日本外科系連合学会誌第 40 巻 5 号 Table 1 Major laboratory findings of patient with hyperammonemic encephalaopathy WBC 8,500 /μl LDH 247 IU/L Hb 13.6 g/dl γ-gtp 40

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こごろうはなだて
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1 日外科系連会誌 40(5): ,2015 症例報告 5-FU に起因する高アンモニア血症による意識障害をきたした再発直腸癌の 1 例帯広厚生病院外科山村喜之梅本一史鈴木友啓加藤航平武藤潤中西喜嗣吉岡達也村川力彦大竹節之大野耕一内容要旨再発直腸癌に対するmFOLFOX6 療法により, 高アンモニア血症を経験したので報告する. 症例は 73 歳, 男性. 直腸癌に対してハルトマン手術を施行した. 術後補助化学療法としてUFT/UZELを6 カ月間内服した. 術後 9カ月に腹膜播種を認めたため, バイパス手術施行後にmFOLFOX6 療法を施行した. 治療開始 2 日目に意識障害を認め,MRIを施行したが, 異常所見は認めなかった. 血液検査では高アンモニア血症を認めた.5-FUに起因する高アンモニア血症による意識障害と診断し分岐鎖アミノ酸投与と持続的血液透析を施行した. 翌日には意識障害および血中アンモニア値は改善した. mfolfox6やfolfiri 療法など高容量の5-FUを投与した際に, 意識障害を認めた場合は, 高アンモニア血症に留意すべきである. 索引用語 : 大腸癌,5-FU, 高アンモニア血症はじめに近年, 切除不能進行再発大腸癌における化学療法の治療成績の向上は目覚ましく, 高容量の5 -fluorouracil(5-fu) をkey drugとしたレジメンであるmfolfox6やfolfiriが標準治療として広く普及している. 一方で副作用として, 稀ではあるが5-FUに起因した高アンモニア血症による意識障害に関する報告が散見されるようになってきた. 今回われわれはmFOLFOX6 療法中に高アンモニア血症による意識障害をきたした1 例を経験したので報告する. 症例患者 :73 歳, 男性. 受付 :2014 年 12 月 5 日, 採用 :2015 年 3 月 22 日連絡先山村喜之北海道帯広市西 6 条南 8 帯広厚生病院外科既往歴 : 糖尿病, 腎機能障害. 現病歴 :9カ月前に直腸癌に対して腹腔鏡下ハルトマン手術を施行した. 病理組織学的診断はpSS, ly1,v1,pn1(3/16),m0,stage Ⅲaだった. 術後経過 1: 術後補助療法としてUFT/UZELを 6カ月間内服した. 術後 6カ月目からCEAの上昇を認めたが,CTでは明らかな再発を認めなかった. 術後 9カ月にはCEAはさらに上昇し, また腸閉塞を発症した. 保存的加療後に審査腹腔鏡を施行したところ腹膜播種を認め, バイパス術を施行した. 術後経過 2 :mfolfox6(l-ohp 85mg/m 2, l-lv 200mg/m 2,5-FU 400mg/m 2, 持続静注 5-FU 2,400mg/m 2 ) を開始した.2 日目早朝より悪心を認めたが, 嘔吐を認めなかった. 午後より意識障害を認め, 意識レベルはJCS Ⅱ-30と低下したが, バイタルサインの異常は認めず, 明らかな神経学的異常は認められなかった. 意識障害発症後の経過 :5-FUの持続静注を中止 933

