腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 2/20 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 診断及び主要な組み入れ基準 治験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 各試験の要約表申請資料中の該当箇

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1 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 1/20 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 : 腰痛症における YM177/celecoxib のロキソプロフェンナトリウムを対照とする第 Ⅲ 相比較試験治験識別番号 :J 治験責任医師名 : 他計名治験実施施設 : 他計 80 施設公表文献 : 未公表治験期間 :5 カ月間開発のフェーズ : 第 Ⅲ 相試験 2001 年 11 月 6 日 ~2002 年 4 月 10 日腰痛症患者に対するセレコキシブ 100 mg 1 日 2 回投与の有効性及び安全性につい目的て, ロキソプロフェンナトリウム 60 mg 1 日 3 回投与を対照として比較, 評価する. 試験デザイン多施設二重盲検群間比較試験 被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主要な組み入れ基準 計画時 : 組み入れ症例 680 例 ( セレコキシブ群 340 例, ロキソプロフェンナトリウム群 340 例 ) 解析時 : 組み入れ症例 881 例安全性解析対象例 846 例 下記の基準をすべて満たし除外基準に抵触しない外来の腰痛症患者を対象とする ( 性別は問わない ). 選択基準 : (1) 同意取得時の年齢 20 歳以上の患者 ( ただし, 高齢者には慎重に投与する ) (2) ベースライン観察時に, 患者の疼痛の評価 (Visual Analogue Scale:VAS:) が 40mm 以上である患者 (3) 腰痛の罹患期間が 2 週間以上 ( 疼痛がある日が 1 週間のうち 5~7 日 ) である患者 (4) 腰痛の主要部位が第 12 胸椎よりも下に位置する患者 (5) 病歴と身体所見から治験責任 / 分担医師が治験参加に適当と判断した患者 (6) 治療計画に従い, 予定通り来院し, 臨床検査等を行う意志及び能力を有する患者 (7) 腰痛に対して NSAID による治療が適切だと治験責任 / 分担医師が判断した患者 (8) 本治験開始前に本人から文書による同意を取得した患者除外基準 : (1) 神経原性のもの, あるいは神経学的徴候や症状 ( 神経根障害, 神経原性の跛行 ) に関連する腰痛を有する患者, 坐骨神経痛や神経根圧迫が明瞭な脊椎管狭窄症や椎間板ヘルニア等 (2) 鬱病などの精神障害の既往歴又はコントロール不能の慢性疾患の既往歴のため治験責任 / 分担医師により NSAID 療法が適切でないと判断された患者 (3) 本治験中に手術治療を予定している患者 (4) 過去 4 週間以内に腰痛治療のために手術治療を受けた患者 (5) 慢性関節リウマチ, 血清反応陰性の脊椎関節症 ( 強直性脊椎炎, 乾癬性関節炎 ), 腫瘍等の転移, ページェット病, 線維筋痛症, 脊髄又は椎間板の腫瘍又は感染症, あるいは全身性疼痛の原因となるその他の疾患の既往を有する患者 (6) 治験登録前 6 カ月以内の外傷 ( 脊椎骨折, 外傷性脊椎関節症など ) による腰痛を有する患者 (7) 内臓疾患 ( 月経困難症など ) に起因すると考えられる腰痛を有する患者 (8) 投与開始前 4 週間以内に副腎皮質ホルモンの経口, 筋肉内, 硬膜外又は神経周囲への投与を受けた患者 ( 吸入及び皮膚疾患に対する局所投与は可 )

2 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 2/20 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 診断及び主要な組み入れ基準 治験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (9) ベースライン観察時前に半減期の少なくとも 5 倍に相当する期間以内に何らかの NSAID 又は鎮痛剤の投与を受けた患者. 投与薬剤を特定できない場合は, ベースライン観察時前 48 時間以内に投与を受けた患者.( 腰痛症以外の理由で, 治験薬投与開始前 30 日以上, アスピリンを 100mg/ 日以下の一定用量で服用している患者は, 治験期間中に同一の用法 用量で服用を継続することは可. ただし,81mg/ 日 100mg/ 日の変更は可.NSAID 以外の解熱剤及び総合感冒剤は常用量内で服用してよいが, 疼痛評価前 48 時間以内は不可.) (10) 治験期間中に経皮的電気刺激 (TENS), マッサージ及びマニピュレーションなどの理学療法及び装具療法の併用.4 週間以上にわたり, 定期的に理学療法を受けていた患者, あるいは装用していた患者については, 本治験中に継続して行ってもよい. (11) 治験薬初回投与前 30 日以内に食道, 胃, 幽門部又は十二指腸潰瘍と診断された患者又はその治療を受けた患者 (12) 炎症性腸疾患 ( クローン病, 潰瘍性大腸炎など ), 慢性 急性腎障害又は肝障害, 重大な凝固障害, あるいは治験責任 / 分担医師が NSAID の使用を妨げると判断する病態 ( うっ血性心不全など ) その他重篤な合併症を有する患者 (13) スクリーニングの臨床検査で AST(GOT),ALT(GPT), クレアチニン又は BUN の異常 ( 正常範囲の上限値の 1.5 倍 ) を越える患者, あるいは治験責任 / 分担医師が治験参加が不適当と判断したその他の臨床検査値異常を有する患者 (14) 悪性腫瘍を有する患者, 又は悪性腫瘍の既往を有する患者 ( 基底細胞癌の治療歴の場合は対象としてもよい. また, その他悪性腫瘍の外科的切除の既往を有する患者及び治験登録前 5 年以上, 再発がない患者は対象としてもよい.) (15) アルコール, 鎮痛剤又は麻薬乱用の既往を有する患者 (16) 妊娠している可能性のある患者, 妊婦, 授乳中の患者又は本治験中に妊娠を希望している女性患者, 治験責任 / 分担医師が適切な避妊を行っていないと判断した患者 (17) ロキソプロフェンナトリウムに過敏症の既往 合併を有する患者 (18) 鎮痛剤,NSAID, サルファ剤又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して過敏症 ( アスピリン喘息の既往 合併を含む ) を有する患者 (19) 治験薬投与開始前 30 日以内に何らかの治験薬の投与を受けた患者, 又は本治験中, 他の治験薬の投与を受ける予定のある患者 (20) 以前, セレコキシブの治験に参加したことのある患者 (21) 治験責任 / 分担医師が治験参加, 又は治験実施計画書の遵守に不適当と判断した患者 治験薬 : (1) セレコキシブ 100mg 錠 :1 錠中セレコキシブを 100mg 含有する白色錠 (2) セレコキシブプラセボ錠 : セレコキシブ 100mg と外観上識別不能なプ ラセボ錠 (3) ロキソプロフェンナトリウム:1 錠中ロキソプロフェンナトリウム 60mg を 60mg 錠含有するごくうすい紅色の素錠 (4) ロキソプロフェンナトリウム : ロキソプロフェンナトリウム 60mg と外観上プラセボ錠識別不能なプラセボ錠

3 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 3/20 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ロット番号 : いずれも 41771/LCT1 投与方法 : 朝, 昼, 夕食後に下記の 2 錠を服用する ( 審査当局使用欄 ) 治験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間 併用薬 併用療法 評価基準 4 週間 投与群朝食後昼食後夕食後 YM177 1) LOX 2) ): セレコキシブ 2): ロキソプロフェンナトリウム : セレコキシブ 100 mg 錠 : セレコキシブ 100 mg 錠と外観上識別不能なプラセボ錠 : ロキソプロフェンナトリウム 60 mg 錠 : ロキソプロフェンナトリウム 60 mg 錠と外観上識別不能なプラセボ錠 併用禁止薬 併用制限薬 : 治験中, 治験薬剤以外の薬剤は可能な限り使用しないこととした. (1) NSAID( 血小板凝集抑制の理由で, 治験薬投与開始前 30 日以上, アスピリン 100mg/ 日以下の一定量で服用している患者は, 治験期間中に同一の用法 用量で服用を継続することは可. ただし,81mg/ 日 100mg/ 日の変更は可.) (2) 副腎皮質ホルモン ( 内服, 注射, 評価部位の外用 ), 筋弛緩薬, 抗うつ剤. (3) 鎮痛剤 (NSAID 以外の解熱剤及び総合感冒剤は腰痛以外の目的に絶対必要時のみ常用量内で連続 3 日以内の服用は可. 来院時前 48 時間以内は服用してはならない. もし鎮痛剤を服用しなければならない場合は CRF に記載する.) (4) プロスタグランジン製剤, 防御因子増強薬, プロトンポンプ阻害薬,H2 受容体拮抗薬などの胃腸薬. 治験期間中に胃腸症状が発現し, 胃腸薬により治験継続が可能と治験責任 / 分担医師が判断した場合は併用可能. 治験のスケジュール 調査 観察項目 スクリーニング ベースライン 2 週 4 週又は中止時 1) 追跡調査 文書同意取得 既往歴 合併症 身体検査 バイタルサイン 2) 臨床検査 2) 疼痛評価 全般評価 Roland Morris Disability Questionnaire:RDQ 最終全般改善度 概括安全度 1) 有害事象併用薬 併用療法 治験薬処方 残薬回収及び集計 1): 重篤とされた有害事象は, 最終投与後 28 日まで報告した. 2):4 週又は中止時に異常が認められた項目について実施した

4 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 4/20 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 1. 有効性 (1) 主要評価項目 : 最終全般改善度治験終了時 (4 週目 ) 又は中止時に, 医師の全般評価, 患者の全般評価, 患者の疼痛評価,RDQ をもとに 5 段階 (1. 著明改善,2. 中等度改善,3. 軽度改善, 4. 不変,5. 悪化 ) で判定した. (2) 副次的評価項目 : 患者の疼痛の評価 (Visual Analogue Scale:VAS) 100mm VAS(0: 痛みなし ~100: 耐えられないほどの痛み ) を用いて 評価関節 における疼痛の程度を評価した. 患者の全般評価 (VAS) 100mm VAS(0: 無症状で通常の動作に支障がない ~100: 耐えがたい極めて重度の症状があり, 全ての通常の動作を行うことができない ) を用いて全般的な症状及び動作の支障の程度を評価した. 医師の全般評価 (VAS) 医師は,100mm VAS(0: 無症状で通常の動作に支障がない ~100: 重度の症状があり全ての通常の動作を行うことができない ) を用いて患者の来院時に臨床症状に基づき症状の程度を評価した. RDQ 患者自身が, ベースライン観察時と最終の 4 週観察時あるいは中止時の状態について, 評価した. 効果不十分による中止の時期と頻度を評価した. 評価基準 2. 安全性 (1) 有害事象 : 治験薬を投与された被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとを有害事象とした. 被験者の状態, 合併症, 併用薬, 治験薬投与との時間的関係を勘案して, 治験薬と有害事象との関連性を以下の 2 段階 (0. 関連なし, 1. 関連あり ) で判定し, 治験薬との関連性が 関連あり に該当したものを 治験薬との関連性が否定できない有害事象 と定義した. 治験薬との関連性 関連なし 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象又は臨床検査値異常変動として集計した. (2) 臨床検査 : スクリーニング時 ( 治験薬投与前 ) 及び 4 週後又は中止時に予め規定した項目について検査を実施した. また, スクリーニング時に比して 20% 以上の悪化を目安として臨床検査値が臨床的に有意に変動したかどうかを特定した. (3) 概括安全度 : 治験終了時又は中止時に関連性の否定できない有害事象の発現状況を総合して 4 段階 (1. 安全である,2. ほぼ安全である,3. やや問題がある,4. 問題がある ) で判定した. 安全である : 関連性の否定できない有害事象の出現なしほぼ安全である : 関連性の否定できない有害事象が出現したが, 特に処置を必要とせず投与継続可能と判断される程度やや問題がある : 関連性の否定できない有害事象が出現し, 処置を必要とするが, 投与継続可能と判断される程度問題がある : 関連性の否定できない重篤な有害事象があり, 投与継続が不可能になったもの, あるいは投与を中止すべきと判断される程度

