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1 Page 1 of 2131 トレシーバ注フレックスタッチトレシーバ注ペンフィル 個々の試験のまとめ ノボノルディスクファーマ株式会社

2 Page 2 of 2131 目次 ページ目次 個々の試験のまとめ NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN 試験 NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN

3 Page 3 of NN NN NN NN NN NN NN NN (Part1) NN (Part 1) NN (Part2) NN (Part 2) NN NN NN (Part1) NN (Part 1) NN (Part2) NN (Part 2) NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN

4 Page 4 of NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN 試験 NN NN NN NN NN NN NN NN 試験 NN NN NN NN NN NN NN NN 有害事象に関する一覧 (NN )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3585 試験 )... 表 有害事象により治験を中止した被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3585 試験 )... 表 死亡例及び因果関係が否定できない重篤な有害事象 その他検討すべき有害事象の叙述 (3585 試験 )... 表 死亡 その他の重篤な有害事象及び他のいくつかの重要な有害事象の叙述 ( 英語版 )(3585 試験 )... Serious Adverse Events

5 Page 5 of 2131 Withdrawals due to Adverse Events... Other Significant Adverse Events... Medication Errors 有害事象に関する一覧 (NN )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 ( 3725 試験 )... 表 有害事象により治験を中止した被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3725 試験 )... 表 死亡例及び因果関係が否定できない重篤な有害事象 その他検討すべき有害事象の叙述 (3585/3725 試験 )... 表 死亡 その他の重篤な有害事象及び他のいくつかの重要な有害事象の叙述 ( 英語版 )(3585/3725 試験 )... Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No ,Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No ,Case No Subject No , CaseNo Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No

6 Page 6 of 2131 Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No ,Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No

7 Page 7 of 2131 Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No , Case No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No Subject No 有害事象に関する一覧 (NN )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3586 試験 )... 表 有害事象により治験を中止した被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3586 試験 )... 表 死亡例及び因果関係が否定できない重篤な有害事象 その他検討すべき有害事象の叙述 (3586 試験 )... 表 死亡 その他の重篤な有害事象及び他のいくつかの重要な有害事象の叙述 ( 英語版 )(3586 試験 )... Deaths... Serious Adverse Events... Withdrawals due to Adverse Events... Other Significant Adverse Events... Medication Errors 有害事象に関する一覧 (NN )... 表 有害事象により治験を中止した被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (1983 試験 ) 有害事象に関する一覧 (NN )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3570 試験 )

8 Page 8 of 2131 Serious Adverse Events 有害事象に関する一覧 (NN )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 ( 安全性解析対象 (3597 試験 )... 表 有害事象により治験を中止した被験者の有害事象一覧 ( 安全性解析対象 (3597 試験 )... 表 死亡例及び因果関係が否定できない重篤な有害事象 その他検討すべき有害事象の叙述 (3597 試験 )... 表 死亡 その他の重篤な有害事象及び他のいくつかの重要な有害事象の叙述 ( 英語版 )(3597 試験 )... Deaths... Serious Adverse Events... Withdrawals due to Adverse Events... Other Significant Adverse Events... Medication Errors 有害事象に関する一覧 ( 日本人を含まない臨床試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者で発現した有害事象一覧 (1959 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者で発現した有害事象一覧 (1982 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者で発現した有害事象一覧 (1987 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者で発現した有害事象一覧 (1993 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者で発現した有害事象一覧 (1994 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者で発現した有害事象一覧 (1995 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者で発現した有害事象一覧 (3538 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (1835 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (1836 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (1791 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (1792 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3668 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3770 試験 )

9 Page 9 of 2131 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3579 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3580 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3582 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3583 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3672 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3718 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3724 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3590 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3592 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3593 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3594 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3594/3645 試験 )... 表 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象 (3839 試験 )

10 Page 10 of 個々の試験のまとめ被験薬の表記について本 Moduleでは被験薬の インスリンデグルデク ( 略号 :IDeg) 及びインスリンデクルデクとインスリンアスパルト ( 略号 :IAsp) を配合した インスリンデグルデク / インスリンアスパルト ( 略号 :IDegAsp) を 以下に示すように治験総括報告書で用いた名称で表記した 被験薬 IDeg IDegAsp 本 Module における表記 insulin 454(I454) SIBA 又は IDeg SIAM SIAC 又は IDegAsp 試験 IDについて開発フェーズの後期に実施された臨床試験では IDegを用いた試験は NN1250 に 4 桁の固有番号を IDegAspを用いた試験は NN5401 に 4 桁の固有番号を付した試験番号で識別される しかし 開発フェーズの初期に実施された臨床試験においては 検討している薬剤が IDeg 又は IDegAspのいずれであっても すべて NN5401 に 4 桁の固有番号を付した試験番号が使用された ( 例 :NN ) 有害事象に関して各臨床試験において 有害事象のコーディングには ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) のその時点での最新版を用いた (9.0 版 ~14.0 版 ) 日本人を含む臨床試験で有害事象のコーディングに用いられた MedDRAバージョンは 10.0 版 (1788 試験 ) 10.1 版 (1790 試験 ) 12.0 版 (3570 試験 ) 13.1 版 (1983 試験 1996 試験 3585 試験 3586 試験及び 3597 試験 ) 及び 14.0 版 (3585/3725 試験 ) であった また 原著は英語であったため 日本語翻訳にあたって すべての日本人を含む臨床試験 (3585/3725 試験を除く ) には MedDRA/J 13.1 版を用いた 3585/3725 試験には MedDRA/J 14.0 版を用いた 有害事象に関する一覧 ( 重篤な有害事象が報告された被験者で報告された有害事象一覧 有害事象が原因で治験を中止した被験者で報告された有害事象一覧ならびに死亡及び重篤な有害事象の叙述一覧 ) は より示した

11 Page 11 of 2131 表 臨床試験一覧表 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN DE PK/PD BA 1 施設 無作為割り付け 非盲検 5 期クロスオーバー 単回投与試験 IDeg (M): 単回皮下投与 ( 大腿部 腹部及び三角筋部 ) 0.4 U/kg 単回筋肉内投与 0.4 U/kg 単回静脈内投与 0.04 U/kg 20 (17/3) IDeg (M): 20 健康被験者 単回投与 5 期 Module NN US BE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 単回投与試験 IDeg (E): 単回皮下投与 0.4 U/kg IDeg (M): 単回皮下投与 0.4 U/kg 26 (19/7) IDeg (E): 26 IDeg (M): 26 健康被験者 単回投与 2 期 Module NN DE BE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 単回投与試験 IDeg (M): 単回皮下投与 0.4 U/kg 26 (19/7) IDeg (M): 26 健康被験者 単回投与 2 期 Module NN US BE 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 単回投与試験 IDegAsp 30 (B): 単回皮下投与 0.5 U/kg IDegAsp (F): 単回皮下投与 0.5 U/kg 26 (16/10) IDegAsp 30 (B): 26 IDegAsp (F): 26 健康被験者 単回投与 2 期 Module NN DE BE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 単回投与試験 (IDeg Part 及び IDegAsp Part の 2 つの独立した Part で構成 ) IDeg (J): 単回皮下投与 0.57 U/kg IDeg (C): 単回皮下投与 0.57 U/kg IDegAsp 55 (C): 単回皮下投与 0.92 U/kg IDegAsp 55 (D): 単回皮下投与 0.92 U/kg 58 (58/0) IDeg: 26 IDegAsp: 32 健康被験者 単回投与 2 期 Module NN SK PK 1 施設 非盲検 単回投与 並行群間比較試験 IDeg (M): 単回皮下投与 0.4 U/kg 24 (8/16) 6: 正常な肝機能を有する被験者 6: 軽度の肝障害を有する被験者 6: 中等度の肝障害を有する被験者 6: 重度の肝障害を有する被験者 重症度の異なる肝障害を有する被験者及び正常な肝機能を有する被験者 ( 肝障害を有する被験者では糖尿病の併発は可 ) 単回投与 Module

12 Page 12 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN HU PK 1 施設 非盲検 単回投与 並行群間比較試験 IDeg (M): 単回皮下投与 0.4 U/kg 30 (15/15) 6: 正常な腎機能を有する被験者 6: 軽度の腎障害を有する被験者 6: 中等度の腎障害を有する被験者 6: 重度の腎障害を有する被験者 6: 末期腎疾患を有する被験者 重症度の異なる腎障害を有する被験者及び正常な腎機能を有する被験者 単回投与 Module NN AT PK/PD 若年成人及び高齢被験者における 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 反復投与試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.4 U/kg IGlar: 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.4 U/kg 27 (13/14) 13: 若年成人 14: 高齢 T1DM, 若年成人 (18 ~35 歳 ) 及び高齢者 (65 歳以上 ) 6 日間 2 期 Module NN DE PK 小児 青少年及び成人被験者における 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 単回投与試験 IDeg (M): 単回皮下投与 0.4 U/kg IGlar: 単回皮下投与 0.4 U/kg 37 (20/17) 12: 小児 13: 青少年 12: 成人 小児 T1DM(6 ~11 歳 ) 青少年 T1DM (12~17 歳 ) 成人 T1DM 単回投与 2 期 Module NN US PK/PD 3 つの異なる民族 / 人種における 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 反復投与試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.6 U/kg IDet: 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.6 U/kg 63 (37/26) 18: アフリカ系アメリカ人 22: ヒスパニック 23: コーカシアン T2DM 6 日間 2 期 Module NN AT PK/PD 若年成人及び高齢被験者における 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 単回投与試験 IDegAsp (F): 単回皮下投与 0.5 U/kg BIAsp 30: 単回皮下投与 0.5 U/kg 28 (18/10) 13: 若年成人 15: 高齢 T1DM, 若年成人 (18 ~35 歳 ) 及び高齢者 (65 歳以上 ) 単回投与 2 期 Module NN DE PK/PD 小児 青少年及び成人被験者における 1 施設 非盲検 単回投与 並行群間比較試験 IDegAsp (F): 単回皮下投与 0.5 U/kg 38 (23/15) 12: 小児 13: 青少年 13: 成人 小児 T1DM(6 ~11 歳 ) 青少年 T1DM (12~17 歳 ) 成人 T1DM 単回投与 Module

