Microsoft Word - 2_7_1.doc

Transcription

1

2 統計手法 統計解析については 各接種後の 1 µg/ml 以上の抗 PRP 抗体価保有率および 0.15 µg/ml 以上の抗 PRP 抗体価保有率 抗 PRP 抗体価の GMT の算出を行った また 各接種後の即時反応 局所反応 全身反応の発現率を算出した 被験者の内訳 本試験における被験者の内訳を図 に示す 登録例 39 例 免疫原性 安全性解析対象例 35 例 解析除外例 日誌未記入 転居 ロット混合 4 例 1 例 1 例 2 例 図 フランス免疫原性試験 (No.10) における被験者の内訳 全登録 39 例中 4 例が解析対象から除外され 35 例が解析対象とされた 除外された 4 例中 1 例は全 3 回の混合接種を受けたが親が調査用紙に記入せず 1 例は 2 回の接種を受けたが その後転居して追跡不能となり 他の 2 例は全 3 回の接種を受けたが DF-098 のロットが接種ごとに異なっていた 有効性の結果接種前後の抗 PRP 抗体価を表 に示す 抗 PRP 抗体価が 0.15 µg/ml 以上の抗体保有率は接種前 31.0%(9 例 /29 例 ) であったが 3 回目接種後には 100%(25 例 /25 例 ) となった 抗 PRP 抗体価が 1 µg/ml 以上の抗体保有率は接種前 0%(0 例 /29 例 ) であったが 3 回目接種後には 80.0%(20 例 /25 例 ) に増加した GMT(95% 信頼区間 ) は接種前 0.08 µg/ml(0.053 µg/ml, 0.11 µg/ml) から 3 回目接種後には 3.49 µg/ml(2.07 µg/ml, 5.86 µg/ml) へと顕著に上昇した

3 表 DF-098 接種前後の抗 PRP 抗体価 評価時期 評価例数 抗体保有率 (%) 0.15 µg/ml 1 µg/ml GMT (µg/ml) (95% 信頼区間 ) 接種前 (0.053, 0.11) 1 回目接種後 (0.053, 0.76) 2 回目接種後 (0.62, 3.7) 3 回目接種後 (2.07, 5.86) 安全性の結果 (1) 即時反応 1 回目接種直後に 35 例中 2 例 (5.7%) に異常号泣が発現したが 2 回目および 3 回目接種後には即時反応は認められなかった (2) 局所反応局所反応 ( 注射部発赤 注射部硬結 注射部疼痛 ) の発現率は 35 例中 1 2 および 3 回目接種時でそれぞれ 68.6%(24 例 ) 37.1%(13 例 ) 45.7%(16 例 ) であった 症状ごとの発現率を表 に示す 局所反応の 92.1%(82 件 /89 件 ) は接種後 48 時間以内に発現し 84.3%(75 件 /89 件 ) は発現後 72 時間以内に消失したが 72 時間以上持続した例が 3 回の接種を通して注射部発赤で 5 例 注射部硬結で 9 例に認められた 表 局所反応発現率 有害事象 発現率 (%) 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 注射部発赤 42.9 (15/35) 31.4 (11/35) 37.1 (13/35) 注射部硬結 45.7 (16/35) 25.7 (9/35) 31.4 (11/35) 注射部疼痛 25.7 (9/35) 17.1 (6/35) 14.3 (5/35) ( ): 発現例数 / 評価例数 (3) 全身反応全身反応 ( 直腸温 38 の発熱 異常号泣 不眠 刺激性 食欲不振 嘔吐 下痢 その他 ) の発現率は 35 例中 1 2 および 3 回目接種時でそれぞれ 80.0%(28 例 ) 71.4%(25 例 ) 51.4%(18 例 ) であった 症状ごとの発現率を表 に示す 発熱 ( 直腸温 38 o C) は 67.4%(29 件 /43 件 ) が 24 時間以内に発現し 全例発現後 48 時間以内に消失した 39 o C 以上の発熱が 3 回の接種を通して 3 例に認められた 被験者の 83%(29 例 )~91%(32 例 ) は接種時に解熱剤を使用していた 刺激性 異常号泣 食欲不振 不眠の 79.7%(59 件 /74 件 ) が接種後 24 時間以内に発現し 89.2%(66 件 /74 件 ) が発現後 48 時間以内に消失した その他の全身反応として傾眠が 8.6%(3 例 )~20.0%(7 例 ) に発現した

4 表 全身反応発現率 有害事象 発熱 ( 直腸温 38 ) ( 直腸温 39 o C) 発現率 (%) 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 34.3 (12/35) 2.9 (1/35) 51.4 (18/35) 0.0 (0/35) 40.0 (14/35) 5.7 (2/35) 刺激性 25.7 (9/35) 14.3 (5/35) 11.4 (4/35) 異常号泣 48.6 (17/35) 40.0 (14/35) 20.0 (7/35) 食欲不振 25.7 (9/35) 2.9 (1/35) 2.9 (1/35) 嘔吐 5.7 (2/35) 2.9 (1/35) 0.0 (0/35) 下痢 14.3 (5/35) 8.6 (3/35) 8.6 (3/35) 不眠 17.1 (6/35) 11.4 (4/35) 2.9 (1/35) その他の全身反応 20.0 (7/35) 11.4 (4/35) 8.6 (3/35) ( ): 発現例数 / 評価例数 結論抗 PRP 抗体価が 0.15 µg/ml 以上の抗体保有率は DF-098 の接種前 31.0%(9 例 /29 例 ) から 3 回目接種後 100%(25 例 /25 例 ) へ 1 µg/ml 以上の抗体保有率は接種前 0%(0 例 /29 例 ) から 3 回目接種後 80.0%(20 例 /25 例 ) に増加し GMT は接種前値 0.08 µg/ml から 3.49 µg/ml へと顕著に上昇した DF-098 と DTP-IPV との混合接種時に発現した局所および全身反応は DTP-IPV 単独接種後に通常みられる発現率の範囲内にあり DF-098 によって発現率が増加することはなかった 以上の結果から DF-098 は安全で 免疫原性の高いワクチンであると考えられる