5 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 5/20 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 統計手法 症例の取り扱い 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (1) 主要評価項目最終全般改善度 ( 中等度改善 以上の割合) については, 施設を調整因子とした解析を行った. また, 有効率差の両側 95% 信頼区間の計算を行い, ロキソプロフェンナトリウムに対する非劣性の評価を行った. その際, 非劣性の限界値を 12%~14% とした. (2) 副次評価項目医師の全般評価, 患者の全般評価, 患者の疼痛評価及び RDQ については, 各来院時におけるベースラインからの変化量につき解析を行った. 効果不良による中止については, 中止率においては Fisher の直接確率法, 中止に至るまでの期間においては Log-rank 検定及び一般化 Wilcoxon 検定により解析を行った. (3) 有害事象治療群及び器官分類別に有害事象発現率及び有害事象による中止率を算出し, ロキソプロフェンナトリウムとの比較を行った. 重篤な有害事象の発現についても, 同様に治療群及び器官分類別に発現頻度の集計を行った. (4) 臨床検査及びバイタルサイン治療群を要因, ベースラインを共変量としたモデルに基づき, 治療群間の比較を行った. (5) 概括安全度 ( 安全である の割合) 施設を調整因子とした解析を行った. 1. 有効性解析対象例有効性に関する解析は,PPS 解析対象例及び FAS 解析対象例の 2 つの解析集団を定義し,PPS 解析対象例を主要な解析対象集団とした. FAS 解析対象例 : 投与群への割り付け後に治験薬を 1 回以上服用し, 主要又は副次評価項目の評価を 1 回以上受け, かつ治験期間を通して盲検性が維持された患者 PPS 解析対象例 : 以下の条件をすべて満たす患者 (1)FAS 解析対象例であること (2) 選択基準をすべて満たし除外基準のいずれにも抵触していないこと (3) ベースライン時の患者の疼痛評価 (VAS) 及び医師の全般評価 (VAS) が 40 mm 以上であること (4) ベースライン時及び投与後に有効性の評価を受けていること (5) 全般的な服薬遵守率が 70% 以上であること (6) 事前に規定された併用禁止薬剤を服用していないこと (7) 活動性の腎不全, 胃腸潰瘍, 上部消化管出血又は慢性心不全をきたしていないこと (8)ALT(GPT) 及び AST(GOT) が基準範囲上限の 1.5 倍以内であること (9) ベースライン時と投与 4 週後 ( 最終評価時 ) の有効性評価を同じ治験責任医師が実施していること 報告書の日付 2. 安全性解析対象例治験薬が少なくとも 1 回投与された症例を対象とした 年 9 月 20 日作成 2004 年 2 月 27 日改訂

6 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 6/20 (1) 症例の内訳本治験には計 881 例が組み入れられ,441 例がセレコキシブ群に,440 例がロキソプロフェンナトリウム群に割り付けられた. このうち, セレコキシブ群の16 例及びロキソプロフェンナトリウム群の19 例は完全除外例とし, セレコキシブ群 425 例及びロキソプロフェンナトリウム群 421 例の計 846 例を評価対象とした. なお, 完全除外例に関しては, 承認申請後の書面調査時における疑義事項に対して, 原資料との整合性を再度点検し, 明確に事実関係が確認できなかった症例である. 安全性解析は治験薬投与例 846 例を対象に実施した. 組み入れ症例 881 例 治験薬投与例 846 例 完全除外例 * YM177 群 16 例 LOX 群 19 例 YM177 群 425 例 LOX 群 421 例 治験完了 400 例 中止 脱落 25 例 (5.9%) 治験完了 390 例 中止 脱落 31 例 (7.4%) 中止理由有害事象 :15 例 (3.5%) 実施計画書逸脱 : 7 例 (1.6%) 同意撤回 : 2 例 (0.5%) 効果不十分 : 1 例 (0.2%) 中止理由有害事象 :22 例 (5.2%) 実施計画書逸脱 : 1 例 (0.2%) 同意撤回 : 5 例 (1.2%) 効果不十分 : 3 例 (0.7%) * 理由 : YM177 群 16 例の内訳 : 同意取得前に治験行為が実施された症例 ( 便潜血検体を同意取得前に採取 )1 例治験責任医師の陳述後に症例報告書が修正された症例 6 例治験責任医師の署名がない症例 1 例治験カルテを紛失した症例 4 例署名印影一覧表に署名 印影の記載ない医師が治験を実施した症例 3 例治験中止時, 未登録医師により VAS を評価した症例 1 例 LOX 群 19 例の内訳 : 同意取得前に治験行為が実施された症例 ( 鎮痛剤投与を同意取得前に中止 )1 例同意取得前に治験行為が実施された症例 ( 便潜血検体を同意取得前に採取 )1 例治験責任医師の陳述後に症例報告書が修正された症例 9 例治験責任医師の署名がない症例 1 例治験カルテを紛失した症例 5 例署名印影一覧表に署名 印影の記載ない医師が治験を実施した症例 2 例 組み入れ症例の内訳

7 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 7/20 解析対象集団の構成 解析対象集団 YM177 群 LOX 群合計 組み入れ症例 完全除外例 治験薬投与例 安全性解析対象例 (2) 有効性の結果 本試験の有効性データは, 本申請における臨床データパッケージには含めなかった. なお, 有効性データの詳細は臨床試験報告書 ( 添付資料 ) に示す. (3) 安全性の結果 1) 有害事象すべての有害事象及び関連性が否定できない有害事象の発現率は, 各群間で統計的に有意な差は認められなかった. 発現頻度の高い有害事象 ( 投与群のいずれかで5% 以上 ) は, 腹痛, 下痢, 上気道感染および尿中 β 2 マイクログロブリン上昇であった. 器官別大分類の有害事象の発現率は, いずれの投与群でも消化管障害が最も高かった. 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(1) 投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 すべての有害事象 安全性解析対象例数 関連性が否定できない有害事象 全事象 247(58.1%)[450] 163(38.4%)[279] 263(62.5%)[508] 184(43.7%)[324] 皮膚 皮膚付属器障害 14(3.3%)[15] 7(1.6%)[7] 14(3.3%)[16] 6(1.4%)[8] ざ瘡 0 0 1(0.2%)[1] 0 脱毛 ( 症 ) 0 0 1(0.2%)[1] 0 皮膚炎 0 0 1(0.2%)[1] 0 湿疹 5(1.2%)[5] 1(0.2%)[1] 4(1.0%)[4] 4(1.0%)[4] そう痒 ( 症 ) 4(0.9%)[4] 3(0.7%)[3] 4(1.0%)[4] 2(0.5%)[2] 肛囲そう痒症 0 0 1(0.2%)[1] 0 発疹 3(0.7%)[3] 1(0.2%)[1] 4(1.0%)[4] 2(0.5%)[2] 紅斑性発疹 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 蕁麻疹 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 皮膚乾燥 1(0.2%)[1] 筋 骨格系障害 6(1.4%)[6] 1(0.2%)[1] 6(1.4%)[7] 0 関節痛 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 4(1.0%)[5] 0 関節症 1(0.2%)[1] 病的骨折 2(0.5%)[2] 滑膜炎 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 事故による骨折 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

8 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 8/20 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(2) 投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 中枢 末梢神経系障害 8(1.9%)[8] 3(0.7%)[3] 13(3.1%)[19] 5(1.2%)[7] めまい 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 2(0.5%)[2] 0 頭痛 3(0.7%)[3] 0 8(1.9%)[10] 3(0.7%)[4] 緊張亢進 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 知覚減退 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 2(0.5%)[4] 1(0.2%)[1] 異常感覚 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 知覚障害 0 0 1(0.2%)[1] 0 昏迷 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 自律神経系障害 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 5(1.2%)[5] 3(0.7%)[3] 高血圧 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 口内乾燥 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 5(1.2%)[5] 3(0.7%)[3] 視覚障害 3(0.7%)[3] 0 2(0.5%)[2] 0 結膜炎 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 眼痛 1(0.2%)[1] 流涙異常 0 0 1(0.2%)[1] 0 眼瞼痙攣 1(0.2%)[1] 聴覚 前庭障害 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 耳鳴 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 耳の異常 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] その他の特殊感覚障害 3(0.7%)[3] 3(0.7%)[3] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 味覚倒錯 3(0.7%)[3] 3(0.7%)[3] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 精神障害 12(2.8%)[14] 8(1.9%)[8] 15(3.6%)[15] 14(3.3%)[14] 食欲不振 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 傾眠 10(2.4%)[12] 7(1.6%)[7] 14(3.3%)[14] 13(3.1%)[13] 消化管障害 120(28.2%)[155] 91(21.4%)[115] 130(30.9%)[178] 103(24.5%)[137] 便秘 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 7(1.7%)[7] 4(1.0%)[4] 下痢 21(4.9%)[23] 15(3.5%)[17] 24(5.7%)[27] 20(4.8%)[23] 嘔吐 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 6(1.4%)[7] 2(0.5%)[2] 腹痛 44(10.4%)[48] 38(8.9%)[42] 56(13.3%)[66] 49(11.6%)[55] 消化不良 8(1.9%)[8] 8(1.9%)[8] 4(1.0%)[5] 4(1.0%)[5] おくび 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 鼓腸放屁 15(3.5%)[18] 10(2.4%)[12] 15(3.6%)[16] 12(2.9%)[13] 胃炎 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 胃腸炎 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 嘔気 12(2.8%)[12] 8(1.9%)[8] 6(1.4%)[6] 5(1.2%)[5] 口内炎 17(4.0%)[17] 14(3.3%)[14] 18(4.3%)[20] 11(2.6%)[12] 舌疾患 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 潜血陽性 18(4.2%)[18] 8(1.9%)[8] 18(4.3%)[18] 12(2.9%)[12] 口腔内痛 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 痔核出血 2(0.5%)[2] 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 便異常 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 肝臓 胆管系障害 14(3.3%)[23] 12(2.8%)[21] 14(3.3%)[23] 11(2.6%)[20] ビリルビン血症 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 0 0 血清 GOT 上昇 5(1.2%)[5] 5(1.2%)[5] 7(1.7%)[7] 7(1.7%)[7] 血清 GPT 上昇 9(2.1%)[9] 9(2.1%)[9] 9(2.1%)[9] 8(1.9%)[8] γ-gtp 上昇 7(1.6%)[7] 5(1.2%)[5] 7(1.7%)[7] 5(1.2%)[5] 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

