血液内科的データ解釈

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しらんじゅふく
5 years ago
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1 平成 26 年 5 月 22 日高松赤十字病院モーニングセミナー血小板減少の診断と治療 ( 特に血小板輸血 ) 血液内科大西宏明

2 出血の部位と性状異常血管血小板系凝固系線溶系性状点状出血小斑状出血圧迫止血が有効大斑状出血後出血部位浅部出血 ( 皮膚粘膜 ) 深部出血 ( 皮下筋肉内関節内 ) 浅部深部点状出血 :petechiae(petechia の複数形 )

3 血小板減少高度の粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) を認める場合には消化管出血や頭蓋内出血をきたす危険があり早急な対応が必要である

4 ポイント粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) の観察が重要血小板減少は骨髄穿刺の適応です血小板輸血の禁忌はないただし赤血球輸血より有害事象出現率が高いので注意が必要

5 汎血球減少血小板赤血球白血球 3 血球系すべてが減少することを汎血球減少という

6 血球の分化多潜能造血幹細胞骨髄血管中心静脈骨髄系細胞骨髄芽球骨髄系幹細胞 ( リンパ球系を除く ) 前骨髄球顆粒球系好中性多核球好酸性多核球好塩基性多核球中心動脈静脈洞リンパ系細胞前赤芽球単芽球正染性赤芽球単球赤血球巨核芽球血小板栄養静脈巨核球抗原栄養動脈骨髄腔 B リンパ球前駆細胞成熟 B 細胞抗体産生細胞 ( 形質細胞 ) リンパ球系幹細胞骨髄 T リンパ球 NK/T リンパ細胞前駆細胞ナチュラルキラーリンパ球

7 骨髄複製造血幹細胞造血のしくみ末梢血網赤血球 1 日赤血球 120 日顆粒球 2~3 日 ( 好中球 ) 単球 2~3 日血小板 10 日リンパ球数年 T リンパ球 B リンパ球ナチュラルキラー細胞

8 TPO( トロンボポエチン ) 主として肝臓で産生されるサイトカイン産生コントロールの仕組みは不明骨髄複製造血幹細胞末梢血網赤血球 1 日赤血球 120 日顆粒球 2~3 日 ( 好中球 ) 単球 2~3 日血小板 10 日リンパ球数年 T リンパ球 B リンパ球ナチュラルキラー細胞

9 血小板減少の程度 44 万 /μl 基準範囲 ( 当院 ) 血小板減少 ( 増減観察 ) あるいは出血傾向があれば早急な対応 ( 血小板輸血など )

10 血小板減少の分類 1 血小板産生低下骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血骨髄がん腫症薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進免疫学的機序自己免疫 (ITP HIT その他) 同種免疫非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )

11 症例偽性血小板減少症女性主訴血小板減少のため紹介された現病歴アレルギー性鼻炎のため近医に通院 2013 年 2 月ごろには血小板数が7 万程度であったのが 6 月の採血では 2.5 万に著減していたため当院に紹介された明らかな出血傾向は認めていない検査結果 WBC RBC Hb Ht PLT RET RET IPF x x ( ) /μl /μl g/dl /μl /μl PAIgG HP IgG 形態コメント血小板凝集 ng/10 5 U/ml

検査所見 ( クエン酸採血 ) WBC RBC Hb Ht PLT 4600 449 x 10 4 14.4 40.4 17.

12 検査所見 ( クエン酸採血 ) WBC RBC Hb Ht PLT x x 10 4 /μl /μl g/dl /μl EDTA 採血による末梢血像採血後時間経過と共に血小板の測定値が低下します (EDTA 依存性偽性血小板減少症 ) 血小板数 : 採血直後生血 17.2 万 EDTA 加血 5 分後 7.8 万 15 分後 5.2 万

13 血小板減少の分類 1 血小板産生低下骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血骨髄がん腫症薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進免疫学的機序自己免疫 (ITP HIT その他) 同種免疫非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )

14 症例骨髄がん腫症急性リンパ性白血病男性主訴食欲不振現病歴 2013 年 3 月中旬より発熱鼻出血倦怠感を自覚当院内科を受診した緊急検査にて急性白血病が疑われたため血液内科に紹介され入院 ( 主治医 : 福本医師 ) 既往歴特記事項なし内服歴特記事項なし入院時現症意識清明血圧 120/64 表在リンパ節触知せず心音 : 純呼吸音 : 清腹部は平坦で脾腫なし

15 男性新患外来での検査所見

入院時骨髄穿刺 ( 腸骨 ) 有核細胞数巨核球数骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球環状核球分節核球 63.5 万 94 0 0 3.2 0.2 0 0.