5

6 被験者数 統計手法 目標登録例数 :34 例 < 目標登録例数の設定根拠 > 抗 PRP 抗体価が 1 µg/ml 以上の期待抗体保有率を 90% とした 3 回目接種後の抗 PRP 抗体保有率が 75% 未満であった場合に 95% 信頼区間が 90% を含まないようにするため 34 例を必要とした 登録例数 :67 例 DTP-IPV 接種部位および DF-098 接種部位における局所反応の発現率の比較には McNemar 検定を用いた 1 年前の試験との比較には 接種前と 3 回目接種後の 1 µg/ml 以上の抗 PRP 抗体価保有率について χ 2 検定 ( 期待値が 5 未満の場合は Fisher の直接確率計算法 ) を用いた また 接種前抗体価の不均衡がなければ 対数変換後の抗体価の 1 年前の試験との比較を分散分析を用いて行い 抗 PRP 抗体価の GMT およびその 95% 信頼区間を算出した 被験者の内訳 本試験における被験者の内訳を図 に示す 登録例 67 例 免疫原性 安全性解析対象例 61 例 解析除外例 年齢超過 6 例 6 例 図 フランス免疫原性試験 (No.11) における被験者の内訳 全登録例 (67 例 ) が 1 回目の接種を受けたが そのうち 6 例は 1 回目接種時に 17 週齢を超えていたため 解析対象から除外され 男児 33 例 女児 28 例の計 61 例が解析対象となった 有効性の結果接種前と 3 回目接種後の抗 PRP 抗体価を表 に示す 61 例中 抗 PRP 抗体価が 0.15 µg/ml 以上の抗体保有率は接種前 21.3%(13 例 ) であったが 3 回目接種後には 100%(61 例 ) となった 抗 PRP 抗体価が 1 µg/ml 以上の抗体保有率は接種前 3.3%(2 例 ) であったが 3 回目接種後には 93.4%(57 例 ) に上昇した GMT(95% 信頼区間 ) は接種前 0.07 µg/ml(0.05 µg/ml, 0.09 µg/ml) から 3 回目接種後には 7.13 µg/ml(5.48 µg/ml, 9.27 µg/ml) へと顕著に上昇した

7 表 DF-098 接種前後の抗 PRP 抗体価 月齢 ( 評価時期 ) 評価例数 抗体保有率 (%) GMT (µg/ml) 0.15 µg/ml 1 µg/ml (95% 信頼区間 ) 3( 接種前 ) (0.05, 0.09) 6(3 回目接種後 ) (5.48, 9.27) 今回の試験結果を 1 年前に同一ロットの DF-098 を DTP-IPV と併用接種した被験者での成績 (No.6: 添付資料番号 ) と比較した その結果を表 に示す 比較にあたっては 1 年前の試験時と同じ標準品を用いて今回の試験で採取した血清の抗 PRP 抗体価を再度測定した 3 回目接種後の 0.15 µg/ml 以上の抗体保有率は今回と 1 年前ではそれぞれ 100%(61 例 /61 例 ) および 98.6%(68 例 /69 例 ) 1 µg/ml 以上の抗体保有率はそれぞれ 91.8%(56 例 /61 例 ) および 88.4%(61 例 /69 例 ) で ほぼ同様の結果を示した 3 回目接種後の GMT(95% 信頼区間 ) に関しては 今回と前回でそれぞれ 6.15 µg/ml(4.36 µg/ml, 8.69 µg/ml) および 4.27 µg/ml(3.13 µg/ml, 5.83 µg/ml) であり 両測定値の間に有意差は認められず (P =0.116) DF-098 は +2 ~+8 で 2 年間の保存においても免疫原性を維持することが示された 表 DF-098 接種前後の抗 PRP 抗体価 ( 前回試験との比較 ) 月齢 ( 評価時期 ) 試験 評価抗体保有率 (%) 例数 0.15 µg/ml 1 µg/ml GMT (µg/ml) (95% 信頼区間 ) 3 今回 * (0.03, 0.06) ( 接種前 ) 前回 (0.02, 0.04) 6 今回 * (4.36, 8.69) (3 回目接種後 ) 前回 (3.13, 5.83) * 測定に用いた標準品は表 の測定時と異なる 安全性の結果 (1) 即時反応 2 回目接種後 30 分以内に異常号泣が 61 例中 1 例 (1.6%) に発現し 30 分間持続した (2) 局所反応各接種部位における局所反応の発現率を表 に示す 注射部発赤 注射部硬結 注射部疼痛の発現率はいずれも DF-098 接種部位に対し DTP-IPV 接種部位での発現率が有意に高かった (3 回目接種時の注射部疼痛は P = その他はすべて P =0.0001:McNemar 検定 ) DF-098 接種部位では局所反応の 95.2%(40 件 /42 件 ) は接種翌日までに発現し 97.6% (41 件 /42 件 ) は発現後 72 時間以内に消失した

8 その他の局所反応は DTP-IPV 接種部位で 1.6%(1 例 /61 例 )~3.3%(2 例 /61 例 ) に認められ その症状は挫傷 注射部血腫および注射部膿瘍であったが DF-098 接種部位では認められなかった 表 局所反応発現率 発現率 (%) 有害事象 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 DF-098 DTP-IPV DF-098 DTP-IPV DF-098 DTP-IPV 注射部発赤 (7/61) (27/61) (6/61) (30/61) (5/61) (25/61) 注射部硬結 (6/61) (24/61) (3/61) (30/61) (2/61) (24/61) 注射部疼痛 (6/61) (21/61) (5/61) (23/61) (3/61) (15/61) その他の局所反応 (0/61) (1/61) (0/61) (2/61) (0/61) (0/61) ( ): 発現例数 / 評価例数 (3) 全身反応全身反応の症状ごとの発現率を表 に示す 発熱 ( 直腸温 38 o C) の 76.3%(61 件 /80 件 ) は接種後 24 時間以内に発現し 98.8% (79 件 /80 件 ) は発現後 48 時間以内に消失した 被験者 61 例のうち 67.2%(41 例 )~ 75.4%(46 例 ) は解熱剤を使用していた 刺激性 異常号泣 食欲不振 不眠の 90.4%(113 件 /125 件 ) は接種後 24 時間以内に発現し 90.5%(114 件 /126 件 ) は発現後 48 時間以内に消失した その他の全身反応が 0%(0 例 /61 例 )~4.9%(3 例 /61 例 ) に認められ その症状は傾眠 鼻咽頭炎 紅斑であった 表 全身反応発現率 有害事象 発現率 (%) 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 発熱 ( 直腸温 38 ) ( 直腸温 39 ) 49.2 (30/61) 14.8 (9/61) 36.1 (22/61) 3.3 (2/61) 45.9 (28/61) 9.8 (6/61) 刺激性 29.5 (18/61) 16.4 (10/61) 14.8 (9/61) 異常号泣 32.8 (20/61) 31.1 (19/61) 23.0 (14/61) 食欲不振 16.4 (10/61) 19.7 (12/61) 9.8 (6/61) 嘔吐 3.3 (2/61) 1.6 (1/61) 3.3 (2/61) 下痢 6.6 (4/61) 3.3 (2/61) 4.9 (3/61) 不眠 9.8 (6/61) 6.6 (4/61) 8.2 (5/61) その他の全身反応 4.9 (3/61) 4.9 (3/61) 0.0 (0/61) ( ): 発現例数 / 評価例数

9 結論 3 ヵ月齢の乳児に DF-098 を DTP-IPV と併用して 3 回接種すると すべての乳児で 0.15 µg/ml 以上の抗 PRP 抗体が誘導され 1 µg/ml 以上の抗体保有率は 93.4%(57 例 /61 例 ) となり GMT は 7.13 µg/ml に上昇した DF-098 接種部位での局所反応は DTP-IPV 接種部位と比較して発現頻度が低く 一過性 かつ軽度で 発現後 72 時間以内に消失した 発熱 刺激性 異常号泣 食欲不振 不眠の 93.7%(193 件 /206 件 ) は発現後 48 時間以内に消失し 重度のものはなかった したがって DF-098 は安全で優れた免疫原性を示すワクチンであると考えられる