9 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 9/20 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(3) 投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 代謝 栄養障害 29(6.8%)[35] 21(4.9%)[25] 45(10.7%)[55] 35(8.3%)[43] BUN 上昇 7(1.6%)[7] 6(1.4%)[6] 15(3.6%)[15] 14(3.3%)[14] 糖尿 4(0.9%)[4] 2(0.5%)[2] 6(1.4%)[6] 2(0.5%)[2] 高カルシウム血症 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 高コレステロール血症 1(0.2%)[1] 高カリウム血症 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 低血糖 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] LDH 上昇 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 6(1.4%)[6] 4(1.0%)[4] NPN 上昇 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] Al-P 上昇 3(0.7%)[3] 1(0.2%)[1] 3(0.7%)[3] 3(0.7%)[3] 口渇 5(1.2%)[5] 4(0.9%)[4] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] CPK 上昇 8(1.9%)[8] 7(1.6%)[7] 17(4.0%)[17] 13(3.1%)[13] 高リン酸塩血症 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 眼球乾燥 0 0 1(0.2%)[1] 0 低リン酸血症 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 心 血管障害 ( 一般 ) 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心不全 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 0 0 1(0.2%)[2] 1(0.2%)[1] 心筋梗塞 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心筋虚血 0 0 1(0.2%)[1] 0 心拍数 心リズム障害 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[3] 1(0.2%)[3] 心悸亢進 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[3] 1(0.2%)[3] 血管 ( 心臓外 ) 障害 1(0.2%)[1] 潮紅 ( フラッシング ) 1(0.2%)[1] 呼吸器系障害 58(13.6%)[65] 0 59(14.0%)[61] 2(0.5%)[2] 気管支痙攣 0 0 1(0.2%)[1] 0 咳 7(1.6%)[7] * 呼吸困難 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 喀血 1(0.2%)[1] 喉頭炎 0 0 1(0.2%)[1] 0 咽頭炎 5(1.2%)[5] 0 8(1.9%)[9] 1(0.2%)[1] 肺炎 1(0.2%)[1] 鼻炎 9(2.1%)[9] 0 7(1.7%)[7] 0 副鼻腔炎 0 0 1(0.2%)[1] 0 喀痰増加 1(0.2%)[1] 上気道感染 38(8.9%)[41] 0 40(9.5%)[41] 0 赤血球障害 2(0.5%)[6] 2(0.5%)[6] 6(1.4%)[15] 5(1.2%)[12] 貧血 2(0.5%)[6] 2(0.5%)[6] 6(1.4%)[15] 5(1.2%)[12] 白血球 網内系障害 4(0.9%)[4] 4(0.9%)[4] 5(1.2%)[5] 5(1.2%)[5] 白血球増多 ( 症 ) 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 3(0.7%)[3] 3(0.7%)[3] 白血球減少 ( 症 ) 3(0.7%)[3] 3(0.7%)[3] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 血小板 出血凝血障害 2(0.5%)[2] 0 3(0.7%)[3] 1(0.2%)[1] 口内出血 1(0.2%)[1] 鼻出血 1(0.2%)[1] 0 2(0.5%)[2] 0 血小板血症 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] *:Fisher の直接確率法 (p<0.05),ym177 vs. LOX 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

10 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 10/20 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(4) 投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 泌尿器系障害 59(13.9%)[77] 49(11.5%)[67] 43(10.2%)[51] 36(8.6%)[44] 尿閉 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 蛋白尿 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 膀胱炎 2(0.5%)[2] 0 1(0.2%)[1] 0 血尿 10(2.4%)[10] 6(1.4%)[6] 9(2.1%)[9] 7(1.7%)[7] 腎臓痛 0 0 1(0.2%)[1] 0 尿異常 4(0.9%)[4] 4(0.9%)[4] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] NAG 上昇 14(3.3%)[14] 13(3.1%)[13] 12(2.9%)[12] 12(2.9%)[12] 尿中 β 2 マイクロク ロフ リン上昇 41(9.6%)[41] * 38(8.9%)[38] 23(5.5%)[23] 21(5.0%)[21] 尿クレアチニン上昇 4(0.9%)[4] 4(0.9%)[4] 0 0 1) 女性生殖 ( 器 ) 障害 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 1) 月経異常 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 新生物 ( 腫瘍 ) 0 0 1(0.2%)[1] 0 白血病 0 0 1(0.2%)[1] 0 一般的全身障害 21(4.9%)[23] 12(2.8%)[14] 32(7.6%)[37] 16(3.8%)[20] 全身浮腫 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 末梢性浮腫 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 5(1.2%)[5] 4(1.0%)[4] 顔面浮腫 3(0.7%)[4] 3(0.7%)[4] 10(2.4%)[10] 8(1.9%)[8] 腹部腫脹 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 背 ( 部 ) 痛 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 胸痛 1(0.2%)[1] 0 2(0.5%)[2] 0 疲労 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 発熱 2(0.5%)[2] ほてり 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 倦怠 ( 感 ) 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 4(1.0%)[4] 4(1.0%)[4] 疼痛 0 0 1(0.2%)[1] 0 アレルギー悪化 0 0 1(0.2%)[1] 0 インフルエンザ様症候群 1(0.2%)[1] 0 2(0.5%)[2] 0 末梢性疼痛 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 事故による外傷 5(1.2%)[5] 0 5(1.2%)[5] 0 適用部位障害 0 0 1(0.2%)[1] 0 接触 ( 性 ) 皮膚炎 0 0 1(0.2%)[1] 0 抵抗機構障害 5(1.2%)[5] 0 4(1.0%)[4] 0 真菌感染 ( 症 ) 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 ウイルス感染 3(0.7%)[3] 0 1(0.2%)[1] 0 単純疱疹 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 膿瘍 0 0 1(0.2%)[1] 0 *:Fisher の直接確率法 (p<0.05),ym177 vs. LOX 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 1): 総括報告書では女性患者 (YM177:195 例,LOX:193 例 ) を発現率の分母とした. 女性患者を分母とした発現率は YM177 群 0.5%(1/195 例 ),LOX 群 0.5%(1/193 例 ) であった. 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

11 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 11/20 完全除外例にみられた有害事象投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 基本語 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 完全除外例数 全事象 口内乾燥 背 ( 部 ) 痛 全身浮腫 末梢性浮腫 顔面浮腫 事故による外傷 心不全 頭痛 緊張亢進 腹痛 便秘 下痢 潜血陽性 痔核 嘔気 口内炎 歯牙障害 γ-gtp 上昇 血清 GOT 上昇 血清 GPT 上昇 BUN 上昇 CPK 上昇 Al-P 上昇 口渇 病的骨折 感情鈍麻 傾眠 単純疱疹 咽頭炎 上気道感染 湿疹 そう痒 ( 症 ) 発疹 尿中 β 2 マイクログロブリン上昇 NAG 上昇 眼瞼炎 白血球減少 ( 症 ) 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象 とした

12 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 12/20 2) 死亡およびその他の重篤な有害事象重篤な有害事象は, セレコキシブ群 2 例 /3 件 ( 事故による外傷, 病的骨折, 肺炎 ), ロキソプロフェンナトリウム群 5 例 /9 件 ( 背 ( 部 ) 痛, 心不全, 血清 GOT 上昇, 血清 GPT 上昇,LDH 上昇, 事故による骨折, 心筋梗塞, 心筋虚血, 白血病 ) の計 7 例 /12 件であった. 白血病の1 例は死亡例であった. これら重篤な有害事象のうち, ロキソプロフェンナトリウム群の2 例 /5 件 ( 心不全, 心筋梗塞, 血清 GOT 上昇, 血清 GPT 上昇,LDH 上昇 ) を除き, 治験薬との関連性が否定された. 尚, 完全除外例 (35 例 ) に認められた重篤な有害事象は, セレコキシブ群の1 例 ( 心不全 ) 及びロキソプロフェンナトリウム群の1 例 ( 事故による外傷及び病的骨折 ) であり, いずれも治験薬との関連性は否定された. 重篤な有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 ) 投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての重篤な有害事象 関連性が否定できない重篤な有害事象 すべての重篤な有害事象 安全性解析対象例数 関連性が否定できない重篤な有害事象 全事象 2(0.5%)[3] 0 5(1.2%)[9] 2(0.5%)[5] 筋 骨格系障害 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 病的骨折 1(0.2%)[1] 事故による骨折 0 0 1(0.2%)[1] 0 肝臓 胆管系障害 0 0 1(0.2%)[2] 1(0.2%)[2] 血清 GOT 上昇 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 血清 GPT 上昇 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 代謝 栄養障害 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] LDH 上昇 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心 血管障害 ( 一般 ) 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心不全 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 0 0 1(0.2%)[2] 1(0.2%)[1] 心筋梗塞 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心筋虚血 0 0 1(0.2%)[1] 0 呼吸器系障害 1(0.2%)[1] 肺炎 1(0.2%)[1] 新生物 ( 腫瘍 ) 0 0 1(0.2%)[1] 0 白血病 0 0 1(0.2%)[1] 0 一般的全身障害 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 背 ( 部 ) 痛 0 0 1(0.2%)[1] 0 事故による外傷 1(0.2%)[1] 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした

13 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 13/20 投与群 症例番号 投与日数 ( 日 ) 性別年齢身長体重 LOX 0106L 14 男 23 歳 cm 61.2 kg YM 女 70 歳 cm 52.0 kg 既往歴合併症前治療併用療法 無 無 無 硫酸アトロヒ ン CEZ テ ィフ リハ ン アンチレクス 塩酸エフェト リン フェンタネスト ケタラール KN3B マスキュラックス フ リンヘ ラン ロヒ オン ソルラクト キシロカイン 重篤な有害事象一覧 (1) 有害事象 (WHO ART 基本語 ) 発現時期 1) 程度重篤度 発現期間 治験薬剤に対する処置 転帰関連性 コメント (CRF 記載用語 ) 事故による骨折 6 日 ~ 高度 入院 中止 持続なし 右手舟状骨々折 : 誤ってすべって転倒したことより因 果関係なし 5520L 無血尿無無上気道感染 11 日 ~ 中等度非重篤持続なし感冒 : LOX 18 女 53 歳 cm 57.0 kg 感冒のため治験薬との因果関係なし 事故による骨折 28 日 ~ 軽度非重篤 持続なし 第 7 肋骨々折 : 第 7 助骨々折は咳に伴うものと判 断, 特に治療を必要とせず治験薬と の因果関係なし 肺炎 28 日 ~75 日 高度 入院 47 日 消失なし 肺炎 : 感染症のため治験薬との因果関係な し 5607L 高脂血症腹痛 16 日 ~22 日高度非重篤 6 日中止消失あり上腹部痛 : 1) 治験薬投与開始日を 0 日とした. 無 無 メハ ロチン ミオヒ ン 内服中止すると症状軽快したため 下痢 16 日 ~19 日 高度非重篤 3 日 消失あり 下痢 : 内服中止すると症状軽快したため 嘔吐 16 日 ~19 日 高度非重篤 3 日 消失あり 嘔吐 : 内服中止すると症状軽快したため LDH 上昇 26 日 ~47 日中等度入院 21 日 消失あり LDH 上昇 : 因果関係があるものと思われる. 血清 GOT 上昇 26 日 ~ 高度 入院 持続あり 肝障害 (GOT 上昇 ): 因果関係があるものと思われる. 血清 GPT 上昇 26 日 ~ 高度 入院 持続あり 肝障害 (GPT 上昇 ): 因果関係があるものと思われる