2 日本外科系連合学会誌第 40 巻 5 号 Table 1 Major laboratory findings of patient with hyperammonemic encephalaopathy WBC 8,500 /μl LDH 247 IU/L Hb 13.6 g/dl γ-gtp 40 IU/L Plt /μl BUN 50.8 mg/dl TP 7.2 g/dl Cr 1.92 mg/dl Alb 3.5 g/dl Na 133 meq/dl T-Bil 0.7 mg/dl K 4.4 meq/dl D-Bil 0.1 mg/dl Cl 98 meq/dl ALP 279 IU/L Ca 8.5 mg/dl AST 23 IU/L NH3 928 μg/dl ALT 19 IU/L CRP 0.77 mg/dl し,MRIを施行したが, 異常所見は認めなかった. 血液検査では血中アンモニア値が928μg/dlと高値を認め, 脱水による腎機能の悪化を認めた (Table 1 ).ICUに入室し, 分岐鎖アミノ酸製剤の投与と持続的血液濾過透析を施行し, 開始後 1 時間で血中アンモニア値は451μg/dlまで低下した. 翌日には血中アンモニア値は32μg/dlまで低下し, 意識レベルも改善し, 意識障害発症後 15 日後に退院した. 退院後経過 : 分岐鎖アミノ酸製剤の併用や5-FU 持続静注の減量なども考慮したがmFOLFOX6は中止とし,Capecitabine 内服に変更した. 現在も治療継続中だが, 高アンモニア血症は認めていない. 考察近年, 進行再発大腸癌における化学療法の進歩により, 生存期間の延長が認められている 1)2). 大腸癌治療ガイドラインでも高容量 5-FU 投与をベースとするmFOLFOX6,FOLFIRI 療法や,BevacizumabやCetuximab,Panitumumabなどの分子標的薬との併用が一次または二次療法として推奨されている 3).mFOLFOX6,FOLIFIRI 療法の有害事象として白血球減少, 悪心嘔吐, 下痢, 末梢神経障害などが知られている. また, 稀ではあるがmFOLFOX6,FOLFIRI 療法において, 高容量 5-FUの投与による高アンモニア血症を伴う意識障害に関する報告が散見されるようになってきた. 高アンモニア血症の発生機序としては2つの仮説が示されている. 第一は, アンモニアは5-FUの最終代謝産物であり, 尿素サイクルによって尿素に変換され代謝される. その尿素サイクルに不可欠なATPが5-FUの中間産物であるfluoroacetateによってATP 産生クエン酸回路を阻害されるために欠乏し, 結果としてアンモニアの代謝が遅延し高アンモニア血症に至るとされている 4). 第二は, 5-FUの代謝酵素であるdihydropyrimidine dehydrogenase(dpd) 欠損症である.5-FUの85% は DPDにより分解されるが,DPD 欠損により5-FU の分解が阻害され血中の5-FU 濃度が上昇し,5-FU 最終代謝産物であるアンモニアが増加するとされている 5).DPD 欠損症に関しては, 非常に稀な疾患ではあるが, 高容量 5-FUの投与ではなく,UFT 投与症例においても高アンモニア血症を発症し, 死亡している症例も認めている 6)7). また, アンモニアの分解は主に肝臓にて行われているが, 肝機能障害があると腎臓や骨格筋, 脳でも分解処理が行われる 8). よって, 高用量 5-FU 投与以外にも高アンモニア血症を引き起こす誘因として, 肝機能障害, 腎機能障害, 脱水, 便秘, 感染なども挙げられる 9)10). 自験例では, 投与前に腎機能障害を認めていたほか, 治療による食欲低下, 脱水が高アンモニア血症の一つの誘因になっていた可能性がある. 医学中央雑誌において2000 年 1 月から2014 年 9 月までの間に, 大腸癌, 5-FU, 高アンモニア血症で検索したところ,15 編,17 症例認め ( 会議録除く ), 本症例は18 例目であった (Table 2 ). 性別は男性 12 例, 女性 6 例で男性に多い傾向があった. 年齢の中央値は73 歳であった. レジメンはmFOLFOX6が13 例,FOLFIRIが5 例で, 前治 934