10

11 被験者数 統計手法 目標登録例数 :34 例 < 目標登録例数の設定根拠 > 抗 PRP 抗体価が 1 µg/ml 以上の期待抗体保有率を 90% とした 3 回目接種後の抗 PRP 抗体保有率が 75% 未満であった場合に 95% 信頼区間が 90% を含まないようにするため 34 例を必要とした 登録例数 :46 例 DTP-IPV 接種部位および DF-098 接種部位における局所反応の発現率の比較には McNemar 検定を用いた その他のパラメーターとして 各接種後の 1 µg/ml 以上の抗 PRP 抗体価保有率および 0.15 µg/ml 以上の抗 PRP 抗体価保有率 抗 PRP 抗体価の GMT を算出した また 各接種後の即時反応 局所反応 全身反応の発現率を算出した 被験者の内訳 本試験における被験者の内訳を図 に示す 登録例 46 例 免疫原性 安全性解析対象例 41 例 解析除外例 年齢超過 5 例 5 例 図 フランス免疫原性試験 (No.12) における被験者の内訳 全登録例 (46 例 ) が試験を完了したが 1 回目接種時の週齢が 17 週以上であった 5 例が解析から除外され 解析対象例数は男児 27 例 (66%) 女児 14 例 (34%) の計 41 例となった 有効性の結果接種前および 3 回目接種後の抗 PRP 抗体価を表 に示す 接種前に抗 PRP 抗体価が測定され 測定値が得られた被験者の中で 抗 PRP 抗体価が 0.15 µg/ml 以上の抗体保有率は 30.8%(12 例 /39 例 ) 1 µg/ml 以上の抗体保有率は 5.1% (2 例 /39 例 ) であり GMT(95% 信頼区間 ) は 0.08 µg/ml(0.05 µg/ml, 0.12 µg/ml) であった 3 回目接種後には 抗 PRP 抗体価が 0.15 µg/ml 以上の抗体保有率は 97.6%(40 例 /41 例 ) 1 µg/ml 以上の抗体保有率は 92.7%(38 例 /41 例 ) となり GMT は 6.10 µg/ml

12 (4.1 µg/ml, 9.07 µg/ml) に上昇し DF-098 は +2 ~+8 で 2 年間の保存においても高い免疫原性を維持することが示された 表 DF-098 接種前後の抗 PRP 抗体価 月齢 ( 評価時期 ) 評価例数 抗体保有率 (%) 0.15 µg/ml 1 µg/ml GMT(µg/mL) (95% 信頼区間 ) 3 ( 接種前 ) 6 (3 回目接種後 ) (0.05, 0.12) (4.1, 9.07) 安全性の結果 (1) 即時反応 41 例中 1 回目接種時には接種後 30 分以内に 4.9%(2 例 ) に一時的な異常号泣が 7.3%(3 例 ) に両接種部位の発赤が発現した 2 回目接種時には接種後 30 分以内に 7.3% (3 例 ) に一時的な異常号泣が 7.3%(3 例 ) に両接種部位の発赤が発現した 3 回目接種時には接種後 30 分以内に 7.3%(3 例 ) に異常号泣が 4.9%(2 例 ) に両接種部位の注射部発赤が認められた (2) 局所反応各接種部位における局所反応の発現率を症状ごとに表 に示す 注射部発赤 注射部硬結 注射部疼痛の発現率は いずれも DF-098 接種部位に対し DTP-IPV 接種部位での発現率が有意に高かった ( 注射部発赤 :P= P= P = 注射部硬結:P= P= P= 注射部疼痛:P= P = P=0.0005:McNemar 検定 ) 注射部発赤は DF-098 接種部位では 55.6%(10 件 /18 件 ) が接種後 24 時間以内に発現し 85.0%(17 件 /20 件 ) が 48 時間以内に消失したが DTP-IPV 接種部位では 18.6%(11 件 /59 件 ) が 72 時間以上持続した 注射部硬結は DF-098 接種部位では 90.0%(9 件 /10 件 ) が接種後 48 時間以内に発現し 77.8%(7 件 /9 件 ) が 72 時間以内に消失したが DTP-IPV 接種部位では発現例の 66.1%(37 件 /56 件 ) が 72 時間以上持続した 注射部疼痛は DF-098 接種部位では 50.0%(5 件 /10 件 ) が接種後 24 時間以内に発現し 全例で持続時間は 48 時間以内であった その他の局所反応は 4.9%(2 例 /41 例 )~7.3%(3 例 /41 例 ) に認められ その症状は注射部血腫または注射部硬結 挫傷 および持続的な注射部硬結であり これらはいずれも DTP-IPV 接種部位にのみ認められた

13 表 局所反応発現率 発現率 (%) 有害事象 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 DF-098 DTP-IPV DF-098 DTP-IPV DF-098 DTP-IPV 注射部発赤 (11/41) (24/41) (4/41) (23/41) (5/40) (17/40) 注射部硬結 (7/41) (22/41) (2/41) (21/41) (3/40) (19/40) 注射部疼痛 (6/41) (19/41) (2/41) (17/41) (3/40) (17/40) その他局所反応 (0/41) (2/41) (0/41) (3/41) (0/40) (2/40) ( ): 発現例数 / 評価例数 (3) 全身反応全身反応の症状ごとの発現率を表 に示す 発熱 ( 直腸温 38 ) の 97.4%(37 件 /38 件 ) は接種後 24 時間以内に発現し 92.1% (35 件 /38 件 ) は発現後 48 時間以内に消失した 39 を超える発熱は 1 回目接種後の 1 例に認められただけであった 刺激性 異常号泣 食欲不振 不眠の 92.0%(80 件 /87 件 ) は接種後 24 時間以内に発現し 87.8%(79 件 /90 件 ) で持続時間は 48 時間以内であった その他の全身反応は 2.4%(1 例 /41 例 )~7.5%(3 例 /40 例 ) に認められ その症状は傾眠 便秘 蒼白 38.7 の発熱 胃腸炎 夜泣きおよび鼻咽頭炎であった 表 全身反応発現率 有害事象 発現率 (%) 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 発熱 ( 直腸温 38 ) ( 直腸温 39 ) 34.1 (14/41) 2.4 (1/41) 29.3 (12/41) 0.0 (0/41) 30.0 (12/40) 0.0 (0/40) 刺激性 19.5 (8/41) 17.1 (7/41) 15.0 (6/40) 異常号泣 51.2 (21/41) 36.6 (15/41) 25.0 (10/40) 食欲不振 9.8 (4/41) 9.8 (4/41) 15.0 (6/40) 嘔吐 2.4 (1/41) 4.9 (2/41) 2.5 (1/40) 下痢 4.9 (2/41) 2.4 (1/41) 2.5 (1/40) 不眠 7.3 (3/41) 14.6 (6/41) 7.5 (3/40) その他の全身反応 7.3 (3/41) 2.4 (1/41) 7.5 (3/40) ( ): 発現例数 / 評価例数

