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1 SAS 生存時間解析プロシジャの 最新の機能拡張 Chikuma Hamada Tokyo University of Science 浜田知久馬東京理科大学 What s new in SAS survival procedures. 1

2 バルサルタン 統計学をめぐる ホットな話題

3 Kyoto Heart Study Non-ARB バルサルタン 3

4 要旨 LIFETEST プロシジャは生存関数の信頼バンド,kernel 法を用いた平滑化ハザード関数の推定が可能になった. 更に 3 群以上の多群について多重性を考量した多重比較も可能になった. PHREG プロシジャは CONTRAST,ESTIMATE, LSMEANS,LSMESTIMATE,HAZARDRATIO 文で柔軟な推測, 共変量と多重性の双方を同時に調整した多重比較も可能になった. また RANDOM 文による変量効果を用いた解析も可能になった. キーワード : LIFETEST プロシジャ, PHREG プロシジャ, 多重比較, LSMESTIMATE, 変量効果 4

5 LIFETEST 生存関数の信頼区間と信頼バンド kernel 法を用いた平滑化ハザード関数の推定 PHREG ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文による多重比較 (LIFETEST による多重比較 ) 事例最大対比法による用量反応解析 HAZARDRATIO 文 内容 共変量と多重性の同時調整 事例サブグループ解析の多重比較 RANDOM 文による変量効果モデル 5 ASSESS 文によるモデルの妥当性の評価

6 可視化 kernel 平滑化ハザード 内容 比例ハザードモデル h i ( t) h ( t) u exp z z ハザード比の推定多重比較 ESTIMATE 文 LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文 HAZARDRATIO 文 6 変量効果 RANDOM 文 比例ハザード性線形性の仮定の評価 ASSESS 文

7 生存関数の信頼区間と信頼バンド点と線 生存関数の信頼区間 (pointwise): 特定の時点について, 真の生存割合を被覆する確率を確保 :CL:Confidence Limit t Sˆ t V Sˆ t S ˆ 1.96 V : Greenwood の公式 生存関数の信頼バンド (simultaneous) : 時点全体について, 真の生存割合を被覆する確率を確保 :CB:Confidence Band 副作用の好発時期等の生存時間曲線全体のプロファイルを比較するとき等に有効 7

8 生存時間曲線の信頼区間のプログラム plots=s(cl) オプション proc lifetest data=gehan plots=s(cl strata=panel test atrisk=0 to 40 by 5) method=km; time week*remiss(0); strata drug; run; 9

9 信頼区間時点毎に真値が含まれる確率を保証 10 生存割合を 重対数変換後, 正規近似で信頼区間を構成

10 生存関数 (0~1) の変換と信頼区間の算出 Ŝ 得られた生存割合を関数で変換 Sˆ t t gs t g x ˆ 変換後に区間を計算し, 逆変換 g x g Sˆ t 1.96 var g Sˆ t g -1 (x) g 1 g Sˆ t 1.96 var gsˆ t 11

11 LIFETEST procedure で計算可能な 5 種類の変換 CONFTYPE= オプション 変換 変換関数 変換無し (LINEAR:NOTRANS) g x x 対数変換 (LOG) g x log x 二重対数変換 (LOGLOG) 逆正弦変換 (ASINSQRT) ロジット変換 (LOGIT) g g g x log log x sin 1 x x x logx 1 x 1

12 各変換での 95% 信頼区間変換後正規近似で CL 構成 逆変換 変換 95% 信頼区間 LINEAR S 1.96 var S LOG exp log S 1.96 S var S LOGLOG ASINSQRT LOGIT exp exp log sin h 1 S hs arcsin log S1.96 S log S vars S S1 S 1 vars S ただし, hs exp log 1.96 S1 S vars 1 S 13

13 GEHAN のデータ ( 対照群 ) での 5 種類の信頼区間 LINEAR LOG LOGLOG 上下対称 上下非対称 上下非対称 ASINSQRT 上下非対称 LOGIT 上下非対称 デフォルトは LOGLOG 変換 14

14 95% 信頼区間の正確な被覆確率区間 [0.05, 0.95] における平均値 100% NONTRANS LOG LOGLOG ASINSQRT LOGIT 被覆確率 95% 90% 症例数 [n] デフォルトは LOGLOG 変換

15 95% 信頼区間の正確な被覆確率 [n=50, LOGLOG] 平均 : 95.% 佐藤聖士, 浜田知久馬 (011) 生存関数における信頼区間算出法の性能比較 SAS Forum ユーザー会学術総会 16

16 LIFETEST プロシジャの信頼バンドの出力 デフォルトは LOGLOG 変換 デフォルトは HW 17

17 信頼バンドの種類 EP(Equal Precision) 型信頼バンド HW(Hall-Wellner) 型信頼バンド t S n t n a a h t S t S t S n t n a a h t S S U L S U L ˆ 1, ˆ ˆ 1, ˆ 1/ 1/ t S t a a e t S t S t S t a a e t S S U L S U L ˆ, ˆ ˆ, ˆ 生存割合の分散生存割合の推定量 : : ˆ t t S S W. J. Hall and Jon A (1980) Nair,V. N. (1984) 18 上下対称

18 生存時間曲線の信頼バンドのプログラム plots=s(cb) オプション proc lifetest data=gehan plots=s(cb strata=panel test atrisk=0 to 40 by 5) method=km; time week*remiss(0); strata drug; run; 19

19 信頼バンド ( 信頼区間より広い ) 区間で真値が含まれる確率を保証 デフォルトは HW 型で LOGLOG 変換 佐藤聖士浜田知久馬 (01) 生存関数における信頼バンド構成法の比較 SAS Forum ユーザー会学術総会 0

20 1 信頼区間と信頼バンドの同時出力 plots=s(cb cl)

21 ハザード関数の推定と平滑化 proc lifetest data=gehan method=pl nelson plots(only)=hazard(kernel=b bw=5); time week*remiss(0); strata drug; run; kernel( カーネル : 核 ) 関数による平滑化バンド幅 bw(band width)=5 週

22 ハザード関数の推定と平滑化 Nelson-Aalen 推定量累積ハザード関数 H(t) の推定量 H t d i ni h t di ni, t i t d i : 時点 i における死亡総数 n i : 時点 i における群を併合したリスク集合の大きさ ハザード関数 : 離散的な値をとる 関数の形状の比較が難しい kernel( カーネル ): 核関数法でハザードの平滑化を行う 3