13 Page 13 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN DE PK/PD 日本人被験者における 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 プラセボ対照 単回投与 並行群間比較試験 IDeg (B): 単回皮下投与 U/kg IDegAsp 50 (A): 単回投与 0.9 U/kg. 32 (32/0) IDeg (B): 16 IDegAsp 50 (A): 8 プラセボ : 8 健康被験者 単回投与 Module NN JP PK/PD 日本人被験者における 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 プラセボ対照 反復投与 並行群間比較試験 IDeg (D): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.1 U/kg IDeg (E): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.1 U/kg IDegAsp 30 (B): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 ) 0.1 U/kg IDegAsp 45 (B): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 ) 0.1 U/kg 32 (32/0) IDeg: 12 IDegAsp: 12 プラセボ : 8 健康被験者 6 日間 Module NN JP PK/PD 日本人被験者における 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー 反復投与試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.4 U/kg IDet: 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.4 U/kg 22 (14/8) IDeg (M): 22 IDet: 22 T1DM 6 日間 2 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 12 回 )0.4 U/kg IGlar: 1 日 1 回皮下投与 ( 計 12 回 )0.4 U/kg 54 (48/6) IDeg (M): 27 IGlar: 27 T1DM 12 日間 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 反復投与 不完備型ブロック法 2 期クロスオーバー試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 8 回 ) U/kg IGlar: 1 日 1 回皮下投与 ( 計 8 回 ) U/kg 66 (55/11) IDeg (M): 66 IGlar: 66 T1DM 8 日間 2 期 Module NN AT PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 反復投与 2 期クロスオーバー試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 個々の Basal インスリン必要量の 80% ( 計 4 回 ) 及び個々の Basal インスリン必要量の 3 倍 (1 回 ) IGlar: 1 日 1 回皮下投与 個々の Basal インスリン必要量の 80% ( 計 4 回 ) 及び個々の Basal インスリン必要量の 3 倍 (1 回 ) 28 (20/8) IDeg: (M): 28 IGlar: 28 T1DM 5 日間 2 期 Module

14 Page 14 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN AT PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 反復投与 2 期クロスオーバー試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 8 回 ) 0.4 U/kg. IDeg (P): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 8 回 ) 0.4 U/kg 33 (31/2) IDeg (M): 33 IDeg (P): 33 T1DM 8 日間 2 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 非盲検 単回投与 3 期クロスオーバー試験 IDegAsp (F): 単回皮下投与 0.5 U/kg IDeg (M): 単回皮下投与 0.5 U/kg IAsp: 単回皮下投与 0.5 U/kg s.c. 27 (24/3) IDegAsp (F): 27 IDeg (M): 27 IAsp: 27 T1DM 単回投与 3 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 非盲検 単回投与 3 期クロスオーバー試験 IDegAsp (F): 単回皮下投与 0.5 U/kg IDeg (M): 単回皮下投与 0.5 U/kg IAsp: 単回皮下投与 0.5 U/kg 27 (26/1) IDegAsp (F): 27 IDeg (M): 27 IAsp: 27 T1DM 単回投与 3 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 反復投与 不完備型ブロック法 2 期クロスオーバー試験 IDeg (E): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 8 回 ) U/kg IGlar: 1 日 1 回皮下投与 ( 計 8 回 ) U/kg 63 (54/9) IDeg (E): 63 IGlar: 63 T1DM 8 日間 2 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 反復投与 不完備型ブロック法 2 期クロスオーバー試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 ) U/kg IDeg (P): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.6 U/kg 49 (40/9) IDeg (M): 49 IDeg (P): 16 T2DM 6 日間 2 期 Module NN DE PK/PD Part 1: 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 プラセボ対照 単回投与 用量漸増試験 Part 2: 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 単回投与 2 期クロスオーバー試験 Part 1: IDeg (A): 単回皮下投与 U/kg Part 2, T1DM: IDeg (A): 単回皮下投与 0.88 U/kg NPH: 単回皮下投与 0.4 U/kg Part 2, T2DM: IDeg (A): 単回皮下投与 1.32 U/kg NPH: 単回皮下投与 0.6 U/kg Part 1: 健康被験者 : 40 (40/0) IDeg (A): 30 Placebo: 10 Part 2: T1DM: 12 (12/0) IDeg (A): 12 NPH: 12 T2DM: 12 (12/0) IDeg (A): 12 NPH: 12 健康被験者, T1DM T2DM Part 1: 単回投与 Part 2: 単回投与 2 期 Module

15 Page 15 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 単回投与 用量反応 6 期クロスオーバー試験 T1DM: IDeg (B): 単回皮下投与 0.43, 0.87, 1.73 U/kg IGlar: 単回皮下投与 0.3, 0.6, 1.2 U/kg T2DM: IDeg (B): 単回皮下投与 0.58, 1.17, 2.33 U/kg IGlar: 単回皮下投与 0.4, 0.8, 1.6 U/kg T1DM: 20 (20/0) IDeg (B): 20 IGlar: 20 T2DM:20 (20/0) IDeg (B): 20 IGlar: 20 T1DM T2DM 単回投与 6 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 不完備型ブロック法 多期クロスオーバー試験 Part 1: DegAsp 30 (A): 単回皮下投与 0.97 U/kg, IDegAsp 40 (A): 単回皮下投与 0.95 U/kg, IDegAsp 50 (A): 単回皮下投与 0.95 U/kg IDeg (B) + IAsp: 単回皮下投与 0.96 U/kg IDeg (C) + IAsp: 単回皮下投与 0.96 U/kg BIAsp 30: 単回皮下投与 0.64 U/kg Part 2: IDegAsp 40 (A): 単回皮下投与 1.2 U/kg IDegAsp 50 (A): 単回皮下投与 1.2 U/kg BIAsp 30: 単回皮下投与 0.8 U/kg Part 1: 38 (38/0) (T1DM) Part 2: 21 (21/0) (T2DM) T1DM T2DM Part 1: 単回投与 5 期 Part 2: 単回投与 3 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 非盲検 反復投与試験 Part 1: IDeg (B): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.4 U/kg Part 2: IDeg (B): 1 日 2 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.8 U/kg Part 3: IDeg (C): 1 日 1 回皮下投与 ( 計 6 回 )0.8 U/kg 36 (36/0) Part 1: 12 (12/0) Part 2: 12 (12/0) Part 3: 12 (12/0) T1DM 6 日間 Module

16 Page 16 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 単回投与 不完備型ブロック法 多期クロスオーバー試験 単回皮下投与 : 1) IDegAsp 30 (B): IAsp 0.28 U/kg + IDeg 0.64 U/kg 2) IAsp 0.28 U/kg + IDeg (E) 0.64 U/kg 3) IDegAsp 40 (C): IAsp 0.28 U/kg + IDeg 0.64 U/kg) 4) IAsp 0.28 U/kg + IDeg (D) 0.63 U/kg 5) IDegAsp 45 (B): IAsp 0.41 U/kg + IDeg 0.51 U/kg 6) IAsp 0.41 U/kg + IDeg (E) 0.51 U/kg 7) IDegAsp 55 (C): IAsp 0.41 U/kg + IDeg 0.51 U/kg 8) IAsp: 0.41 U/kg + IDeg (D) 0.51 U/kg 9) BIAsp 30: 0.64 U/kg 55 (49/6) 1) 23 2) 21 3) 29 4) 29 5) 19 6) 19 7) 24 8) 27 9) 24 T1DM 単回投与 4 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 単回投与 不完備型ブロック法 クロスオーバー試験 IDegAsp (F): 単回皮下投与 U/kg BIAsp 30: 単回皮下投与 U/kg 39 (32/7) IDegAsp (F): 39 BIAsp 30: 39 T2DM 単回投与 4 期 Module NN JP PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー試験 IDegAsp (F): 単回皮下投与 0.5 U/kg BIAsp 30: 単回皮下投与 0.5 U/kg 21 (11/10) IDegAsp (F): 21 BIAsp 30: 21 T1DM 単回投与 2 期 Module NN DE PK/PD 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 不完備型ブロック法 4 期クロスオーバー試験 IDegAsp (F): 単回皮下投与 U/kg BIAsp 30: 単回皮下投与 U/kg 33 (28/5) IDegAsp (F): 33 BIAsp 30: 33 T1DM 単回投与 4 期 Module NN JP 有効性安全性 多施設 無作為割り付け (1:1) 非盲検 実薬対照 (IDet) 並行群間比較試験 IDeg (E): 1 日 1 回皮下投与 IDet: 1 日 1 回皮下投与 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) 65 (43/22) ( 安全性解析対象 ) IDeg (E): 33 IDet: 32 T1DM 6 週間 Module