14 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 14/20 投与群 症例番号 投与日数 ( 日 ) 性別年齢身長体重 LOX 11 男 68 歳 cm 70.1 kg 既往歴合併症前治療併用療法 重篤な有害事象一覧 (2) 有害事象 (WHO ART 基本語 ) 発現時期 1) 程度重篤度 7908L 無 糖尿病 無 無 心不全 5 日 ~98 日 高度入院, 生命 LOX 9101L 27 男 80 歳 cm 70.6 kg 胃十二指腸潰瘍 1) 治験薬投与開始日を 0 日とした. 高血圧高脂血症糖尿病 重質酸化マク ネシウムロキソニンノイロトロヒ ンフ リンヘ ランソロン エースコールヘ イスンハ ファリンタ イアク リコメハ ロチンノルハ スクフ レタールスヒ ロノラクトン 心筋梗塞 12 日 ~30 日高度入院, 生命 心筋虚血 12 日 ~65 日高度入院, 生命 発現期間 治験薬剤に対する処置 潜血陽性 28 日 ~ 軽度非重篤 服薬終了 時以降 LDH 上昇 28 日 ~ 軽度非重篤 服薬終了 時以降 転帰関連性 93 日中止 消失あり 心不全 : - コメント (CRF 記載用語 ) 18 日中止 消失あり 急性心内膜下梗塞 : - 53 日中止 消失なし 無症候性心筋虚血 ( 冠動脈 3 枝病 変 ): 治験薬服薬開始後の短期間で発現し たものとは考えにくく, 糖尿病が起 因した所見と判断し治験薬との因果 関係はなしと判定した. 持続なし便潜血 (-) が 2(+) となった : 消化管出血の可能性あり Lymphoma であったため既に腹大動脈 LN Swelling 所見及び骨盤 Meta あり骨盤内臓器への Meta の可能性がある為等. 再調査 : 因果関係 No No 治験終了時には他の原因が考えられなかったため, 薬剤との関連性が否定できなかったが, 入院後の精査により,ATL の 疑いが強くなったことから,β2MG 上昇,LDH 上昇, 便潜血 (2+) は ATL に関連するものとし, 治験薬との因果関係を否定した 持続なし LDH の上昇 : 肝障害の可能性あり Lymphoma であったため 再調査 : 因果関係 No No 治験終了時には他の原因が考えられなかったため, 薬剤との関連性が否定できなかったが, 入院後の精査により,ATL の疑いが強くなったことから,β2MG 上昇,LDH 上昇, 便潜血 (2+) は ATL に関連するものとし, 治験薬との因果関係を否定した

15 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 15/20 投与群 症例番号 投与日数 ( 日 ) 性別年齢身長体重 既往歴合併症前治療併用療法 YM L 14 女 74 歳 cm 42.0 kg 胃十二指腸潰瘍 骨粗鬆症アルタットエルシトニンエハ テ ールカ スモチンユヘ ラムコスタソロンホ ルタレン ノイロトロヒ ン 1) 治験薬投与開始日を 0 日とした. 重篤な有害事象一覧 (3) 有害事象 (WHO ART 基本語 ) 発現時期 1) 程度重篤度 発現期間 治験薬剤に対する処置 転帰関連性 コメント (CRF 記載用語 ) 尿中 β2 マイクロブロブリン上昇 28 日 ~ 軽度非重篤 服薬終了 時以降 白血病 53 日 ~88 日高度入院, 死亡 35 日服薬終了時以降 持続なし尿中 β2mg の上昇 : 腎負荷 ( 障害 ) の可能性 Lymphoma であったため, 既に腹大動脈 LN Swelling 所見及び骨盤 Meta あり骨盤内臓器への Meta の可能性があるため等 再調査 : 因果関係 No No 治験終了時には他の原因が考えられなかったため, 薬剤との関連性が否定できなかったが, 入院後の精査により,ATL の疑いが強くなったことから,β2MG 上昇, LDH 上昇, 便潜血 (2+) は ATL に関連するものとし, 治験薬との因果関係を否定した 死亡なし成人 T 細胞白血病 : 20 年月日発生臀部痛フォローアップ中, 急変し月日死亡.ATL と診断された為, 因果関係なし 再調査 : 因果関係 No No 治験終了時には他の原因が考えられなかったため, 薬剤との関連性が否定できなかったが, 入院後の精査により,ATL の疑いが強くなったことから,β2MG 上昇,LDH 上昇, 便潜血 (2+) は ATL に関連するものとし, 治験薬との因果関係を否定した NAG 上昇 14 日 ~26 日 軽度非重篤 12 日 消失あり NAG 尿 : 薬による影響と思われる. 尿中 β2 マイクロブロブリン上昇 14 日 ~26 日軽度非重篤 12 日消失あり β2mg 尿 : 薬による影響と思われる. 尿クレアチニン上昇 14 日 ~26 日 軽度非重篤 12 日 消失あり クレアチニン尿 : 薬による影響 蛋白尿 14 日 ~26 日 軽度非重篤 12 日 消失あり 尿蛋白 (+): 薬による影響と思われる. 事故による外傷 24 日 ~ 高度 入院 服薬終了 時以降 病的骨折 24 日 ~ 高度 入院 服薬終了 時以降 持続なし腰椎圧迫骨折 : 外傷によるもので治験薬との因果関係はない. 持続なし腰椎圧迫骨折 : 外傷によるもので治験薬との因果関係はない

16 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 16/20 投与群 症例番号 投与日数 ( 日 ) 性別年齢身長体重 LOX 9911L 14 男 29 歳 cm 82.0 kg LOX 完全除外例 6512L 13 女 60 歳 cm 35.1 kg YM L 27 男 76 歳 完全除外例 cm 56.5 kg 既往歴合併症前治療併用療法 重篤な有害事象一覧 (4) 有害事象 (WHO ART 基本語 ) 発現時期 1) 程度重篤度 発現期間 治験薬剤に対する処置 転帰関連性 コメント (CRF 記載用語 ) 無 無 無 鎮痛剤 背 ( 部 ) 痛 4 日 ~16 日中等度 入院 12 日中止 消失 なし 腰椎々間板ヘルニア : 投薬とヘルニアは無関係 再調 査 : 因果関係 No No ヘルニ アは椎間板の脆弱性によるもので 関連性なし. 胃十二指腸潰瘍 うっ血性心不全 1) 治験薬投与開始日を 0 日とした. 血尿骨粗鬆症 無 無 腹痛 1 日 ~ 高度 非重篤 中止 持続 あり 胃痛 : 胃潰瘍の既往もあり, 元来胃痛を おこしやすい症例であったと思わ れる. 慢性的な胃痛の可能性も考 えられる. BUN 上昇 14 日 ~29 日 軽度 非重篤 15 日 消失 あり BUN 上昇 : - 病的骨折 29 日 ~79 日 高度 入院 50 日服薬終了 時以降 事故による外傷 29 日 ~79 日 高度 入院 50 日服薬終了 時以降 後遺症を残して回復 なし第 9 胸椎圧迫骨折 : 高度の骨粗鬆が原因で今回の治験との因果関係は考えられない 消失 なし 背, 腰, 臀部挫創 : 転倒のための発症と考えられる. 血尿 無 救心 NAG 上昇 28 日 ~79 日 高度 非重篤 51 日 消失 あり NAG 上昇 : - 尿中 β2 マイクロブ 28 日 ~79 日高度非重篤 51 日消失あり β2- マイクロク ロフ リン値上昇 : ロブリン上昇 - 心不全 34 日 ~79 日 高度 入院 45 日服薬終了 消失 なし 心不全 (LDH 上昇,CPK 上昇 ): 時以降 引越等で疲労が重なったものと考 える

17 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 17/20 3) 投与中止を引きおこした有害事象 投与中止を引き起こした有害事象は, セレコキシブ群 3.5%, ロキソプロフェンナトリウム 群 5.2% であった. 大部分の有害事象は軽度から中等度の重症度であった. 投与中止を引き起こした有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(1) 投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 すべての投与中止を引き起こした有害事象 安全性解析対象例数 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 全事象 15(3.5%)[25] 13(3.1%)[23] 22(5.2%)[32] 16(3.8%)[22] 皮膚 皮膚付属器障害 3(0.7%)[3] 3(0.7%)[3] 1(0.2%)[2] 1(0.2%)[2] そう痒 ( 症 ) 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 発疹 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 紅斑性発疹 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 筋 骨格系障害 1(0.2%)[1] 0 1(0.2%)[1] 0 病的骨折 1(0.2%)[1] 事故による骨折 0 0 1(0.2%)[1] 0 中枢 末梢神経系障害 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] めまい 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 頭痛 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 昏迷 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 聴覚 前庭障害 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 耳鳴 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 消化管障害 8(1.9%)[14] 8(1.9%)[14] 10(2.4%)[16] 8(1.9%)[11] 下痢 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 嘔吐 0 0 3(0.7%)[4] 1(0.2%)[1] 腹痛 6(1.4%)[7] 6(1.4%)[7] 7(1.7%)[8] 6(1.4%)[6] 鼓腸放屁 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 胃腸炎 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 嘔気 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 口内炎 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 舌疾患 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 潜血陽性 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 代謝 栄養障害 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 口渇 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 心 血管障害 ( 一般 ) 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心不全 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 0 0 1(0.2%)[2] 1(0.2%)[1] 心筋梗塞 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 心筋虚血 0 0 1(0.2%)[1] 0 呼吸器系障害 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 咽頭炎 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 泌尿器系障害 0 0 1(0.2%)[1] 0 腎臓痛 0 0 1(0.2%)[1] 0 1) 女性生殖 ( 器 ) 障害 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 1) 月経異常 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 0 0 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 1): 総括報告書では女性患者 (YM177:195 例,LOX:193 例 ) を発現率の分母とした. 女性患者を分母とした発現率は YM177 群 0.5%(1/195 例 ) であった. 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