16 入院時骨髄穿刺 ( 腸骨 ) 有核細胞数巨核球数骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球環状核球分節核球 63.5 万 /μl /μl 幼若好酸球成熟好酸球好塩基球単球リンパ球形質細胞マクロファージ赤芽球芽球骨髄は過形成芽球は核網が繊細で大小不同核小体を有していて一部は核細胞質に空胞を有する CD 陽性 TdT 陽性染色体 :add(1)(q32),add(9)(p22)

17 臨床経過 WBC 地固め 2 寛解導入地固め 1 移植前治療地固め 3 地固め 4 非血縁者間同種骨髄移植ドナー情報非血縁 ( 骨髄バンク ) 血液型 : 主 / 副不一致 ( 患者 A+: ドナー B+) HLA:6/6 一致生着 :day15

18 退院後移植外来受診時の検査所見 mg/dl mg/dl IU/L liu/l IU/L meq/l meq/l meq/l BUN CRE AST ALT LDH Na K Cl WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT RET RET IPF x x ( ) /μl /μl g/dl /μl /μl

19 1 血小板産生低下血小板減少の分類骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血骨髄がん腫症薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進免疫学的機序自己免疫 (ITP HIT その他 ) 同種免疫非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症骨髄 : 低形成骨髄 : 過形成腫瘍 ( 白血病 ) 細胞骨髄 : 過形成腫瘍細胞は無い原疾患を治すしかない出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )

20 血小板減少の分類 1 血小板産生低下骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血骨髄がん腫症薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進免疫学的機序自己免疫 (ITP HIT その他) 同種免疫非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )

21 特発性血小板減少性紫斑病他の基礎疾患や薬剤などの原因が明らかではないにもかかわらず血小板の破壊が亢進し血小板減少をきたす後天性の疾患欧米では免疫性あるいは自己免疫性という表現が用いられることが多い急性 ITP 慢性 ITP 好発年齢 2~5 歳 20~40 60~80 性差 ( 男 : 女 ) 1:1 1:3 1:1 好発時期冬 ~ 春特になし発症様式急性発症発症時期不明発症時期が明確先行事象ウイルス感染症なし予防接種出血症状強い症状を欠く場合もある経過 6ヶ月以内に寛解慢性に経過し6ヶ月以上

22 診断いまだに他の疾患の除外診断が主体であり案である! 慢性 ITP の診断基準 ( 案 ) 1 血小板減少 <10 万 2 末梢血塗抹標本は正常 3 以下のうち 3 項目以上貧血なし白血球減少なし抗 GpⅡbⅢa 抗体産生 B 細胞血小板関連抗 GpⅡbⅢa 抗体網血小板比率の増加トロンボポエチンは軽度上昇 4 免疫性血小板減少を除外できる (SLE リンパ増殖性疾患 HIV 感染症など )

23 PAIgG: 血小板関連抗体 Platelet-associated IgG 抗血小板抗体とは違う ITPの90 以上で陽性 ( 感受性が高い ) 血小板減少時にも非特異的に高値陰性的中率が高い ( 陰性ならITPでない ) ITPの診断的意義は少ない

24 IPF: 幼若血小板 ( 網血小板に相当 ) 網赤血球に相当するできたばかりの血小板血小板産生の指標血小板産生回復期特発性血小板減少性紫斑病で増加する網赤血球をオーダーすると測定される慢性 ITP の診断基準 ( 案 ) 1 血小板減少 <10 万 2 末梢血塗抹標本は正常 3 以下のうち 3 項目貧血なし白血球減少なし網血小板比率の増加トロンボポエチンは軽度上昇 4 免疫性血小板減少を除外できる

25 ITP 治療ガイドライン案 HP 陽性 H. pylori の除菌血小板数 3 万 /μl 以上かつ重篤な出血傾向のない場合 : 無治療経過観察 ITP の確定診断血小板数 2 万 /μl 以下あるいは重篤な出血傾向無効緊急に治療が必要な場合 IVIG 血小板輸血ステロイドパルスステロイド摘脾無効 2nd line 治療難治性 ITP に対する治療 TPO 受容体作動薬ロミプレートレボレード抗 CD20 抗体リツキサン