17 Page 17 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN BR, FI, IN, IT, JP, GB, MK 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (2:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IDet) 2 群並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IDet: 1 日 1 回 ( 必要な場合は 1 日 2 回 ) 皮下投与 455 (236/219) IDeg (M): 302 IDet: 153 T1DM 26 週間 Module IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) NN HK, JP, MY, KR, TH, TW 有効性安全性 多施設 Pan-Asian 無作為割り付け (2:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 2 群並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 ± Met ± SU/Glin ±α-gi 経口投与 + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) 435 (233/202) IDeg (M): 289 IGlar: 146 T2DM 26 週間 Module NN (NN の延長試験 ) BR, FI, IN, IT, JP, GB, MK 有効性安全性 多施設 多国籍 非盲検 treat-totarget 実薬対照 (IDet) 2 群並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IDet: 1 日 1 回 ( 必要な場合は 1 日 2 回 ) 皮下投与 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) 370 (188/182) ( 延長試験対象集団 ) IDeg (M): 248 IDet: 122 T1DM 26 週間 (NN の期間を含め 52 週間 ) Module NN IN, MY, TW, HU, MK, RS, FI, NO, GB, AR, MX, ZA, RU, IL 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 3 群並行群間比較試験 IDeg (M): Flex( 投与間隔が 8~40 時間のフレキシブルな 1 日 1 回 ) 皮下投与 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 ± Met ± SU/Glin ± Pio 経口投与 + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) 687 (370/317) IDeg (M) Flex: 229 IDeg (M): OD 228 IGlar: 230 T2DM 26 週間 Module

18 Page 18 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN BE, DE, NO, PL, GB, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 3 群並行群間比較試験 IDeg (M): Flex( 投与間隔が 8~40 時間のフレキシブルな 1 日 1 回 ) 皮下投与 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 493 (284/209) IDeg (M) Flex: 164 IDeg (M) OD: 165 IGlar: 164 T1DM 26 週間 Module NN AU, DE, NO, SE, US NN CA, IN, ZA, US 有効性安全性 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 3 群並行群間比較試験 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1:1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 4 群並行群間比較試験 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) IDeg (D): 1 日 1 回皮下投与 IDeg (E): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) IDeg (D): 1 日 1 回皮下投与 IDeg (E): 1 日 1 回皮下投与 IDeg (D): 週 3 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 178 (106/72) IDeg (D): 60 IDeg (E): 59 IGlar: (137/108) IDeg (D): OD 61 IDeg (E): OD 60 IDeg (D): 3TW 62 IGlar: 62 T1DM 16 週間 Module T2DM 16 週間 Module Met 経口投与 NN AT, BE, CA, CZ, DK, FI, FR, DE, NO, RS, ES, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (3:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 2 群並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + Met ± DPP-4 経口投与 + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) 1030 (638/392) IDeg (M): 773 IGlar: 257 T2DM 52 週間 Module NN AR, CA, IN, MX, ZA, TR, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 ( シタグリプチン ) 2 群並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与シタグリプチン : 1 日 1 回経口投与 + Met SU/glin Pio ( いずれかを 1 剤又は 2 剤 ) 経口投与 447 (262/185) IDeg (M): 225 シタグリプチン : 222 T2DM 26 週間 Module

19 Page 19 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN BG, DE, HK, IE, IT, RO, SK, RU, ZA, ES, TR, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (3:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 2 群並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) ± Met 経口投与 ± Pio 経口投与 992 (538/454) IDeg (M): 744 IGlar: 248 T2DM 52 週間 Module NN FR, DE, RU, GB, ZA, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (3:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 2 群並行群間比較試験 IDeg (M): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) 629 (368/261) IDeg (M): 472 IGlar: 157 T1DM 52 週間 Module NN CA, FR, IE, RU, ZA, UA, GB, US NN BG, CA, FR, NL, RO, US, HU NN CA, CZ, IL, SK, ZA, GB, US 有効性安全性 有効性安全性 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 並行群間比較試験 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 並行群間比較試験 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 並行群間比較試験 IDeg (P): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + Met 経口投与 ± DPP-4 経口投与 + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) IDeg (P): 週 3 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + Met 経口投与 ± DPP-4 経口投与 IDeg (P): 週 3 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + Met 経口投与 ± DPP-4 経口投与 457 (243/214) IDeg (P): 228 IGlar: (267/200) IDeg (P): 233 IGlar: (261/198) IDeg (P): 229 IGlar: 230 T2DM 26 週間 Module T2DM 26 週間 Module T2DM 26 週間 Module NN FR; DE; NO; RO; ES 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 3 群並行群間比較試験 IDegAsp 30 (B): 1 日 1 回皮下投与 IDegAsp 45 (B): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 皮下投与 178 (115/63) IDegAsp 30 (B): 59 IDegAsp 45 (B): 59 IGlar: 60 T2DM 16 週間 Module Met 経口投与

20 Page 20 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN FI; FR; DE; PL; ES 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (BIAsp 30) 3 群並行群間比較試験 IDegAsp 30 (B): 1 日 2 回皮下投与 IDegAsp 45 (B): 1 日 2 回皮下投与 BIAsp 30: 1 日 2 回皮下投与 182 (97/85) IDegAsp 30 (B): 61 IDegAsp 45 (B): 59 BIAsp 30: 62 T2DM 16 週間 Module Met 経口投与 NN JP 有効性安全性 多施設 無作為割り付け (1:1) 非盲検 実薬対照 (BIAsp 30) 並行群間比較試験 IDegAsp 30 (B): 1 日 2 回皮下投与 BIAsp 30: 1 日 2 回皮下投与 65 (42/23) ( 安全性解析対象 ) IDegAsp 30 (B): 33 BIAsp 30: 32 T2DM 6 週間 Module NN AT, IN, KR, PL, RU, ES, TR, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 2 群並行群間比較試験 IDegAsp (F): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + Met 経口投与 + NPH 皮下投与 ( 事後調査期間 ) 529 (261/268) IDegAsp (F): 266 IGlar: 263 T2DM 26 週間 Module NN AU, DK, FI, IN, MY, PL, SE, TW, TH, TR, 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (BIAsp 30) 2 群並行群間比較試験 IDegAsp (F): 1 日 2 回皮下投与 BIAsp 30: 1 日 2 回皮下投与 ± Met 経口投与 ± DPP-4 経口投与 ± Pio 経口投与 446 (248/198) IDegAsp (F): 224 BIAsp 30: 222 T2DM 26 週間 Module NN HR, FR, IN, PL, ZA, KR, SE, TR, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (1:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 2 群並行群間比較試験 IDegAsp (F): 1 日 1 回皮下投与 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 + Met 経口投与 ± DPP-4 経口投与 ± Pio 経口投与 463 (262/201) IDegAsp (F): 230 IGlar: 233 T2DM 26 週間 Module NN AU, DK, PL, FR, IL, RO, RU, GB, US 有効性安全性 多施設 多国籍 無作為割り付け (2:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IDet) 2 群並行群間比較試験 IDegAsp (F): 1 日 1 回皮下投与 ( いずれかの食事時 )+ IAsp 皮下投与 (IDegAsp を投与しない食事時 ) IDet: 1 日 1 回又は 2 回皮下投与 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) 548 (272/276) IDegAsp (F): 366 IDet: 182 T1DM 26 週間 Module

21 Page 21 of 2131 試験 ID 国 試験の種類 試験デザイン 治験薬投与方法 被験者数 (FAS) ( 男 / 女 ) 健康被験者 T1DM T2DM 投与期間 Module 5 NN (NN の延長試験 ) AU, DK, PL, FR, IL, RO, RU, GB, US 有効性安全性 多施設 多国籍 非盲検 treat-totarget 実薬対照 (IDet) 2 群並行群間比較試験 IDegAsp (F): 1 日 1 回皮下投与 ( いずれかの食事時 ) + IAsp 皮下投与 (IDegAsp を投与しない食事時 ) IDet: 1 日 1 回又は 2 回皮下投与 + IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) 376 (172/204) ( 延長試験対象集団 ) IDegAsp (F): 254 IDet: 122 T1DM 26 週間 (NN の期間を含め 52 週間 ) Module NN JP, KR, HK, MY, TW 有効性安全性 多施設 Pan-Asian 無作為割り付け (2:1) 非盲検 treat-to-target 実薬対照 (IGlar) 2 群並行群間比較試験 IDegAsp (F): 1 日 2 回皮下投与 BIAsp 30: 1 日 2 回皮下投与 ± Met 経口投与 +BHI 30 皮下投与 ( 事後調査期間 ) 422 (230/192) IDegAsp (F): 280 BIAsp 30: 142 T2DM 26 週間 Module NN US 有効性安全性 IGlar1 日 1 回投与から IDeg 週 3 回投与への切り替えを検討した 多施設 treatto-target 非対照 (1 群 ) 試験 IGlar: 1 日 1 回皮下投与 IDeg (P): 週 3 回皮下投与 Met 経口投与 SU/glin 経口投与 Pio 経口投与 α-gi 経口投与 ( いずれの併用も可 ) 129 (86/43) IGlar: 143 (allocated) IDeg (P): 129 T2DM 16 週間 (IGlar4 週間 IDeg12 週間 ) Module NN US 有効性安全性 1 施設 無作為割り付け (1:1) 二重盲検 シングルダミー クロスオーバー試験 IDeg (P): 1 日 1 回皮下投与 IDeg (P): 週 3 回皮下投与 +IAsp 皮下投与 ( 食事時 ) 18 (12/6) IDeg (P) OD: 18 IDeg (P) 3TW: 18 T1DM 7 日間 2 期 Module Country code:au = オーストラリア AT = オーストリア AR = アルゼンチン BE = ベルギー BG = ブルガリア BR = ブラジル CA = カナダ CZ = チェコ DE = ドイツ DK = デンマーク ES = スペイン FI = フィンランド FR = フランス GB = イギリス HK = 香港 HR = クロアチア HU = ハンガリー IE = アイルランド IL = イスラエル IN = インド IT = イタリア JP = 日本 KR = 韓国 MK = マケドニア MX = メキシコ MY = マレーシア NL = オランダ NO = ノルウェー PL = ポーランド RO = ルーマニア RS = セルビア RU = ロシア SE = スウェーデン SK = スロバキア TH = タイ TR = トルコ TW = 台湾 UA = ウクライナ US = 米国 ZA = 南アフリカ略号 :BA = バイオアベイラビリティ BE = 生物学的同等性 PK = 薬物動態 PD = 薬力学的作用 IAsp = インスリンアスパルト IDeg = インスリンデグルデク IDegAsp = インスリンデグルデク / インスリンアスパルト IDet = インスリンデテミル IGlar = インスリングラルギン T1DM =1 型糖尿病患者 T2DM =2 型糖尿病患者 Flex = IDeg のフレキシブルな投与 Met = メトホルミン SU = スルホニルレア薬 U = 単位 Glin = グリニド薬 α-gi = - グルコシダーゼ阻害薬 DPP4 = ジペプチジルペプチダーゼ -4 阻害薬 Pio = ピオグリタゾン OD =1 日 1 回投与 3TW = 週 3 回投与注 :IDeg に続く文字 (B) はインスリンデグルデクの製剤 B を示す IDegAsp に続く文字 (A) はインスリンデグルデク / インスリンアスパルトの製剤 A を示す IDegAsp に続く数字 IDegAsp 30(A) IDegAsp 45(B) 等 はインスリン製剤の中のインスリンアスパルトの容量の比率 (vol%) を示す