18 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 18/20 投与中止を引き起こした有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(2) 投与群 YM177 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 一般的全身障害 2(0.5%)[2] 1(0.2%)[1] 6(1.4%)[7] 4(1.0%)[5] 全身浮腫 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 末梢性浮腫 0 0 1(0.2%)[1] 1(0.2%)[1] 顔面浮腫 0 0 2(0.5%)[2] 2(0.5%)[2] 背 ( 部 ) 痛 0 0 1(0.2%)[1] 0 インフルエンザ様症候群 1(0.2%)[1] 事故による外傷 0 0 1(0.2%)[1] 0 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 1) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 4) 臨床検査値 1 血液学的検査 : ベースラインからの平均変化において各群間で統計的に有意な差が認められた検査項目は, ヘモグロビン, ヘマトクリット, 赤血球数及び白血球数であった. 赤血球系の検査項目であるヘモグロビン, ヘマトクリット及び赤血球数は, セレコキシブ群に比してロキソプロフェンナトリウム群で統計的に有意な低下が認められた ( それぞれp=0.003,p=0.003,p<0.001). 2 生化学 尿検査 : ベースラインからの平均変化において各群間で統計的に有意な差が認められた検査項目が 散見されたが, 臨床上問題となる変動ではなかった. 3 臨床検査値異常変動 : 臨床検査値異常変動発現率は, セレコキシブ群 23.7%, ロキソプロフェンナトリウム群 24.8% であった. いずれかの群において発現率が3% 以上であった臨床検査項目は,CPK 上昇, BUN 上昇,NAG 上昇,β 2 マイクログロブリン上昇及び便潜血陽性であった. また, 治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動発現率は, セレコキシブ群 18.7%, ロキソプロフェンナトリウム群 20.0% であり, いずれかの群において発現率が2% 以上であった臨床検査項目は,GPT 上昇,CPK 上昇,BUN 上昇,NAG 上昇,β 2 マイクログロブリン上昇及び便潜血陽性であった

19 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 19/20 臨床検査値異常変動の発現率 ( 安全性解析対象例 ) 投与群 YM177 ロキソプロフェン 臨床検査値異常変動 すべての臨床検査値異常変動 関連性が否定できない臨床検査値異常変動 関連性が否定できなすべての臨床検査値い臨床検査値異常変動異常変動 安全性解析対象例数 全臨床検査値異常変動 100/422 (23.7%) 79/422 (18.7%) 102/411 (24.8%) 82/411 (20.0%) 血液学的検査赤血球数下降 2/419 (0.5%) 2/419 (0.5%) 6/400 (1.5%) 5/400 (1.3%) ヘモク ロヒ ン下降 2/419 (0.5%) 2/419 (0.5%) 5/400 (1.3%) 4/400 (1.0%) ヘマトクリット下降 2/419 (0.5%) 2/419 (0.5%) 4/400 (1.0%) 3/400 (0.8%) 白血球数上昇 1/419 (0.2%) 1/419 (0.2%) 3/400 (0.8%) 3/400 (0.8%) 白血球数下降 3/419 (0.7%) 3/419 (0.7%) 2/400 (0.5%) 2/400 (0.5%) 血小板数上昇 0/419 (0.0%) 0/419 (0.0%) 1/396 (0.3%) 1/396 (0.3%) 血液生化学検査総ヒ リルヒ ン上昇 2/419 (0.5%) 2/419 (0.5%) 0/405 (0.0%) 0/405 (0.0%) GOT 上昇 5/419 (1.2%) 5/419 (1.2%) 7/406 (1.7%) 7/406 (1.7%) GPT 上昇 9/419 (2.1%) 9/419 (2.1%) 9/406 (2.2%) 8/406 (2.0%) Al-P 上昇 3/419 (0.7%) 1/419 (0.2%) 3/405 (0.7%) 3/405 (0.7%) LDH 上昇 2/419 (0.5%) 1/419 (0.2%) 6/406 (1.5%) 4/406 (1.0%) γ-gtp 上昇 7/419 (1.7%) 5/419 (1.2%) 7/405 (1.7%) 5/405 (1.2%) CPK 上昇 8/419 (1.9%) 7/419 (1.7%) 17/405 (4.2%) 13/405 (3.2%) BUN 上昇 7/419 (1.7%) 6/419 (1.4%) 15/405 (3.7%) 14/405 (3.5%) クレアチニン上昇 1/419 (0.2%) 0/419 (0.0%) 1/405 (0.2%) 1/405 (0.2%) 総コレステロール上昇 1/419 (0.2%) 0/419 (0.0%) 0/405 (0.0%) 0/405 (0.0%) K 上昇 2/419 (0.5%) 2/419 (0.5%) 2/405 (0.5%) 2/405 (0.5%) Ca 上昇 0/419 (0.0%) 0/419 (0.0%) 1/405 (0.2%) 1/405 (0.2%) P 上昇 1/419 (0.2%) 1/419 (0.2%) 1/405 (0.2%) 1/405 (0.2%) P 下降 1/419 (0.2%) 1/419 (0.2%) 0/405 (0.0%) 0/405 (0.0%) 尿検査尿蛋白陽性 2/418 (0.5%) 2/418 (0.5%) 2/404 (0.5%) 1/404 (0.2%) 尿糖陽性 4/418 (1.0%) 2/418 (0.5%) 6/405 (1.5%) 2/405 (0.5%) 尿ウロヒ リノーケ ン陽性 4/418 (1.0%) 4/418 (1.0%) 2/404 (0.5%) 2/404 (0.5%) 尿潜血陽性 10/418 (2.4%) 6/418 (1.4%) 9/405 (2.2%) 7/405 (1.7%) NAG 上昇 14/418 (3.3%) 13/418 (3.1%) 12/404 (3.0%) 12/404 (3.0%) β 2 マイクロク ロフ リン上昇 41/418 (9.8%) * 38/418 (9.1%) * 23/405 (5.7%) 21/405 (5.2%) 尿クレアチニン上昇 4/418 (1.0%) 4/418 (1.0%) 0/404 (0.0%) 0/404 (0.0%) 便検査便潜血陽性 18/396 (4.5%) 8/396 (2.0%) 18/374 (4.8%) 12/374 (3.2%) *:Fisher の直接確率法 (p<0.05),ym177 vs. LOX 発現例数 / 解析対象例数 ( 発現率 ) 注 1) 臨床検査値異常変動に関する因果関係の評価は治験実施計画書上設定していないが, 治験責任 / 分担医師により有 害事象として報告された臨床検査値異常変動に基づいて本集計を実施した. 注 2) 安全性解析対象例数のうち, 各臨床検査項目において以下の理由により, 治験薬投与前又は投与後のデータが欠測 となった項目については, 臨床検査値異常変動の解析から除外した. 投与前未測定 投与後未測定 投与後評価期間外 5) バイタルサインベースラインからの平均変化おいてロキソプロフェンナトリウム群はセレコキシブ群に比

20 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 20/20 べ収縮期血圧の上昇が見られ, 両群間で統計的に有意な差が認められた (p<0.001). その他各 群間で統計的に有意な差が認められた検査項目が散見されたが, 臨床上問題となる変動では なかった. 6) 概括安全度 安全である と判定された症例の割合は,YM177 群 62%,LOX 群 56% で統計的に有意な差 が認められた. 投与群 YM177 n=425 LOX n=418 安全である 62% (262) 56% (234) 概括安全度判定及び安全率 概括安全度判定 %( 例数 ) ほぼ安全である 33% (139) 36% (151) 1):Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) 法 やや問題がある 3% (11) 5% (22) 問題がある 3% (13) 3% (11) 安全率 ( 安全である の割合) % p 値 ( 例数 ) 62% (262) 56% (234) ) 7) 有用度 本試験では, 有用度の評価は予め設定していなかったため, 実施していない. (4) 結論 腰痛症患者におけるセレコキシブの安全性及び忍容性が確認された. セレコキシブは, 収縮期血圧にほとんど影響を及ぼさなかった. また, セレコキシブの浮腫に関連した有害事象 ( 顔面浮腫 ) の発現率が, ロキソプロフェンナトリウムに比して低かった. このことは, ロキソプロフェンナトリウム等の NSAID の作用に関連する体液貯留及び血圧上昇の発現率がセレコキシブでは少ないことを示唆するものであった

21 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 1/15 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 治験の標題 :YM177 初期第 Ⅱ 相試験 - 慢性関節リウマチ - 治験識別番号 :41771/RPi1 治験総括医師 : 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 実施責任医師 : 治験実施施設 : 他計 18 施設 公表文献 : 未公表 治験期間 : カ月間 19 年月日 ~19 年月日 開発のフェーズ : 初期第 Ⅱ 相試験 目 的 慢性関節リウマチに対する YM177 の有効性に関する感触を得るとともに安全性を確認することを目的として,3 群の用量を用いて多施設非盲検試験により検討する. 試験デザイン多施設非盲検試験 被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主な組み入れ基準 計画時 :1 群 15 例計 45 例解析時 : 登録例 54 例有効性解析対象例 36 例安全性解析対象例 50 例有用性解析対象例 42 例 下記の基準を満たし, 除外基準に抵触しない活動性慢性関節リウマチ患者を対象とした. 選択基準 (1) アメリカリウマチ協会 (ARA) の診断基準 (1987 年 ) により RA と診断された患者 (2) 発症後 6 カ月以上経過した患者 (3) 治験開始時の疼痛関節数 ( 圧痛又は他動運動痛の認められるもの ) が 6 個以上の患者 (4) 治験開始時に下記の 4 項目のうち 2 項目以上の条件を満たす患者 1) 朝のこわばりの持続時間 :30 分以上 2) 握力 ( 左右平均値 ): 男性 161mmHg 以下, 女性 127mmHg 以下 3) 赤沈 (Westergren 法 ):30mm 以上 /1 時間 4) 腫脹関節数 :3 個以上 (5) 年齢は 20~75 歳 (6) 入院, 外来は問わない 除外基準 (1) 治験開始前に下記の治療を受けている患者 1) 治験開始前 3 カ月以内に, 抗リウマチ剤 免疫調節剤 ( 金製剤,SH 剤, ロベンザリット, サラゾスルファピリジン ( アザルフィジン EN ) 等 ), 免疫抑制剤 ( ミゾリビン ) 治療を開始した患者又は上記治療が維持療法に達していない患者 2) 治験開始前 1 カ月以内に副腎皮質ホルモン剤投与を開始した患者又は副腎皮質ホルモン継続使用例で 1 日内服量としてプレドニゾロン換算 5mg を超える量を投与中の患者 3) 治験開始前 2 週間以内に副腎皮質ホルモン剤, 関節軟骨保護剤等の関節注入を受けた患者又は治験期間中に関節注入を必要とすると思われる患者 4) 治験開始前 6 カ月以内に他の治験薬 ( アザチオプリン, シクロフォスファミド, メトトレキサート等の適応未承認薬も含む ) の投与を受けた患者 (2) 消化管出血, 消化性潰瘍を合併している患者又はその既往歴を有する患者 (3) 重篤な心 腎 肝 血液疾患 高血圧, アスピリン喘息等の合併症を有する患者又はその既往歴を有する患者 (4) 薬物過敏症の既往歴のある患者 (5) 妊娠, 授乳中の婦人, 妊娠している可能性のある婦人及び本試験中に妊娠を希望する婦人 (6) その他医師が治験対象として不適当と判断した患者

