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2 Page 1 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 1 目次 頁 個々の試験のまとめ... 4 臨床試験一覧表 ( 表 ) バイオアベイラビリティ (BA) 試験報告書 N01377 試験 ( 単回静脈内持続投与時及び単回経口投与時の薬物動態の比 較 )( : 評価資料 ) N01077 試験 ( 単回静脈内持続投与時と単回経口投与時の薬物動態の比較及 び反復静脈内投与時の薬物動態の検討 )( : 参考資料 ) 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書 N01165 試験 ( 健康成人におけるレベチラセタム用量漸増の 15 分間又は 5 分 間単回静脈内持続投与の安全性及び忍容性の検討 )( : 参考資料 ) 内因性要因を検討した PK 試験報告書 EP0038 試験 ( 日本人と白人における静脈内持続投与時の薬物動態の比較 ) ( : 評価資料 ) 非対照試験報告書 N01378 試験 ( 成人てんかん患者における経口から静脈内への投与経路変更 時の安全性 薬物動態及び有効性の検討 )( : 評価資料 ) N01166 試験 ( 成人てんかん患者における経口から静脈内への投与経路変更 時の安全性及び忍容性の検討 )( : 参考資料 ) N01274 試験 (4~16 歳の小児てんかん患者における静脈内持続投与時の安 全性及び薬物動態の検討 )( : 参考資料 ) 略語及び名称一覧表略語 ( 略称 ) 内容 ALP Alkaline phosphatase: アルカリホスファターゼ ALT (GPT) Alanine aminotransferase: アラニン アミノトランスフェラーゼ Glutamic pyruvic transaminase: グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ AST (GOT) Aspartate aminotransferase: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ Glutamic oxaloacetic transaminase: グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ AUC Area under the plasma concentration-time curve from zero to infinity: 無限時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 AUC day1 Area under the plasma concentration-time curve after first dose: 初回投与後の血漿中濃度 - 時間曲線下面積 AUC(0-t) Area under the plasma concentration-time curve from zero to the time of the last quantifiable concentration: 最終定量時点までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 AUCτ Area under the plasma concentration-time curve over a dosing interval: 投与間隔における血漿中濃度 - 時間曲線下面積 AUCτ day1 Area under the plasma concentration-time curve over a dosing interval after first dose: 初回投与後の投与間隔における血漿中濃度 - 時間曲線下面積 AUCτ ss Area under the plasma concentration-time curve over a dosing interval at steady state: 定常状態の投与間隔における濃度 - 時間曲線下面積 AUMC Area under the first moment curve from 0 to infinity: 無制限時間までの 1 次モーメント曲線下面積

3 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 2 略語及び名称一覧表 ( 続き ) 略語 ( 略称 ) 内容 BA Bioavailability: バイオアベイラビリティ BMI Body mass index: 体格指数 BSA Body surface area: 体表面積 β-hcg Beta-human chorionic gonadotropin:β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン C 15 Plasma concentration at the end of the 15-minute infusion:15 分間静脈内投与終了 時の血漿中濃度 C 5 Plasma concentration at the end of the 5-minute infusion: 5 分間静脈内投与終了時 の血漿中濃度 CL Total body clearance: 全身クリアランス C last Concentration at last time point measured: 最終測定時の血漿中濃度 CL/F Apparent total body clearance: みかけの全身クリアランス CL ss Total body clearance at steady state: 定常状態の全身クリアランス C max Maximum plasma concentration: 最高血漿中濃度 C max day1 Maximum plasma concentration after first dose: 初回投与後の最高血漿中濃度 C max,ss Maximum plasma concentration at steady state: 定常状態の最高血漿中濃度 C min Minimum plasma concentration: 最低血漿中濃度 C min,ss Minimum plasma concentration at steady state: 定常状態の最低血漿中濃度 CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products: 欧州医薬品委員会 CRP Clinical Research Physician CV Coefficient of variation: 変動係数 FAS Full Analysis Set: 最大の解析対象集団 FDA Food and Drug Administration: 米国食品医薬品局 γ-gtp γ-glutamyl transpeptidase:γ グルタミルトランスペプチダーゼ HBs 抗原 Hepatitis B surface antigen:b 型肝炎ウイルス表面抗原 HCV Hepatitis C virus:c 型肝炎ウイルス HIV Human immunodeficiency virus: ヒト免疫不全ウイルス IEC Independent Ethics Committee: 独立倫理委員会 ILAE International League Against Epilepsy: 国際抗てんかん連盟 ITT Intention-to-Treat: 治療を意図した解析対象集団 IV Intravenous: 静脈内投与 L057 ucb L057: レベチラセタムの主代謝物 ( カルボキシル体 ) LDH Lactate dehydrogenase: 乳酸脱水素酵素 LEV Levetiracetam: レベチラタセム LF Linearity factor: 線形係数 MCH Mean corpuscular hemoglobin: 平均赤血球色素量 MCHC Mean corpuscular hemoglobin concentration: 平均赤血球血色素濃度 MCV Mean corpuscular volume: 平均赤血球容積 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities:ICH 国際医薬用語集 MRT Mean resident time: 平均滞留時間 NA Not applicable: 該当せず PCS Possibly Clinically Significant:FDA Division of Neuropharmacologic Drug Products ガイドラインをもとに UCB 社が作成した基準 PK Pharmacokinetics: 薬物動態 PK-ITT Pharmacokinetic ITT: 治療を意図した薬物動態解析対象集団 PK-PPS Pharmacokinetic Per Protocol Set: 治験実施計画書に適合した薬物動態解析対象 集団 PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: 医薬品医療機器総合機構

4 Page 3 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 3 略語及び名称一覧表 ( 続き ) 略語 ( 略称 ) 内容 PP Per Protocol: 治験実施計画書に適合した解析対象集団 Q1 1st quartile: 第 1 四分位点 Q3 3rd quartile: 第 3 四分位点 QTc Corrected interval between Q and T waves on ECG: 心拍数で補正した QT 間隔 R AUC Accumulation ratio of AUC:AUC の累積係数 R max Accumulation ratio of C max :C max の累積係数 RMSE Root mean square error: 二乗平均平方根誤差 SS Safety Set: 安全性解析対象集団 t 1/2 Terminal elimination half-life: 末端相の消失半減期 t inf Infusion duration: 持続投与時間 t max Time to maximum plasma concentration: 最高血漿中濃度到達時間 t max,ss Time to maximum plasma concentration at steady state: 定常状態の最高血漿中濃度 到達時間 USA United States of America: アメリカ合衆国 V z Volume of distribution during elimination phase: 末端相の分布容積 V z /F Apparent volume of distribution during elimination phase: 末端相のみかけの分布容 積 λ z First order terminal elimination rate constant: 末端相の一次消失速度定数

5 Page 4 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 個々の試験のまとめ 臨床試験一覧表を表 に示した

6 Page 5 試験の種類 ( 資料区分 ) 実施国バイオアベイラビリティ試験 ( 評価 ) 英国臨床薬理試験 ( 参考 ) ベルギー 臨床薬理試験 ( 参考 ) ベルギー 臨床薬理試験 ( 評価 ) 日本 第 II 相試験 ( 評価 ) 日本 第 II 相試験 ( 参考 ) ドイツ フランス 英国第 II 相試験 ( 参考 ) 米国 メキシコ トルコ ベルギー フランス ドイツ 表 臨床試験一覧表 試験番号試験の目的試験デザイン治験薬 剤形 投与方法 投与経路 N01377 N01077 N01165 EP0038 N01378 N01166 N01274 薬物動態 安全性及び忍容性 Part A 薬物動態 安全性及び忍容性 Part B 薬物動態 安全性及び忍容性安全性 忍容性及び薬物動態 薬物動態 安全性及び忍容性 安全性 薬物動態及び有効性 安全性及び忍容性 安全性 忍容性及び薬物動態 非盲検 無作為化 2 期クロスオーバー 単回投与 非盲検 無作為化 2 期クロスオーバー 単回投与プラセボ対照 二重盲検 無作為化 並行群間比較 反復投与プラセボ対照 単盲検 無作為化 単回漸増投与 非盲検 反復投与 非対照 非盲検 非対照 非盲検 非対照 非盲検 LEV 注射剤 : 単回静脈内投与 LEV 錠剤 : 単回経口投与 1 回 1500 mg 2 回 LEV 注射剤 : 単回静脈内投与 LEV 錠剤 : 単回経口投与 1 回 1500 mg 2 回 LEV 又は PBO 注射剤 1 日 2 回反復静脈内投与 1 回 1500 mg LEV 又は PBO 注射剤単回静脈内投与 及び 4000 mg を 15 分間投与 及び 2500 mg を 5 分間投与 LEV 注射剤単回静脈内投与 1 回 1500 mg LEV 注射剤 1 日 2 回反復静脈内投与 1 回 1500 mg LEV 注射剤観察期間の LEV 経口製剤 (1000~3000 mg/ 日 ) と同用量を 1 日 2 回反復静脈内投与 LEV 注射剤観察期間の LEV 経口製剤 (1000~3000 mg/ 日 ) と同用量を 1 日 2 回反復静脈内投与 LEV 注射剤 1 日 2 回反復静脈内投与治験開始前から LEV 経口製剤を投与 : LEV 経口製剤と同用量治験開始前に LEV 経口製剤を投与せず : 体重 50 kg 未満は 20 mg/kg/ 日 体重 50 kg 以上は b) 1000 mg/ 日 a) 被験者数 / 完了時例数 被験者の種類 投与期間 試験報告書添付場所報告書の種類 27/26 日本人健康成人 単回 2 期 完全な報告書 18/18 外国人健康成人 単回 2 期 完全な報告書 LEV 群 :12/12 PBO 群 :6/6 LEV 群 :36/36 PBO 群 :12/12 32/32 ( 日本人 :16/16 白人 :16/16) LEV: レベチラセタム PBO: プラセボ a) 治験薬投与例数 b) 中等度腎機能不全 ( クレアチニンクリアランス 30~49 ml/ 分 ) の被験者は 体重 50 kg 未満は 10 mg/kg/ 日 体重 50 kg 以上は 500 mg/ 日を投与 外国人健康成人 4.5 日間 外国人健康成人 単回 完全な報告書 日本人及び白人健康成人男性 16/16 部分発作を有する日本人成人てんかん患者 (16 歳以上 ) 25/25 部分発作を有する外国人成人てんかん患者 (16 ~65 歳 ) 33/33 外国人小児てんかん患者 (4~ 16 歳 ) 単回 完全な報告書 4.5 日間 4 日間 完全な報告書 4 日間 完全な報告書 最長 4 日間 完全な報告書 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 5