22 Page 22 of NN 臨床試験概要 治験の標題 : 健康被験者を対象とした NN インスリンデグルデク (IDeg) の旧名称 を異なる投与経路で投与したときの薬物動態及び薬力学的作用の特性の比較試験 治験責任医師名 : 治験実施施設 :, Germany 公表文献 ( 引用文献 ): なし ( 総括報告書完成時 ) 治験期間 : 2010 年 6 月 23 日 ~2010 年 10 月 29 日 開発のフェーズ : 第 1 相 目的 : 主要目的 : 健康被験者を対象として 大腿部 腹部及び三角筋部単回皮下投与後の IDeg の全身吸収量 投与後 0~ 120 時間における血清中 IDeg 濃度推移曲線下面積 (AUC IDeg,0-120h,SD ) に基づく を投与部位間で比較する 副次的目的 : 大腿部 腹部及び三角筋部単回皮下投与後の IDeg の薬物動態及び薬力学的作用プロファイルの特性を検討する 大腿部単回皮下投与後及び大腿部筋肉内単回投与後の IDeg の全身吸収量 (AUC IDeg,0-120h,SD に基づく ) を投与経路間で比較する 大腿部筋肉内単回投与後の IDeg の薬物動態及び薬力学的作用プロファイルの特性を検討する 大腿部 腹部及び三角筋部単回皮下投与後及び大腿部筋肉内単回投与後の IDeg の絶対的バイオアベイラビリティを推定する 大腿部 腹部及び三角筋部単回皮下投与後 大腿部筋肉内単回投与後及び静脈内単回投与後の IDeg の短期安全性及び忍容性を評価する 治験方法 : 本治験は 健康被験者を対象とした IDeg を異なる投与経路で投与したときの薬物動態及び薬力学的作用の特性を検討する 1 施設 無作為割り付け 非盲検 5 期クロスオーバー試験であった 被験者は 来院間隔を設けた 5 回の投与来院に 5 回の単回投与 ( 大腿部皮下投与 / 腹部皮下投与 / 三角筋部皮下投与 / 大腿部筋肉内投与 / 静脈内投与 ) を受けるよう無作為割り付けされた 本治験は 7 回の来院により構成された スクリーニング来院 ( 来院 1) 5 回の投与来院 ( 来院 2~6) 及び事後調査来院 ( 来院 7) 各投与来院には 治験薬投与後にグルコースクランプ ( 皮下投与及び筋肉内投与の場合は 24 時間クランプ 静脈内投与の場合は 12 時間クランプ ) が実施された 被験者は 治験薬の皮下及び筋肉内投与後 48 時間入院し 投与後 及び 120 時間に薬物動態評価のための採血を行うため 24 時間の間隔で再来院した 被験者は 治験薬の静脈内投与後 30 時間入院した 投与来院間には 13~21 日間の wash-out 期間を設け 最終投与来院と事後調査来院の間には 皮下投与及び筋肉内投与の場合は 7~21 日間 静脈内投与の場合は 4~21 日間の間隔をそれぞれ設けた 各被験者の治験期間は 合計 59~127 日間であった 1 :NN1250 は インスリンデグルデク (IDeg) の旧称である

23 Page 23 of 2131 計画及び解析された被験者数 : 計 18 例の被験者が治験を完了するよう計画された 22 例がスクリーニングを受け 20 例が無作為割り付けされ治験薬の投与を受けた 無作為割り付けされた 20 例を最大の解析対象集団 full analysis set(fas) 及び安全性解析対象集団に含めた 診断及び主要な組入れ基準 : 年齢 18 歳以上 55 歳以下 BMI(kg/m 2 )18.0 以上 27.0 以下の健康被験者男女 主な除外基準は 過去 1 ヵ月以内に血液又は血漿献血を実施した被験者 スクリーニング前 3 ヵ月に 500 ml を超える血液又は血漿献血を実施した被験者 スクリーニング前 3 週間に医師が処方した医薬品ならびに市販薬 非常用ビタミン剤及び漢方薬 / 薬用植物製剤を含む一般用医薬品を使用した被験者及び喫煙者であった 被験薬 用量及び投与方法 ロット番号 : IDeg:3 ml Penfill カートリッジ (100 単位 /ml) 0.4 単位 /kgの治験薬を皮下及び筋肉内投与ならびに の治験薬を静脈内投与した 静脈内投与で は投与量が少ないため になるよう された ロット番号 :XCQ0001 投与期間 : 来院間隔を設けた 5 回の投与来院において 5 回の単回投与 ( 大腿部皮下投与 / 腹部皮下投与 / 三角筋部皮下投与 / 大腿部筋肉内投与 / 静脈内投与 ) が実施された 対照薬 用量及び投与方法 ロット番号 : 本治験において対照薬は使用しなかった 評価基準 : 有効性薬物動態 皮下投与 筋肉内投与及び静脈内投与後の血清中 IDeg 濃度薬力学的作用 グルコース注入速度 (GIR) 血清中 C ペプチド濃度 評価基準 : 安全性 有害事象 安全性に関する臨床検査項目 身体所見 バイタルサイン 心電図 低血糖 注射部位の局所忍容性 統計手法 : 薬物動態及び薬力学的作用の解析は FAS に基づき実施された FAS には無作為割り付けされたすべての被験者を含めた 安全性の解析は安全性解析対象集団に基づき実施した 安全性解析対象集団には 少なくとも 1 回の治験薬の投与を受けたすべての被験者を含めた プライマリーエンドポイントの解析プライマリーエンドポイントは AUC IDeg,0-120h,SD である AUC IDeg,0-120h,SD は IDeg 濃度推移曲線下面積 (AUC IDeg,SD ) として 観測値及び実測時間 ( 投与後 0~120 時