14 結論 3 ヵ月齢の乳児に DF-098 を DTP-IPV と併用して 3 回接種すると 97.6%(40 例 /41 例 ) の乳児で 0.15 µg/ml 以上の抗 PRP 抗体が誘導され 1 µg/ml 以上の抗体保有率は 92.7%(38 例 /41 例 ) に増加し GMT は 6.10 µg/ml に上昇した DF-098 接種部位での局所反応は DTP-IPV 接種部位と比較して発現頻度が低く 一過性 かつ軽度で 発現後 72 時間以内に消失した 発熱 刺激性 異常号泣 食欲不振 不眠の 89.1%(114 件 /128 件 ) は発現後 48 時間以内に消失し 重度のものはなかった したがって DF-098 は安全で優れた免疫原性を示すワクチンであると考えられる

15

16 試験方法 評価項目 被験者数 (1) 試験デザイン無作為化多施設共同オープン試験 (2) 接種方法右または左の大腿前外側部または臀部の筋肉内に接種 (3) 接種スケジュール初回接種群 :2 3 4 ヵ月齢時に計 3 回接種し 4 週間追跡調査追加接種群 :16~24 ヵ月齢時に 1 回接種し 4 週間追跡調査 (1) 主要評価項目接種後 8 日間に 接種と関連して受診を必要とした重度の有害事象の発現率 (2) 副次評価項目 接種後 3 日間に 接種と関連して発現した局所反応および全身反応の発現率 全試験期間中に発現した重篤な有害事象および接種との因果関係 ( 因果関係の判定は接種を担当した責任医師および小児科専門医師の委員が別個に評価し 両者の評価結果が一致しない場合は第 3 の専門医師が最終判定を行う ) 目標登録例数 : 各群 1,500 例 < 目標登録例数の設定根拠 > 先に実施された DTP 単独接種群と DTP-ActHIB 混合接種群の大規模安全性試験によって 接種後 1 週間以内の受診の相対頻度 ( 約 5%) が示された この受診のうち 約 10% すなわち 0.5% の絶対頻度が接種と関連があるらしいとみなされる 帰無仮説 : 相対リスク ( 混合群における頻度 / 併用群における頻度 )=1 対立仮説 : 相対リスク 1 のとき 相対リスク 3( 接種と関連のある受診が 3 倍に増加 : 併用群で 5% から混合群で 1.5%) を検出するためには 検出力 80% の下で例数設計すると各群 1,390 例必要と算出された 追跡不能率やプロトコル逸脱率の推定値をもとに 1,500 例を登録必要例数とした 登録例数 : 初回接種群 :2,195 例 ( 混合群 1,105 例 併用群 1,090 例 ) 追加接種群 :1,153 例 ( 混合群 593 例 併用群 560 例 )

17 統計手法 併用群および混合群において 接種後 8 日間の受診頻度および接種後 3 日間の局所 全身反応の発現率の比較を行った この比較は これら事象の発現率の比率を計算することによって行った この比率は相対リスク (RR) と呼ばれ 報告書中では該当する 95% および 99.5% 信頼区間下限と共に示した 受診頻度は 95% 片側信頼区間が算出され 95% 片側信頼区間下限が 1 未満である場合に 2 群の間に有意差がないと判断した 局所および全身反応は 99.5% 片側信頼区間下限が算出され 99.5% 片側信頼区間下限が 1 未満である場合に 2 群の間に有意差がないと判断した 被験者の内訳 本試験における初回接種群の被験者の内訳を図 に 追加接種群の被験者の内訳を図 に示す 登録例 併用群 混合群 2,195 例 1,090 例 1,105 例 安全性解析対象例 * 併用群 混合群 2,195 例 1,090 例 1,105 例 解析除外例 0 例 *ITT 解析のため 解析除外例はなし 図 フランス大規模安全性試験 (No.17) 初回接種群における被験者の内訳 登録例 併用群 混合群 1,153 例 560 例 593 例 安全性解析対象例 併用群 混合群 1,144 例 555 例 589 例 解析除外例 9 例 併用群 5 例 ( 追跡不能 2 例 脱落 3 例 ) 混合群 4 例 ( 追跡不能 4 例 ) 図 フランス大規模安全性試験 (No.17) 追加接種群における被験者の内訳

18 初回接種群においては 全登録症例 2,195 例のうち 混合群 1,067 例 併用群 1,053 例 計 2,120 例 (96.6%) が 3 回の接種を受け試験を完了した 未完了の 75 例の内訳は 1 例は 1 回目接種から 37 日後に乳児突然死症候群で死亡 12 例は有害事象のため医師の判断で途中中止 残りは同意撤回 転居 来院せずなどであったが いずれも安全性データが一部得られたため すべて解析対象となった ( 表 ) 表 初回接種群における未完了例 (75 例 ) の内訳 死亡 1 例 乳児突然死症候群(SIDS) 1 例追跡不能 25 例 来院せず 17 例 転居 8 例脱落 31 例 同意撤回または転居 27 例 百日せき全菌体ワクチンの誤投与 2 例 接種間隔不適 1 例 肺炎および呼吸不全による入院 1 例医師の判断による中止 13 例 有害事象による中止例 3 時間以上の慰められない泣き 7 例アレルギーによる局所反応 3 例蕁麻疹 1 例頭蓋内出血 ( 外傷性 ) 1 例 母親の不安 1 例継続中 5 例 2 回目 3 回目未来院 5 例 *75 例はいずれも安全性データが一部得られたため すべて解析対象となった 追加接種群においては 全登録症例 1,153 例のうち 混合群 588 例 併用群 555 例 計 1,143 例 (99.1%) が試験を完了した なお 未完了の 10 例中 混合群の 1 例では安全性データが一部得られたため 安全性解析対象は 1,144 例となった ( 表 ) 表 追加接種群における未完了例 (10 例 ) の内訳 追跡不能 6 例 来院せず 3 例 転居 3 例脱落 4 例 同意撤回 *4 例 *1 例 ( 混合群 ) は安全性データが一部得られたため 解析対象となった