7 Page 6 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page バイオアベイラビリティ (BA) 試験報告書 N01377 試験 ( 単回静脈内持続投与時及び単回経口投与時の薬物動態の比較 ) ( : 評価資料 ) 治験方法の概略 ( 表 ) 及び結果の要約を示した 項目標題開発の相目的治験デザイン治験方法被験者数 表 治験方法の概略 内容日本人健康成人被験者を対象として レベチラセタムを経口投与及び静脈内持続投与した時の生物学的同等性 安全性及び忍容性を検討する 単施設 非盲検 無作為化 単回投与 2 期クロスオーバー試験第 I 相主要目的日本人健康被験者を対象に レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内持続投与した時と レベチラセタム 1500 mg(500 mg 錠 3 錠 ) を単回経口投与した時の薬物動態を検討し 生物学的同等性を評価する 副次目的日本人健康被験者を対象に レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内持続投与した時と レベチラセタム 1500 mg(500 mg 錠 3 錠 ) を単回経口投与した時の安全性及び忍容性を検討する 単施設 非盲検 無作為化 単回投与 2 期クロスオーバー 26 例の日本人健康成人被験者を 1 群 13 例ずつの 2 群 ( 静脈内投与先行群及び経口投与先行群 ) に無作為に割り付け 2 期クロスオーバー法により 投与第 1 期又は第 2 期にレベチラセタム 1500 mg を 15 分間静脈内又は経口のいずれかの投与経路で空腹時単回投与することとした いずれの投与期でも 投与前日から投与後 36 時間まで ( 必要な場合はそれ以降も ) 入院とした なお 各投与の間は 7 日間以上の休薬期間を設けた なお 第 2 期完了前に被験者が脱落した場合は 被験者を追加することとした 計画例数 :26 例 ( 男女各 10 例以上 ) 無作為化例数 :27 例 完了例数 :26 例薬物動態解析対象例数 :25 例 安全性解析対象例数 :27 例 被験者数設定の根拠 先行試験 (N01077 試験 : Part A) の結果に基づき 被験者内変動係数 (CV) は AUC(0-t) で 6.4% 及び C max で 20.8% と推定された 被験者数設定のための被験者内 CV の推定値として より高値である C max の 20.8% を用いた 経口投与に対する静脈内投与の C max の真の比が 0.95~1.05 の範囲にあると仮定した 本治験では 一般的な生物学的同等性の基準範囲である 0.8~1.25 を適用した これらの仮定から 有意水準 0.05 で生物学的同等性を評価する際に 90% の検出力 ( 第 2 種の過誤となる確率 0.1) を確保するには 26 例が必要であると算出された 26 例を無作為化の計画例数とした 対象健康成人主要な選択 / 除外基準主要な選択基準 : 1) 20 歳以上 55 歳以下の男性又は女性 2) 祖父母の 4 名すべてが日本で生まれた日本人で 外国での生活が 10 年未満の者 3) BMI が 18 kg/m 2 以上 28 kg/m 2 以下の者 4) 体重が 45 kg 以上の者 5) 既往歴及び身体的所見より 身体的及び精神的に健康状態が良好である者 6) バイタルサインが以下の範囲の者 収縮期血圧:90 mmhg 以上 150 mmhg 以下 拡張期血圧:40 mmhg 以上 90 mmhg 以下 脈拍数:40 拍 / 分以上 100 拍 / 分以下 呼吸数:8 回 / 分以上 20 回 / 分以下 7) 心電図が正常 若しくは異常と判断されたが治験責任医師が臨床的に問題ないと判断した者 8) 臨床検査値が基準範囲内の者 検査値が基準範囲外であっても 治験マニュアルに記載の臨床的に問題のないと合意した範囲にある者 N

8 Page 7 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 7 項目主要な選択 / 除外基準 ( 続き ) 表 治験方法の概略 ( 続き ) 内容除外基準 : 1) 本治験に以前に参加した者 又は 3 ヵ月以内に本治験で開発中の薬剤の別の治験で投与を割り付けられたことがある者 2) 3 ヵ月以内に 他の治験薬又は医療機器の治験に参加した者 若しくは現在 他の治験薬又は医療機器の治験に参加中の者 3) 被験者の医学的又は精神的状態が 本治験への参加に悪影響を及ぼす可能性があると 治験責任医師が判断した者 4) 妊婦中又は授乳中の女性 若しくは妊娠の可能性のある女性では 医学的に認められている受胎調節法を実施してない者 5) 薬剤の吸収 代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性のある 若しくは治験薬の投与に対する危険因子となる心血管系疾患 呼吸器疾患 肝疾患 腎疾患 消化器系疾患 内分泌疾患又は神経系疾患を有する者 又は既往歴 (6 ヵ月以内 ) のある者 6) 薬物中毒者 ( 薬物スクリーニング検査が陽性 ) 又は薬物中毒の既往歴のある者 若しくはアルコールを大量に摂取する者 ( 週あたり 28 単位を超えるアルコールの摂取 :1 単位は ビール又はラガー 1/2 パイント ワイン 1 杯又はスピリッツ 1 杯 ) 治験への同意が無効となり得る又は治験実施計画書の遵守ができないような精神的又は他の情緒的な問題のある者 [ 独立倫理委員会 (IEC) のフィードバックに基づき 本基準は 2011 年 6 月 11 日に男性では週あたり 21 単位 女性では週あたり 14 単位に変更となった ] 7) スクリーニング時に症候性又は無症候性の起立性低血圧がある者 起立性低血圧は 両腕を胸の高さに上げた状態で起立し 1 及び 3 分後に 収縮期血圧が 20 mmhg 以上 又は拡張期血圧が 10 mmhg 以上低下した場合と定義する ( 被験者が起立した時点から時間を計測 ) 仰臥位で 5 分間安静にしたときの血圧をベースラインとする 8) 治験薬投与前 6 ヵ月以内の喫煙量が 1 日あたり 5 本を超えるたばこ又はそれに相当する者 また 治験期間中治験実施医療機関での入院中にニコチンの摂取を控えることのできない者又は控える意思のない者 9) カフェイン含有飲料を大量に摂取する者 ( コーヒー又はお茶を 1 日あたり 5 杯超 ) 10) 重度の頭痛を頻繁に発現する者 11) 治験薬初回投与前 14 日以内に 処方薬又は市販薬 ( 女性でのエチニルエストラジオール 30 μg を超えない経口避妊薬 及び 1 日 2 g かつ 14 日間で 10 g を超えないアセトアミノフェンを除く ) を服用した者 12) 治験薬初回投与前 2 ヵ月以内に肝酵素誘導剤を使用した者 13) ウイルス性肝炎に罹患している者 又は HBs 抗原 HCV 抗体 HIV 抗体の陽性者 14) 治験薬初回投与前 12 週間以内に 献血した者又はそれに相当する出血 (>400 ml) があった者 15) ピロリドン誘導体及び他の添加物 ( 乳糖 コーンスターチ セルロース等 ) に対してアレルギー又は過敏症のある者 16) 治験責任医師が 臨床症状が本治験への参加に適切ではないと判断した者 N

9 Page 8 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 8 項目治験薬 投与量及び投与方法 表 治験方法の概略 ( 続き ) 内容 1) 治験薬レベチラセタム注射剤 5 ml バイアル (100 mg/ml) バッチ番号 :BX レベチラセタム 500 mg 錠バッチ番号 :BX ) 投与量レベチラセタム注射剤 1500 mg(15 mg/ml の希釈液を 100 ml) レベチラセタム錠 1500 mg(500 mg 錠 3 錠 ) 3) 投与方法治験薬の投与は 10 時間以上の絶食の後とした 治験薬投与前後の 1 時間は水の摂取を不可とした 治験薬投与後 4 時間は食事の摂取を不可とした 治験薬は 各投与期の Day 1 の朝に治験責任医師又は治験責任医師が指名した者の管理下で投与した レベチラセタム注射剤を 4 バイアルから 18 ml を採取し 生理食塩液バッグに 加え 15 mg/ml の持続投与用注射液とし 100 ml を投与した 静脈内投与時の体 位は臥位とし その後 1 時間臥位を維持した レベチラセタムは 較正した輸 液ポンプを用いて一定の速度で 15 分間静脈内投与した 経口投与時の体位は座位とし レベチラセタムは 200 ml の水と共に経口投与し た 被験者は 投与後 1 時間座位を維持した 投与期間 単回投与 :1 日 ( 各投与の間は 1 週間の休薬期間を設けた ) 評価項目 薬物動態 血漿中レベチラセタム濃度測定時点経口投与 : 投与前 投与後 分 及び 36 時間静脈内投与 : 投与前 投与開始後 分 及び 36 時間 算出パラメータ 主要パラメータ :C max AUC(0-t) 副次パラメータ :t max C 15 AUC MRT t 1/2 λ z CL/F CL V z /F V z 安全性 有害事象 臨床検査値 ( 血液学的検査 血液生化学的検査 尿検査 ) 12 誘導心電 図 バイタルサイン ( 血圧 脈拍数 呼吸数 ) 身体的所見 統計解析方法 1) 解析対象集団 Pharmacokinetic Per Protocol Set(PK-PPS) を薬物動態解析対象例 Safety Set (SS) を安全性解析対象例とした PK-PPS:SS のうち 薬物動態パラメータの算出に十分な血漿中レベチラセタム濃度データが得られた被験者 SS: 無作為化され 治験薬が 1 回以上投与されたすべての被験者 N