23 Nelson 型の累積ハザード関数 ( 離散的 ) 層 : drug = CONTROL 積極限法による生存推定 WEEK 積極限法 Nelson-Aalen 死亡数生存数 生存率 死亡率 生存率の 標準誤差 累積ハザード 累積ハザード標準誤差 t t i d i n i

24 Nelson 型のハザード関数 ( 離散的 ) Control ハザード関数 1 1 h t d i ni 時間 ( 週 )

25 kernel-smoothed hazard 関数の出力 Gehan のデータ CONTROL バンド幅 5 週 6-MP 8

26 カーネル (kernel: 核 ) 推定 hˆ ĥt K(x) b t 1 b t カーネル関数 (biweight カーネル ) K n i t t K b x 1 x i ~ H : 平滑化したハザード推定量 : カーネル関数 : バンド幅 死亡時点 ( 核 ) を中心とした確率密度関数を複数可算した混合分布. i (-1 x 1) 9 バンド幅 b

27 時点ごとのカーネル密度 ハザード関数 バンド幅 5 週 K x 1 x 30 b=10 時間 ( 週 )

28 カーネル密度の加算 Control ハザード関数 バンド幅 5 週 31 時間 ( 週 )

29 34 経口 FU 剤の結腸癌の補助化学療法の投与期間の比較 (6 vs. 1 月 )

30 対象データ X-ACT 試験と財団法人がん集学的治療研究財団による3 試験 (JFMC7-1,JFMC7-,JFMC15) ステージⅢの治療群患者のみ使用 ( 投与期間の比較 ) 全生存期間 :overall survival, OS 無病生存期間 :disease-free survival, DFS 試験 化学療法 X-ACT JFMC7-1 JFMC7- JFMC15 5-FU/LV カペシタビン 5-FU,HCFU 投与期間 6 ヶ月 1 ヶ月 患者数 ( 人 ) 男性 ( 人 ) 女性 ( 人 )

31 6 vs. 1 月投与 (DFS: 無病生存期間 ) KM 法による生存関数 カーネル法によるハザード関数 生存率 ヶ月 6 ヶ月 Logrank p< p< 時間 ( 年 ) ハザード ~0.5 年はあまり差がない 0.5 年以降ハザードに差が現れる 1 ヶ月 ハザード比 ヶ月 時間 ( 年 ) バンド幅 b = 1( 年間 ) ハザード比 : ヶ月投与の方が再発 死亡リスクを約 3% 抑える 36

32 37 生存率 vs. 1 月投与 (OS: 全生存期間 ) KM 法による生存関数 Logrank p= ヶ月 1 ヶ月 時間 ( 年 ) ハザード ~1 年はあまり差がない 1 年以降ハザードに差が現れる カーネル法によるハザード関数 6 ヶ月 1 ヶ月 ハザード比 ハザード比 : ヶ月投与の方が死亡リスクを約 14% 抑える 時間 ( 年 ) バンド幅 b = 1( 年間 )

33 可視化 kernel 平滑化ハザード 内容 比例ハザードモデル ハザード比の推定多重比較 ESTIMATE 文 LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文 HAZARDRATIO 文 h i ( t) h ( t) u exp z z 変量効果 RANDOM 文 比例ハザード性線形性の仮定の評価 ASSESS 文

34 VA Lung Cancer data(phreg のマニュアルより ) ESTIMATE 文,LSMESTIMATE 文, LSMEANS 文 Veterans Administration lung cancer trial presented in Kalbfleisch and Prentice(1980) 男性を対象とした進行肺がんのランダム化臨床試験 エンドポイント :Time( 死亡までの時間 ( 日 )) 共変量 Therapy() ( 治療法 : standard or test) (i) Cell(4) ( 腫瘍セル型 : adeno, large, small, squamous) (j) Prior() ( 既往歴 : 0=no, 10=yes) Age( 連続量 ) ( 年齢 ) Duration ( 連続量 ) ( 診断からランダム化までの期間 ( 月 ) Kps ( 連続量 ) (Karnofsky の performance scale)0~100 39

35 生存時間 KM 曲線 (VA Lung Cancer data) Cell 型で層別 (adeno-large の比較 ) H : adeno 腺癌 small large squamous 扁平上皮癌 40

36 生存時間 KM 曲線 (VA Lung Cancer data) Therapy で層別 (standard-test の比較 ) H 0 : 1 standard test 41

37 生存時間 KM 曲線 Cell 型と Therapy 層別 cell type =adeno large test H : small standard squamous 4

38 4 元配置セル平均のモデル Cell Therapy Standard Test Adeno Large Small Squamous model Time*Status(0) = Cell Therapy Cell*Therapy; 41

39 ESTIMATE 文,LSMESTIMATE 文セル平均を用いた仮説の表現 帰無仮説 :H Cell(i) small において, 対数ハザードが処置 (j) Standard と Test に差があるか h ij ( t) h 0 ( t) exp( i j ij ) ij log h ij ( t) i j ij log h 0 ( t), i : セル効果, : 治療効果 j 44

40 PHREG の ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文 proc phreg data=valung; class Prior Cell Therapy/param=glm; model Time*Status(0) = Cell Therapy Cell*Therapy; estimate "3small 1standard vs test" Cell*Therapy /e exp; lsmestimate Cell*Therapy "3small 1standard vs test" /e exp;run;

41 パラメータ推定値 最尤推定値の分析パラメータ 自由 パラメータ標準誤差カイ 乗 Pr > 度 推定値 ChiSq Cell adeno <.0001 Cell large Cell small <.0001 Cell squamous Therapy standard Therapy test Cell*Therapy adeno standard Cell*Therapy adeno test Cell*Therapy large standard Cell*Therapy large test Cell*Therapy small standard Cell*Therapy small test Cell*Therapy squamous standard Cell*Therapy squamous test

42 ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文の結果 ESTIMATE 文 推定ラベル 推定値 標準誤差 z 値 Pr > z 3small 1standard vs test Non-est... 推定不能 LSMESTIMATE 文 Least Squares Means Estimate ラベル推定値標準誤差 z 値 Pr > z 3small 1standard vs test とは異なる

43 LSMESTIMATE 文の E オプション係数の出力 Coefficients for Cell*Therapy Least Squares Means Estimate パラメータ cell type type of treatment Row1 Celladeno adeno Celllarge large Cellsmall 3 small 1 31 Cellsquamous squamous Therapystandard standard 1 Therapytest test -1 CelladenoTherapystandard adeno standard CelladenoTherapytest adeno test CelllargeTherapystandard large standard CelllargeTherapytest large test CellsmallTherapystandard small standard 1 CellsmallTherapytest small test -1 CellsquamousTherapystandard squamous CellsquamousTherapytest squamous test 48 standard