19 安全性の結果 (1) 初回接種群 1) 各接種後 8 日間の受診頻度各接種後 8 日間の受診頻度を表 に示す 混合群と併用群において 接種後 8 日間に受診が必要となった有害事象は 主として呼吸器障害および乳児によく見られる事象であった 全受診頻度に関して 混合群と併用群の間で接種後 8 日間の受診頻度に有意差はなかった 受診頻度は 7.8%(506 件 /6,465 回 )(95% 信頼区間 :7.2%, 8.5%) であった 初回接種後 8 日間に受診を必要とし 接種との因果関係が否定しきれなかった有害象の約 2/3(67.4% 31 件 /46 件 ) は因果関係が 疑わしい と判定され その内容は主として感染症 ( 気管支炎 3 件 中耳炎 胃腸炎および鼻咽頭炎が各 2 件 ウイルス感染および細気管支炎が各 1 件 ) 消化管障害( 下痢 5 件 胃食道逆流 2 件および嘔吐 1 件 ) 皮膚障害 ( 全身性発疹 6 件および全身性湿疹 3 件 ) 非感染性呼吸器系障害( 咳 2 件 ) ならびに心臓障害 ( 非 HHE の失神 1 件 ) であった その他 接種との因果関係が あるかもしれない または おそらくあり とされた有害事象 (32.6% 15 件 /46 件 ) は 主として発熱 (7 件 ) 食欲不振(3 件 ) 局所反応(2 件 ) 3 時間以下の持続的異常号泣 (2 件 ) および慰められない泣き (inconsolable crying)(1 件 ) であった 接種との因果関係が否定できなかった有害事象による受診の頻度に関して 両群間に有意差はなかった 接種との因果関係が否定できなかった有害事象による全体の受診頻度は 0.7%(46 件 /6,465 回 )(95% 信頼区間 :0.5%, 1.0%) であった 表 接種後 8 日間の受診頻度 ( 初回接種 ) 混合群 併用群 合計 (95% 信頼区間 ) 総接種回数 3,254 3,211 6,465 全受診件数 全受診頻度 * 1 7.7% 8.0% 7.8% (7.2, 8.5) 接種関連受診件数 接種関連受診頻度 * 1 0.6% 0.8% 0.7% (0.5, 1.0) *1: 受診頻度 = 受診件数 / 総接種回数 2) 重篤な有害事象初回接種の試験期間を通して 2,195 例中に重篤な有害事象が 53 例 (2.4%) 59 件発現した 器官分類別では 呼吸器系障害 (21 件 ) 消化管障害(15 件 ) および泌尿 生殖器障害 (7 件 ) 以外は 1 件または 2 件であった 接種との因果関係を否定できなかったものは 肺炎 (3 例 4 件 ) 呼吸不全 中耳炎および胃腸炎( 各 1 例 1 件 ) の 7 件で これらはいずれも接種との因果関係が 疑わしい と判定された 混合群と併用群の間で

20 重篤な有害事象の発現に明らかな差は認められなかった 混合群の 1 例の乳児が 1 回目接種の 37 日後に乳児突然死症候群により死亡したが 接種との因果関係は否定された 3) 局所反応 1 2 および 3 回目接種で接種後 3 日間に観察された各接種部位の局所反応発現率を表 に示す 直径 2 cm 以上の注射部発赤は併用群では DF-098 接種部位で 4.0%(43 回 /1,070 回 )~ 7.3%(79 回 /1,081 回 ) に対して DTaP-IPV 接種部位では 7.2%(78 回 /1,081 回 )~11.3% (121 回 /1,071 回 ) であった 同様に 直径 2 cm 以上の注射部硬結は DF-098 接種部位で 3.3%(35 回 /1,049 回 )~3.7%(40 回 /1,081 回 ) に対して DTaP-IPV 接種部位では 11.4% (123 回 /1,081 回 )~13.0%(139 回 /1,071 回 ) であった また その他の局所反応が DF-098 接種部位で 0.7%(7 回 /1,070 回 )~2.9%(31 回 /1,081 回 ) DTaP-IPV 接種部位で 0.5%(5 回 /1,071 回 )~2.1%(23 回 /1,081 回 ) に認められ その症状は注射部疼痛 注射部血腫 浮腫であった なお 混合群における局所反応発現率は DTaP-IPV 接種部位における発現率とほぼ同様であった 表 各回接種後 3 日間の局所反応の発現率 ( 初回接種 ) 接種群 混合群 併用群 ワクチン DTaP-IPV/DF-098 DTaP-IPV DF-098 接種回数 ( 回目 ) 評価例数 1,099 1,082 1,067 1,081 1,071 1,050 1,081 1,070 1,049 局所反応 回数 注射部発赤 ( 2 cm) 発現率 (%) 注射部硬結 ( 2 cm) その他の局所反応 ) 全身反応各接種後 3 日間に発現した全身反応は 主として発熱 ( 直腸温 38 ) 傾眠 刺激性および慰められない泣きで 刺激性が最も頻度が高かった ( 混合群 15.1%(491 回 /3,254 回 ) 併用群 19.6%(630 回 /3,211 回 )) 症状ごとの発現率を表 に示す 発熱は接種回数が多くなるに従って増加する傾向があったが 90.3%(511 件 /566 件 ) は 39 以下であった 発熱 傾眠およびその他の有害事象に関しては両群間で発現率に有意差はなかったが 刺激性の発現率は混合群の方が有意に低かった その他の全身反

21 応としては 主として呼吸器系障害 消化管障害 ( 食欲不振 ) 一般的全身障害( 睡眠障害 発熱 ) および歯牙障害であった 表 各回接種後 3 日間の全身反応の発現率 ( 初回接種 ) 混合群 発現率 ( 回数 ) 併用群 合計 (95% 信頼区間 ) 総接種回数 3,254 3,211 6,465 発熱評価接種回数 3,026 3,000 6,026 発熱 ( 直腸温 38 ) 9.3% (281) 9.5% (285) 9.4% (8.6, 10.2) 発熱 ( 直腸温 39 ) 0.9% (26) 1.0% (29) 0.9% (0.7, 1.2) 刺激性 * % (491) 19.6% (630) 慰められない泣き 0.15% (5) 0.09% (3) 傾眠 9.7% (317) 9.9% (319) その他の全身反応 7.1% (232) 7.2% (232) *1: 両群間の発現率に有意差が認められたため 集計は行わなかった 0.12% (0.05, 0.24) 9.8% (9.1, 10.6) 7.2% (6.5, 7.9) (2) 追加接種群 1) 追加接種後 8 日間の受診頻度追加接種後 8 日間の受診頻度を表 に示す 追加接種後 8 日間に受診を必要とした有害事象は 主として呼吸器系障害 (68 件 /107 件 ) および幼児によく見られる事象であった 混合および併用群間で受診頻度に有意差はなかった 受診を必要とし 接種との因果関係が否定しきれなかった有害事象の約半数 (48% 12 件 /25 件 ) は因果関係が 疑わしい と判定され その内容は感染症 ( 鼻咽頭炎 3 件 気管支炎 2 件 鼻炎 喉頭炎 ウイルス感染および胃腸炎が各 1 件 ) 消化管障害( 下痢 1 件 ) 皮膚障害( 全身発疹 1 件 ) ならびに歯牙障害 1 件であった その他接種との因果関係が あるかもしれない または おそらくあり とされた有害事象 (52% 13 件 /25 件 ) は 主として発熱 (9 件 ) リンパ節症(2 件 ) ならびに睡眠障害および併用群での DTaP-IPV 接種部位における局所炎症 ( 各 1 件 ) であった 接種との因果関係が否定できなかった有害事象による全体の受診頻度は 2.19%(25 例 /1,144 例 )(95% 信頼区間 :1.4%, 3.2%) であり 混合群と併用群の間に差はなかった