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11 Page 10 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 10 表 被験者の内訳 静脈内投与先行群 経口投与先行群 全体 無作為化例数 13 (100) 14 (100) 27 (100) 完了例数 13 (100) 13 (92.9) 26 (96.3) 中止例数 0 1 (7.1) 1 (3.7) 中止理由数 a) その他 0 1 (7.1) 1 (3.7) 解析対象集団 Safety Set (SS) 13 (100) 14 (100) 27 (100) Pharmacokinetic Per Protocol Set (PK-PPS) 12 (92.3) 13 (92.9) 25 (92.6) PK-PPS からの除外例数 1 (7.7) 1 (7.1) 2 (7.4) 除外理由選択 除外基準不適合 ( 妊娠 ) 0 1 (7.1) 1 (3.7) 治験薬投与の不遵守 1 (7.7) 0 1 (3.7) ( 静脈内投与量が過量又は不足 ) 例数 (%) a) 2 回目の投与 ( 静脈内投与 ) 前の妊娠検査が陽性であったため 静脈内投与前に治験を中止した N01377 試験総括報告書 ( )Table 1.2 Table 2.1 (2) 被験者背景 SS の 27 例の被験者背景を表 に示した すべての被験者は日本人であり 性別は男性 11 例及び女性 16 例であった 全体で年齢は 20~ 50 歳 ( 平均値 29.7 歳 ) 身長の平均値は cm 体重の平均値は kg BMI の平均値は kg/m 2 であった 表 被験者背景 :SS 静脈内投与 - 経口投与 (N=13) 経口投与 - 静脈内投与 (N=14) 全体 (N=27) 年齢 ( 歳 ) 平均値 ± 標準偏差 27.5 ± ± ± 6.7 最小値 最大値 性別 男性 5 (38.5) 6 (42.9) 11 (40.7) n (%) 女性 8 (61.5) 8 (57.1) 16 (59.3) 民族 日本人 13 (100) 14 (100) 27 (100) n (%) 身長 (cm) 平均値 ± 標準偏差 ± ± ± 8.3 最小値 最大値 体重 (kg) 平均値 ± 標準偏差 ± ± ± 7.62 最小値 最大値 BMI (kg/m 2 ) 平均値 ± 標準偏差 ± ± ± 2.02 最小値 最大値 N: 例数 n: 層別例数 N01377 試験総括報告書 ( )Table N

12 Page 11 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 11 (3) 薬物動態レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与及び単回経口投与した時の血漿中レベチラセタム濃度推移を図 に示した また レベチラセタムの薬物動態パラメータを表 に 主要薬物動態パラメータの比較を表 に示した 静脈内投与開始後 1 時間までの血漿中レベチラセタム濃度は 経口投与に比べ高かったが 投与開始後 2 時間以降の血漿中濃度は両投与経路間で類似した推移を示した C max の幾何平均値は静脈内投与時で µg/ml と経口投与時の µg/ml より大きく t max の中央値は静脈内投与時で 時間と経口投与時の 時間より短かった 静脈内投与時の t max の中央値は投与終了時 (15 分 ) と一致していた 静脈内投与時に対する経口投与時の AUC の比から 経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは 104% であった AUC(0-t) の静脈内投与 / 経口投与の幾何平均値の比の 90% 信頼区間は 0.95~0.99 であり 生物学的同等性の基準範囲である 0.8~1.25 の範囲内であったが C max では 1.47~1.83 と生物学的同等性の基準範囲外であった このため 本治験では日本人を対象として レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与した時と単回経口投与した時に 生物学的に同等であると結論することはできなかった ( 投与開始後 36 時間までの推移 ) 静脈内投与 ( 投与開始後 6 時間までの推移 ) 経口投与 静脈内投与経口投与 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) 投与開始後の時間 (h) 投与開始後の時間 (h) 幾何平均値 ± 95% 信頼区間 例数 =25 N01377 試験総括報告書 ( )Figure 1.1 Figure 1.3 図 レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与及び単回経口投与した時の 血漿中レベチラセタム濃度推移 :PK-PPS N

13 Page 12 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 12 表 レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与及び単回経口投与した時の レベチラセタムの薬物動態パラメータ :PK-PPS 薬物動態パラメータ 静脈内投与経口投与 (N=25) (N=25) C max (µg/ml) (27.6) (37.0) C 15 (µg/ml) (27.7) NA AUC(0-t) (µg h/ml) (15.4) (15.9) AUC (µg h/ml) (15.5) (16.2) MRT (h) (12.1) (12.4) t 1/2 (h) (11.7) (12.7) λ Z (h -1 ) (11.7) (12.7) CL 又は CL/F a) (L/h) (15.3) (16.2) V z 又は V z /F a) (L) (18.0) (18.8) t max (h) ( ) ( ) 幾何平均値 ( 変動係数 %) t max では中央値 ( 最小値 最大値 ) NA: 該当せず a) 静脈内投与では CL 及び V z 経口投与では CL/F 及び V z /F N01377 試験総括報告書 ( )Table 8-1 表 レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与及び単回経口投与した時の レベチラセタムの主要薬物動態パラメータの解析結果 :PK-PPS 薬物動態パラメータ a) 静脈内投与 / 経口投与点推定値 90% 信頼区間 CV b) (%) C max , AUC(0-t) , a) 経口投与に対する静脈内投与の幾何平均値の比の点推定値及び 90% 信頼区間 ( 分散分析 ) b) 被験者内変動係数 ( 分散分析 ) N01377 試験総括報告書 ( )Table 8-2 (4) 安全性 1) 曝露状況 SS の 27 例中 26 例にレベチラセタム 1500 mg が静脈内及び経口にてそれぞれ単回投与され 1 例にレベチラセタム 1500 mg が単回経口投与された 経口投与のみの 1 例 ( 投与順 : 経口 - 静脈内投与 ) は 妊娠検査陽性のため静脈内投与の前日に治験を中止した 2) 有害事象有害事象は症例報告書の記載内容を MedDRA version 14.1 を用いて器官別大分類及び基本語に読み替えた上で集計した 因果関係の判定は 関連なし (Not related) 及び 関連あり(Related) の 2 分類とした このうち治験責任医師が 治験薬との因果関係を 関連あり と判断した有害事象を 因果関係が否定できない有害事象 として取り扱った i) 有害事象発現例数の概要 治験薬投与開始後に認められた有害事象発現例数の概要を表 に示した N

14 Page 13 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 13 本治験では 有害事象は全体で 27 例中 23 例 (85.2%) に認められた 投与経路別の有害事象の発現率は同程度であり 静脈内投与で 26 例中 14 例 (53.8%) 及び経口投与で 27 例中 18 例 (66.7%) であった 因果関係が否定できない有害事象は全体で 22 例 (81.5%) に認められ 静脈内投与で 12 例 (46.2%) 及び経口投与で 14 例 (51.9%) であった 重症度が高度と判断された有害事象はなかった 死亡 重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象は認められなかったが 本治験のデータベースの固定後に 1 例の被験者で重篤な有害事象として治療的流産が報告された 本被験者は 2 回目の投与 ( 静脈内投与 ) 前の妊娠検査が陽性であったため 静脈内投与前に治験を中止し 治験期間終了後も本被験者のフォローアップを行い データベース固定後に治療的流産の報告を受けた 表 有害事象発現例数の概要 :SS 静脈内投与 (N=26) 経口投与 (N=27) 全体 (N=27) 有害事象発現例数 14 (53.8) 18 (66.7) 23 (85.2) 因果関係が否定できない有害事象 12 (46.2) 14 (51.9) 22 (81.5) 死亡 重篤な有害事象 因果関係が否定できない重篤な有害事象 治験薬の投与中止に至った有害事象 発現例数 (%) N01377 試験総括報告書 ( )Table 9-1 Table 9-2 Table 6.2 Listing 7.2 ii) すべての有害事象治験薬投与開始後に認められたすべての有害事象を表 に示した ほとんどの有害事象が 神経系障害 に分類される有害事象 ( 傾眠 浮動性めまい及び頭痛 ) であった 最もよくみられた有害事象は傾眠であり 全体で 16 例 (59.3%) に認められた 注射部位に関連する有害事象が 2 例 ( 各投与経路で 1 例ずつ ) に認められたが いずれも薬物動態測定用検体採取時に発現した事象であり 治験薬との因果関係は 関連なし と判断された N