22 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 2/15 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 治験薬, 用量, 投与方法及びロット番号 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間 前治療薬 併用薬規定 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 治験薬, ロット番号 : (1) YM177 50mg カプセル (1 カプセル中 YM177 を 50mg 含有する白色カプセル [ ロット番号 :AT1771C]) (2) YM mg カプセル (1 カプセル中 YM177 を 100mg 含有する白色カプセル [ ロット番号 :AT1772C]) (3) YM mg カプセル (1 カプセル中 YM177 を 200mg 含有する白色カプセル [ ロット番号 :AT1773C]) 投与方法 : 治験薬を下記の用法 用量で投与した.1 例目の投与量は 50mgBID(100mg/ 日 ) とし, 治験担当医師が安全性の手応えをみながら,2 例目以降, 患者ごとに順次増量することとした.4 例以上投与する場合,4 例目以降の投与量は治験担当医師の判断により決定した. (1) 50mgBID 群 :YM177 50mg カプセルを 1 回 1 カプセル,1 日 2 回, 朝食後及び夕食後に投与した. (2) 100mgBID 群 :YM mg カプセルを 1 回 1 カプセル,1 日 2 回, 朝食後及び夕食後に投与した. (3) 200mgBID 群 :YM mg カプセルを 1 回 1 カプセル,1 日 2 回, 朝食後及び夕食後に投与した. 6 週間 併用禁止薬, 併用禁止療法 (1) 非ステロイド性抗炎症剤 (NSAID) 及び鎮痛剤等効果判定に影響を及ぼすと考えられる薬剤 ( 坐剤, 外用剤も含む ). (2) 胃腸薬 ( 原則として併用しないことが望ましいが, 患者の症状によりやむを得ない場合は併用してよい ). (3) 関節穿刺, 注入及び排液は原則として行わない. やむを得ず行った場合は, その理由を調査表に記入する. (4) YM177 以外の治験薬 ( アザチオプリン, シクロフォスファミド, メトトレキサート等の適応未承認薬も含む ). 併用可能薬 併用可能療法 (1) 維持療法に達している抗リウマチ剤 免疫調節剤 ( 金製剤,SH 剤, ロベンザリット, サラゾスルファピリジン ( アザルフィジン EN ) 等 ), 免疫抑制剤 ( ミゾリビン ), 副腎皮質ホルモン (1 日内服量プレドニゾロン換算 5mg 以下 ) は, 治験開始前と同一条件で併用する. (2) 理学療法は治験開始前より実施している症例については, 治験期間中も同一条件で継続して行うが, 新規には併用しない. (3) 治験薬の効果と安全性に直接影響を及ぼさないと考えられる薬剤の併用は必要に応じて行ってよい

23 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 3/15 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : 有効性及び安全性の評価項目及び評価時期 ( 審査当局使用欄 ) 治験開始時項目 ( 投与前 ) 2 週後 4 週後 6 週後中止時追跡調査患者背景 前治療及び併用薬 併用療法 服薬状況 自覚症状 ( 私のリウマチ日記 ) 握力 赤沈 CRP 活動性関節数 ( 疼痛関節 腫脹関節 ) 朝のこわばりの持続時間 Lansbury の Activity Index 関節の痛み (Visual Analog Scale) 日常生活動作 患者の印象 医師の評価 ( 全般改善度 ) 臨床検査 * 血圧 有害事象 ( 副作用 偶発症等 ) 総合判定 *: 可能な限り (2 週後に異常変動が見られた場合には必ず ) 実施することとした. 評価基準 1. 有効性 (1) 総合判定 : 最終全般改善度治験終了時又は中止時に, 治験薬投与開始後の全経過を治験開始時 ( 投与前 ) と比較して 7 段階 [ 著明改善, 中等度改善, 軽度改善, 不変, 軽度悪化, 中等度悪化, 著明悪化 ] で判定した. (2) 有効性の各評価項目 : 1 全般改善度 ( 著明改善, 中等度改善, 軽度改善, 不変, 軽度悪化, 中等度悪化, 著明悪化 の 7 段階 ) 2 患者の印象 ( 前より非常によい, 前よりよい, かわらない, 前より悪い, 前より非常に悪い の 5 段階 ) 3 関節の痛み (VAS) 4 活動性関節数 ( 疼痛関節数, 腫脹関節数 ) 5 日常生活動作 (10 項目の日常生活動作に関して 普通の人と同じにできる (0 点 ), あまり不便を感じない (1 点 ), 不便を感じることが多い (2 点 ), 人に手伝ってもらえばできる (3 点 ), 全くできない (4 点 ) の合計点数 ) 6 握力 ( 左右平均 ) 7 朝のこわばりの持続時間 ( 分 ) 8 赤沈 (1 時間値 ) 9CRP 10Activity Index( 朝のこわばりの持続時間, 関節点数, 赤沈, 握力 の 4 項目の活動性指数の合計を算出する.)

24 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 4/15 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 評価基準 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 2. 安全性 (1) 総合判定 : 1 概括安全度治験終了時又は中止時に, 治験薬投与中の副作用, 臨床検査値及び血圧の異常変動を総合して 4 段階 [ 安全である, ほぼ安全である, やや問題がある, 問題がある ] で判定した. 安全である : 副作用及び薬剤との関連性が否定できない臨床検査値異常変動の出現なし ほぼ安全である : 副作用又は薬剤との関連性を否定できない臨床検査値異常変動が出現したが, 特に処置を必要とせず投与継続可能と判断される程度やや問題がある : 副作用又は薬剤との関連性を否定できない臨床検査値異常変動が出現し, 処置を必要とするが, 投与継続可能と判断される程度 問題がある : 重篤な副作用又は薬剤との関連性を否定できない臨床検査値異常変動があり, 投与継続が不可能になったもの, あるいは投与を中止すべきと判断される程度 2 有用度治験終了時又は中止時に, 有効性及び安全性を総合的に判断し, 治験薬の患者に対する有用度を 7 段階 [ 極めて有用, 有用, やや有用, どちらともいえない, やや好ましくない, 好ましくない, 極めて好ましくない ] で判定した. (2) 有害事象 : 患者の状態, 合併症, 併用薬, 治験薬投与との時間的関係等を勘案して, 治験薬と有害事象との関連性を 4 段階 [ 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ] で判定した. 治験薬との関連性が たぶん関連あり 又は 関連あり のいずれかに該当したものを 治験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 副作用 ) と定義した. 治験薬との関連性 関連なしたぶん関連なしたぶん関連あり関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 副作用 ) として集計した. (3) 臨床検査 : 治験開始時 ( 治験薬投与前 ), 投与 2 週後及び投与 6 週後又は中止時に実施することとした. 可能な限り ( 投与 2 週後に異常変動がみられた場合には必ず ) 投与 4 週後にも実施することとした. 各検査値について正常 異常の別及び治験薬投与前後の異常変動の有無を判定し, 異常変動が認められた場合は治験薬との関連性を 4 段階 [ 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ] で判定した. 治験薬との関連性が たぶん関連あり 又は 関連あり のいずれかに該当したものを 治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動 と定義した. 治験薬との関連性 関連なしたぶん関連なしたぶん関連あり関連あり 治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動として集計した. (4) 血圧 : 治験開始時 ( 治験薬投与前 ), 投与 2 週後, 投与 4 週後及び投与 6 週後又は中止時に坐位で安静時の血圧を測定した. (5) 有害事象による投与中止

25 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 5/15 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (1) 患者背景の解析 : 各用量ごとに患者背景等の項目を集計した. (2) 最終全般改善度, 概括安全度及び有用度の解析 : 各用量ごとに最終全般改善度, 概括安全度及び有用度を集計した. 最終全般改善度改善率 ( 中等度改善以上と判定された症例の割合 ) 及び改善度判定 ( 著明改善から著明悪化の 7 段階 ) 概括安全度安全率 ( 安全であると判定された症例の割合 ) 及び安全度判定 ( 安全であるか統計手法ら問題があるの 4 段階 ) 有用度有用度判定及び有用以上 ( 有用以上に判定された症例の割合 ) (3) 有効性の各評価項目の解析 : 有効性の各評価項目 ( 全般改善度, 患者の印象, 関節の痛み (VAS), 活動性関節数 ( 疼痛関節, 腫脹関節 ), 日常生活動作, 握力, 朝のこわばりの持続時間, 赤沈,CRP,Lansbury の Activity Index) について各用量ごとに推移を検討した. (4) 有害事象, 副作用, 臨床検査値異常変動の解析 : 有害事象及び臨床検査値異常変動の発現率について各用量ごとに集計し, 検討した. 19 年月日に症例検討が行われ,19 年月日に有効性解析対象例, 症例の取扱い安全性解析対象例, 有用性解析対象例が決定された. 報告書の日付 20 年月日作成

26 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 6/15 (1) 症例の内訳本治験に組み入れられた症例数は 54 例であり,50mgBID 群 19 例,100mgBID 群 17 例, 200mgBID 群 18 例であった. 組み入れられた症例数 54 例 50mgBID 群 19 例 100mgBID 群 17 例 200mgBID 群 18 例 治験完了 14 例 中止 脱落 5 例 治験完了 15 例 中止 脱落 2 例 治験完了 9 例 中止 脱落 9 例 中止理由 中止理由 中止理由 有害事象効果不十分その他 3 例 2 例 0 例 有害事象効果不十分その他 0 例 2 例 0 例 有害事象効果不十分服薬遵守不良治療方針変更 3 例 3 例 2 例 1 例 組み入れた症例の内訳 解析対象集団の構成 解析対象集団 50mgBID 群 100mgBID 群 200mgBID 群 合計 治験薬投与例 有効性解析対象例 有効性解析除外例数 安全性解析対象例 安全性解析除外例数 有用性解析対象例 有用性解析除外例数

27 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 7/15 除外基準 治験薬投与期間 併用禁止薬 禁止療法 評価の欠測 有効性解析除外の理由と除外例数 解析除外の理由 50mg BID 該当例数 100mg BID 200mg BID 有効性解析除外例数 治験開始前 3 ヶ月以内に DMARD 治療を開始 治験開始前 3 ヶ月以内に DMARD 治療を中止 治験開始前 3 ヶ月以内に DMARD の投与量を変更 治験開始前 1 ヶ月以内に副腎皮質ホルモン剤投与を開始 投与期間が 2 週間未満 ( 安全性 安全である ) 投与期間が 2 週間未満 ( 安全性 安全である 以外 ) 投与期間が 2 週間以上 4 週間未満 ( 安全性 安全である ) 投与期間が 2 週間以上 4 週間未満 ( 安全性 安全である 以外 ) 投与期間中に治験薬の休薬期間あり 投与期間中に治験薬の投与量を変更 投与期間中に他の NSAID( 坐剤 ) を併用 有効性の評価項目が欠測 有効性の評価項目の調査日のずれ ( 複数の項目に該当する症例あり ) 計 安全性解析除外の理由と除外例数 解析除外の理由 50mg BID 該当例数 100mg BID 200mg BID 安全性解析除外例数 治験薬投与期間が 2 週間未満 ( 安全性 安全である ) 投与期間評価の欠測臨床検査 血圧の測定日のずれ ( 複数の項目に該当する症例あり ) 計