22 表 追加接種後 8 日間の受診頻度 混合群 併用群 合計 (95% 信頼区間 ) 総接種回数 ,144 全受診件数 全受診頻度 * % 10.63% 9.35% (7.7, 11.3) 接種関連受診件数 接種関連受診頻度 * % 2.70% 2.19% (1.4, 3.2) *1: 受診頻度 = 受診件数 / 総接種回数 2) 重篤な有害事象追加接種の試験期間を通して 重篤な有害事象が 6 例に 7 件発現した 1 例の小児で追加接種後 5 日目に血小板減少による紫斑を生じ 6 日間持続した この有害事象は接種との因果関係が否定されず 疑わしい と判断された その他の有害事象は接種との因果関係が否定された 3) 局所反応追加接種後 3 日間に観察された接種部位の局所反応発現率は DF-098 接種部位では 8.5%(47 回 /555 回 ) であったが DTaP-IPV 接種部位では 28.6%(159 回 /555 回 ) であった 症状ごとの発現率を表 に示す 観察された主な局所反応は両ワクチンとも注射部発赤および注射部硬結であった 直径 2 cm 以上の注射部発赤は DF-098 接種部位で 5.8%(32 回 /555 回 ) に対して DTaP- IPV 接種部位では 21.4%(119 回 /555 回 ) であった 同様に 直径 2 cm 以上の注射部硬結は DF-098 接種部位で 4.0%(22 回 /555 回 ) であったのに対して DTaP-IPV 接種部位では 18.2%(101 回 /555 回 ) であった その他の局所反応は DF-098 接種部位で 1.8%(10 回 /555 回 ) DTaP-IPV 接種部位で 2.9%(16 回 /555 回 ) に認められ その症状は注射部疼痛 注射部血腫 局所性発疹 注射部炎症であった なお 混合群における局所反応発現率は DTaP-IPV 接種部位における発現率とほぼ同様であった

23 表 追加接種後 3 日間の局所反応の発現率 接種群 混合群 併用群 ワクチン DTaP-IPV/DF-098 DTaP-IPV DF-098 総接種回数 局所反応 回数 注射部発赤 ( 2 cm) 136* 発現率 (%) 注射部硬結 120* 2 101* 2 22 ( 2 cm) その他の局所反応 *1:2 例で発赤サイズ未測定 *2:1 例で硬結サイズ未測定 4) 全身反応追加接種後 3 日間に発現した全身反応は 主として発熱 ( 直腸温 38 ) 傾眠 刺激性および慰められない泣きであった 症状ごとの発現率を表 に示す 最も発現頻度が高かった全身反応は発熱であった その 81.1%(198 件 /244 件 ) は接種日またはその翌日に起こり 持続期間は 3 日間以内だった 発熱の 84.4%(206 件 /244 件 ) は中等度 (39 未満 ) で 発熱の発現率は両群間で同等であった しかし 39 以上の発熱は併用群の方が混合群よりやや高かった ( 混合群 2.4%(13 回 /551 回 ) 併用群 4.9%(25 回 /513 回 )) 3 例の小児において 40.5 以上の発熱 ( 混合群 2 例 併用群 1 例 ) が認められたが この発熱は接種に対する禁忌レベルであると考えられた 刺激性は混合群で 17.7%(104 回 /589 回 ) 併用群で 16.8%(93 回 /555 回 ) 傾眠は混合群で 8.0%(47 回 /589 回 ) 併用群で 5.8%(32 回 /555 回 ) を占めた 4 例の小児 ( 混合群 0.3% 併用群 0.4%) で 3 時間以上慰められない泣きが認められ それ以上の接種は禁忌であると考えられた その他の全身反応は主に呼吸器系障害および一般的全身障害 ( 無力症 食欲減退 38 未満の発熱 ) および歯牙障害であった 発熱 傾眠 刺激性およびその他の全身反応の発現に関して 両群間で有意差は認められなかった

24 表 追加接種後 3 日間の全身反応の発現率 混合群 発現率 ( 回数 ) 併用群 合計 (95% 信頼区間 ) 総接種回数 ,144 発熱評価接種回数 ,064 発熱 ( 直腸温 38 ) 22.1% (122) 23.8% (122) 22.9 (20.4, 25.5) 発熱 ( 直腸温 39 ) 2.4% (13) 4.9% (25) 3.6 (2.5, 4.9) 刺激性 17.7% (104) 16.8% (93) 17.2 (15.0, 19.4) 慰められない泣き 0.3% (2) 0.4% (2) 0.35 (0.10, 0.90) 傾眠 8.0% (47) 5.8% (32) 6.9 (5.5, 8.6) その他の全身反応 12.7% (75) 13.2% (73) 12.9 (11.0, 14.9) 結論 DF-098 接種部位の局所反応は DTaP-IPV 接種部位と比べて発現頻度が低く 混合接種した場合でも DTaP-IPV 接種部位での発現頻度とほぼ同程度であった また DF-098 と DTaP-IPV との同時接種において DTP 接種後に稀に報告されている重度の有害事象は観察されず 比較的高頻度で発現するとされている一般的な有害事象の発現率も DTP-IPV や DTP-IPV/ActHIB 混合ワクチンで報告されている有害事象発現率と比べて低かったことから DF-098 は安全性上問題がないことが示された

25

26

27

28 表 ロットごとの DF-098 初回接種 (4 および 6 ヵ月齢時に計 2 回 ) 後 (7 ヵ月齢時 ) の抗 PRP 抗体価 ロット番号 例数 抗体保有率 (%) 0.15 µg/ml 1 µg/ml GMT (µg/ml) S S S 2190* S S 混合 *1: 異なる施設で接種 初回接種から追加接種後までの抗 PRP 抗体価の推移を表 に示す 初回接種完了から 8 ヵ月後の抗体保有率 ( 1 µg/ml) は 67%(29 例 /43 例 ) を維持し 追加接種によって 100%(38 例 /38 例 ) となり GMT は 1.97 µg/ml から 29.3 µg/ml へと上昇した 表 抗 PRP 抗体価の推移 ( ロット :S 2083) 評価時期月齢例数 抗体保有率 (%) 0.15 µg/ml 1 µg/ml GMT (µg/ml) 2 回目接種後 追加接種前 追加接種後 (4) 安全性の結果合計 251,000 回の接種に対して 43 回 (10 万回あたり 17.1 回 ) に予測されなかった または重篤である可能性のある副反応が報告された これら 43 回中 33 回は 1 回目の接種時 ( このうち 26 回は DTP を同時接種 ) に発現し 2 回目接種時には 8 回 ( このうち 5 回は IPV を同時接種 ) に発現した ヵ月齢時の 3 回目の追加接種時には 2 回 ( いずれも単独接種 ) に発現した 副反応の内容は発熱 ( 直腸温 38 )20 件 刺激性および / または異常号泣 17 件 発疹 14 件 局所反応 15 件 低緊張 低反応状態 2 件であった これらの副反応はすべて数日中に軽快した 死亡もしくは永続的障害の発生は報告されなかった ( 表 )