15 Page 14 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 14 表 すべての有害事象 :SS 器官別大分類基本語 静脈内投与 (N=26) 経口投与 (N=27) 全体 (N=27) 有害事象発現例数 14 (53.8) 18 (66.7) 23 (85.2) 神経系障害 14 (53.8) 15 (55.6) 23 (85.2) 傾眠 10 (38.5) 9 (33.3) 16 (59.3) 浮動性めまい 5 (19.2) 7 (25.9) 10 (37.0) 頭痛 3 (11.5) 3 (11.1) 5 (18.5) 胃腸障害 1 (3.8) 2 (7.4) 3 (11.1) 悪心 1 (3.8) 1 (3.7) 2 (7.4) 腹痛 0 1 (3.7) 1 (3.7) 上腹部痛 0 1 (3.7) 1 (3.7) 一般 全身障害および投与部位の状態 1 (3.8) 2 (7.4) 3 (11.1) カテーテル留置部位関連反応 1 (3.8) 0 1 (3.7) カテーテル留置部位紅斑 0 1 (3.7) 1 (3.7) カテーテル留置部位そう痒感 0 1 (3.7) 1 (3.7) 疲労 0 1 (3.7) 1 (3.7) 感染症および寄生虫症 0 1 (3.7) 1 (3.7) 鼻咽頭炎 0 1 (3.7) 1 (3.7) 生殖系および乳房障害 0 1 (3.7) 1 (3.7) 月経困難症 0 1 (3.7) 1 (3.7) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 0 1 (3.7) 1 (3.7) 口腔咽頭痛 0 1 (3.7) 1 (3.7) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver N01377 試験総括報告書 ( )Table 9-1 iii) 因果関係が否定できない有害事象治験薬投与開始後に認められた因果関係が否定できない有害事象を表 に示した ほとんどの有害事象が治験薬との因果関係を 関連あり と判断された 神経系障害 に分類される有害事象 ( 傾眠 浮動性めまい及び頭痛 ) が最もよくみられた 表 因果関係が否定できない有害事象 :SS 器官別大分類基本語 静脈内投与 (N=26) 経口投与 (N=27) 全体 (N=27) 因果関係が否定できない有害事象発現例数 12 (46.2) 14 (51.9) 22 (81.5) 神経系障害 12 (46.2) 13 (48.1) 22 (81.5) 傾眠 10 (38.5) 9 (33.3) 16 (59.3) 浮動性めまい 5 (19.2) 6 (22.2) 9 (33.3) 頭痛 1 (3.8) 1 (3.7) 2 (7.4) 胃腸障害 1 (3.8) 1 (3.7) 2 (7.4) 悪心 1 (3.8) 1 (3.7) 2 (7.4) 腹痛 0 1 (3.7) 1 (3.7) 一般 全身障害および投与部位の状態 0 1 (3.7) 1 (3.7) 疲労 0 1 (3.7) 1 (3.7) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver N01377 試験総括報告書 ( )Table 9-2 N

16 Page 15 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 15 iv) 重症度別有害事象治験薬投与開始後に認められた有害事象を 重症度別に表 に示した すべての有害事象の重症度は軽度又は中等度と判断され 中等度と判断された有害事象は全体で 4 例 (14.8%) に認められた 中等度の有害事象は 静脈内投与では浮動性めまい 1 例 (3.8%) 経口投与では頭痛 3 例 (11.1%) 及び月経困難症 1 例 (3.7%) であった 表 重症度別有害事象 :SS 静脈内投与経口投与全体器官別大分類 (N=26) (N=27) (N=27) 基本語軽度中等度軽度中等度軽度中等度 有害事象発現例数 14 (53.8) 1 (3.8) 17 (63.0) 4 (14.8) 23 (85.2) 4 (14.8) 神経系障害 14 (53.8) 1 (3.8) 14 (51.9) 3 (11.1) 23 (85.2) 4 (14.8) 傾眠 10 (38.5) 0 9 (33.3) 0 16 (59.3) 0 浮動性めまい 5 (19.2) 1 (3.8) 7 (25.9) 0 10 (37.0) 1 (3.7) 頭痛 3 (11.5) 0 1 (3.7) 3 (11.1) 4 (14.8) 3 (11.1) 胃腸障害 1 (3.8) 0 2 (7.4) 0 3 (11.1) 0 悪心 1 (3.8) 0 1 (3.7) 0 2 (7.4) 0 腹痛 (3.7) 0 1 (3.7) 0 上腹部痛 (3.7) 0 1 (3.7) 0 一般 全身障害および投与部位の状態 1 (3.8) 0 2 (7.4) 0 3 (11.1) 0 カテーテル留置部位関連反応 1 (3.8) (3.7) 0 カテーテル留置部位紅斑 (3.7) 0 1 (3.7) 0 カテーテル留置部位そう痒感 (3.7) 0 1 (3.7) 0 疲労 (3.7) 0 1 (3.7) 0 感染症および寄生虫症 (3.7) 0 1 (3.7) 0 鼻咽頭炎 (3.7) 0 1 (3.7) 0 生殖系および乳房障害 (3.7) 0 1 (3.7) 月経困難症 (3.7) 0 1 (3.7) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 (3.7) 0 1 (3.7) 0 口腔咽頭痛 (3.7) 0 1 (3.7) 0 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver N01377 試験総括報告書 ( )Table 6.4 v) 死亡及びその他の重篤な有害事象 本治験期間中に 死亡及びその他の重篤な有害事象は認められなかったが データベースの固 定後に 1 例の被験者で重篤な有害事象として治療的流産が報告された vi) 治験薬の投与中止に至った有害事象 本治験では 治験薬の投与中止に至った有害事象は認められなかった 3) 臨床検査値及びその他の安全性評価項目 臨床検査値 バイタルサイン 12 誘導心電図及び身体的所見に 臨床的に重要な所見は認めら れなかった N

17 Page 16 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 16 (5) 結論日本人健康成人を対象として レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与及び単回経口投与した時の生物学的同等性及び安全性を検討した レベチラセタム 1500 mg を 15 分間静脈内投与した時の血漿中レベチラセタム濃度は 経口投与に比べ 投与開始後 1 時間までは高く推移したが 投与開始後 2 時間以降は類似した推移を示した AUC(0-t) の静脈内投与 / 経口投与の幾何平均値の比の 90% 信頼区間は生物学的同等性の基準範囲である 0.8~1.25 の範囲内であったが C max では生物学的同等性の基準範囲外であった このため 本治験では日本人を対象として レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与した時と単回経口投与した時に 生物学的に同等であると結論することはできなかった 日本人健康成人男女を対象として レベチラセタム 1500 mg を 15 分間静脈内投与した時の忍容性は C max が経口投与した時に比べ高かったものの 経口投与した時と同様に良好であった 静脈内投与時の安全性プロファイルは経口投与時と類似し 本治験で報告された有害事象はレベチラセタム投与で既知のものであった N

18 Page 17 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page N01077 試験 ( 単回静脈内持続投与時と単回経口投与時の薬物動態の比較及び反 復静脈内投与時の薬物動態の検討 )( : 参考資料 ) 治験方法の概略 ( 表 ) 及び結果の要約を示した 項目標題開発の相目的治験デザイン治験方法被験者数対象 表 治験方法の概略 内容健康成人を対象とした Part A: 無作為化 非盲検 2 期クロスオーバー法による レベチラセタム 1500 mg の 15 分間単回静脈内持続投与時と レベチラセタム 500 mg 錠 3 錠の単回経口投与時のバイオアベイラビリティの比較 Part B: 無作為化 二重盲検 プラセボ対照による レベチラセタム 1500 mg を 15 分間静脈内持続投与で 1 日 2 回 4.5 日間反復投与した時の安全性 忍容性及び薬物動態の検討第 I 相主要目的 Part A: レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内持続投与した時と レベチラセタム 1500 mg(500 mg 錠 3 錠 ) を単回経口投与した時のバイオアベイラビリティを比較する Part B: レベチラセタム 1500 mg を 15 分間静脈内持続投与で 1 日 2 回 4.5 日間反復投与した時の薬物動態を検討する 副次目的レベチラセタム 1500 mg を 15 分間静脈内持続投与で 1 日 2 回 4.5 日間反復投与した時の安全性及び忍容性を検討する Part A: 単施設 非盲検 無作為化 単回投与 2 期クロスオーバー Part B: 単施設 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 反復投与 並行群間比較健康成人男性及び女性各 9 例の合計 18 例を対象に Part A: クロスオーバー法にて レベチラセタム 1500 mg を 15 分間単回静脈内投与 (500 mg/5 ml アンプル ) 及び単回経口投与 (500 mg 錠 3 錠 ) した 各投与の間は 1 週間の休薬期間を設けた Part B:Part A に参加した被験者 18 例を無作為にレベチラセタム群 (12 例 ) 又はプラセボ群 (6 例 ) に割り付け Part A の第 2 期の投与 3 日目から レベチラセタム 1500 mg 又はプラセボを 15 分間静脈内投与で 1 日 2 回 4.5 日間 (Part B の投与 5 日目は朝のみ投与 ) 反復投与した 計画例数 :18 例 完了例数 :18 例薬物動態解析対象例数 :Part A 17 例 Part B 12 例安全性解析対象例数 :Part A 18 例 Part B 18 例 被験者数設定の根拠 2 剤 2 期クロスオーバー法による Part A は レベチラセタム 1500 mg(500 mg/5 ml アンプル ) の 15 分間静脈内投与とレベチラセタム 500 mg 錠 3 錠の経口投与の生物学的同等性を評価するためにデザインした 被験者内変動係数 (CV) は 過去の試験 (N01002 試験及び N01072 試験 ) から AUC では 7.1% C max では 9.7% と推定された 例数設定は 被験者内 CV を 9.7% として算定した 真の幾何平均値の比が 90~111% の範囲であるとした時 第 I 種の過誤による危険率 5% で 90% の検出力を得るには 2 2 クロスオーバー法にて 14 例の例数が必要と算出された 少数例の中止の可能性を考慮し 本治験では 18 例の被験者を組み入れ 無作為化した この被験者数と上述の仮説のもとでの検出力は 96% となった 健康成人 N