3 5-FU に起因した高アンモニア血症 Table 2 Reported cases of hyperammonemic encephalaopathy caused by 5-fluorouracil in Japan Author Year Age Sex Pre Chemotherapy Chemotherapy Onset cours Onset day NH3 level AST ALT Treatment Incentive Outcome Post Chemotherapy Nakamura F - B-mab+FOLFIRI 1 day3 1, BCAA unknown recovery unknown 56 M mfolfox6 B-mab+FOLFIRI 1 day BCAA unknown dead ー Teraishi F - mfolfox6 1 day3 367 BCAA vomiting, dehydration recovery FOLFIRI Toyokawa s M UFT, mfolfox6 FOLFIRI 5 day2 > BCAA constipation recovery CPT-11 Nakamura F FOLFOX4 mfolfox6 1 day4 121 BCAA hepatic dysfunction recovery mfolfox6 Kasiwabara F - mfolfox6 3 day3 423 Lact vomiting, dehydration recovery unknown Shoji s M - mfolfox6 2 day3 320 BCAA+Lact vomiting, dehydration recovery FOLFOX4 Mizukami M - mfolfox6 5 day BCAA dehydration recovery S-1 75 M mfolfox6 B-mab+mFOLFOX6 1 day BCAA+Lact dehydration recovery S-1 Shomura s F - mfolfox6 5 day BCAA vomiting, dehydration recovery B-mab+FOLFIRI Aihara F - mfolfox6 2 day3 284 BCAA unknown recovery P-mab+CPT-11 Nakano M CapeOX mfolfox6 1 day BCAA+Lact vomiting, dehydration recovery CapeOX Okamura M - FOLFIRI 5 day BCAA dehydration recovery B-mab+CPT-11 Shimizu M FOLFOX4,UFT mfolfox6 1 day BCAA+Lact vomiting, dehydration recovery FOLFOX4 Shimojo M UFT, B-mab+CapeOX C-mab+FOLFIRI 1 day2 1,055 BCAA vomiting, dehydration recovery C-mab+FOLFIRI Okamoto M - mfolfox6 1 day HD renal dysfunction recovery CPT-11 Teruya M - B-mab+mFOLFOX6 2 day BCAA dehydration recovery P-mab+CPT-11 Our case M UFT mfolfox6 1 day BCAA, CHDF dehydration recovery CPT-11 BCAA:Branched chain Amino Acid Lact: Lactulose CHDF: Continuous Hemodiafiltration HD: Hemodialysis 935

4 日本外科系連合学会誌第 40 巻 5 号療を施行していた症例は8 例であった. 前治療としてmFOLFOX6を施行された際に高アンモニア血症をきたさなかったにも関わらず,mFOLFOX6 を再開した時に高アンモニア血症をきたした症例を3 例認めた. 発症は1クール目に多く,day2~ 3の5-FUの持続静注中に発症することが多かったが, 終了後のDay4に発症した症例も認めた 11). 血中アンモニア値の中央値は382μg/dl(121~1,099) で,AST/ALTの中央値は37.5/30.5IU/L 軽度の肝機能異常が認められた. 誘因としては嘔吐に伴う脱水が多く, 適切な制吐剤投与や脱水予防のための輸液が重要であると考えられた. 治療はほとんどの症例で分岐鎖アミノ酸製剤の投与により翌日には意識障害は改善しており, 自験例のように持続的血液濾過透析は必要なかった可能性もある. 予後に関しては,1 例のみ死亡症例を認めた 12). 再開レジメンはCPT-11に変更する症例が多かった 13)14).5-FUの減量や分岐鎖アミノ酸製剤併用を行っている症例も認めたが, 高アンモニア血症を繰り返す症例も認めた 11)15).5-FUの減量に関しては現在明確な基準はなく, 高アンモニア血症をきたした症例においては5-FUの減量や分岐鎖アミノ酸製剤の併用でmFOLFOX6やFOLFIRIを継続するのではなく,CPT-11やS-1,Capecitabineへの変更が望ましいと考えられた. mfolfox6,folfiriなど高用量の5-fu 投与を行う際は, 有害事象として高アンモニア血症に留意しながら投与すべきである. 文献 1)Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al : Bevacizumab in combination with oxaliplatin based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer : a randomized phase Ⅲ study. J Clin Oncol 26 : , )Van Custem E, Kohne CH, Hitre E, et al : Cetuximab and chemotherapy as an initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 : , ) 大腸癌研究会編 : 大腸癌治療ガイドライン医師用 2014 年版. 金原出版, 東京,2014,p )Yeh KH : High-dose 5-fluorouracil infusional therapy is associated with hyperammonemia, lactic acidosis and encephalopathy. Br J Cancer 75 : , )Langer CJ, Hageboutros A, Kloth DD, et al : Acute encephalopathy attributed to 5-FU. Pharmacotherapy 16 : , ) 橋本竜哉, 荒井邦佳, 岩崎善毅, 他 :Dihydroprymidine Dehydrogenase(DPD) 欠損症と診断された再発胃癌の 1 例. 癌と化療 33: ,2006 7) 鷹羽智之, 森山仁, 横山剛, 他 :Dihydroprymidine dehydrogenase 欠損症と診断された大腸癌の1 例. 日消外会誌 41: ,2008 8)Clay AS, Hainline BE : Hyperammonemia in the ICU. Chest 132 : , )Kikuta S, Asakage T, Nakako K, et al : The aggravating factors of hyperammonemia related to 5-fluoroiracil infusion : A report of two cases. Auris Nasus Larynx 35 : , )Liaw CC, Wang HM, Wang CH, et al : Risk of transient hyperammonemic encephalopathy in cancer patients who received contiuous infusion of 5-fluorouracil with the complication of dehydration and infection. Anticancer Drugs 10 : , ) 仲村将泉, 小橋川嘉泉, 田村次朗, 他 :mfolf- OX6 療法中に高アンモニア血症による意識障害を認めた切除不能大腸癌の1 例. 日消誌 106: , ) 中村路夫, 谷口宏太, 和田秀樹, 他 : 転移性進行大腸癌に対するFOLFIRI/Bevacizumab 併用全身化学療法中に高アンモニア血症を伴う意識障害を生じた2 例. 札幌病医誌 69:37-42, ) 豊川晃弘, 中島隆善, 乾恭子, 他 :FOLFIRI 療法中に5-FUに起因する意識障害を伴う高アンモニア血症を来した再発大腸癌の1 例. 癌と化療 36: , ) 岡村拓磨, 河内保之, 新国恵也, 他 :FOLFIRI 療法中に5-FUに起因する高アンモニア血症を来した高齢者再発大腸癌の1 例. 癌と化療 40: , ) 下条芳秀, 山本徹, 西健, 他 :FOLFIRI + cetuximab 療法による高アンモニア血症の1 例. 日臨外会誌 74: ,