26 症例男性主訴血便現病歴 2013 年 10 月排便時の便が黒褐色であるため血便と考えて当院消化器内科を受診した大腸内視鏡が予定されたが高度の下痢に伴い脱水症となり緊急入院となった血小板数も著明に低下しており血液内科に転科となった既往歴特記事項なし内服歴なし入院時現症意識清明貧血皮膚には明らかな出血傾向なし

27 入院時検査所見 g/d g/dl mg/dl mg/dl mg/dl IU/L liu/l IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l ng/10 5 U/ml TP ALB BUN CRE T-Bil AST ALT ALP LDH Na K Cl PAIgG HP IgG WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT RET RET IPF x x ( ) /μl /μl g/dl /μl /μl

28 入院時骨髄穿刺幼若好酸球成熟好酸球好塩基球単球リンパ球形質細胞マクロファージ塩基性赤芽球多染性赤芽球正染性赤芽球有核細胞数巨核球数骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球環状核球分節核球 /μl /μl 骨髄は正形成小型巨核球および単核巨核球を認めた

29 臨床経過ガイドラインの全ての治療手段を駆使した一例 G グロブリン Plt 100 HP 除菌 PSL Eltrombopag ( レボレード ) 血小板輸血 10 下血プレショック 10/ / /2 4 6 入院摘脾?

30 トロンボポエチン受容体作動薬巨核球に対する造血因子である TPO( トロンボポエチン ) のレセプターを刺激する低分子化合物 (TPO-RA) romiplostim( 注射製剤 ) eltrombopag( 経口薬 ) 有効率 80 長期的な安全性は未確立 ( 骨髄異常誘導の可能性 ) 妊婦への安全性は確立されていない TPO-RA 投与後に中止できる可能性がある (6 程度 ) 自己免疫疾患なのになぜ効くの? ITP では TPO が増えていない例えば鉄欠乏性貧血では単に鉄分が不足しているから造血能が低下するのではなくヘムとグロビンの均衡を維持するための転写因子 Bach1 の活性化が生じることが報告されている (EHA2013:Best 6 abstracts)itp でも自己免疫に続発して細胞内シグナルレベルでの異常が生じている可能性がある

31 Heparin 起因性血小板減少症すべての医療者がいつか起こる副作用として銘記すべき診断基準は確立していないが 1 血小板数が heparin 投与中または投与後に前値の 50 以下または 10 万以下に低下 2 他に血小板数の低下をきたす原因がない 3 血清学的に HIT 抗体が検出されること

32 血小板輸血高度の粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) を認める場合には消化管出血や頭蓋内出血をきたす危険があり早急な対応が必要である血小板輸血

33 輸血における有害事象血球が原因 ( 血球上の抗原を含む ) 血液型不一致輸血による溶血 TACO 血漿が原因 ( タンパク抗体 ) ショックアナフィラキシー TRALI 混入病原体が原因 ( ウイルス細菌 ) 輸血後肝炎 HIV 感染症など

34 輸血関連急性肺障害 (TRALI ) 症例再生不良性貧血男性主訴消化管出血現病歴 2012 年 7 月に血小板減少のため当科に紹介された骨髄は低形成であり再生不良性貧血と診断された輸血などの支持療法を行っていた 2013 年 4 月中央処置室にて血小板輸血中に急に呼吸困難を訴えた SPO2<80 となり輸血関連急性肺障害 (TRALI ) と診断酸素ヒドロコルチゾン投与してHCUに入室陽圧換気を行い数時間後に回復した

35 TRALI( 輸血関連急性肺障害 ) 血液センター HP より

38 臨床経過 (1) 入院後 XX 日目に左肩の痛みを訴えた胸部 CT では縦隔血腫を認めた胸部 CT

39 検査所見 WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT x x 10 4 /μl /μl g/dl /μl TP ALB BUN CRE T-Bil AST ALT LDH g/d g/dl mg/dl mg/dl mg/dl IU/L IU/L IU/L

40 怖いのは血小板ではなく血漿血小板表面には血液型に関する糖タンパクは発現していない血小板製剤は血漿に浮遊して供給される血漿は各種抗体 ( 抗 A 抗体抗 B 抗体抗 HLA 抗体など ) や抗原となりうるタンパクを含む当院ではペーパークロスマッチではなく輸血前にクロスマッチを行っている