19 Page 18 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 18 表 治験方法の概略 ( 続き ) 項目内容主要な選択 / 除外基準主要な選択基準 : 1) 18 歳以上 55 歳以下の男性又は女性 ( 各 9 例 ) 人種は問わない 2) BMI が 19 kg/m 2 以上 28 kg/m 2 以下の者 3) 既往歴及び一般身体所見により 身体的及び精神的に健康状態が良好である者 4) 臥位血圧 脈拍数及び呼吸数が以下の範囲の者 収縮期血圧:100 mmhg 以上 150 mmhg 以下 拡張期血圧:50 mmhg 以上 90 mmhg 以下 脈拍数:45 拍 / 分以上 90 拍 / 分以下 呼吸数:10 回 / 分以上 18 回 / 分以下 5) 心電図が正常 又は異常と判断されたが治験責任医師が臨床的に問題ないと判断した者 6) ドップラー心エコー検査において正常 又は異常と判断されたが治験責任医師が臨床的に問題ないと判断した者 7) 臨床検査値が基準範囲内の者 検査値が基準範囲外であるが治験責任医師が臨床的に問題ないと判断した場合は 治験依頼者の文書による承認を得たうえで 組み入れることを可能とする 除外基準 : 1) 妊娠中又は授乳中の女性 若しくは妊娠する可能性のある女性では医学的に認められている避妊法を実施していない女性 治験薬初回投与前の 48 時間以内の検査で β-hcg 検査が陰性であり 医学的に認められている避妊手段 [ ホルモン避妊薬 避妊リング 埋め込み型避妊薬 殺精子剤付ペッサリー 両側卵管結紮 精管切除しているパートナーとの関係 (3 ヵ月間以上 ) 又は殺精子ジェル入りコンドームの使用 禁欲等 ] を治験期間中に講じる場合は除く 2) 薬剤の吸収 代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性のある 若しくは治験薬の投与に対する危険因子となる心血管系疾患 呼吸器疾患 肝疾患 腎疾患 消化器系疾患 内分泌疾患又は神経系疾患を有する者又は既往歴のある者 3) 薬物中毒者 ( 薬物スクリーニング検査が陽性 ) 又は薬物中毒の既往歴のある者 若しくはアルコールを大量に摂取する者 ( 週あたり 28 単位を超えるアルコールの摂取 :1 単位は ビール又はラガー 1/2 パイント ワイン 1 杯又はスピリッツ 1 杯 ) または 治験への同意が無効となり得る又は治験実施計画書の遵守ができないような精神的又は他の情緒的な問題のある者 4) スクリーニング時に症候性又は無症候性の起立性低血圧がある者 起立性低血圧は 両腕を力を抜いて下した状態で起立し 1 及び 3 分後に 収縮期血圧が 20 mmhg 以上 又は拡張期血圧が 10 mmhg 以上低下した場合と定義する ( 被験者が起立した時点から時間を計測 ) 仰臥位で 5 分間安静にしたときの血圧をベースラインとする 5) 喫煙者及びたばこを止めてから本治験薬初回投与まで 6 ヵ月を経過していない者 6) カフェイン含有飲料を大量に摂取する者 ( コーヒーやお茶等を 1 日あたり 5 杯超 ) 7) 重度の頭痛を頻繁に発現する者 8) 治験薬初回投与前 14 日以内に 処方薬又は市販薬 ( 女性でのエチニルエストラジオール 30 μg を超えないホルモン避妊薬 及び 1 日 2 g かつ 14 日間で 10 g を超えないアセトアミノフェンを除く ) を服用した者 9) 治験薬初回投与前 2 ヵ月以内に 肝酵素を誘導することが知られている薬剤 ( 例えば 糖質コルチコイド フェノバルビタール イソニアジド ) を服用した者 10) 血清肝炎に罹患している者 又は HBs 抗原 HCV 抗体 HIV 抗体の陽性者 11) 治験薬初回投与前 12 週間以内に 他の治験に参加した者 献血した者又は異常出血があった者 12) ピロリドン誘導体及び他の添加物 ( 乳糖 コーンスターチ セルロース等 ) に対してアレルギー又は過敏症のある者 13) 治験責任医師が 被験者の健康状態が本治験への参加に適切でないと判断した者 N

20 Page 19 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 19 表 治験方法の概略 ( 続き ) 項目 内容 治験薬 投与量及び投 1) 治験薬 与方法 レベチラセタム 500 mg 錠 バッチ番号 :11716 レベチラセタム注射剤 5 ml アンプル (100 mg/ml) バッチ番号 :11989 プラセボ注射剤 5 ml アンプル ( 生理食塩液 ) バッチ番号 : ) 投与量 Part A: 単回投与 レベチラセタム錠 1500 mg(500 mg 錠 3 錠 ) レベチラセタム注射剤 1500 mg(100 mg/ml の 5 ml アンプルを 3 アンプル ) Part B: 反復投与 1 回あたり レベチラセタム注射剤 1500 mg(100 mg/ml の 5 ml アンプルを 3 アン プル ) 又はプラセボ注射剤 3 アンプルを 1 日 2 回 12 時間ごとに 4.5 日間投与した (Part B の投与 5 日目は朝のみ 1 回投与した ) 3) 投与方法 治験薬は 治験責任医師又は治験責任医師が指名した者の管理下で投与した 治験 薬投与前後の 1 時間は 経口投与時に用いる水 (240 ml) を除き水の摂取を不可と した 経口投与時の体位は座位とした 静脈内投与時は臥位とした ( ドップラー心 エコー検査の実施時には検査終了まで臥位とした ) その後は座位とし 1 時間は座 位を維持した Part A: 各投与期の 1 日目の朝の空腹時に以下のいずれかの治験薬を投与した 各投与の間 は 1 週間の休薬期間を設けた レベチラセタム 500 mg 錠 3 錠を水 240 ml と共に単回経口投与した レベチラセタム注射液 15 ml(1500 mg) を生理食塩液 100 ml で希釈し 15 分間静 脈内投与した Part B: Part A の第 2 期の投与 3 日目から 4.5 日間 朝及びその 12 時間後の 1 日 2 回 (Part B の投与 5 日目は朝のみ ) レベチラセタム又はプラセボのいずれかを静脈内投与し た 治験薬は生理食塩液 100 ml で希釈し 15 分間静脈内投与した 投与期間 Part A: 単回投与 ;1 日 ( 各投与の間は 1 週間の休薬期間を設けた ) Part B:4.5 日間 (5 日目は朝のみ投与 ) 評価項目 薬物動態 レベチラセタム及び L057 の血漿中濃度測定時点 Part A: 経口投与 : 投与前 投与後 分 及び 36 時間静脈内投与 : 投与前 投与開始後 分 及び 36 時間 Part B: 1~4 日目 : 投与前及び投与開始後 15 分 5 日目 : 投与前 投与開始後 分 及び 12 時間 算出パラメータ Part A: レベチラセタム :AUC AUC(0-t) AUCτ λ z C 15 (15 分間静脈内投与終了時の血漿中濃度 ) C max t max t 1/2 CL/F 又は CL V z /F 又は V z L057:AUC AUC(0-t) λ z C max t max t 1/2 Part B: レベチラセタム :AUCτ ss C max,ss t max,ss C min,ss R max (C max の累積係数 ) R AUC (AUC の累積係数 ) LF( 線形係数 ) 安全性 L057:C max,ss t max,ss C min,ss 有害事象 身体的所見 バイタルサイン ( 血圧 脈拍数 呼吸数 ) 臨床検査( 血液学的検査 血液生化学的検査 尿検査 ) 12 誘導心電図 ドップラー心エコー検査 (Part B のみ ) N

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22 Page 21 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 21 表 被験者の内訳 Part 無作為化例 治験薬投与例 完了例 PP 集団 : 薬物動態解析対象例 ITT 集団 : 安全性解析対象例 A B 例数 N01077 試験総括報告書 ( )10.1 項 11.1 項 (2) 被験者背景 ITT 集団 18 例の被験者背景を表 に示した すべての被験者は白人であった 全体で年齢は 19.3~52.9 歳 ( 平均値 歳 ) 身長の平均値は cm 体重の平均値は 73.3 kg BMI の平均値は kg/m 2 BSA の平均値は m 2 であった 表 被験者背景 :ITT 項目 全体 (N=18) 年齢 ( 歳 ) 平均値 ± 標準偏差 ± 9.28 最小値 最大値 性別 男性 9 (50.0) n (%) 女性 9 (50.0) 人種 白人 18 (100) n (%) 身長 (cm) 平均値 ± 標準偏差 ± 10.2 最小値 最大値 体重 (kg) 平均値 ± 標準偏差 73.3 ± 14.2 最小値 最大値 BMI (kg/m 2 ) 平均値 ± 標準偏差 ± 2.47 最小値 最大値 BSA (m 2 ) 平均値 ± 標準偏差 ± 最小値 最大値 N: 例数 n: 層別例数 a) 治験薬初回投与時の年齢 N01077 試験総括報告書 ( )Table :1 (3) 薬物動態 1) Part A( 単回投与 ) レベチラセタム 1500 mg を単回経口投与した時及び単回静脈内投与した時の血漿中レベチラセタム濃度推移を図 に レベチラセタムの薬物動態パラメータ及び投与経路間の比較をそれぞれ表 及び表 に示した レベチラセタムの AUC(0-t) AUC 及び C max の幾何平均値は 経口投与時と静脈内投与時でほぼ同程度であった 静脈内投与時に対する経口投与時の AUC の比から 経口投与の絶対的バイオアベイラビリティは 109% であった 経口投与時に対する静脈内投与時の幾何平均値の比の 90% 信頼区間は AUC(0-t) では 88.3%~95.3% AUC では 89.0%~95.6% C max では 91.6%~117.4% と いずれも生物学的同等性の基準範囲である 80%~125% の範囲内であった N