44 モデルパラメータによる仮説の表現 Cell C の Standard(μ 31 ) と Test (μ 3 ) の差 ij i j ij μ 31 μ 3 α β 1 β

45 ESTIMATE 文の指定 ( 主効果も指定する必要 ) Therapy 1-1 Cell*Therapy ,, 1 1, 1 3,,, 3 3 3, ,, 1 4 1,

46 ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文 estimate "3small 1standard vs test" Therapy 1-1 Cell*Therapy ; or estimate "3small 1standard vs test" Therapy 1-1 Cell*Therapy ; ( 省略した場合は0として扱われる ) lsmestimate Cell*Therapy "3small 1standard vs test" ; (Cell*Therapy のみ指定 ) 51

47 セル平均を用いた仮説の表現 平均効果 Adeno と Large において差があるか 帰無仮説 :H h ij ( t) h 0 ( t) exp( i j ij ) ij log h ij ( t) i j ij h 0 ( t), i : セル効果, : 治療効果 j 5

48 モデルパラメータによる仮説の表現 平均効果 Cell AとB の差 μ 11 μ 1 μ 1 μ 1 1

49 ESTIMATE 文の指定 Cell Cell*Therapy ,, 1, 1 3, 3 11, ,,,

50 ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文 estimate "1adeno-large" Cell Cell*Therapy ; or estimate "1adeno-large" Cell 1-1 Cell*Therapy ; ( 省略した場合は 0 として扱われる ) lsmestimate Cell 1adeno-large ; (Cell のみ指定 ) 55

51 セル平均を用いた仮説の表現 平均効果 Therapy Standard と Test において差があるか 帰無仮説 :H 0 : 11 h ij 1 ( t) 4 h ( t) exp( i 1 j 4 3 ij ) 4 ij log h ij ( t) i j ij 56 h 0 ( t), i : セル効果, : 治療効果 j

52 モデルパラメータによる仮説の表現平均効果 Cell A と B の差 μ 11 μ 1 μ 1 μ μ 31 μ μ 41 μ

53 ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文 estimate "1standard-test" Therapy 1-1 Cell*Therapy ; lsmestimate Therapy 1standard-test 1-1; (Therapy のみ指定 ) 1 58

54 ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文 交互作用を含むモデルの ESTIMATE 文 1) 主効果を含めて複雑な係数を指定する 必要がある. ) 多くの要素をプログラムで指定. 3)0 の省略等簡略も可能だが, 非明示的 なルールがある (E オプションで確認 ). 面倒かつプログラムミスをしやすい. LSMEANS 文は出力が冗長で柔軟性なし LSMESTIMATE 文 59

55 ESTIMATE LSMESTIMATE LSMEANS マニュアル 複数の効果を指定. 柔軟な指定が可能だが, 慣れないと面倒でミスしやすい. オートマ 一つの効果のみ指定. 簡単便利. 慣れてしまうとマニュアルは 使えなくなる. 路線バス 対比較または, 基準群との比較を不必要なものを含めて網羅的に出力. 60 〇推奨

56 ESTIMATE,LSMESTIMATE,LSMEANS ESTIMATE 文 ( マニュアル ) 推定可能にするため原則的にすべてのパラメータを指定 (0 のものは省略可 ) LSMESTIMATE 文 ( オートマ ) 比較の対象の効果のパラメータのみを指定 任意の対比についての多重比較が可能 現在では多くのプロシジャで利用可 61 LSMEANS 文 ( 路線バス ) 比較の対象の効果のみを指定群間の対比較のみ可能交互作用の比較の場合, 出力が冗長

57 皮膚癌データ : SCANCER ラットを用いた発癌実験データ 10nmol:HR=1 90nmol:HR= nmol:HR=

58 生存時間の多重比較の方法 LIFETEST STRATA 文 ADJ= オプション ADJUST=BONFERRONI ADJUST=DUNNETT ADJUST=SCHEFFE ADJUST=SIDAK ADJUST=SIMULATE ADJUST=SMM GT ADJUST=TUKEY TEST=WILCOXON で一般化ウイルコクソン検定の多重比較も可能 67 打ち切りと非打ち切り値の数の要約 層 DOSE 全体 死亡 打ち切 り Total

59 基本的な多重比較法 A,B,C の比較 Tukey:AB,AC,BC Dunnett:AB,AC Scheffe: AB,AC,BC,A-BC B m: 比較の数 Bonferroni:p 値を m 倍 Sidak: 独立性を前提 に多重性調整 AB BC A-BC A C AC 68 SIMULATED: シミュレーションにより多重性調整

60 検定の多重性 有意水準 αで独立な検定をm 回行った場合 1)1 回も有意にならない確率 α =0.05,m=10のときの確率 (1-α) m (1-0.05) 10 = )1 回以上有意になる確率また α =0.05,m=10のときの確率 1-(1-α) m m α 1-(1-0.05) 10 =

61 独立な最小 p 値の分布 m個の独立な検定のうち1 つ以上が α 水準で有意 : 1 (1 α) m 1つ以上が有意 最小 p 値が有意 ( α 未満 ) m個の最小 p値の分布 分布関数 : F ( x) 1 (1 x) m 確率密度関数 : f ( x) F ( x)' m(1 x) m1 70

62 m 個の最小 p 値の確率密度関数 f ( p) m=10 f ( p) m(1 p) m p 71

63 m 個の最小 p 値の累積分布関数 F( p) m= F( p) 1 (1 p) m Sidak法 pが0に近いとき F( p) m p Bonferroni法 7 p

64 多群の場合のノンパラ検定包括検定 : 分散分析型統計量自由度 : 群の数 (r) ー 1 群間で差があるか分散共分散行列観測死亡数と期待死亡数の差のベクトル r V V V V V V V V V u u u T rr r r r r r :, : : u V u V u V u 73 u V u T

65 Dunnett 型多重比較 ( 基準群 ( 用量 10nmol 群 ) との比較 ) ods graphics on; proc lifetest data=scancer plots=survival(atrisk=0 to 80 by 10); time time*censor(0); strata dose / test=logrank adjust=dunnett; run; ods graphics off; 74

66 ログランク検定の出力 ( 包括検定 ) 順位統計量 DOSE u 観測死亡数と期待死亡数の差ログランク ログランク検定の共分散行列 u 1 u u 3 DOSE V 11 V 1 V 31 V1 13 V V 3 V3 V V X 1 V ( u u1) V V 11 V 1 75 u T V u 層に対しての同等性の検定 検定 カイ 乗 自由度 Pr > Chi-Square ログランク <.0001