5 5-FU に起因した高アンモニア血症 A Case of Disturbance of Consciousness Due to Hyperammonemia Induced by 5 FU in a Patient with Recurrent Rectal Cancer Yoshiyuki Yamamura, Kazufumi Umemoto, Tomohiro Suzuki, Kohei Kato, Jun Muto, Yoshitsugu Nakanishi, Tatsuya Yoshioka, Katsuhiko Murakawa, Setsuyuki Otake and Koichi Ono Department of Surgery, Obihiro Kousei General Hospital A 73-year-old man underwent a Hartmannʼs operation for an advance rectal cancer and received UFT/UZEL therapy during six months. Nine months after the operation, he developed peritoneal dissemination and was performed bypass surgery. Then, he received mfolfox6 therapy. He brought about disturbance of consciousness on treatment day 2. On magnetic resonance imaging (MRI) study, abnormal findings were not detected in the central nervous system. On laboratory data, he was diagnosed as a hyperammonemia induced by a 5-fluorouracil (5-FU). He was treated with branched-chain amino acid solutions and continuous hemodiafiltration. The next day, symptom of encephalopathy was disappeared and level of serum ammonia returned within normal range. When patients treated with mfolfox6 or FOLFIRI present with neurological disorders, the possibility of hyperammonemia induced by 5-FU should be taken into consideration. Key words: colon cancer, 5-FU, hyperammonemia 937

92 adenocarcinoma SE ly2 v2 n0 pstage KRAS XX XX 2 1 mfolfox6 l-lv 300 / L-OHP 130 / 5-FU 600 / 5-FU 3,600 / FU/LV de Gramont

92 adenocarcinoma SE ly2 v2 n0 pstage KRAS XX XX 2 1 mfolfox6 l-lv 300 / L-OHP 130 / 5-FU 600 / 5-FU 3,600 / FU/LV de Gramont 92 91 95 2016 5-FU 1 1) 2) 3) 2) 2016 1 5 2016 3 4 FOLFIRI Bevacizumab Bev 5-FU NH3 1 NH 3 5-FU NH 3 Key words: 5-FU : NH 3 orotate phosphorylase OPRT thymidylate synthase TS dihydropyrimidine dehydrogenase