23 Page 22 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 22 t max の中央値は経口投与時で 0.75 時間 静脈内投与時で 0.25 時間であった t 1/2 の幾何平均値は 経口投与時で 7.13 時間 静脈内投与時で 7.07 時間と 投与経路による差はなく また 全身クリア ランスと分布容積の幾何平均値も両投与経路でほぼ同程度の値であった 経口投与静脈内投与 投与開始後 4 時間までの推移 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) 投与開始後の時間 (h) 投与開始後の時間 (h) 平均値 ± 標準偏差 例数 =17 N01077 試験総括報告書 ( )Figure 11:2 図 レベチラセタム 1500 mg を単回経口投与及び 15 分間単回静脈内投与した時の 血漿中レベチラセタム濃度推移 :PP 表 レベチラセタム 1500 mg を単回経口投与及び 15 分間単回静脈内投与した時のレベチラセタムの薬物動態パラメータ :PP 薬物動態パラメータ 経口投与静脈内投与 (N=17) (N=17) C max (µg/ml) (29.8) (36.9) C 15 (µg/ml) NA (43.1) AUC(0-t) (µg h/ml) (21.7) (20.0) AUC (µg h/ml) (21.2) (18.7) AUCτ (µg h/ml) NA (22.6) t max (h) 0.75 ( ) 0.25 ( ) t 1/2 (h) 7.13 (16.7) 7.07 (16.0) CL/F 又は CL a) (L/h) 3.58 (21.2) 3.88 (18.7) a) V z /F 又は V z (L) (30.1) (28.8) 幾何平均値 ( 変動係数 %) t max では中央値 ( 最小値 最大値 ) NA: 該当せず a) 静脈内投与では CL 及び V z 経口投与では CL/F 及び V z /F N01077 試験総括報告書 ( )Table :2 Table :3 Table :4 一部改変 ( 追加解析 :5.4.21) N

24 Page 23 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 23 表 レベチラセタム 1500 mg を単回経口投与及び 15 分間単回静脈内投与した時の レベチラセタムの薬物動態パラメータの解析結果 :PP 薬物動態パラメータ a) 静脈内投与 / 経口投与点推定値 90% 信頼区間 CV b) (%) C max , AUC(0-t) , AUC , a) 経口投与時に対する静脈内投与時の幾何平均値の比の点推定値及び 90% 信頼区間 ( 分散分析 ) b) 被験者内変動係数 ( 分散分析 ) N01077 試験総括報告書 ( )Table 11:5 レベチラセタム 1500 mg を単回経口投与した時及び単回静脈内投与した時の血漿中 L057 濃度推移を図 に L057 の薬物動態パラメータを表 に示した 主要代謝物である L057 の AUC(0-t) AUC 及び C max の幾何平均値は レベチラセタムと同様に経口投与時と静脈内投与時でほぼ同程度であり それぞれ 及び µg eq. LEV h/ml( レベチラセタム当量に換算した濃度として表示 以下同様 ) 及び µg eq. LEV h/ml 並びに 1.01 及び 0.93 µg eq. LEV/mL であった t max の中央値も経口投与時と静脈内投与時でそれぞれ 6.05 及び 6.00 時間と違いは認められず t 1/2 の幾何平均値も 8.43 及び 8.31 時間と同程度であった 経口投与静脈内投与 血漿中 L057 濃度 (ng eq. LEV/mL) 投与開始後の時間 (h) 平均値 ± 標準偏差 例数 =17 ng eq. LEV/mL: レベチラセタム当量に換算した血漿中 L057 濃度 N01077 試験総括報告書 ( )Figure 11:4 図 レベチラセタム 1500 mg を単回経口投与及び 15 分間単回静脈内投与した時の血漿中 L057 濃度推移 :PP N

25 Page 24 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 24 表 レベチラセタム 1500 mg を単回経口投与及び 15 分間単回静脈内投与した時の L057 の薬物動態パラメータ :PP 薬物動態パラメータ 経口投与静脈内投与 (N=17) (N=17) C max (µg eq. LEV/mL) 1.01 (17.8) 0.93 (18.7) AUC(0-t) (µg eq. LEV h/ml) (23.5) (26.1) AUC a) (µg eq. LEV h/ml) (24.0) (30.6 ) t max (h) 6.05 ( ) 6.00 ( ) a) t 1/2 (h) 8.43 (13.4) 8.31 (13.0) 幾何平均値 ( 変動係数 %) t max では中央値 ( 最小値 最大値 ) µg eq. LEV h/ml: レベチラセタム当量に換算した血漿中 L057 の AUC µg eq. LEV/mL: レベチラセタム当量に換算した血漿中 L057 濃度 a) N=13 N01077 試験総括報告書 ( )Table :8 Table :9 一部改変 ( 追加解析 :5.4.21) 2) Part B( 反復投与 ) レベチラセタム 1500 mg を反復静脈内投与した時の血漿中レベチラセタム濃度推移を図 に レベチラセタムの薬物動態パラメータを表 に示した レベチラセタムの血漿中濃度は Part B の投与 2 日目に定常状態に達した 単回投与時の AUC(0-12) に対する反復投与時の AUCτ ss の比 (AUC の累積係数 :R AUC ) は 1.41 であり 反復投与時の C max,ss も AUCτ ss と同様に 単回投与時に比べて増加した t max の中央値は反復又は単回投与時のいずれも 0.25 時間であった 単回投与時の AUC に対する反復投与時の AUCτ ss の比 ( 線形係数 : LF) は 0.95 であり 反復静脈内投与時のレベチラセタムは線形の薬物動態プロファイルを示すと考えられた 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) Part B の初回投与開始後の時間 (h) 平均値 + 標準偏差 例数 =12 N01077 試験総括報告書 ( )Figure 11:6 図 レベチラセタム 1500 mg を 1 日 2 回 12 時間間隔で 4.5 日間反復静脈内投与した 時の血漿中レベチラセタム濃度推移 :PP N

26 Page 25 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 25 表 レベチラセタム 1500 mg を反復静脈内投与した時のレベチラセタムの薬物動態 パラメータ :PP 薬物動態パラメータ 反復静脈内投与 (N=12) C max,ss (µg/ml) (29.9) AUCτ ss (µg h/ml) (21.6) t max,ss (h) 0.25 ( ) C min,ss (µg/ml) (26.9) R max 1.43 (36.7) R AUC 1.41 (15.9) LF 0.95 (11.7) 幾何平均値 ( 変動係数 %) t max では中央値 ( 最小値 最大値 ) N01077 試験総括報告書 ( )Table :11 一部改変 ( 追加解析 :5.4.21) レベチラセタム 1500 mg を反復静脈内投与した時の血漿中 L057 濃度推移を図 に L057 の薬物動態パラメータを表 に示した 反復投与時の t max,ss の中央値は 3.00 時間であり C max,ss の幾何平均値は 1.59 µg eq. LEV/mL( レベ チラセタム当量に換算した濃度として表示 以下同様 ) であった 図 に示すように C min は Part B の初回投与後 24 時間以降一定であり C min,ss の幾何平均値は 0.82 µg eq. LEV/mL であった 血漿中 L057 濃度 (ng eq. LEV/mL) Part B の初回投与開始後の時間 (h) 平均値 + 標準偏差 例数 =12 ng eq. LEV/mL: レベチラセタム当量に換算した血漿中 L057 濃度 N01077 試験総括報告書 ( )Figure 11:7 図 レベチラセタム 1500 mg を 1 日 2 回 12 時間間隔で 4.5 日間反復静脈内投与した時の血漿中 L057 濃度推移 :PP N

27 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 26 表 レベチラセタム 1500 mg を反復静脈内投与した時の L057 の薬物動態パラメータ :PP 薬物動態パラメータ 反復静脈内投与 (N=12) C max,ss (µg eq. LEV/mL) 1.59 (33.2) t max,ss (h) 3.00 ( ) C min,ss (µg eq. LEV/mL) 0.82 (45.7) 幾何平均値 ( 変動係数 %) t max では中央値 ( 最小値 最大値 ) µg eq. LEV/mL: レベチラセタム当量に換算した血漿中 L057 濃度 N01077 試験総括報告書 ( )Table :14 一部改変 ( 追加解析 :5.4.21) (4) 安全性 1) 曝露状況 Part A では 18 例にレベチラセタム注射剤 1500 mg を単回静脈内投与し 18 例にレベチラセタム 500 mg 錠 3 錠を経口投与した このうち 1 例の被験者では レベチラセタム 1500 mg を静脈内投与すべきところを 1200 mg しか投与しなかった Part B では 12 例にレベチラセタム 1500 mg を 1 日 2 回 4.5 日間反復静脈内投与し 6 例にプラセボを同様に投与した 2) 有害事象有害事象は症例報告書の記載内容を MedDRA version 6.0 を用いて器官別大分類及び基本語に読み替えた上で集計した 因果関係の判定は 関連なし (None) おそらく関連なし(Unlikely) どちらともいえない (Possible) おそらく関連あり(Probable) 関連あり(Highly probable) の 5 分類とした このうち 治験責任医師が 治験薬との因果関係を 関連あり おそらく関連あり どちらともいえない と判断した有害事象を 因果関係が否定できない有害事象 として取り扱った なお 重症度別の集計では 同一被験者に重症度が異なる同一事象が複数件発現した場合は より重い重症度で集計した i) 有害事象発現例数の概要治験薬投与開始後に認められた有害事象発現例数の概要を Part A 及び Part B の別にそれぞれ表 及び表 に示した Part A では 有害事象は全体で 18 例中 17 例 (94.4 %) に認められ 経口投与で 13 例 (72.2%) 静脈内投与で 16 例 (88.9%) であった 因果関係が否定できない有害事象は全体で 17 例 (94.4%) に認められ 経口投与で 12 例 (66.7%) 静脈内投与で 16 例 (88.9%) であった Part B では 有害事象及び因果関係が否定できない有害事象は 18 例中 10 例 (55.6%) に認められ レベチラセタム群の発現率は 66.7%(12 例中 8 例 ) であり プラセボ群 33.3%(6 例中 2 例 ) より高かった 本治験では 死亡 重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象は認められなかった また 重症度が高度と判断された有害事象はなく いずれの有害事象も治験終了時までに消失した N