29 表 副反応 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 接種例数 107,000 97,000 47,000 副反応発現例数 同時接種ワクチン DTP なし IPV なし MMR なし 副反応発現例数 副反応発現件数 発熱 ( 直腸温 38 ) 刺激性 / 異常号泣 発疹 局所反応 緊張低下 / 反応性低下 その他 入院 (5) 結論本剤は抗 PRP 抗体を誘導し 製造ロットにかかわらず一貫した免疫原性を安定して示すことが判明した また本剤は Hib 全身感染症の予防に有効であり 乳幼児に対して DTP または IPV と同時接種しても安全なワクチンである

30 アメリカ感染予防試験 (No.16): 参考資料... 添付資料 ~7 (1) 試験内容試験の標題 Kaiser UCLA Prospective Randomised Efficacy Trial: Safety and Immunogenicity Data with the Haemophilus influenzae type b Capsular Polysaccharide Tetanus Conjugate Vaccine (PRP-T, Lyophilised Form) (Kaiser UCLA プロスペクティブ無作為化有効性試験 :Haemophilus influenzae type b 莢膜多糖 破傷風結合体ワクチン (PRP-T 凍結乾燥製剤 ) の安全性および免疫原性 ) 目的大規模乳幼児集団を対象とする無作為化二重盲検試験において (1) DF-098 の安全性および長期安全性の評価 (2) 3 回接種後の DF-098 の予防効果をプロスペクティブに評価 (3) 抗 PRP 抗体価をロット 用量および対象者年齢別に評価 ならびに予防効果と抗体レベルの関連性の探索 (4) DF-098 の免疫持続時間の評価および追加免疫の必要性の評価実施国 施設数アメリカ Southern California Kaiser-Permanent Plan 外来クリニック 13 施設実施期間 1989 年 8 月 28 日 ~1990 年 10 月 12 日 ( 他の Hib 結合体ワクチンが承認されたため 登録中止 ) 試験対象 6~15 週齢の健康乳児試験方法 (1) 試験デザイン B 型肝炎ワクチン (HB) を対照とした無作為化二重盲検試験 (2) 接種方法 2 4 および 6 ヵ月齢時に DF-098 または遺伝子組替え B 型肝炎ワクチンを大腿筋肉内に接種 2 4 および 6 ヵ月齢時に全被験者に DTP を併用接種 ( 反体側大腿筋 ) 2 4 および 15~18 ヵ月齢時に全被験者に経口ポリオワクチンを併用投与 (6 ヵ月齢時は任意とする ) 評価項目 (1) 有効性 (Hib 全身感染症予防 ) 臨床所見が Hib 感染症と一致し 体液 ( 血液 脳脊髄液 滑液等 ) の培養により Hib が検出された例を Hib 全身感染症例と定義して発現頻度を調査 (2) 抗 PRP 抗体価 ( 免疫原性 ) Farr-type RIA 法を用いて 接種前 (2 ヵ月齢 ) 1 回目接種後 (4 ヵ月齢 ) 2 回目接種後 (6 ヵ月齢 ) 3 回目接種後 (7 ヵ月齢 ) および ヵ月齢時に抗 PRP 抗体価を測定し

31 被験者数 統計手法 備考 µg/ml 以上および 1 µg/ml 以上の抗体保有率 ならびに GMT を算出 (3) 安全性 接種後 30 分以内に発現した即時反応 接種後 72 時間以内に発現した全身および局所反応 接種後 2 ヵ月以内に来院を要した事象および他の軽度の健康障害 接種後に発現した重篤な有害事象目標登録例数 :24,000 例 < 目標登録例数の設定根拠 > 感染予防効果の有効率 (Hib 全身感染症発症率の相対リスク減少 ) が 80% であるとしたとき 対照群 DF-098 群の予想される発症例数はそれぞれ 15 例 3 例となる Poisson 回帰モデルを用い この差を有意水準両側 5% 検出力 80% で検出するためには 少なくとも 28,736 例 ( 各群 14,368 例 ) 必要となる 一方 感染予防効果の有効率が>90% ならば 対照群 DF-098 群の予想される発症例数はそれぞれ 11 例 1 例となるため 約 20,000 例必要となる これらの分析に基づき 目標登録例数を 24,000 例とした 登録例数 :10,317 例 95% 信頼区間を算出し 感染予防効果の有効率を評価した 感染予防効果の有効率は 対照群と比較した場合の DF-098 接種群での Hib 全身感染症発現率の低減率と定義した Fisher の直接確率計算法を用いて各回接種後の抗 PRP 抗体価 (0.15 µg/ml 以上 1 µg/ml 以上 2 倍以上上昇 4 倍以上上昇 ) の割合について比較した 各接種後の局所反応 全身反応の発現率を算出し χ 2 検定または Fisher の直接確率計算法を用いて 2 群比較を行った 本試験の最終成績は下記 2 論文に掲載され公表されている (1) Vadheim C.M. et al. Effectiveness and Safety of an Haemophilus influenzae Type b Conjugate Vaccine (PRP-T) in Young Infants. Pediatrics 1993; 92: (2) Greenberg, D.P. et al. Immunogenicity of Haemophilus influenzae Type b Tetanus Toxoid Conjugate Vaccine in Young Infants. J Infect Dis 1994; 170:76-81 以下に記載した成績には 最終成績 ( 上記 2 論文の成績 ) を用いた

32 (2) 被験者の内訳本試験における被験者の内訳を図 に示す 登録例 10,317 例 DF-098 群 5,211 例 対照群 5,106 例 免疫原性解析登録例 182 例 DF-098 群 182 例 感染予防効果 安全性解析 登録例 10,317 例 DF-098 群 5,211 例 対照群 5,106 例 免疫原性解析対象例 182 例 DF-098 群 182 例 免疫原性解析除外例 0 例 DF-098 群 0 例 感染予防効果 安全性解析 対象例 10,317 例 DF-098 群 5,211 例 対照群 5,106 例 感染予防効果 安全性解析除外例 DF-098 群 0 例 対照群 0 例 図 アメリカ感染予防試験 (No.16) における被験者の内訳 1989 年 8 月 28 日から 1990 年 10 月 12 日までの間に白人 黒人 ラテンアメリカ系 その他 ( 主としてアジア系 ) を含む 10,317 例が登録され 5,211 例が DF-098 5,106 例が B 型肝炎ワクチンの接種を受けた 合計接種回数は DF-098 が 14,167 回 B 型肝炎ワクチンが 14,089 回であった (3) 有効性の結果 1) 感染予防効果 1989 年 10 月 1 日から 1990 年 9 月 30 日までの 1 年間に 対照群 (B 型肝炎ワクチン接種群 ) では Hib 全身感染症が 5,106 例中 3 例に認められたが DF-098 群 5,211 例には Hib 全身感染症は発生しなかった 2) 免疫原性接種前の抗 PRP 抗体価が 1 µg/ml 以上の抗体保有率は 3% であったが DF-098 の 3 回目接種後には 93% となり GMT(95% 信頼区間 ) は 0.06 µg/ml(0.05 µg/ml, 0.08 µg/ml) から 5.29 µg/ml(4.44 µg/ml, 6.32 µg/ml) に上昇した 3 回目接種後の追跡結果では 抗体保有率は 6 ヵ月後に 54% 9 ヵ月後に 43% と漸減した 0.15 µg/ml 以上の抗体保有率は接種前 34% であったが 3 回目接種後には 99% となり 6 ヵ月後で 96% 9 ヵ月後でも 88% と高い保有率が維持された ( 表 )