24 Page 24 of 2131 間 ) に基づき線形台形法によって算出した 欠測値は線形補間を用いて補間した 補間できない場合又は最終測定時点 (t z : 定量が可能であった最終観測時点 ) より後のすべての値が測定下限値を下回る場合 AUC IDeg,0-120h,SD の代わりに AUC 0-tz を用いた t z より後に欠測値がある場合 該当する IDeg 濃度推移プロファイルから適切に終末相の傾きを算出できる場合は外挿した 外挿可能か否かは 盲険下でのデータレビューにて決定した 単回皮下投与後及び筋肉内単回投与後の AUC IDeg,0-120h,SD ならびに静脈内単回投与後の AUC IDeg,0 30h,SD を一括して AUC IDeg,0-t,SD と表記した 対数変換した AUC IDeg,0-t,SD を 治療 ( 大腿部皮下投与 / 腹部皮下投与 / 三角筋部皮下投与 / 筋肉内投与 / 静脈内投与 ) 及び時期 (1 期 /2 期 /3 期 /4 期 /5 期 ) を固定効果 被験者を変量効果とした分散分析で解析した 不等分散の可能性を考慮し 誤差項は治療に依存するものとした このモデルを用いて 皮下投与の 3 つの投与部位間の比を 95% 信頼区間とともに算出した 薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントの解析 IDeg 単回投与後の個々の IDeg 濃度推移曲線より算出される薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントは以下のとおりであった 単回投与後の AUC IDeg,SD 投与後 0~120 時間 ( 筋肉内投与のみ ) 0~30 時間 ( 静脈内投与のみ ) 0~ 24 時間 ( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 0~12 時間 ( 静脈内投与のみ ) 及び 0~ 無限大時間 単回投与後の最高血清中 IDeg 濃度 (C max,ideg,sd )( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 単回投与開始時直後の血清中 IDeg 濃度 (C 0,IDeg,SD )( 静脈内投与のみ )( 対数変換後 線形回帰によって外挿した値をもとのスケールに戻す ) 単回投与後の C max,ideg,sd 到達時間 (t max,ideg,sd )( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 単回投与後の Onset of appearance IDeg,SD ( 治験薬投与開始時から血清中 IDeg 濃度が最初に 100 pmol/l を超えるまでの時間 : 線形補間法による )( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 単回投与後の終末相の消失半減期 (t 1/2,IDeg,SD ) 単回投与後の IDeg の平均滞留時間 (MRT IDeg,SD ) 単回投与後の IDeg の平均吸収時間 (MAT IDeg,SD )( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 血管外投与経路での単回投与後の IDeg の見かけの血清クリアランス (CL/F IDeg,SD )( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 単回投与後の IDeg の血清クリアランス (CL IDeg,SD )( 静脈内投与のみ ) 血管外投与経路での単回投与後の IDeg の終末相で推定された見かけの分布容積 (Vz/F IDeg,SD )( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 単回投与後の IDeg の終末相で推定された分布容積 (V z,ideg,sd )( 静脈内投与のみ ) 大腿部単回皮下投与後及び大腿部筋肉内単回投与後の IDeg の全身吸収量を比較するため 大腿部筋肉内単回投与後の AUC IDeg,0-120h,SD をプライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した 大腿部単回皮下投与及び大腿部筋肉内単回投与間で AUC IDeg,0-120h,SD を比較した 比を 95% 信頼区間とともに推定した C max,ideg,sd をプライマリーエンドポイントと同様の方法で解析したが 皮下投与及び筋肉内投与のみを治療としてモデルに含めた 皮下投与の 3 つの投与部位間ならびに大腿部皮下投与及び大腿部筋肉内投与間について それぞれ比を 95% 信頼区間とともに示した 大腿部 腹部及び三角筋部単回皮下投与後及び大腿部筋肉内単回投与後の IDeg の絶対的バイオアベイラビリティを推定するために AUC IDeg,0-inf,SD をプライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した 皮下投与と静脈内投与の比及び筋肉内投与と静脈内投与の比について 用量で調整した比を 95% 信頼区間とともに推定し 絶対的バイオアベイラビリティとして示した その他のすべての薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントについては 投与経路別に記述統計量で要約した 薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントの解析薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント : 単回投与後の GIR 推移曲線下面積 (AUC GIR,SD ) 投与後 0~24 時間 ( 皮下投与及び筋肉内投与のみ ) 及び 0~12 時間 ( 静脈内投与のみ ) 最大 GIR (GIR max,sd ) 及び GIR max,sd 到達時間 (t GIRmax,SD )

25 Page 25 of 2131 単回皮下投与後 筋肉内単回投与後及び静脈内単回投与後の薬力学的作用プロファイルを評価するため すべての薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントについて 投与経路別に記述統計量で要約した 安全性に関するエンドポイント安全性に関するエンドポイントは 有害事象 安全性に関する臨床検査項目 身体所見 バイタルサイン 心電図 低血糖及び注射部位の局所忍容性である 治験薬投与下で発現した有害事象 (Treatment Emergent Adverse Events 以下 有害事象とする ) は 治験薬の投与開始から最終投与の 7 日後までに発現した事象と定義した 治験薬投与下で発現した低血糖 ( 以下 低血糖とする ) は 治験薬の投与開始から最終投与の 7 日後までに発現した事象と定義した すべての安全性に関するエンドポイントについて 一覧表を作成し 記述統計量で要約した 被験者背景 : 無作為割り付けされ 治験薬の投与を受けた 20 例のうち 17 例 (85%) が男性で 3 例 (15%) が女性であった 被験者の多くは白人であった 平均年齢は 37.4 歳 平均 BMI は 24.1 kg/m 2 であった 有効性の結果及び結論 : IDegの単回投与後 - 皮下投与薬物動態に関するエンドポイント プライマリーエンドポイント (AUC IDeg,0-120h,SD ) は 大腿部への皮下投与と比較し腹部又は三角筋部への皮下投与で 6~7% 大きく 統計的な有意差がみられたが 腹部及び三角筋部への投与間に統計的な有意差はなかった C max,ideg,sd は 大腿部への皮下投与と比較し腹部又は三角筋部への皮下投与で 23~27% 高く 統計的な有意差がみられたが 腹部及び三角筋部への投与間に統計的な有意差はなかった Mean ratio 95% CI AUC IDeg,0-120h,SD (pmol*h/l) s.c. abdomen/thigh 1.07 [1.03; 1.11] s.c. deltoid/thigh 1.06 [1.01; 1.10] s.c. abdomen/deltoid 1.01 [0.96; 1.06] C max,ideg,sd (pmol/l) s.c. abdomen/thigh 1.23 [1.07; 1.42] s.c. deltoid/thigh 1.27 [1.08; 1.49] s.c. abdomen/deltoid 0.97 [0.84; 1.12] The endpoints are log-transformed and analysed using an ANOVA model with treatment and period as fixed effects, subject as random effect, and with different error-terms for each treatment. ANOVA: analysis of variance, AUC: area under the curve, C max: maximum observed concentration, CI: confidence interval, IDeg: insulin degludec, i.m.: intramuscular, s.c.: subcutaneous, SD: single dose 皮下投与したときの薬物動態プロファイルの全般的な形状は 3 つの投与部位で同様であった 投与後 30 ~40 時間までの血清中 IDeg 濃度推移プロファイルは 大腿部への皮下投与と比較し腹部又は三角筋部への皮下投与で高い値で推移した いずれの投与部位への皮下投与でも 血清中 IDeg は多くの被験者で測定期間の終了 ( 投与後 120 時間 ) まで検出された 薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントで得られた結果は AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd の解析結果を反映するものであった 薬力学的作用に関するエンドポイント AUC GIR,0 24h,SD 及び GIR max,sd の幾何平均に基づく血糖降下作用は 大腿部 腹部及び三角筋への皮下投与

26 Page 26 of 2131 で同じ範囲内であった ( 記述統計量に基づく ) 皮下投与したときの GIR 推移プロファイルの全般的な形状は 3 つの投与部位で同様であった いずれの投与部位への皮下投与でも 血糖降下作用の持続時間はすべての被験者で 24 時間を越えていた IDeg の単回投与後 - 筋肉内投与及び皮下投与の比較薬物動態に関するエンドポイント AUC IDeg,0-120h,SD に基づく総曝露量は 大腿部への皮下投与後と比較し筋肉内投与で 7% 高く 統計的な有意差がみられた C max,ideg,sd は 大腿部への皮下投与と比較し筋肉内投与で 58% 高く 統計的な有意差がみられた Mean ratio 95% CI AUC IDeg,0-120h,SD (pmol*h/l) i m/s.c. thigh 1.07 [1.02; 1.13] C max,ideg,sd (pmol/l) i m./s.c thigh 1.58 [1.36; 1.84] The endpoints are log-transformed and analysed using an ANOVA model with treatment and period as fixed effects, subject as random effect, and with different error-terms for each treatment. ANOVA: analysis of variance, AUC: area under the curve, C max: maximum observed concentration, CI: confidence interval, IDeg: insulin degludec, i.m.: intramuscular, s.c.: subcutaneous, SD: single dose 薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントで 大腿部への皮下投与及び筋肉内投与で得られた結果は AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd の解析結果を支持するものであった 皮下投与後と比較し筋肉内投与後の血清中 IDeg 濃度推移プロファイルは 投与後 30~35 時間までは高い値で 投与後 40 時間以降では低い値で推移した 血清中 IDeg は 皮下投与では多くの被験者で測定期間の終了 ( 投与後 120 時間 ) まで検出されたが 筋肉内投与では投与後 72 時間までであった 薬力学的作用に関するエンドポイント AUC GIR,0 24h,SD 及び GIR max,sd の幾何平均の推定値に基づく IDeg の血糖降下作用は 大腿部への皮下投与と比較し筋肉内投与で大きかった ( 記述統計量に基づく ) 投与後 3~4 時間以降 スムージング化した平均 GIR 推移プロファイルは 24 時間グルコースクランプ施行中 大腿部への皮下投与と比較し筋肉内投与で大きい値で推移した 全般的に 血糖降下作用は薬物動態プロファイルを反映したものであったが 投与経路間の違いは薬物動態プロファイルと比較し GIR 推移プロファイルでより小さかった いずれの投与経路でも 血糖降下作用の持続時間はすべての被験者で 24 時間を越えていた IDeg の単回投与後 - 静脈内投与と筋肉内投与ならびに皮下投与の比較 静脈内投与において希釈の手法が適切でなかったため IDeg の絶対的バイオアベイラビリティは算出できなかった 安全性の結果及び結論 : IDeg を投与された被験者で 20 例 (40%) 中 8 例に計 14 件の有害事象が報告された 腹部への皮下投与後で 4 例 (20%)4 件 三角筋への皮下投与後で 4 例 (20%)4 件 大腿部への筋肉内投与後で 3 例 (15.8%)4 件 大腿部への皮下投与後及び静脈内投与後で各 1 例 1 件 5 つの治療間で有害事象の分布に大きな違いはなかった 重度の有害事象はなく 大部分の有害事象 (10 件 ) は軽度に分類された 1 件の軽度の頭痛及び 1 件の軽度の下痢 ( いずれも同一の被験者で発現 ) は 治験薬との因果関係が あり と判定された 当該被験者は有害事象より回復した 最も多く報告された有害事象は頭痛 (3 例 6 件 ) 及び鼻咽頭炎 (2 例 3 件 ) であった その他のすべて