28 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 8/15 除外基準 治験薬投与期間 併用禁止薬 禁止療法 評価の欠測 有用性解析除外の理由と除外例数 解析除外の理由 50mg BID 該当例数 100mg BID 200mg BID 有用性解析除外例数 治験開始前 3 ヶ月以内に DMARD 治療を開始 治験開始前 3 ヶ月以内に DMARD 治療を中止 治験開始前 3 ヶ月以内に DMARD の投与量を変更 治験開始前 1 ヶ月以内に副腎皮質ホルモン剤投与を開始 投与期間が 2 週間未満 ( 安全性 安全である ) 投与期間が 2 週間以上 4 週間未満 ( 安全性 安全である ) 投与期間中に治験薬の休薬期間あり 投与期間中に治験薬の投与量を変更 投与期間中に他の NSAID( 坐剤 ) を併用 有効性の評価項目が欠測 有効性の評価項目の調査日のずれ ( 複数の項目に該当する症例あり ) 計

29 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 9/15 (2) 有効性の結果 1) 患者背景 ( 有効性解析対象例 ) 有効性解析対象例数は 36 例 (50mgBID 群 11 例,100mgBID 群 14 例,200mgBID 群 11 例 ) であった. 罹病期間は低用量群よりも高用量群のほうが長く, 朝のこわばり時間及び関節の痛み (VAS) は低用量群よりも高用量群のほうがより高度であったが, その他の背景因子では群間でとくに著しい偏りはみられなかった. 主な患者背景 ( 有効性解析対象例 ) 50mgBID 群 100mgBID 群 200DmgBID 群 有効性解析対象例数 性別 男 9.1% (1) 7.1% (1) 0.0% (0) 女 90.9% (10) 92.9% (13) 100% (11) 年齢 ( 歳 ) 平均 ±SD 56.5 ± ± ± 歳未満 72.7% (8) 71.4% (10) 72.7% (8) 65 歳以上 27.3% (3) 28.6% (4) 27.3% (3) 診療区分 外来 81.8% (9) 100% (14) 90.9% (10) 入院 18.2% (2) 0.0% (0) 9.1% (1) 外来 入院 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 入院 外来 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 体重 (kg) 平均 ±SD 56.6 ± ± ±7.91 男 60kg 未満 0.0% (0) 0.0% (0) - 60kg 以上 100% (1) 100% (1) - 女 50kg 未満 30.0% (3) 76.9% (10) 72.7% (8) 50kg 以上 70.0% (7) 23.1% (3) 27.3% (3) 罹病期間 ( 月 ) 平均 ±SD 58.8 ± ± ±100.4 Class % (3) 14.3% (2) 18.2% (2) % (7) 78.6% (11) 45.5% (5) 3 9.1% (1) 7.1% (1) 36.4% (4) 4 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 合併症 有 45.5% (5) 28.6% (4) 18.2% (2) 無 54.5% (6) 71.4% (10) 81.8% (9) NSAID 前治療 有 63.6% (7) 78.6% (11) 90.9% (10) 疼痛関節数 ( 個 ) 腫脹関節数 ( 個 ) 関節の痛み (VAS) (mm) 日常生活動作合計スコア ( 点 ) 赤沈 (mm/hr) CRP (mg/dl) 握力 ( 左右平均 ) (mmhg) 朝のこわばり持続時間 ( 分 ) Lansbury の Activity Index(%) 無 36.4% (4) 21.4% (3) 9.1% (1) 平均 ±SD ±3.2 ±4.9 ±7.1 平均 ±SD ±3.2 ±3.1 ±3.7 平均 ±SD ±19.7 ±15.1 ±18.5 平均 ±SD ±6.7 ±4.2 ±7.7 平均 ±SD ±18.7 ±29.0 ±22.6 平均 ±SD ±1.7 ±2.5 ±2.4 平均 ±SD ±63.2 ±45.6 ±63.1 平均 ±SD ±81.0 ±378.3 ±416.1 平均 ±SD ±18.4 ±19.5 ±

30 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 10/15 2) 主要評価項目 ( 有効性解析対象例 ) 最終全般改善度 : 改善率 ( 中等度改善以上と判定された症例の割合 ) は 50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 27.3%(3/11 例 ),21.4%(3/14 例 ) 及び 27.3%(3/11 例 ) であり, 用量依存的な傾向はみられなかったが, いずれの用量群においても既存の NSAID の改善率と比べてほぼ同程度であった. 投与量 50mgBID (n=11) 100mgBID (n=14) 200mgBID (n=11) 最終全般改善度における改善度判定及び改善率 著明改善 9.1% (1) 0.0% (0) 18.2% (2) 中等度改善 18.2% (2) 21.4% (3) 9.1% (1) 改善度判定 軽度軽度不変改善悪化 18.2% 27.3% 9.1% (2) (3) (1) 28.6% 21.4% 28.6% (4) (3) (4) 9.1% 54.5% 9.1% (1) (6) (1) 中等度悪化 18.2% (2) 0.0% (0) 0.0% (0) 著明悪化 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 改善率 27.3% (3) 21.4% (3) 27.3% (3) 症例割合 ( ): 例数 3) 副次評価項目 ( 有効性解析対象例 ) 1 患者の印象 ( 最終時 ): 前よりよい 以上と判定された症例の割合は,50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 36.4%(4/11 例 ),57.1%(8/14 例 ) 及び 45.5%(5/11 例 ) であり, 100mgBID 群及び 200mgBID 群では 50mgBID 群に比べ高い割合であった. 患者の印象における判定割合及び 前よりよい 以上の割合患者の印象 前よりよい 投与量前より前より前より前よりかわらない以上の割合非常によいよい悪い非常に悪い 50mgBID (n=11) 100mgBID (n=14) 200mgBID (n=11) 9.1% (1) 0.0% (0) 18.2% (2) 27.3% (3) 57.1% (8) 27.3% (3) 36.4% (4) 14.3% (2) 27.3% (3) 27.3% (3) 28.6% (4) 27.3% (3) 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 36.4% (4) 57.1% (8) 45.5% (5) 症例割合 ( ): 例数 2 各評価項目 : 全般改善度による改善率 ( 中等度改善以上と判定された症例の割合 ) は, 投与 2 週後及び投与 4 週後では 50mgBID 群及び 100mgBID 群よりも 200mgBID 群の方が高かったが, 投与 6 週後ではいずれの投与群でも同程度の改善率であった. 患者の印象における 前よりよい 以上の割合は, いずれの投与群でも経時的に上昇したが,100mgBID 群及び 200mgBID 群ではいずれの評価時期でも 50mgBID 群より高値であった. 関節の痛み (VAS) では, 投与 4 週後, 投与 6 週後及び最終時で, 投与量が増えるに従い, 変化量 ( 減少量 ) が増加する傾向がうかがわれた. 疼痛関節数は, 投与 6 週後及び最終時で, 投与量が増えるに従い変化量 ( 減少量 ) が増加する傾向を示した. 腫脹関節数は, 投与 2 週後, 投与 4 週後, 投与 6 週後及び最終時のいずれの時点においても, すべての投与群で減少していたが, 用量依存的な傾向は明らかでなかった. その他の評価項目では, 用量依存的な傾向は必ずしも明らかではなかったが, 最終時の

31 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 11/15 200mgBID 群ではほとんどの評価項目で改善方向の変化がみられた. 有効性の各評価項目測定時期 50mgBID 100mgBID 200mgBID 全般改善度 投与 2 週後 0.0% (0/11) 7.1% (1/14) 27.3% (3/11) における改善率 投与 4 週後 9.1% (1/11) 21.4% (3/14) 36.4% (4/11) %( 例数 ) 投与 6 週後 30.0% (3/10) 23.1% (3/13) 33.3% (3/9) 患者の印象における 投与 2 週後 9.1% (1/11) 35.7%(5/14) 27.3%(3/11) 前よりよい 以上の割合 投与 4 週後 27.3% (3/11) 42.9%(6/14) 45.5%(5/11) %( 例数 ) 投与 6 週後 40.0% (4/10) 61.5%(8/13) 55.6%(5/9) 関節の痛み 投与 2 週後 2.33± ± ±10.86 (VAS) 投与 4 週後 0.44± ± ±24.54 変化量 投与 6 週後 -5.37± ± ±31.45 (mm) 最終時 -2.67± ± ±30.65 疼痛関節数変化量 ( 個 ) 腫脹関節数変化量 ( 個 ) 日常生活動作 ( 合計 ) 変化量 投与 2 週後 0.1± ± ±3.8 投与 4 週後 -1.6± ± ±4.6 投与 6 週後 -0.9± ± ±4.2 最終時 -0.4± ± ±3.9 投与 2 週後 -0.8± ± ±1.7 投与 4 週後 -1.5± ± ±2.2 投与 6 週後 -1.5± ± ±1.7 最終時 -1.3± ± ±1.8 投与 2 週後 -0.1± ± ±2.6 投与 4 週後 -0.8± ± ±4.8 投与 6 週後 1.1± ± ±5.8 ( 点 ) 最終時 0.8± ± ±5.6 投与 2 週後 11.36± ± ±20.05 投与 4 週後 4.64± ± ±28.89 投与 6 週後 9.80± ± ±36.93 握力 ( 左右平均 ) 変化量 (mmhg) 朝のこわばりの持続時間変化量 最終時 5.27± ± ±33.41 投与 2 週後 -10.0± ± ±40.1 投与 4 週後 -20.5± ± ±52.3 投与 6 週後 -26.5± ± ±58.9 ( 分 ) 最終時 -21.4± ± ±64.7 投与 2 週後 0.27± ± ±24.63 投与 4 週後 0.91± ± ±28.24 投与 6 週後 1.11± ± ±17.13 赤沈変化量 (mm/hr) CRP 変化量 (mg/dl) Lansbury の Activity Index 変化量 最終時 1.01± ± ±27.66 投与 2 週後 -0.01± ± ±2.090 投与 4 週後 -0.65± ± ±2.575 投与 6 週後 -0.39± ± ±2.713 最終時 -0.35± ± ±2.529 投与 2 週後 -0.6± ± ±12.4 投与 4 週後 -3.4± ± ±18.4 投与 6 週後 -4.7± ± ±17.9 (%) 最終時 -2.1± ± ±

32 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 12/15 (3) 安全性の結果 1) 有害事象有害事象の発現率は 50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 16.7% (3/18 例 ),5.9%(1/17 例 ) 及び 20.0%(3/15 例 ) であった. 皮膚 皮膚付属器障害として, 発疹が 50mgBID 群で 1 例及び 200mgBID 群で 2 例に, 紅斑性発疹が 50mgBID 群及び 200mgBID 群で各 1 例にみられた. 消化管障害は, 嘔気が 50mgBID 群で 1 例に, 口内炎が 200mgBID 群で 1 例にみられたのみであり, 消化管潰瘍等はみられなかった. その他に, めまいが 100mgBID 群で 1 例にみられた. 本試験でみられた有害事象はいずれも軽度又は中等度であった. また, 治験薬との関連性は, いずれも たぶん関連あり 又は 関連あり ( 副作用 ) と判定された. 有害事象の発現率 投与群 YM177 50mg BID YM mg BID YM mg BID WHO ART 器官別大分類基本語 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定できない有害事象 安全性解析対象例数 全事象 3(16.7%)[3] 3(16.7%)[3] 1(5.9%)[1] 1(5.9%)[1] 3(20.0%)[4] 3(20.0%)[4] 消化管障害 1(5.6%)[1] 1(5.6%)[1] 0 0 1(6.7%)[1] 1(6.7%)[1] 嘔気 1(5.6%)[1] 1(5.6%)[1] 口内炎 (6.7%)[1] 1(6.7%)[1] 皮膚 皮膚付属器障害 2(11.1%)[2] 2(11.1%)[2] 0 0 3(20.0%)[3] 3(20.0%)[3] 発疹 1(5.6%)[1] 1(5.6%)[1] 0 0 2(13.3%)[2] 2(13.3%)[2] 紅斑性発疹 1(5.6%)[1] 1(5.6%)[1] 0 0 1(6.7%)[1] 1(6.7%)[1] 中枢 末梢神経系障害 0 0 1(5.9%)[1] 1(5.9%)[1] 0 0 めまい 0 0 1(5.9%)[1] 1(5.9%)[1] 0 0 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 ) 安全性解析対象から除外された症例で,200mgBID 群の 1 例に上気道感染がみられたが, 治験薬との関連性は否定された