67 群 i と群 j の対比較のカイ 乗統計量 Xij X ij ( u j V[ u j u i ) u i ] V ( u jj j V ii u i ) V ij X 1 V ( u ( V ( )) p Pr( 11.98) V u 1 ) 1 1 ( )

68 多重比較の調整 p 値の計算関数関数未加工検定の回数,r: 群数 ) (PROBM C : ) (PROBM C : ) Pr( : ) (1 1 : ) min(1, : ) Pr( ) : ( : 1 1 Hsu Dunnett Dunnett Kramer Tukey Tukey X adjp Scheffe p adjp Sidak p m adjp Bonferroni X p adjusted non m ij r m ij 77

69 Dunnett 型多重比較 (adjust=dunnett); 層に対しての同等性の検定検定カイ 乗自由度 Pr > u T V u Chi-Square ログランク <.0001 多重比較の調整 : Logrank 検定 層比較 カイ 乗 p 値 DOSE DOSE 未加工 Dunnett- Xij ( 調整無 ) Hsu ** <.0001 <.0001** 78

70 Simulated 法の多重比較 (Tukey 型 ) proc lifetest data=scancer plots=survival(atrisk=0 to 80 by 10); time time*censor(0); strata dose / test=logrank adjust=simurate(report seed=4989); ods output survdiff=diff; run; 83

71 Simulated 法の多重比較 (Tukey 型 ) 確率点シミュレーションの詳細乱数シード 4989 比較型 All 標本サイズ ( シミュレーション回数 ) 1605 ターゲットアルファ ( 目標水準 ) 0.05 精密の半径 Accuracy radius 精度の信頼度 Accuracy confidence 99% α 1 84 γ 信頼区間の幅

72 3 回の最小 p 値の分布理論分布とシミュレーションによる近似 理論分布 ( 確率密度関数 ) f ( p) 3(1 p ) 1605 回のシミュレーション 85

73 Simulated 法の多重比較 (Tukey 型 ) 86 シミュレーション結果 手法 95% 分位点推定アル 99% 信頼限界 ファ 1 F( q) 0.05±0.005(γ) q : 棄却限界値 Simulated Tukey- Kramer Bonferroni /3% 点 Sidak GT Scheffe Z % 点 q

74 Simulated 法の多重比較 (Tukey 型 ) 多重比較の調整 : Logrank 検定 層比較 カイ 乗 p 値 DOSE DOSE 未加工 Simulated ** <.0001 <.0001** シミュレーションで最小 p 値が 以下 6/1605=

75 シミュレーション回数の設定シミュレーション回数精度の信頼水準 : 抑えたい精度の幅 α: 目標有意水準推定有意水準累積分布関数推定棄却限界値 (1605) : (0.99) : 1 (0.05) ) )( ( :1 ) : ( : 1 ) ) Pr(( N q F q F q 88 γ 1%

76 シミュレーション回数の設定 ) 0.05( ) (1.60, ) (1 1 ) ) Pr(( ) (1 ] [, 1 ) ( / 0.01/ / Z N Z N Z N V q F 89

77 生存時間データへの最大対比法の適用 (-1 0 1) (-1-1 ) (- 1 1) (-5-7) Linear (-1 0 1) h-start (-1-1 ) m-end (- 1 1) dose(10,30,90) (-5-7) 94

78 最大対比法 ( 対数ハザード ) の適用 proc phreg data=scancer; class dose/param=glm ref=first; hazardratio dose/diff=ref; model time*censor(0)=dose; lsmestimate dose linear , dose -5-7, h-start -1-1, 'm-saturate' /adj=simulate(report) seed=4989; run; 95

79 Simulated 法の利点 Sidak 法は複数の対比の統計量が独立を前提 Bonferroni 法は Sidak 法のよい近似法 Scheffe 法は任意の対比の最大のものを統計量とすることを想定するので過度に保守的 用量反応モデルに対する対比統計量は正の相関が高く, 相関構造を反映できる Simulated 法の検出力が高くなる ( 名義水準に保たれる ). Simulated 法では任意の複数の対比について, 相関を考慮した多重性の調整が可能 1605 回のシミュレーションでは最大 1% 程度の誤差 96

80 Bonferroni 法との性能比較 REPORT オプション シミュレーション結果 手法 95% 分位点推定アルファ 99% 信頼限界 Simulated Bonferroni Sidak 5/4% 点 Scheffe Z % 点 対比統計量は正の相関が高いので 97 Bonferroni 法は保守的

81 最大対比法の適用 Least Squares Means Estimates Adjustment for Multiplicity: Simulated 効果ラベル推定値標準誤 z 値 Pr > 調整済指数差 z P DOSE linear < DOSE dose DOSE h-start DOSE m- saturate 最大対比 :.15 を越えているので有意対数ハザードが等差的に変化

82 対比 (-1 0 1) の適用結果 生存時間 KM 曲線 対比による予測生存時間曲線 10:HR=1 30:HR= :HR=

83 HAZAEDRATIO 文 ( 対応の ESTIMATE 文 ) proc phreg data=valung; 100 class Prior Cell Therapy/param=glm ; model Time*Status(0) = Kps Cell Prior Therapy Prior*Therapy; hazardratio 'H1' Kps / units=10 cl=both; hazardratio 'H' Cell /cl=both; hazardratio 'H3' Therapy /diff=ref cl=both; estimate 'E1' Kps 10 / exp; estimate 'E 1' cell , /* adeno vs large */ 'E 13' cell , /* adeno vs small */ 'E 14' cell , /* adeno vs squamous */ 'E 3' cell , /* large vs small */ 'E 4' cell , /* large vs Squamous */ E 34 cell /* small vs squamous */ / exp; estimate 'E3 no' Therapy 1-1 Prior*Therapy , 'E3 yes' Therapy 1-1 Prior*Therapy / exp;run;

84 検定結果 Type 3 検定 効果 自由度 Wald カイ 乗 Pr > ChiSq Kps <.0001 Cell Prior Therapy Prior*Therapy

85 パラメータ推定値 パラメータ 自由度 パラメータ推定値 標準誤差カイ 乗 Pr > ChiSq ハザード比 Kps < Cell adeno Cell large Cell small Cell squamous Prior no Prior yes : KPSが1 単位変化 HR:exp( )=0.969 : adeno-squamous HR:exp(1.1605)=3.19 adeno-large HR:exp( )=.115