27 Page 27 of 2131 の有害事象は各投与経路又は投与部位への投与後で 1 件又は 2 件報告されたのみであった 重篤な有害事象又は特に注目すべき医学的事象は報告されなかった 注射部位反応は報告されなかった 治験薬投与下で発現した低血糖が計 41 件報告され すべて無症候性低血糖であった 夜間低血糖は 1 件であった ( 大腿部への筋肉内投与後 ) 3 つの投与部位への皮下投与及び大腿部への筋肉内投与間で低血糖の発現頻度に明らかな違いはなかった 安全性に関する臨床検査項目 バイタルサイン 身体所見及び心電図に 臨床的に問題となる徴候は認められなかった 結論 : 健康被験者を対象とした IDeg を異なる投与経路で投与したときの薬物動態及び薬力学的作用の特性を検討する 1 施設 無作為割り付け 非盲検 5 期クロスオーバー試験で得られた結果は以下のとおりである IDeg の総曝露量 (AUC IDeg,0-120h,SD ) は 大腿部への皮下投与と比較し腹部又は三角筋部への皮下投与で大きい 血糖降下作用は 大腿部 腹部及び三角筋への皮下投与で同様である IDeg の筋肉内投与は皮下投与と比較し より高い最大の曝露 (C max,ideg,sd ) 及びより大きい血糖降下作用 (GIR max,sd ) をもたらす 本治験において IDeg の忍容性は良好であり 安全性に関する問題は認められない

28 Page 28 of NN 臨床試験概要 治験の標題 : 健康被験者を対象とした NN1250 の 2 製剤の生物学的同等性試験 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 米国 1 施設 : 公表文献 ( 引用文献 ): なし 治験期間 : 2009 年 8 月 4 日 ( 最初の被験者の投与開始日 )~ 2009 年 10 月 2 日 ( 最後の被験者の投与終了日 ) 開発のフェーズ : 第 1 相 目的 : 主要目的 : 単回投与における投与後 0~120 時間の血清中インスリンデグルデク (IDeg) 濃度推移曲線下面積 (AUC IDeg,0-120h,SD ) 及び最高血清中 IDeg 濃度 (C max,ideg,sd ) を指標として IDeg の 2 製剤の生物学的同等性を検討する 副次的目的 : IDeg の 2 製剤の薬物動態及び薬力学的作用プロファイルを比較する IDeg の 2 製剤投与後の短期安全性及び忍容性を評価する 治験方法 : 本治験は 健康被験者を対象とした 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー試験であった 各被験者は 来院間隔を設けた 2 回の投与来院で それぞれ 2 製剤の IDeg のうち 1 製剤の単回投与を受けるよう無作為割り付けされた 本治験は 4 つの来院により構成された スクリーニング来院 2 回の投与来院 (2 回の投与来院間に 13~21 日の wash-out 期間を設けた ) 及び事後調査来院 被験者は 2 回の投与来院に 治験薬投与後 48 時間入院した IDeg の薬物動態プロファイルは投与後 120 時間測定され 薬力学的作用は 24 時間のグルコースクランプ下で評価された 薬物動態評価用の検体は治験薬投与前及びその後数回採取した グルコースクランプの間 血糖値はいつでも用量変更可能なグルコースの静脈注入により 一定に保たれた グルコース注入速度 (GIR) は継続的に測定された 被験者は投与後 48 時間で退院し 投与後 及び 120 時間に 薬物動態解析のための追加採血を行うために再び来院した 計画及び解析された被験者数 : 本治験では 計 26 例の無作為割り付けが計画された 計 48 例がスクリーニングを受け 26 例が無作為割り付けされ 25 例が本治験を完了した 薬物動態及び薬力学的作用のエンドポイントの解析は すべての無作為割り付けされた被験者 (26 例 ) を含む最大の解析対象集団 Full Analysis Set(FAS) に基づき行われた IDeg(E) の解析については 割り当てられた投与順序で実施された 2 回目のグルコースクランプ IDeg(E) 投与後 を完了しなかった 1 例を除く 25 例が含められた 診断及び主要な組入れ基準 : 年齢 18 歳以上 55 歳以下 BMI(kg/m 2 )18 以上 27 以下 空腹時血糖値 108 mg/dl(6 mmol/l) 以下の健康

29 Page 29 of 2131 被験者 ( 男女 ) 被験薬 用量及び投与方法 ロット番号 : IDeg(E):100 単位 /ml( 第 2 相臨床試験で用いられた製剤 ) ロット番号 :XLDP005( 有効期限 : 2010 年 9 月 12 日 ) IDeg(M):100 単位 /ml( 第 3 相臨床試験で用いられた製剤 ) ロット番号 :VCQ0013( 有効期限 : 2011 年 4 月 3 日 ) いずれの製剤も皮下投与した 投与期間 : 本治験は単回投与試験であり 被験者は来院間隔を設けた 2 回の投与来院で それぞれ 2 製剤のうち 1 つの治験薬の単回投与を受けるよう割り付けられた 本治験は 4 つの来院により構成された スクリーニング来院 2 回の投与来院 (2 回の投与来院間に 13~21 日の wash-out 期間を設けた ) 及び事後調査来院 対照薬 用量及び投与方法 ロット番号 : IDeg(E):100 単位 /ml カートリッジ ( 第 2 相臨床試験で用いられた製剤 ) 0.4 単位 /kg を皮下投与した ロット番号 :XLDP005 評価基準 : 有効性 血清中 IDeg 濃度 投与後 24 時間のグルコースクランプ施行下における GIR 及び血清中 C ペプチド濃度 評価基準 : 安全性 身体所見 バイタルサイン ( 拡張期及び収縮期血圧 脈拍ならびに体温 ) 心電図 血糖測定 低血糖 有害事象及び臨床検査 統計手法 : 薬力学的作用及び薬物動態に関するエンドポイントの解析は FAS に基づき実施した FAS には無作為割り付けされたすべての被験者 (26 例 ) を含めた IDeg(E) の解析については 割り当てられた投与順序で実施された 2 回目のグルコースクランプ IDeg(E) 投与後 を完了しなかった 1 例を除く 25 例が含められた プライマリーエンドポイントの解析プライマリーエンドポイントは 投与後の血清中 IDeg 濃度推移曲線より算出される AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd である これらのエンドポイントは 不等分散であることを考慮し 対数変換した値を分散分析で解析した 各エンドポイントの統計モデルには 製剤 時期及び順序効果 ( 処方と時期の交互作用 ) を固定効果 被験者を変量効果として含めた 90% 信頼区間が 80%~125% の範囲に完全に含まれた場合 IDeg の 2 製剤の生物学的同等性が示されることとした したがって IDeg の 2 製剤が生物学的に同等でないことを帰無仮説とし それらが同等であることを対立仮説とした 帰無仮説が AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd の両方で棄却された場合 IDeg の 2 製剤の生物学的同等性が示されることとした 投与量で調整した場合に プライマリーエンドポイントが生物学的同等性の基準を満たすかどうかを検討するために 実投与量で調整 ( 薬物濃度で調整 ) したプライマリーエンドポイントに対する解析も行った セカンダリーエンドポイントの解析個々の血清中 IDeg 濃度推移曲線より算出される薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント : 単回投与後の AUC IDeg,SD ( 投与後 0~24 時間 0~12 時間及び 0~ 無限大時間 ) 最高血清中 IDeg 濃度到達時間 (t max,ideg,sd ) IDeg の消失半減期 (t 1/2,IDeg ) IDeg の平均滞留時間 (MRT IDeg ) IDeg の見かけのクリアランス (CL/F IDeg ) IDeg の見かけの分布容積 (Vz/F IDeg ) onset of appearance IDeg 及び IDeg の終末相の速度定数 ( z,ideg ) 個々の GIR 推移プロファイルより算出される薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント : 単回投

30 Page 30 of 2131 与後における GIR 推移曲線下面積 ( 投与後 0~12 時間及び 0~24 時間 ) 最大 GIR(GIR max,sd ) 及び tgir max,sd 到達時間 (t GIRmax,SD ) プライマリーエンドポイントと同様の方法を用いて解析された AUC IDeg,0-inf,SD を除き すべてのセカンダリーエンドポイントは 記述統計量を用いて IDeg の 2 製剤間で比較した 安全性に関するエンドポイント安全性解析対象集団には 少なくとも 1 回の被験薬又は対照薬の投与を受けたすべての無作為割り付けされた被験者を含めた 安全性に関するエンドポイント 有害事象 安全性に関する臨床検査項目 ( 血液生化学的検査 血液学的検査 脂質検査 血液凝固因子及び尿検査 ) 身体所見 バイタルサイン 心電図及び低血糖 は 記述統計量を用いて評価された 被験者背景 : 健康被験者 26 例 男性 :19 例 (73%) 女性 :7 例 (27%) が無作為割り付けされ 治験薬の投与を受けた 被験者の人種は 白人 18 例 黒人又はアフリカ系アメリカ人 6 例 アジア系インド人 1 例及びその他 1 例であった 被験者の平均年齢は 36.6 歳及び平均 BMI(kg/m 2 ) は 24.0 であった 平均空腹時血糖値は 4.7 mmol/l であった 有効性の結果及び結論 : プライマリーエンドポイントである AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd に基づき 平均の比 IDeg(M)/IDeg (E) の 90% 信頼区間が 0.8~1.25 の範囲に完全に含まれたため IDeg(E) 及び IDeg(M) の生物学的同等性が示された 比 IDeg(M)/IDeg(E) は AUC IDeg,0-120h,SD で % 信頼区間 :[0.94; 1.05] C max,ideg,sd で % 信頼区間 :[0.89; 1.05] であった 吸収の量 (AUC 0-inf ) は 2 製剤間で同様であった 比 IDeg(M)/IDeg(E) は % 信頼区間 : [0.95; 1.05] であった 実投与量で調整した解析においても 得られる結論に変わりはなかった 薬物動態及び薬力学的作用に関するその他のセカンダリーエンドポイントについて IDeg の 2 製剤間に大きな違いはなかった 安全性の結果及び結論 : 9 例において 計 13 件の有害事象 IDeg(E) 投与後で 5 例 (20%)6 件 IDeg(M) 投与後で 5 例 (19.2%)7 件 が報告された 1 件を除くすべての有害事象が軽度 (1 件は中等度 ) であり 1 件を除いたすべての有害事象が 治験薬との因果関係が なし と判定された IDeg(M) の投与後に報告された 1 件の注射部位疼痛は 治験薬との因果関係が あり と判定された 5% 以上の被験者で発現した有害事象は 頭痛のみであった ( 各製剤投与後 2 例 ) 有害事象のため 治験を中止した被験者はいなかった 重篤な有害事象 特に注目すべき医学的事象又は死亡は本治験中に報告されなかった 血液学的検査 血液生化学的検査 尿検査 血液凝固因子ならびに脂質及び糖代謝検査に関係する臨床検査において 臨床的に問題となる所見は いずれの製剤投与後においてもみられなかった ADA 分類 ( 血糖値 :3.9 mmol/l 以下 ) に基づくと 7 例において計 16 件の低血糖が報告された 本治験中 低血糖症状及び重大な低血糖の報告はなかった また 夜間低血糖の報告もなかった バイタルサイン 身体所見又は心電図において 臨床的に問題となる所見は いずれの投与後においても報告されなかった 結論 : 吸収速度及び量が同様であったことから IDeg の 2 製剤の生物学的同等性が示された 比 IDeg(M) /IDeg(E) は AUC IDeg,0-120h,SD で % 信頼区間 :[0.94; 1.05] C max,ideg,sd で % 信頼区間 :[0.89; 1.05] であった 実投与量で調整した解析においても 得られる結論に変わりはなかった 薬物動態及び薬力学的作用に関するその他のセカンダリーエンドポイントについて IDeg の 2 製剤間に