28 Page 27 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 27 表 有害事象発現例数の概要 (Part A):ITT 経口投与 (N=18) 静脈内投与 (N=18) 全体 (N=18) 有害事象発現例数 13 (72.2) 16 (88.9) 17 (94.4) 因果関係が否定できない有害事象 12 (66.7) 16 (88.9) 17 (94.4) 死亡 重篤な有害事象 因果関係が否定できない重篤な有害事象 治験薬の投与中止に至った有害事象 発現例数 (%) N01077 試験総括報告書 ( )Table :1 Table :1 表 有害事象発現例数の概要 (Part B):ITT プラセボ群 (N=6) レベチラセタム群 (N=12) 全体 (N=18) 有害事象発現例数 2 (33.3) 8 (66.7) 10 (55.6) 因果関係が否定できない有害事象 2 (33.3) 8 (66.7) 10 (55.6) 死亡 重篤な有害事象 因果関係が否定できない重篤な有害事象 治験薬の投与中止に至った有害事象 発現例数 (%) N01077 試験総括報告書 ( )Table :5 Table :2 ii) すべての有害事象治験薬投与開始後に認められたすべての有害事象を Part A 及び Part B の別にそれぞれ表 及び表 に示した Part A の全体で最もよくみられた有害事象は 神経系障害 (16 例 88.9%)[ 傾眠 (11 例 61.1%) 体位性めまい (8 例 44.4%) 浮動性めまい(4 例 22.2%) 及び頭痛 (4 例 22.2%)] であった また 静脈内投与で 2 例 (11.1%) に注射部位そう痒感が認められた Part B でプラセボ群と比べてレベチラセタム群で発現率が高かった有害事象のうち 2 例以上の被験者に認められた有害事象は 傾眠 [ プラセボ群 レベチラセタム群 ( 以下同様 ):1 例 16.7% 4 例 33.3%] 体位性めまい(0 例 3 例 25.0%) 頭痛(0 例 3 例 25.0%) 及び血圧低下 (0 例 2 例 16.7%) であった 反復投与では 注射部位そう痒感は認められなかった N

29 Page 28 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 28 表 すべての有害事象 (Part A):ITT 器官別大分類基本語 経口投与 (N=18) 静脈内投与 (N=18) 全体 (N=18) 有害事象発現例数 13 (72.2) 16 (88.9) 17 (94.4) 胃腸障害 0 2 (11.1) 2 (11.1) 鼓腸 0 1 (5.6) 1 (5.6) 軟便 0 2 (11.1) 2 (11.1) 全身障害および投与局所様態 0 4 (22.2) 4 (22.2) 疲労 0 1 (5.6) 1 (5.6) 冷感 0 1 (5.6) 1 (5.6) インフルエンザ様疾患 0 1 (5.6) 1 (5.6) 注射部位そう痒感 0 2 (11.1) 2 (11.1) 感染症および寄生虫症 1 (5.6) 0 1 (5.6) 鼻咽頭炎 1 (5.6) 0 1 (5.6) 筋骨格系および結合組織障害 0 1 (5.6) 1 (5.6) 胸壁痛 0 1 (5.6) 1 (5.6) 神経系障害 12 (66.7) 15 (83.3) 16 (88.9) 浮動性めまい 3 (16.7) 1 (5.6) 4 (22.2) 体位性めまい 7 (38.9) 3 (16.7) 8 (44.4) 頭痛 1 (5.6) 3 (16.7) 4 (22.2) 傾眠 5 (27.8) 11 (61.1) 11 (61.1) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver. 6.0 N01077 試験総括報告書 ( )Table :2 表 すべての有害事象 (Part B):ITT 器官別大分類基本語 プラセボ群 (N=6) レベチラセタム群 (N=12) 全体 (N=18) 有害事象発現例数 2 (33.3) 8 (66.7) 10 (55.6) 胃腸障害 0 3 (25.0) 3 (16.7) 口内乾燥 0 1 (8.3) 1 (5.6) 鼓腸 0 1 (8.3) 1 (5.6) 軟便 0 1 (8.3) 1 (5.6) 悪心 0 1 (8.3) 1 (5.6) 全身障害および投与局所様態 1 (16.7) 1 (8.3) 2 (11.1) 胸痛 1 (16.7) 0 1 (5.6) 口渇 0 1 (8.3) 1 (5.6) 臨床検査 0 2 (16.7) 2 (11.1) 血圧低下 0 2 (16.7) 2 (11.1) 神経系障害 1 (16.7) 6 (50.0) 7 (38.9) 注意力障害 0 1 (8.3) 1 (5.6) 浮動性めまい 1 (16.7) 1 (8.3) 2 (11.1) 体位性めまい 0 3 (25.0) 3 (16.7) 頭痛 0 3 (25.0) 3 (16.7) 傾眠 1 (16.7) 4 (33.3) 5 (27.8) 精神障害 1 (16.7) 1 (8.3) 2 (11.1) 多幸気分 1 (16.7) 1 (8.3) 2 (11.1) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver. 6.0 N01077 試験総括報告書 ( )Table :6 N

30 Page 29 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 29 iii) 因果関係が否定できない有害事象治験薬投与開始後に認められた因果関係が否定できない有害事象を Part A 及び Part B の別にそれぞれ表 及び表 に示した Part A の全体で 2 例以上に認められた因果関係が否定できない有害事象は 傾眠 (11 例 61.1%) 体位性めまい (8 例 44.4%) 浮動性めまい(4 例 22.2%) 頭痛(2 例 11.1%) 及び注射部位そう痒感 (2 例 11.1%) であった Part B のレベチラセタム群で 2 例以上に認められた因果関係が否定できない有害事象は 傾眠 [ プラセボ群 レベチラセタム群 ( 以下同様 ):1 例 16.7% 4 例 33.3%] 体位性めまい (0 例 3 例 25.0%) 頭痛(0 例 2 例 16.7%) 及び血圧低下 (0 例 2 例 16.7%) であった 表 因果関係が否定できない有害事象 (Part A):ITT 器官別大分類基本語 経口投与 (N=18) 静脈内投与 (N=18) 全体 (N=18) 因果関係が否定できない有害事象発現例数 12 (66.7) 16 (88.9) 17 (94.4) 全身障害および投与局所様態 0 2 (11.1) 2 (11.1) 疲労 0 1 (5.6) 1 (5.6) 注射部位そう痒感 0 2 (11.1) 2 (11.1) 神経系障害 12 (66.7) 14 (77.8) 15 (83.3) 浮動性めまい 3 (16.7) 1 (5.6) 4 (22.2) 体位性めまい 7 (38.9) 3 (16.7) 8 (44.4) 頭痛 1 (5.6) 1 (5.6) 2 (11.1) 傾眠 5 (27.8) 11 (61.1) 11 (61.1) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver. 6.0 N01077 試験総括報告書 ( )Table :4 表 因果関係が否定できない有害事象 (Part B):ITT 器官別大分類基本語 プラセボ群 (N=6) レベチラセタム群 (N=12) 全体 (N=18) 因果関係が否定できない有害事象発現例数 2 (33.3) 8 (66.7) 10 (55.6) 胃腸障害 0 2 (16.7) 2 (11.1) 口内乾燥 0 1 (8.3) 1 (5.6) 悪心 0 1 (8.3) 1 (5.6) 全身障害および投与局所様態 0 1 (8.3) 1 (5.6) 口渇 0 1 (8.3) 1 (5.6) 臨床検査 0 2 (16.7) 2 (11.1) 血圧低下 0 2 (16.7) 2 (11.1) 神経系障害 1 (16.7) 6 (50.0) 7 (38.9) 注意力障害 0 1 (8.3) 1 (5.6) 浮動性めまい 1 (16.7) 1 (8.3) 2 (11.1) 体位性めまい 0 3 (25.0) 3 (16.7) 頭痛 0 2 (16.7) 2 (11.1) 傾眠 1 (16.7) 4 (33.3) 5 (27.8) 精神障害 1 (16.7) 1 (8.3) 2 (11.1) 多幸気分 1 (16.7) 1 (8.3) 2 (11.1) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver. 6.0 N01077 試験総括報告書 ( )Table :8 N