86 Wald 検定と尤度比検定ベースの信頼区間信頼区間 : 検定で棄却されない母数の集合 対数尤度 3.84/=1.9 CL=BOTH 尤度比検定ベースの信頼区間 CL= PL MLE ー 1.96SE MLE+1.96SE 103 MLE 最尤推定量 Wald 検定ベースの信頼区間 CL=WALD β

87 hazardratio H1 Kps / units=10 cl=both; 連続量は UNITS オプションで増分単位を指定 cl=both で Wald 検定と尤度比検定ベース CL を出力 H1: ハザード比 Kps CL=WALD CL= PL 説明点推定値 95% Wald 信頼限界 95% プロファイル尤度による信頼限界 Kps Unit= exp(10 ( ))= =0.733 推定 (ESTIMATE 文 ) ラベル 推定値 標準誤差 z 値 Pr > z 指数 E < Karnofsky Performance Scale: 0: 死亡 100: 正常

88 hazardratio H Cell /cl=both; デフォルト (diff=all) は全ての対比較 H: ハザード比 Cell 説明 点推定値 95% Wald 信頼限界 95% プロファイル尤度による信頼限界 Cell adeno vs large Cell adeno vs small Cell adeno vs squamous CL=WALD CL= PL Cell large vs small Cell large vs squamous Cell small vs squamous

89 hazardratio H Cell /cl=both diff=ref; Cell(ref= ) により基準群を指定 H: ハザード比 Cell 説明 Cell(ref= squamous ) 点推定値 95% Wald 信頼限界 95% プロファイル尤度による信頼限界 Cell adeno vs squamous Cell large vs squamous Cell small vs squamous adeno small 107

90 hazardratio H3 Therapy/diff=ref cl=both; Prior*Therapy を指定した場合, Prior(yes or no) ごとの HR を出力 H3: ハザード比 Therapy 説明 点推定値 95% Wald 信頼限界 95% プロファイル尤度による信頼限界 Therapy standard vs test At Prior=no Therapy standard vs test At Prior=yes 推定 (ESTIMATE 文 ) ラベル 推定値 標準誤差 z 値 Pr > z 指数 E3 no E3 yes

91 共変量 (Kps Prior Therapy) を調整した多重比較 proc phreg data=valung ; class Prior Cell(ref='adeno') Therapy/param=glm ; model Time*Status(0) = Kps Prior Therapy Cell; lsmeans Cell/ diff=all adj=tukey cl exp;run; 109

92 共変量を調整した多重比較信頼区間 Cell の最小 乗平均の差多重比較の調整 : Tukey-Kramer cell cell type 指数 type Exponent iated Lower Exponent iated Upper 調整済下限 Exp 調整済上限 Exp adeno large adeno small adeno squamous large small large squamous small squamous

93 LSMEANS による共変量を調整した多重比較 adeno-squamous adeno-large β の調整推定値 small-squamous 11 対角線を含んでいれば有意差なし β の調整推定値

94 共変量 ( 点推定値が変化 ) と多重性 ( 区間幅が増加 ) の同時調整 cell type cell type 調整無ハザード比 調整無ハザード比下限 調整無ハザード比下限 調整ハザード比 調整ハザード比下限 調整ハザード比下限 adeno large adeno small adeno squamous large small large squamous small squamous adeno-large 113 無調整.4873 ( ) 調整.171 ( )

95 PHREG BASELINE 文による生存時間曲線 共変量調整無 共変量調整有 squamous HR= squamous HR= large small.7086 adeno adeno-large p= large small.881 adeno adeno-large p=

96 Cell*Therapyの交互作用の解析 proc phreg data=valung; class Prior Cell Therapy/param=glm; model Time*Status(0) = Kps Prior Cell Therapy Cell*Therapy; hazardratio 'Therapy' Therapy; lsmeans Cell*Therapy/adj=tukey exp; 115

97 交互作用の検定結果 Type 3 検定効果 自由度 Wald カイ 乗 Pr > ChiSq Kps <.0001 Prior Cell Therapy Cell*Therapy Cell*Therapy の交互作用は p<0.10 adeno と squamous は positive,large と small は negative 116

98 Cell 型ごとの Therapy の効果 hazardratio 'Therapy' Therapy; Therapy: ハザード比 Therapy 説明 点推定値 95% Wald 信頼限界 Therapy standard vs test At Cell=adeno Therapy standard vs test At Cell=large Therapy standard vs test At Cell=small Therapy standard vs test At Cell=squamous Cell=small で Therapy の効果は有意サブグループ解析の多重性の考慮

99 生存時間 KM 曲線 cell type =adeno HR=1.43 p=0.609 large HR=0.605 p=0.085 test small HR=0.448 standard p= squamous HR=1.397 p=

100 lsmeans Cell*Therapy/adj=tukey exp; 8(4 ) 水準間 ( 8 C =8 通り ) の比較 Cell*Therapy の最小 乗平均の差 多重比較の調整 : Tukey-Kramer cell type type of treatment cell type type of treatment Pr > z 調整済 P 指数 large standard large test large standard small standard large standard small test large standard squamous standard large standard squamous test large test small standard large test small test large test squamous standard large test squamous test small standard small test : 10 8 群比較の多重性を考慮すると,standard vs test at Cell=small は有意差なし

101 LSMEANS による多重比較不必要な比較を含むため過度に保守的 p= 多重性 p= ( ) 11

102 サブグループ解析の多重性の調整 Bonferroni adj=bonferroni proc phreg data=valung; 1 class Prior Cell Therapy/param=glm; model Time*Status(0) = Kps Prior Cell lsmestimate Cell*Therapy μ 11 μ 1 μ 1 μ μ 31 μ 3 μ 41 μ 4 Therapy Cell*Therapy; " 1adeno 1standard vs test" , " large 1standard vs test" , " 3small 1standard vs test" , " 4squam 1standard vs test" /adj=bonferroni;run;

103 サブグループ解析の多重性の調整 Bonferroni p 値を4 倍 Least Squares Means Estimates Adjustment for Multiplicity: Bonferroni ラベル 推定値 標準誤差 z 値 Pr > z 調整済 P 1adeno 1standard vs test large 1standard vs test small 1standard vs test squam 1standard vs test Bonferroni : adjp min(1, m p) 13

104 サブグループ解析の多重性の調整 Holm( 逐次 Bonferrroni) proc phreg data=valung; 14 class Prior Cell Therapy/param=glm; model Time*Status(0) = Kps Prior Cell lsmestimate Cell*Therapy Therapy Cell*Therapy; " 1adeno 1standard vs test" , " large 1standard vs test" , " 3small 1standard vs test" , " 4squam 1standard vs test" /adj=bonferroni stepdown;run;