31 大きな違いはなかった IDeg(E) 及び IDeg(M) のいずれについても 安全性及び忍容性が認められた Page 31 of 2131

32 Page 32 of NN 臨床試験概要 治験の標題 : 健康被験者を対象とした NN の 2 製剤 (IM1 及び IM2) の生物学的同等性試験 治験責任医師名 : 治験実施施設 :, Germany 公表文献 ( 引用文献 ): なし 治験期間 : 2010 年 8 月 26 日 ~2010 年 11 月 24 日 開発のフェーズ : 第 1 相 目的 : 主要目的 : 単回投与における投与後 0~120 時間の血清中インスリンデグルデク (IDeg) 濃度推移曲線下面積 (AUC IDeg,0-120h,SD ) 及び最高血清中 IDeg 濃度 (C max,ideg,sd ) を指標として IDeg(M) の 2 製剤 (IM1 製剤及び IM2 製剤 ) の生物学的同等性を検討する 副次的目的 : IDeg(M) の 2 製剤 (IM1 製剤及び IM2 製剤 ) の薬物動態及び薬力学的作用プロファイルを比較する IDeg(M) の 2 製剤 (IM1 製剤及び IM2 製剤 ) 投与後の短期安全性及び忍容性を評価する 治験方法 : 本治験は 健康被験者を対象とした 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー試験であった 各被験者は 来院間隔を設けた 2 回の投与来院で それぞれ 2 製剤 (IM1 製剤及び IM2 製剤 ) のうち 1 製剤の単回投与を受けるよう無作為割り付けされた 本治験は 4 つの来院により構成された ( スクリーニング来院 ( 来院 1) 2 回の投与来院 ( 来院 2-3) 及び事後調査来院 ( 来院 4)) 無作為割り付けは最初の投与来院に実施された スクリーニングは 1 回目の投与来院前 2~21 日に実施された 2 回の投与来院の間には 13~21 日の wash-out 期間を設け 事後調査来院は 2 回目の投与来院後 7~21 日に実施された 各投与来院は 治験薬投与後 48 時間の入院期間で構成された ( 来院 2 及び来院 3) 被験者は治験薬投与後 48 時間又は治験責任医師が必要と判断した場合にはそれ以降に退院し 治験薬投与 ( 来院 2 及び来院 3) 後 及び 120 時間に 薬物動態解析及び血中グルコース濃度の解析のための採血を行うために再び来院した 被験者は 最後の治験薬の投与後 7~21 日に事後調査来院 ( 来院 4) のために来院した 各被験者の計画された治験期間は 23~64 日間であった 計画及び解析された被験者数 : 計 36 例がスクリーニングを受け 27 例が無作為割り付けされ 26 例が治験薬の投与を受けた 投与を受けたすべての被験者 (26 例 ) が 最大の解析対象集団 Full Analysis Set(FAS) 及び安全性解析対象集団に含められた 診断及び主要な組入れ基準 : 年齢 18 歳以上 55 歳以下 BMI(kg/m 2 )18.0 以上 27.0 以下 空腹時血糖値 108 mg/dl(6 mmol/l) 以下の健 1 :NN1250 は インスリンデグルデク (IDeg) の旧名称である

33 Page 33 of 2131 康被験者 ( 男女 ) 主な除外基準は 過去 1 ヵ月以内に血液又は血漿献血を実施した被験者 スクリーニング前 3 ヵ月に 500 ml を超える血液又は血漿献血を実施した被験者 スクリーニング前 3 週間に医師が処方した医薬品ならびに市販薬 非常用ビタミン剤及び漢方薬 / 薬用植物製剤を含む一般用医薬品を使用した被験者及び喫煙者であった 被験薬 用量及び投与方法 ロット番号 : IDeg(M)(IM1 製剤及び IM2 製剤 ):3 ml Penfill カートリッジ (100 単位 /ml) 0.4 単位 /kg の治験薬を皮下投与した Trial Product Dose Batch Number Expiry Date IDeg (M) IM1 100 U/mL in 3 ml Penfill cartridges IDeg (M) IM2 100 U/mL in 3 ml Penfill cartridges 0.4 U/Kg XCQ May U/Kg XCQ Oct 2011 投与期間 : 来院間隔を設けた 2 回の投与来院において それぞれ IM1 製剤又は IM2 製剤の 2 回の単回投与が実施された 対照薬 用量及び投与方法 ロット番号 : 本治験では対照薬は使用しなかった 評価基準 : 有効性薬物動態 血清中 IDeg 濃度薬力学的作用 グルコース注入速度 (GIR) 血清中 C ペプチド濃度 評価基準 : 安全性 有害事象 安全性に関する臨床検査項目 身体所見 バイタルサイン 心電図 低血糖 統計手法 : 薬力学的作用及び薬物動態に関するエンドポイントの解析は FAS に基づき実施した FAS には治験薬の投与を受けたすべての被験者を含めた 安全性の解析は安全性解析対象集団に基づき実施した 安全性解析対象集団には 少なくとも 1 回の治験薬の投与を受けたすべての被験者を含めた プライマリーエンドポイントの解析プライマリーエンドポイントは AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd である AUC IDeg,0-120h,SD は IDeg 濃度推移曲線下面積として 観測値及び実測時間 ( 投与後 0~120 時間 ) に基づき線形台形法によって算出した 欠測値がある場合 線形補間法を用いて補間した C max,ideg,sd は 各製剤のすべての有効な IDeg 濃度の測定値の最高値として決定した IM1 製剤及び IM2 製剤間の生物学的同等性を検

34 Page 34 of 2131 討するために AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd はそれぞれ分散分析を用いて解析した 不等分散であることを考慮し 解析には対数変換した値を用いた 各エンドポイントの統計モデルには 製剤 時期及び製剤と時期の交互作用を固定効果 被験者を変量効果として含めた 製剤と時期の交互作用の p 値が 1% より大きい場合 モデルから製剤と時期の交互作用の影響を除き ( 投与順序の影響は同等である ) モデルを減少させた プライマリーエンドポイントについて同等性を検定するため 2 製剤 (IM1 製剤 /IM2 製剤 ) の比を推定し 90% 信頼区間を算出した AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd について 90% 信頼区間が 80%~125% の範囲に完全に含まれた場合 IM1 製剤及び IM2 製剤の生物学的同等性が示されることとした したがって 2 製剤 (IM1 製剤及び IM2 製剤 ) が生物学的に同等でないことを帰無仮説とし それらが同等であることを対立仮説とした 帰無仮説が AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd の両方で棄却された場合 IDeg の 2 製剤の生物学的同等性が示されることとした セカンダリーエンドポイントの解析薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント IDeg 投与後の血清中 IDeg 濃度推移曲線より算出される薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント : 単回投与後の AUC IDeg,SD ( 投与後 0~24 時間及び 0~ 無限大時間 ) C max,ideg,sd 到達時間 (t max,ideg,sd ) IDeg の消失半減期 (t 1/2,IDeg ) IDeg の平均滞留時間 (MRT IDeg ) IDeg の見かけのクリアランス (CL/F IDeg ) 及び IDeg の終末相で推定された見かけの分布容積 (V Z /F IDeg ) すべての薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントは 記述統計量で製剤ごとに要約した 薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント単回投与後 0~24 時間における GIR 推移曲線下面積 (AUC GIR, SD ) 最大 GIR(GIR max,sd ) 及び GIR max,sd 到達時間 (tgir max,sd ) AUC GIR,0-24h,SD は スムージング化された GIR 推移曲線下面積として 線形台形法によって算出した ( 補間された点を使用 ) GIR max,sd 及び tgir max,sd は スムージング化された GIR 推移曲線により算出された すべての薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントは 記述統計量で製剤ごとに要約した 安全性に関するエンドポイントの解析安全性に関するエンドポイント : 有害事象 安全性に関する臨床検査項目 身体所見 バイタルサイン 心電図及び低血糖治験薬投与下で発現した有害事象 (Treatment Emergent Adverse Events 以下 有害事象とする ) は 治験薬の投与開始から最終投与の 7 日後までに発現した有害事象と定義し 発現前の直前に投与された治験薬による事象と分類した 低血糖については 治験薬の投与開始から最終投与の 7 日後までに発現した低血糖を 治験薬投与下で発現した低血糖と定義した すべての安全性に関するエンドポイントについて 一覧表を作成し 記述統計量で要約した 被験者背景 : 治験薬の投与を受けた 26 例のうち 19 例 (73%) が男性で 7 例 (27%) が女性であった 被験者はすべて白人であり 平均年齢は 38.4 歳 平均 BMI は 24 kg/m 2 であった 有効性の結果及び結論 : 薬物動態 薬物動態に関する主要なパラメータである AUC IDeg,0-120h,SD 及び C max,ideg,sd に対し 比の平均 (IM2 製剤 /IM1 製剤 ) の 90% 信頼区間が 0.8~1.25 の範囲に完全に含まれたため IM2 製剤は IM1 製剤と生物学的に同等であることが確認された 比 (IM2 製剤 /IM1 製剤 ) は AUC IDeg,0-120h,SD で % 信頼区間 : [0.95; 1.03] C max,ideg,sd で % 信頼区間 :[0.92; 1.05] であった 吸収の量 (AUC 0-inf ) は IM1 製剤及び IM2 製剤間で同様であった 薬剤含量で調整した解析においても 得られる結論に変わりはなかった 薬物動態に関するその他のセカンダリーエンドポイントについて IM1 製剤及び IM2 製剤間に大きな違いはなかった 薬力学的作用