33 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 13/15 2) 死亡及びその他の重篤な有害事象いずれの投与群においても死亡およびその他の重篤な有害事象はみられなかった. 3) 投与中止を引き起こした有害事象有害事象により投与中止をした症例は 50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 3 例 ( 嘔気, 発疹及び紅斑性発疹各 1 例 ),0 例及び 3 例 ( 口内炎及び紅斑性発疹各 1 例, 発疹 2 例 ) であった. 投与中止を引きおこした有害事象の発現率 投与群 YM177 50mg BID YM mg BID YM mg BID WHO ART 器官別大分類基本語 投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 安全性解析対象例数 全事象 3 (16.7%)[3] 3 (16.7%)[3] (20.0%)[4] 3 (20.0%)[4] 消化管障害 1 (5.6%)[1] 1 (5.6%)[1] (6.7%)[1] 1 (6.7%)[1] 嘔気 1 (5.6%)[1] 1 (5.6%)[1] 口内炎 (6.7%)[1] 1 (6.7%)[1] 皮膚 皮膚付属器障害 2 (11.1%)[2] 2 (11.1%)[2] (20.0%)[3] 3 (20.0%)[3] 発疹 1 (5.6%)[1] 1 (5.6%)[1] (13.3%)[2] 2 (13.3%)[2] 紅斑性発疹 1 (5.6%)[1] 1 (5.6%)[1] (6.7%)[1] 1 (6.7%)[1] 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 4) 臨床検査値臨床検査値異常変動は 50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 55.6%(10/18 例 ),58.8%(10/17 例 ) 及び 33.3%(5/15 例 ) であり, 主な項目 ( いずれかの投与群で 3 件以上みられた項目 ) は白血球増加,AL-P 上昇, 尿潜血陽性, 尿 NAG 上昇であった. 関連性が否定できない臨床検査値異常変動はそれぞれ 5.6%(1/18 例 ),5.9%(1/17 例 ) 及び 6.7%(1/15 例 ) であり, その内容は 50mgBID 群では GOT,GPT 及び AL-P の上昇, 100mgBID 群では尿 NAG 及び尿 β2- マイクログロブリンの上昇,200mgBID では γ-gtp の上昇であった

34 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 14/15 臨床検査値異常変動 臨床検査値異常変動の発現率 YM177 50mg BID YM mg BID YM mg BID 関連性が 関連性が 否定できない 臨床検査値 否定できない 臨床検査値 臨床検査値 異常変動 臨床検査値 異常変動 異常変動 異常変動 臨床検査値異常変動 関連性が否定できない臨床検査値異常変動 安全性解析対象例数 全臨床検査値異常変動 10/18(55.6%) 1/18(5.6%) 10/17(58.8%) 1/17(5.9%) 5/15(33.3%) 1/15(6.7%) 血液学的検査赤血球減少 0/18(0.0%) 0/18(0.0%) 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) ヘモグロビン減少 1/18(5.6%) 0/18(0.0%) 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 2/15(13.3%) 0/15(0.0%) ヘマトクリット減少 1/18(5.6%) 0/18(0.0%) 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 2/15(13.3%) 0/15(0.0%) 白血球増加 2/18(11.1%) 0/18(0.0%) 3/17(17.6%) 0/17(0.0%) 1/15(6.7%) 0/15(0.0%) 白血球減少 0/18(0.0%) 0/18(0.0%) 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 1/15(6.7%) 0/15(0.0%) 好中球増加 2/17(11.8%) 0/17(0.0%) 1/16(6.3%) 0/16(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) 好酸球増加 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 0/16(0.0%) 0/16(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) 好酸球減少 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 1/16(6.3%) 0/16(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) リンパ球減少 2/17(11.8%) 0/17(0.0%) 2/16(12.5%) 0/16(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) 単球増加 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 1/16(6.3%) 0/16(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) 血小板増加 1/18(5.6%) 0/18(0.0%) 2/17(11.8%) 0/17(0.0%) 2/15(13.3%) 0/15(0.0%) 血液生化学検査総蛋白上昇 0/18(0.0%) 0/18(0.0%) 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) A/G 低下 1/15(6.7%) 0/15(0.0%) 1/15(6.7%) 0/15(0.0%) 0/12(0.0%) 0/12(0.0%) GOT 上昇 1/18(5.6%) 1/18(5.6%) 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) GPT 上昇 2/18(11.1%) 1/18(5.6%) 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) γ-gtp 上昇 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 0/16(0.0%) 0/16(0.0%) 1/14(7.1%) 1/14(7.1%) AL-P 上昇 3/18(16.7%) 1/18(5.6%) 2/16(12.5%) 0/16(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) AL-P 低下 1/18(5.6%) 0/18(0.0%) 0/16(0.0%) 0/16(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) CPK 上昇 0/14(0.0%) 0/14(0.0%) 1/13(7.7%) 0/13(0.0%) 0/14(0.0%) 0/14(0.0%) CPK 低下 0/14(0.0%) 0/14(0.0%) 1/13(7.7%) 0/13(0.0%) 0/14(0.0%) 0/14(0.0%) 総コレステロール低下 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 1/16(6.3%) 0/16(0.0%) 0/13(0.0%) 0/13(0.0%) LDH 低下 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 1/17(5.9%) 0/17(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) 総ビリルビン低下 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) 0/14(0.0%) 0/14(0.0%) BUN 上昇 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 2/17(11.8%) 0/17(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) クレアチニン低下 1/18(5.6%) 0/18(0.0%) 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) K 上昇 0/18(0.0%) 0/18(0.0%) 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 1/15(6.7%) 0/15(0.0%) K 低下 1/18(5.6%) 0/18(0.0%) 0/17(0.0%) 0/17(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) Ca 低下 1/16(6.3%) 0/16(0.0%) 1/14(7.1%) 0/14(0.0%) 0/13(0.0%) 0/13(0.0%) 無機リン低下 1/16(6.3%) 0/16(0.0%) 0/14(0.0%) 0/14(0.0%) 0/13(0.0%) 0/13(0.0%) 尿検査尿蛋白陽性 1/16(6.3%) 0/16(0.0%) 0/15(0.0%) 0/15(0.0%) 0/11(0.0%) 0/11(0.0%) 尿潜血陽性 4/16(25.0%) 0/16(0.0%) 3/15(20.0%) 0/15(0.0%) 1/11(9.1%) 0/11(0.0%) 尿沈渣異常 1/15(6.7%) 0/15(0.0%) 1/13(7.7%) 0/13(0.0%) 1/11(9.1%) 0/11(0.0%) 尿 β 2 -マイクログロブリン上昇 2/14(14.3%) 0/14(0.0%) 1/10(10.0%) 1/10(10.0%) 2/11(18.2%) 0/11(0.0%) 尿 NAG 上昇 3/12(25.0%) 0/12(0.0%) 4/10(40.0%) 1/10(10.0%) 2/10(20.0%) 0/10(0.0%) 便検査便潜血陽性 0/8(0.0%) 0/8(0.0%) 1/3(33.3%) 0/3(0.0%) 0/5(0.0%) 0/5(0.0%) 発現例数 / 解析対象例数 ( 発現率 ) 注 1) 安全性解析対象から除外された症例で,1 例に白血球増加, 血小板増加,Na 低下がみられたが, いずれも治験薬との関連性は否定された. 注 2) 治験薬投与前または投与後のデータが未測定であることにより欠測となった項目 ( 臨床検査値異常変動が 有 と判定された症例を除く ) については, 臨床検査値異常変動の解析から除外した

35 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 15/15 5) バイタルサイン血圧値の低下が 100mgBID 群で 1 例にみられたが, 治験開始前より高値であったものが降圧剤服用により低下したものとして, 治験薬との関連性は たぶんなし と判定された. 6) 概括安全度安全であると判定された症例の割合は 50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 83.3%(15/18 例 ),94.1%(16/17 例 ) 及び 73.3%(11/15 例 ) であった. 投与量 50mgBID (18) 100mgBID (17) 200mgBID (15) 概括安全度 概括安全度判定 安全であるほぼ安全で やや問題があるある 83.3% 0.0% 11.1% (15) (0) (2) 94.1% 5.9% 0.0% (16) (1) (0) 73.3% 6.7% 0.0% (11) (1) (0) 問題がある 5.6% (1) 0% (0) 20.0% (3) 症例割合 ( ): 例数 7) 有用度有用以上と判定された症例の割合は 50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 21.4%(3/14 例 ),14.3%(2/14 例 ) 及び 21.4%(3/14 例 ) であった. 投与量 50mgBID (14) 100mgBID (14) 200mgBID (14) 極めて有用 7.1% (1) 0% (0) 14.3% (2) 有用 14.3% (2) 14.3% (2) 7.1% (1) 有用度 有用度判定 やや有用 どちらともいえない 14.3% 21.4% (2) (3) 35.7% 21.4% (5) (3) 7.1% 42.9% (1) (6) やや好ましくない 14.3% (2) 28.6% (4) 7.1% (1) 好ましくない 28.6% (4) 0% (0) 21.4% (3) 極めて好ま 有用以上 しくない 0% 21.4% (0) (3) 0% 14.3% (0) (2) 0% 21.4% (0) (3) 症例割合 ( ): 例数 (4) 結論有効性について, 最終全般改善度による改善率に用量依存的な傾向はみられなかったが, いずれの用量群においても既存の NSAID の改善率と比べてほぼ同程度であった. 最終時の関節の痛み (VAS) 及び疼痛関節数の変化量では, 用量依存的な傾向がうかがわれたが, その他の評価項目では用量反応関係は明らかでなかった. 安全性について, いずれの用量群においても重篤な有害事象はみられず, 有害事象として皮膚 皮膚付属器障害の事象が 5 例にみられたものの, 消化管障害の事象は 1 例に軽度の嘔気及び 1 例に中等度の口内炎がみられたのみであり, 消化管潰瘍等はみられなかった. その他安全性にとくに問題となる所見は認められなかった. 以上より,YM177 は RA に対し 200mgBID までの用量で, 既存の NSAID と同程度以上の有効性が期待され, また, 安全性に問題はないと考えられた