105 15 サブグループ解析の多重性の調整 Holm( 逐次 Bonferrroni) Least Squares Means Estimates Adjustment for Multiplicity: Holm ラベル Pr > z 調整済 P 1adeno 1standard vs test large 1standard vs test small 1standard vs test squam 1standard vs test

106 サブグループ解析の多重性の調整 adj=simulate proc phreg data=valung; 16 class Prior Cell Therapy/param=glm; model Time*Status(0) = Kps Prior Cell lsmestimate Cell*Therapy Therapy Cell*Therapy; " 1adeno 1standard vs test" , " large 1standard vs test" , " 3small 1standard vs test" , " 4squam 1standard vs test" /adj=simulate(report) seed=4989 ;run;

107 サブグループ解析の多重性の調整 adj=simulate シミュレーション結果 手法 95% 分位点 推定アルファ 99% 信頼限界 Simulated Bonferroni Sidak Scheffe Z 独立に近いので Simulated 法と Bonferroni の棄却限界値が近くなっている

108 主効果とサブグループ解析の多重性の調整 19 proc phreg data=valung; class Prior Cell Therapy/param=glm; model Time*Status(0) = Kps Prior Cell Therapy Cell*Therapy;estimate " 0main 1standard vs test" Therapy 1-1, Cell*Therapy , " 1adeno 1standard vs test" Therapy 1-1 Cell*Therapy , " large 1standard vs test" Therapy 1-1 Cell*Therapy , " 3small 1standard vs test" Therapy 1-1 Cell*Therapy , " 4squam 1standard vs test" Therapy 1-1 Cell*Therapy /adj=simulate(report); seed=4989 run; スライド 54 参照 μ 1 μ μ 11 μ 1 μ 1 μ μ 31 μ 3 μ 41 μ 4

109 主効果とサブグループ解析の多重性の調整 シミュレーション結果 手法 95% 分位推定ア 99% 信頼限界 点 ルファ Simulated Bonferroni Sidak Scheffe Z 主効果はサブグループを含んでいるので相関あり

110 主効果とサブグループ解析の多重性の調整 推定 多重度の調整 : Simulated ラベル 推定値標準誤差 z 値 Pr > z 調整済 P 0main 1standard vs test 1adeno 1standard vs test large 1standard vs test 3small 1standard vs test 4squam 1standard vs test 131 主効果

111 可視化 kernel 平滑化ハザード 内容 比例ハザードモデル ハザード比の推定多重比較 ESTIMATE 文 LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文 HAZARDRATIO 文 h i ( t) h ( t) u exp z z 変量効果 RANDOM 文 比例ハザード性線形性の仮定の評価 ASSESS 文

112 RANDOM 文による変量効果モデル BLINDデータ (PHREGのマニュアルより) 197 人 394 眼データ個体識別番号 :ID エンドポイント :TIME ( 失明までの時間 ) 打ち切り変数 : STATUS (0: 打ち切り 1: イベント ) 処置変数 :TREAT(1:Laser 0:Others) 片眼にLaser 他眼にOthers 発症時期 :TYPE 0: 幼少 (0 歳未満 )1: 成人 (0 歳以上 ) 133

113 イベントと打切りの集計 1:Laser 0:Others 打ち切りと非打ち切り値の数の要約 層 Treat Type 全体死亡打ち切りパーセント 打ち切り 1 0( 他 ) 0( 幼 ) ( 他 ) 1( 成 ) (L) 0( 幼 ) (L) 1( 成 ) Total

114 カプランマイヤー曲線 成人レーザーあり HR=3.56 幼少レーザーあり 幼少レーザーなし HR=1.59 成人レーザーなし 135

115 両眼を独立だとして解析 proc phreg data=blind ; class id type treat; model Time*Status(0)= Treat Type Treat*Type; hazardratio Treat; id ID;run; N= 人 眼 136

116 両眼を独立だとして解析 最尤推定値の分析パラメータ自由度パラメータ推定値 標準誤差カイ 乗 Pr > ChiSq Treat <.0001 Type Type*Treat * ハザード比 Treat 説明点推定値 95% Wald 信頼限界 Treat 0 vs 1 At Type= 幼少 Treat 0 vs 1 At Type= 量的交互作成人で強い治療効果 137 成人 成人で強いレーザー治療の効果

117 両眼の解析 左右眼の相関ある個人の左右眼は遺伝的, 環境的要因が類似しているので独立ではない ( 正の相関 ) 独立だとして解析すると情報量 (N) を過大評価 ロバスト分散 ( サンドイッチ型分散 ) 左右眼の相関を考慮した分散相関を考慮することで分散が大きくなる. ( 相関が 0 のときは通常の Wald 検定に一致 ) frailty( 脆弱さ ) モデル個体差を変量効果としてモデル化 138

118 左右眼の失明までの時間の相関 右眼 r=0.463 正の相関打ち切り除くと r=0.64 C O L COL 左眼 139

119 frailty( 脆弱さ ) モデル 個体差による変動によって, 弱い個体が生じ, 早期に死亡が起きることを想定したモデル生存時間の変量効果モデル. ( 比例ハザード frailty モデル ) u i : 個人 i の frailty (0~ ) h ( t) h0 ( t) i u i exp β T z i N(0, ) 強い 弱い 140 先天的な弱さ logu i の分布

120 サンドイッチ分散による解析 proc phreg data=blind covs(aggregate) namelen=; class id type treat; model Time*Status(0)= Treat Type Treat*Type; hazardratio Treat; id ID;run; 個体単位で分散を評価することを指定 141

121 サンドイッチ分散による解析 最尤推定値の分析 パラメータ自由度 パラメータ推定値 標準誤差 標準誤差比 カイ 乗 Pr > ChiSq Treat <.0001 Type Type*Treat ** ハザード比 Treat 説明 点推定値 95% Wald ロバスト信頼限界 Treat 0 vs 1 At Type= Treat 0 vs 1 At Type=

122 frailty モデルによる解析 proc phreg data=blind; class id type treat; model Time*Status(0)= Treat Type Treat*Type; random ID; hazardratio Treat; run; 個体 ID を変量効果として RANDOM 文で指定 143

123 144 frailty モデルによる解析 共分散パラメータの推定共分散パラメータ REML 推定 標準誤差 ID 最尤推定値の分析パラメータ自由度 パラメータ推定値 ハザードの変動係数 標準誤差カイ 乗 Pr > ChiSq Treat <.0001 Type Type*Treat ** Frailty Model Analysis: ハザード比 Treat 説明 点推定値 95% Wald 信頼限界 Treat 0 vs 1 At Type= Treat 0 vs 1 At Type= %