33 表 DF-098 接種前後の抗 PRP 抗体価 評価時期 月齢 評価例数 抗体保有率 (%) GMT 0.15 µg/ml 1 µg/ml (µg/ml) 接種前 回目接種後 回目接種後 回目接種後 回目接種 6 ヵ月後 回目接種 9 ヵ月後 (4) 安全性の結果 1) ワクチン接種後 72 時間以内の有害事象発現率ワクチン接種後 72 時間以内に発現した有害事象の評価は 対照群では全被験者 DF- 098 接種群 ( 水性製剤および凍結乾燥製剤使用 ) では 凍結乾燥製剤が接種された被験者のみを解析対象集団としており 有害事象の発現状況は被験者の親から返送された有害事象調査用のハガキを基に集計した 表 DF-098 および B 型肝炎ワクチン (HB) の接種後 72 時間以内の有害事象発現率 (%) 1 回目接種 2 回目接種 3 回目接種 有害事象 DF-098 HB DF-098 HB DF-098 HB n=1,834 n=3,137 n=1,660 n=2,209 n=1,552 n=1,770 発熱 ( 直腸温 38.9 ) 発熱 ( 直腸温 40 ) 解熱剤投与 刺激性 長引く泣き 甲高い泣き 食欲不振 嘔吐 傾眠 局所 : 注射部発赤 局所 : 注射部腫脹 局所 : 注射部疼痛 DF-098 vs HB : 0.01 < P < 0.05(χ 2 検定 ) DF-098 vs HB : P < 0.01(χ 2 検定または Fisher の直接確率計算法 ) 接種後 30 分以内の即時反応は対照群の 2 例に注射部腫脹が認められたのみであった 接種後 72 時間以内の有害事象の発現率を表 に示す 接種後 72 時間以内に発現した有害事象発現率は発熱 ( 直腸温 38.9 ) を除いて 1 回目接種時が最も高く

34 回目 3 回目では漸次低下した 局所反応および全身反応の大部分は接種後 24 時間以内に発現し DTP によるものと考えられた 全般的に有害事象発現率は DF-098 群の方が対照群よりも高かったが 有害事象の種類および程度や有害事象発現率の差の大きさを考慮すれば DF-098 の安全性は対照ワクチンである B 型肝炎ワクチンと同様に 忍容可能であると考えられた 38.9 以上の発熱は 3.9%~7.6% 40 以上の発熱は 0.4%~0.8% であったが これは解熱剤の予防的投与が標準的に行われていたことに起因すると考えられた 親からの報告で異常号泣 ( 甲高い泣きおよび長引く泣き ) が 3.3%~37.4% の乳幼児に認められたが 医師の診察を必要としたものはその 5% 未満であった 局所反応は 7.7%~57.1% に認められ 1 回目接種時に DF-098 群で発現率が有意に高かった 最も多かったのは注射部疼痛であり 最初の 6 時間の発現率が最も高かった 2) 重篤な有害事象痙攣などの重篤な有害事象の評価対象となった被験者数は DF-098 接種群の全登録例である 5,211 例 ( 凍結乾燥製剤または水性製剤が接種された被験者 ) 対照群の全登録例である 5,106 例であった 試験期間中に死亡例が 19 例 (DF-098 群 9 例 対照群 10 例 ) 報告されたが いずれもワクチン接種との関連性は否定された 本試験における死亡例の一覧を表 に示す

35 表 死亡例の一覧 被験者ワクチン接種日群 No. ( 接種回 ) 死亡日 ( 最終接種後日数 ) 死因 DF-098 群 /10/23(1) 1989/11/07 (15) 乳児突然死症候群 (SIDS) /01/12(2) 1990/02/14 (33) 潰瘍性喉頭炎 /03/28(2) 1990/05/15 (48) 乳児突然死症候群 (SIDS) /02/28(1) 1990/03/16 (16) 乳児突然死症候群 (SIDS) /04/20(1) 1990/06/24 (65) 先天的障害合併症 ( 腹膜炎 ) /11/19(3) 1991/07/17(240) ミエリン形成減少症 /08/17(1) 1991/01/26(162) 進行性筋障害 / 筋炎 /08/24(1) 1990/09/07 (14) 乳児突然死症候群 (SIDS) /12/06(2) 1990/12/30 (24) 喉頭気管支炎 対照群 /10/16(1) 1989/11/08 (23) 乳児突然死症候群 (SIDS) /02/12(1) 1990/02/24 (12) 間質性肺炎 /12/27(1) 1990/01/03 (7) 乳児突然死症候群 (SIDS) /02/06(1) 1990/03/16 (38) 麻疹 突然死 /04/11(1) 1990/05/01 (20) 心不全 /03/29(1) 1990/05/15 (47) 呼吸器感染症 /05/07(1) 1990/05/09 (2) 間質性肺炎 /09/17(3) 1990/10/12 (25) 窒息 /10/15(2) 1990/10/17 (2) 乳児突然死症候群 (SIDS) /11/27(2) 1990/12/28 (31) 乳児突然死症候群 (SIDS) 痙攣および痙攣様症状が 25 例 (DF-098 群 17 例 対照群 8 例 ) に発現した ( 表 ) 18 例には痙攣が発現し 7 例では痙攣様症状が発現した DF-098 群のみに 初回接種 48 時間以内に痙攣が 2 例 痙攣様症状が 3 例に認められた 痙攣の 2 例は DF-098 と DTP および OPV の同時接種から 1 日後および 2 日後に無熱性痙攣を発現 (1 例目は 1 回目接種時 2 例目は 2 回目接種時 ) し いずれもワクチン接種との関連性ありと判断された ワクチン接種 3~14 日後に 3 例 (1 例は DF-098 群 2 例は対照群 ) に痙攣が発現した これらの痙攣はワクチン接種によるものではないと考えられた

36 表 痙攣の発現状況 DF-098 群 (n=5,211) 対照群 (n=5,106) 最終接種から痙攣痙攣様痙攣痙攣様の時間計計発熱 (+) 発熱 (-) 症状発熱 (+) 発熱 (-) 症状 < 48 時間 ~14 日 ~31 日 > 31 日 計 * *1:DF-098 群と対照群の比較 (χ 2 検定または Fisher の直接確率計算法 ) 48 時間以内のみの痙攣 (P =0.25);14 日以内 (P =0.50);30 日以内 (P =0.37) 48 時間以内の痙攣と痙攣様症状 (P =0.04);14 日以内 (P =0.15);30 日以内 (P =0.05) (5) 結論 DF-098 は 2 4 および 6 ヵ月齢時に 3 回 乳幼児に接種すると Hib 全身感染症の予防に有効であると考えられた DF-098 による軽微および重篤な有害事象の発現率は DTP 接種による発現率の範囲内であった