35 Page 35 of 2131 平均 GIR 推移プロファイルの形状は IM1 製剤及び IM2 製剤間で同様であった 薬力学的作用に関するその他のセカンダリーエンドポイントについて IM1 製剤及び IM2 製剤間に大きな違いはなかった 安全性の結果及び結論 : 26 例中 9 例 (34.6%) において 計 15 件の有害事象 IM1 製剤投与後で 6 例 (23.1%)8 件 IM2 製剤投与後で 5 例 (20.0%)7 件 が報告された 重症度が重度に分類された有害事象はなかった 重篤な有害事象又は特に注目すべき医学的事象は本治験中に報告されなかった 注射部位反応は報告されなかった 低血糖の発現件数は少なく すべて無症候性低血糖であった スクリーニング来院から事後調査来院の間に バイタルサイン 臨床検査項目 身体所見又は心電図において 臨床的に問題となる所見は報告されなかった 安全性評価について 2 製剤間で明らかな違いはみられなかった 結論 : 健康被験者を対象として 無作為割り付け 1 施設 単回投与 二重盲検 2 期クロスオーバー IDeg (M) の IM1 製剤及び IM2 製剤間の生物学的同等性試験で得られた結論は以下のとおりである IM1 製剤及び IM2 製剤は生物学的に同等である 本治験において IM1 製剤及び IM2 製剤の忍容性は良好であり 安全性に関する問題は認められない

36 Page 36 of NN 臨床試験概要 治験の標題 : 健康被験者を対象とした NN の 2 つの製剤の生物学的同等性試験 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 米国の 1 施設 (, USA) 公表文献 ( 引用文献 ): なし 治験期間 : 2010 年 5 月 10 日 (FPFV)~2010 年 8 月 9 日 (LPLV) 開発のフェーズ : 第 1 相 目的 : 治験実施計画書に記載されているとおり 本治験の目的を以下に示す 主要目的 : インスリンデグルデク / インスリンアスパルト (IDegAsp) の 2 製剤の生物学的同等性を 投与後 0~120 時間における血清中 IDeg 濃度推移曲線下面積 (AUC IDeg,0-120h,SD ) 最高血清中 IDeg 濃度 ( C max,ideg,sd ) 投与後 0~12 時間における血清中 IAsp 濃度推移曲線下面積 (AUC IAsp,0-12h,SD ) 及び最高血清中 IAsp 濃度 (C max,iasp,sd ) を指標として検討する 副次的目的 : IDegAsp の 2I 製剤の薬物動態及び薬力学的作用プロファイルを比較する IDegAsp の 2 製剤の短期安全性及び忍容性を評価する 治験方法 : 本治験は 健康被験者を対象とした 1 施設 無作為割り付け 二重盲検 2 期クロスオーバー試験であった 各被験者は 2 回の投与来院で 2 回の単回投与 (IDegAsp の 2 製剤の各々を 1 回ずつ投与 ) を受けるよう無作為に割り付けられた 本治験は 4 つの来院から構成された スクリーニング来院 2 回の投与来院 (2 回の投与の間に 13~21 日の wash-out 期間を設けた ) 及び事後調査来院 被験者は 2 回の各投与来院時に 治験薬投与後 48 時間入院した ( 治験責任医師が必要と判断した場合にはより長い期間入院した ) IDeg 及び IAsp の薬物動態プロファイルは投与後それぞれ 120 時間及び 12 時間測定され 薬力学的反応は 24 時間のグルコースクランプ下で評価された 薬物動態解析用の検体を治験薬投与前及びその後頻繁に採取した グルコースクランプの間 注入量を調整しながらグルコースの持続的静脈注入を行い 血糖値を一定に保った グルコース注入速度は継続的に測定された 被験者は投与後 48 時間で退院し 投与後 及び 120 時間に 薬物動態解析のための追加採血を行うために再来院した 計画及び解析された被験者数 : 本治験では 計 28 例の無作為割り付けが計画された 結果として 47 例がスクリーニングを受け 26 例が 1 NN5401 は インスリンデグルデク / インスリンアスパルト (IDegAsp) と同義であり 以前は 溶解型インスリンア ナログ配合剤 soluble insulin analogue combination (SIAC) と呼称されていた

37 Page 37 of 2131 無作為割り付けされ 26 例が本治験を完了した 薬物動態及び薬力学的作用のエンドポイントは すべての無作為割り付け例 (26 例 ) を含む最大の解析対象集団 Full Analysis Set 以下 FAS に基づき解析された 診断及び主要な組入れ基準 : 年齢 18 歳以上 55 歳以下 BMI(kg/m 2 )18 以上 27 以下及び空腹時血糖値 108 mg/dl(6 mmol/l) 以下の健康被験者 ( 男女 ) 主な除外基準は 過去 1 ヵ月以内に血液又は血漿献血を行った被験者 スクリーニング前 3 ヵ月以内に 500 ml を超えて血液又は血漿献血を行った被験者 スクリーニング前 3 週間以内に処方薬を使用した被験者 スクリーニング前 3 週間以内に OTC 医薬品 日常的に使用していないビタミン剤及びハーブ製品を含む非処方薬を使用した被験者及び喫煙者であった 被験薬 用量及び投与方法 ロット番号 : IDegAsp(B) ( 第 2 相での製剤 ) 皮下投与 IDegAsp(F) ( 第 3 相での製剤 ) 皮下投与 Trial Product Dose Batch Number IDegAsp (B) 0.5U/kg body weight XLDP023 IDegAsp (F) 0.5U/kg body weight XCQ0006 投与期間 : 被験者は来院間隔を設けた 2 回の投与来院において 合計 2 回の単回投与 (IDegAsp の 2 製剤の各々を 1 回ずつ投与 ) を受けるよう無作為に割り付けられた 本治験は 4 つの来院から構成された スクリーニング来院 2 回の投与来院 (2 回の投与の間に 13~21 日の wash-out 期間を設けた ) 及び事後調査来院 対照薬 用量及び投与方法 ロット番号 : IDegAsp(B) 0.5 単位 /kg 皮下投与ロット番号 :XLDP023 評価基準 : 有効性 有効性の評価基準は血清中 IDeg 濃度 血清中 IAsp 濃度 投与後 24 時間のグルコースクランプ施行下におけるグルコース注入速度 (GIR) 及び血清中 C - ペプチド濃度 評価基準 : 安全性 安全性の評価基準は身体所見 バイタルサイン ( 拡張期及び収縮期血圧 脈拍ならびに体温 ) 心電図 血糖値 低血糖 有害事象及び臨床検査項目 統計手法 : 薬物動態及び薬力学的作用のエンドポイントは FAS に基づき解析された FAS には 無作為割り付けされたすべての被験者 (26 例 ) を含めた プライマリーエンドポイントプライマリーエンドポイント (AUC IDeg,0-120h,SD C max,ideg,sd AUC IAsp,0-12h,SD 及び C max,iasp,sd ) は 個々の被験者の血清中 IDeg 及び IAsp 濃度プロファイルに基づき算出した これらのエンドポイントは 分散分析を用いて解析した 解析には 不等分散であることを考慮し対数変換値を用いた 各エンドポイントの解析モデルには 製剤 時期及び順序効果 ( 製剤と時期の交互作用 ) を固定効果 被験者を変量効果として含めた 各プライマリーエンドポイントに関して 比 IDegAsp (F)/IDegAsp (B) の平均の 90% 信頼区間が 80%~125% の範囲に完全に含まれた場合 IDegAsp の 2 製剤の生物学的同等性が示されることとした IDegAsp の 2 製剤間の生物学的同等性は 4 つの主要な薬物動態パラメータのすべてで生物学的同等性が達成された場合に示されることとした