124 考察 p 値 独立 サンドイッチ frailty Treat <.0001** <.0001** <.0001** Type Type*Treat * ** ** 独立として解析するより, サンドイッチ分散, frailty モデルによる解析の方が交互作用の有意性が強い.( 一般には, 独立とした解析の方が革新的.) 同一個体内で異なった処置を両眼に割り付けているので, 個体間差を除いて, 処置効果を評価できる. 個体単位の type についてはで結果はほとんど変わらない. 145

125 可視化 kernel 平滑化ハザード 内容 比例ハザードモデル ハザード比の推定多重比較 ESTIMATE 文 LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文 HAZARDRATIO 文 h i ( t) h ( t) u exp z z 変量効果 RANDOM 文 比例ハザード性線形性の仮定の評価 ASSESS 文

126 h( t) h h 0 0 ASSESS 文による 比例ハザードモデルの検証 h 0 ( t) exp ( t) exp ( t) exp 1 1) 比例ハザード性 (HR が時間に対して一定 ) 累積 Schoenfeld 残差プロット ) 対数ハザードに対して, 線形モデルは適切か 次以上の項, カテゴリカルデータ化 累積マルチンゲール残差プロット z exp z exp z 1 z 1 1 β T z z 013/7/

127 Cox-Snell 残差 ( 累積ハザード ):r cs r cs 個体 iの時点 t の累積ハザード関数. モデルが正しい とき期待値 1 の指数分布にしたがう. 0( S ( t ) log S H i i H ( t 0 ) ( t 1) ~ ( S i i i i t 0 h )exp( β i i ( u) du T z i ) 0) の値をとる. 個体 i の死亡時点 t i までの累積ハザード,t i が長く, リスクの高い個体ほど値が大きくなる. 打ち切りの場合でも定義できるが, 最大の生存時間については累積ハザード関数が定義できないので計算できない. 013/7/18 148

128 マルチンゲール残差 :r Mart 観測死亡数と累積ハザードとの差 r cs log S i ( t i ) r Mart 打切りがない場合 :E[r cs ]=1 δ: イベントを起こせば1, 打ち切りであれば0 r Mart : - (S=0)~1(S=1) E[r Mart ]=0,r Mart の累積和は0 個体 iのt i までの観測死亡数と期待累積ハザードとの差, マルチンゲール残差は正であれば, モデルより死亡が起きやすく ( 累積ハザードが低いに死亡 ), 負であれば起きにくい. 打ち切りを受 013/7/ けた個体は, 常に負の値 r cs

129 Z Y Schoenfeld 残差 : i k Schoenfeld 残差 U i log d ( t) : 時点 tで個体 kがリスク集合に含め 共変量ごとに定義個体 iの共変量と, リスク集合の共変量の平均の差 Schoenfeld 残差のベクトルは個体が打ち切りを受けた場合には定義されず, また全個体について残差の和を計算すると0になる. 比例ハザード性の下でSchoenfeld 残差はランダムウォークする. 説明変数と同じ単位を持つ. d L Yk ( t) Zk ( t)exp( βzk (t)) Yk ( t)exp( β Zk (t)) 013/7/ i Z i Z i

130 累積マルチンゲール残差プロット 関数形の検証横軸 : 共変量縦軸 : マルチンゲール残差の累積和マルチンゲール残差の平均は0なので累積和は 0から始まり0に収束する. 累積するので独立ではなく, また下にスソを引いた分布なので評価は難しいが, モデルより死亡が起きやすい場合は累積和は上昇, 死亡が起きにくい場合は累積和は下降する. 比例ハザードモデルの下のシミュレーションで Kolmogorov-Smirnov 型の統計量 ( 最大絶対値 ) 013/7/ のp 値を計算,0パターンを図示.

131 累積 Schoenfeld 残差プロット 比例ハザード性の検証横軸 : 時間縦軸 :Schoenfeld 残差の累積和 Schoenfeld 残差の平均は0なので, 累積和は0から始まり0に収束する. 累積するので独立ではなく, 評価は難しいが, 比例ハザード性の仮定の下でSchoenfeld 残差はランダムウォークする. 累積和が上昇する場合, 共変量の値が大きいとモデルより死亡が起きやすい. 比例ハザードモデルの下のシミュレーションでKolmogorov- Smirnov 型の統計量 ( 最大絶対値 ) のp 値を計算, 013/7/ パターンを図示.

132 比例ハザードモデルとモデルの関数形の誤特定 exp ) ( : ) ( : ) ( exp ) ( ) ( 4 exp ) ( ) ( 3 ) log( exp ) ( ) ( exp ) ( ) ( t h c z t h c z c z I t h t h z z t h t h z t h t h z t h t h : 閾値 : 高次 : 低次 : 線形 013/7/18 153

133 013/7/ ) log( exp ) ( ) ( exp ) ( ) ( z t h t h z t h t h 真モデル 1 z 1 log( 1 ) 1 z

134 関数形 z と log(z) 残差プロット モデルより死亡が起きやすい モデルより死亡が起きにくい 013/7/18 155

135 累積マルチンゲール残差プロット 下降 : モデルより死亡が起きにくい 上昇 : モデルより死亡が起きやすい 013/7/18 156

136 モデルの誤特定と残差 真モデル h h ( t) exp ( t) exp モデルより低次 -sin型 0 0 log( 1 z 1 1 z 1 ) 013/7/18 157

137 真モデル h h モデルより高次 sin型 0 0 モデルの誤特定と残差 ( t) exp ( t) exp z z 1 z 1 013/7/18 158

138 モデルの誤特定と残差 真モデル h h 閾値 (5) が存在 m字型 0 0 ( t) exp ( t) exp I( z z c ) 013/7/18 159

139 比例ハザードモデル HR=0.5 KM 曲線 層に対しての同等性の検定 検定 カイ 乗 自由度 Pr > Chi-Square ログランク <.0001 Wilcoxon <.0001 HR=0.544 層に対しての同等性の検定 検定 カイ 乗 自由度 Pr > Chi-Square ログランク <.0001 Wilcoxon < Log(LR) < /7/18 160

140 重対数プロット 013/7/18 161

141 比例ハザードモデルのあてはめ HR= /7/18 16

142 累積 Schoenfeld 残差プロット 細線 : 比例ハザードモデルの下でシミュレーションの 0 パターン 最大絶対値 例ハザード前提条件のもとでの上限値の検定変数最大絶対値反復シード Pr > MaxAbsVal 013/7/ g