41 症例検討会洗浄血小板を輸血しましょう

42 洗浄血小板製剤

43 臨床経過 (2) 洗浄血小板輸血を行った有害事象は生じなかった縦隔血腫も改善傾向となり赤血球輸血の頻度も減少した

44 血小板輸血による細菌感染症 (G 群レンサ球菌血症 ) を来たした骨髄異形成症候群症例男性現病歴 : 骨髄異形成症候群 (RA) による汎血球減少のため輸血依存となっていた出血傾向のため外来にて血小板輸血を受け帰宅途中に呼吸困難胸部圧迫感悪寒を自覚したため救急外来を受診受診時の体温は 37.5 であり CRP も陰性であったが以前経験した菌血症の症状と一致していたため重症感染症の初期と判断されて入院となった

45 救急外来受診時検査所見 WBC 1400/mm 3 My 1.0 Mm 0.5 St 13.5 Seg 64.5 Ly 14.5 Mon 6.0 RBC 261 万 Hb 8.1g/dl Plt 3.3 万 TP ALB T-Bil AST ALT LDH CRP 6.3g/dl 3.6g/dl 0.8mg/dl 31 IU/l 37 IU/l 256IU/l 0.32mg/dl

46 入院後経過経過 : 患者は過去にも菌血症を経験しており自覚症状が同様であったことより菌血症が疑われ血液培養とカルバペネム系広域抗菌薬 (MEPM) が投与された夜間には悪寒戦慄を伴う 40 の発熱を認め経験したことがない高度の倦怠感を自覚翌日血液培養が陽性となりグラム染色にてレンサ球菌が推定された発熱が持続していたことより菌の同定と感受性検査の結果を待たずにペニシリン G に変更これにより速やかに解熱した

47 入院後経過体温第 1 病日血小板輸血 36 自覚症状 : 倦怠感第 2 病日 MEPM0.5gx3 第 3 病日第 4 病日第 10 病日 PCG400 万 Ux4 第 15 病日退院 LVFX CRP(mg/dl) 血液培養 (2 セット ) レンサ球菌

48 細菌検査材料 : 静脈血 (2 セット ) 塗抹結果 : レンサ球菌培養同定 :Streptococcus. Spp 1+ 感受性結果 ABPC <0.25 S PCG <0.125 S ABPC/SBT <8 CEZ <8 R CTM <8 IPM/CS <4 R ABK =16 CLDM <0.25 S MINO =8 VCM <1 S FOM <32 LVFX <1 S

49 血液センターでの検査結果血液培養 (2 箇所 ) Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis 血小板製剤 ( 残余血 ) 同上血小板製剤 ( パイロットチューブ ) 残なし同一採血番号の血漿無菌 : 遺伝子型別検査差異は認められなかった

50 輸血用血小板製剤に細菌が混入してしまうと常温で保存されるため増殖のリスクが高くなるこのような菌血症では 1 大量の細菌が輸血されることにより急激に発症するため通常の血液疾患でよく経験する菌血症とは臨床経過が異なること 2 血液内科ではあまり経験しない細菌が原因であることが多く有効な抗菌薬が異なるため迅速かつ適切な対応が必要である

51 最後に粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) の観察が重要血小板減少は骨髄穿刺の適応です血小板輸血の禁忌はないただし赤血球輸血より有害事象出現率が高いので注意が必要

10,000 L 30,000 50,000 L 30,000 50,000 L 図 1 白血球増加の主な初期対応表 1 好中球増加 ( 好中球 >8,000/μL) の疾患 1 CML 2 / G CSF 太字は頻度の高い疾患 32

10,000 L 30,000 50,000 L 30,000 50,000 L 図 1 白血球増加の主な初期対応表 1 好中球増加 ( 好中球 >8,000/μL) の疾患 1 CML 2 / G CSF 太字は頻度の高い疾患 32 白血球増加の初期対応白血球増加が 30,000~50,000/μL 以上と著明であれば, 白血病の可能性が高いすぐに専門施設 ( ) に紹介しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, まず発熱など感染症を疑う症状所見に注目しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, 白血球分画を必ずチェックしよう成熟好中球 ( 分葉核球や桿状核球 ) 主体の増加なら, 反応性好中球増加として対応しよう ( 図