143 比例ハザードモデルと残差 013/7/18 164

144 区分指数モデル <5:HR=1 >5:HR=0.5 N=1000 後半でのみ差がある 層に対しての同等性の検定 検定 カイ 乗 自由度 Pr > Chi-Square ログランク Wilcoxon <5 HR=1.059 >5 HR= /7/18 165

145 重対数プロット log(5)=1.609 log(5) 013/7/18 166

146 比例ハザードモデルのあてはめ HR= /7/18 167

147 累積 Schoenfeld 残差プロット 上昇群 ( 赤 ) でモデルより死亡が起きやすい 最大絶対値 : 下降群 ( 赤 ) でモデルより死亡が起きにくい 比例ハザード前提条件のもとでの上限値の検定 変数 最大絶対値 反復 シード Pr > MaxAbsVal g < /7/18 168

148 区分指数モデル <5:HR=0.5 >5:HR=1 と残差 013/7/18 169

149 区分指数モデル <5:HR=1 >5:HR=0.5 と残差 013/7/18 170

150 累積 Schoenfeld 残差プロットの見方 0)0 からスタートして 0 に収束 1) 上昇 : 群 でモデルより死亡が起きやすい. ) 下降 : 群 でモデルより死亡が起きにくい. 3) ランダムウォーク : モデルが適合 4) 視覚的な評価 : シミュレーションの 0 パターンの中に累積 Schoenfeld 残差プロットが埋もれていればモデルが適合 5) 検定 : 最大絶対値の分布を 1000 回のシミュレーションで計算. 有意であれば, モデルが不適合 013/7/18 171

151 累積マルチンゲール残差プロットの見方 0)0 からスタートして 0 に収束 1) 上昇 : モデルより死亡が起きやすい. ) 下降 : モデルより死亡が起きにくい. 3) ランダムウォーク : モデルが適合 4) 視覚的な評価 : シミュレーションの 0 パターンの中に累積マルチンゲール残差プロットが埋もれていればモデルが適合 5) 検定 : 最大絶対値の分布を 1000 回のシミュレーションで計算. 有意であれば, モデルが不適合 6)-sin 型 : 次数を下げる sin 型 : 次数を上げる 013/7/18 m 型 : 閾値が存在 17

152 膵癌データの解析 モデルの妥当性評価 ASSESS 文 proc phreg data=pcancer; model time*censor(1)=stage treat age; assess var=(age) ph /seed=4989 resample; output out=out survival=s resmart=r ressch=rsstage rstreat rsage;run; 大橋 浜田 (1995) 生存時間解析 N=83 STAGE ステージ :3(53.0%) 4(47.0%) TREAT 術中照射なし :0(6.5%), あり1(73.5%) AGE 研究登録時の年齢 013/7/18 173

153 Cox 回帰の結果 最尤推定値の分析 パラメータ 自由度パラメータ推定値 標準誤差 カイ 乗 Pr > ChiSq ハザード比 STAGE TREAT AGE AGE は有意でない 013/7/18 174

154 ステージ別の生存時間曲線 0- でステージ 4 のリスク大 HR: 時点全体の HR: /7/18 175

155 比例ハザード性の検討ステージ 0- で上昇ステージ 4 でモデルより死亡が起きやすい 最大絶対値 : /7/18 176

156 処置別の生存時間曲線 -4 で処置群の効果がない HR: 時点全体の HR: /7/18 177

157 比例ハザード性の検討処置 -4で上昇処置群でモデルより 013/7/ 死亡が起きやすい

158 線形性の仮定の評価 上昇モデルより死亡が起きやすい 下降モデルより死亡が起きにくい 最大絶対値 : /7/18 180

159 年齢のカテコ リー変数によるモデル化 data pcancer;set pcancer; select; when( age <50) do;cat=1;a1=0;a=0;a3=0;end; when(50<=age <60) do;cat=;a1=1;a=0;a3=0;end; when(60<=age <70) do;cat=3;a1=0;a=1;a3=0;end; when(70<=age otherwise;end; ) do;cat=4;a1=0;a=0;a3=1;end; proc phreg;class cat/param=ref ref=first; model time*censor(1)=stage treat cat;run; 013/7/18 181

160 年齢のカテコ リー変数によるモデル化 -50: : : :1.413 最尤推定値の分析 パラメータ 自由度パラメータ推定値 標準誤差 カイ 乗 Pr > ChiSq ハザード比 STAGE TREAT a a a 線形仮説検定の結果 ラベル Wald 自由度 Pr > ChiSq カイ 乗 013/7/18 age

161 可視化 kernel 平滑化ハザード まとめ 比例ハザードモデル ハザード比の推定多重比較 ESTIMATE 文 LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文 HAZARDRATIO 文 h i ( t) h ( t) u exp z z 変量効果 RANDOM 文 比例ハザード性線形性の仮定の評価 ASSESS 文

162 ご清聴どうもありがとうございました. PHREG は LSMESTIMATE 文に限る 184

163 薬剤疫学会第 19 回学術総会 薬剤疫学における生物統計の役割 - 科学的な医薬品リスク管理計画 (RMP) 実践を目指して - 期日 :013 年 11 月 16( 土 ),17( 日 ) 会場 : 東京大学伊藤国際学術研究センター事務局 : 東京理科大学浜田研究室 185

164 薬剤疫学会第 19 回学術総会 1 会期 : 平成 5 年 11 月 16 日 ( 土 )~17 日 ( 日 ) 会場 : 東京大学伊藤国際学術研究センター 東京都文京区本郷 会長 : 浜田知久馬 ( 東京理科大学工学部経営工学科教授 ) 4 参加費 : [ 事前登録 ] 会員 6,000 円非会員 8,000 円学生 3,000 円 [ 当日参加 ] 会員 8,000 円非会員 10,000 円学生 4,000 円 5 懇親会費 : 5,000 円 6 連絡先 : 東京理科大学工学部経営工学科浜田研究室担当 : 栗原順子 松下泰之 東京都新宿区神楽坂 1-3 jspe013@ms.kagu.tus.ac.jp

165 プログラム概要 ( 予定 ) 会長講演 薬剤疫学研究のトレンドの分析 演者 : 第 19 回学術総会会長浜田知久馬特別講演 薬効評価における統計学 演者 : 大橋靖雄シンポジウム 1 科学的な医薬品リスク管理計画 (RMP) 実践を目指してシンポジウム PMDA の自発報告データベースの新たな活用と今後の課題教育講演安全性メタアナリシス ~ その解釈と留意点 ~ 演者 : 浜田知久馬日本臨床試験研究会との共同企画活性化する日本の医療データベース研究 - 更なる発展に向けて -