31 Page 30 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 30 iv) 重症度別有害事象本治験では 高度の有害事象は認められなかった 中等度の有害事象は Part A の静脈内投与の 1 例 (5.6%) に 1 件 ( インフルエンザ様疾患 ) 認められたが 治験薬との因果関係は おそらく関連なし と判断された その他の有害事象はいずれも軽度と判断された v) 死亡及びその他の重篤な有害事象 本治験では 死亡及びその他の重篤な有害事象は認められなかった vi) 治験薬の投与中止に至った有害事象 本治験では 治験薬の投与中止に至った有害事象は認められなかった 3) 臨床検査値及びその他の安全性評価項目 Part B で 2 例に認められた収縮期血圧の低下以外に いずれの Part においても バイタルサイン 心電図 臨床検査及び身体的所見に臨床的に問題となる異常所見並びに異常変動は認められなかった ドップラー心エコー検査では Part B の初回及び最終投与時共に レベチラセタムの 15 分間静脈内投与による 肺の血行動態の異常変動は認められなかった Part B で 2 例の被験者に認められた間欠的収縮期血圧の低下は有害事象 ( 血圧低下 ) として報告されたが いずれの被験者でも投与前の収縮期血圧は低値 ( 基準範囲内 ) であり その後 治験期間を通して低値であった (5) 結論外国人健康成人 18 例 ( 男性 9 例 女性 9 例 ) を対象に レベチラセタム 1500 mg を単回静脈内投与及びレベチラセタム 1500 mg(500 mg 錠 3 錠 ) を単回経口投与した時のバイオアベイラビリティを検討した その結果 静脈内投与時と経口投与時の主な薬物動態パラメータ [AUC(0-t) AUC 及び C max ] の幾何平均値の比の 90% 信頼区間は 生物学的同等性の基準範囲内 (80%~125%) であり 絶対的バイオアベイラビリティはほぼ 100% に近いことが示された また レベチラセタム 1500 mg を 1 日 2 回 4.5 日間反復静脈内投与した時 レベチラセタムの薬物動態は線形性を示した 静脈内投与時の安全性プロファイルは経口投与時と類似し 本治験で報告された有害事象はレベチラセタム投与で既知のものであった N

32 Page 31 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書 N01165 試験 ( 健康成人におけるレベチラセタム用量漸増の 15 分間又は 5 分間単回静脈内持続投与の安全性及び忍容性の検討 )( : 参考資料 ) 治験方法の概略 ( 表 ) 及び結果の要約を示した 表 治験方法の概略 項目内容標題健康成人を対象としたレベチラセタムの用量漸増での 15 分間 (4000 mg まで ) 及び 5 分間 (2500 mg まで ) 単回静脈内持続投与の単施設 無作為化 単盲検 プラセボ対照 安全性試験開発の相第 I 相目的主要目的レベチラセタムの単回静脈内持続投与による 4000 mg までの 15 分間投与及び 2500 mg までの 5 分間投与の安全性及び忍容性の情報を収集する 副次目的対象としたすべての用法 用量でのレベチラセタムの薬物動態を検討する 治験デザイン単施設 無作為化 単盲検 単回漸増投与 プラセボ対照治験方法 48 例 ( 男性 24 例及び女性 24 例 ) の健康成人を 以下の表に示す 6 つの投与グループに 8 例ずつ分け 各投与グループ 6 例 ( 男性 3 例及び女性 3 例 ) をレベチラセタム投与 2 例 ( 男性 1 例及び女性 1 例 ) をプラセボ投与に無作為に割り付けた 投与グループレベチラセタム (N=8) 投与量 15 分間静脈内投与 5 分間静脈内投与 mg X mg X mg X mg X mg X mg X 被験者数 対象 被験者の安全保護の観点から 治験期間中に盲検下で安全性評価を実施することとした 1 回目の安全性評価は 4 番目の投与グループ (1500 mg 5 分間投与 ) の投与が完了した後 5 番目の投与グループ (2000 mg 5 分間投与 ) の投与を開始する前に実施した 2 回目の安全性評価は 5 番目の投与グループの投与完了後 6 番目の投与グループ (2500 mg 5 分間投与 ) の投与開始前に実施した 投与量変更又は治験中止は 忍容性を基準として判断することとした 計画例数 :48 例 完了例数 :48 例安全性解析対象例数 :48 例 薬物動態解析対象例数 :35 例 被験者数設定の根拠 各群の例数は安全性の評価に適切と考え設定した 健康成人 N

33 Page 32 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 32 表 治験方法の概略 ( 続き ) 項目内容主要な選択 / 除外基準主要な選択基準 : 1) 18 歳以上 55 歳以下の男性又は女性 人種は問わない 2) BMI が 19 kg/m 2 以上 28 kg/m 2 以下の者 3) 既往歴及び一般身体的所見により 身体的及び精神的に健康状態が良好である者 4) 臥位血圧 脈拍数及び呼吸数が以下の範囲の者 収縮期血圧:100 mmhg 以上 150 mmhg 以下 拡張期血圧:50 mmhg 以上 90 mmhg 以下 脈拍数:45 拍 / 分以上 90 拍 / 分以下 呼吸数:8 回 / 分以上 18 回 / 分以下 5) 心電図が正常 又は異常と判断されたが治験責任医師が臨床的に問題ないと判断した者 6) 臨床検査値が基準範囲内の者 検査値が基準範囲外であるが治験責任医師が臨床的に問題ないと判断した場合は UCB 社の Clinical Research Physician(CRP) の文書による承認を得たうえで 組み入れることを可能とする 治験薬 投与量及び投与方法 除外基準 : 1) 妊娠中又は授乳中の女性 若しくは妊娠の可能性のある女性では医学的に認められている避妊法を実施していない女性 2) 薬剤の吸収 代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性のある 若しくは治験薬の投与に対する危険因子となる心血管系疾患 呼吸器疾患 肝疾患 腎疾患 消化器系疾患 内分泌疾患又は神経系疾患を有する者又は既往歴のある者 3) 薬物中毒者 ( 薬物スクリーニング検査が陽性 ) 又は薬物中毒の既往歴のある者 若しくはアルコールを大量に摂取する者 ( 週あたり 28 単位を超えるアルコールの摂取 :1 単位は ビール又はラガー 1/2 パイント ワイン 1 杯又はスピリッツ 1 杯 ) または 治験への同意が無効となり得る又は治験実施計画書の遵守ができないような精神的又は他の情緒的な問題のある者 4) 喫煙者 及びたばこを止めてから治験薬投与まで 6 ヵ月を経過していない者 5) カフェイン含有飲料を大量に摂取する者 ( コーヒー お茶 コーラなどを 1 日あたり 5 杯超 ) 6) 重度の頭痛を頻繁に発現する者 7) 治験薬投与前 14 日以内に 処方薬又は市販薬 ( 女性でのホルモン避妊薬又は閉経後のホルモン補充療法 及び 1 日 2 g かつ 14 日間で 10 g を超えないアセトアミノフェンを除く ) を服用した者 8) 肝炎に罹患している者 又は HBs 抗原 HCV 抗体 HIV 抗体の陽性者 9) 治験薬投与前 12 週間以内に 他の治験に参加した者 献血した者及び重大又は異常な出血があった者 10) ピロリドン誘導体若しくは他の添加物又は希釈剤に対してアレルギー又は過敏症のある者 11) 治験責任医師が臨床症状が本治験への参加に適切ではないと判断した者 12) 本治験で過去にレベチラセタム投与群に割り付けられた者 1) 治験薬レベチラセタム注射剤 5 ml バイアル (100 mg/ml) バッチ番号 :13075 プラセボ注射剤 5 ml バイアル ( 生理食塩液 ) バッチ番号 : ) 投与量以下の用量での単回投与とした 15 分間静脈内投与レベチラセタム 及び 4000 mg 5 分間静脈内投与レベチラセタム 及び 2500 mg 3) 投与方法 Day 1 の朝の空腹時 (10 時間以上の絶食 ) に 治験責任医師又は治験責任医師が指名した者の管理下で治験薬 ( レベチラセタム又はプラセボ ) を 単盲検下で静脈内投与した 治験薬は生理食塩液 100 ml で希釈した 治験薬投与時の被験者の体位は臥位とし 投与開始後 1 時間は臥位を維持した N

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35 Page 34 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 34 (2) 被験者背景 ITT 集団 48 例の被験者背景を表 に示した すべての被験者は白人であった 全体で年齢は 21.2~55.1 歳 ( 平均値 歳 ) 身長の平均値は cm 体重の平均値は 69.8 kg BMI の平均値は kg/m 2 であった 体表面積 (BSA) の平均値は m 2 であった 各投与群の被験者数は少なかったが 6 つのレベチラセタム群の被験者背景は プラセボ群の被験者背景と類似していた 年齢 ( 歳 ) 表 被験者背景 :ITT レベチラセタム 15 分間静脈内投与レベチラセタム 5 分間静脈内投与プラセボ全体 2000 mg 3000 mg 4000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg (N=12) (N=48) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) 平均値 ± 標準偏差 ± ± ± ± ± ± ± ± 9.70 最小値 最大値 性別 男性 6 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 24 (50.0) n (%) 女性 6 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 24 (50.0) 人種 n (%) 白人 12 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 48 (100) 身長 平均値 ± 標準偏差 ± ± ± ± ± ± ± ± 7.8 (cm) 最小値 最大値 体重 平均値 ± 標準偏差 71.3 ± ± ± ± ± ± ± ± 11.2 (kg) 最小値 最大値 BMI 平均値 ± 標準偏差 ± ± ± ± ± ± ± ± 2.38 (kg/m 2 ) 最小値 最大値 BSA (m 2 ) 平均値 ± 標準偏差 ± ± ± ± ± ± ± ± 最小値 最大値 N: 例数 n: 層別例数 N01165 試験総括報告書 ( )Table :1 (3) 薬物動態レベチラセタムを 15 分間単回静脈内投与した時のレベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを それぞれ図 及び表 に示し 5 分間単回静脈内投与についてはそれぞれ図 及び表 に示した レベチラセタム 及び 4000 mg の 15 分間単回静脈内投与後の C max の幾何平均値はそれぞれ 及び μg/ml であった レベチラセタム 及び 2500 mg の 5 分間単回静脈内投与後の C max の幾何平均値はそれぞれ 及び μg/ml であった いずれの投与時間でも 血漿中レベチラセタム濃度は C max 到達後に単一指数関数的に減少した 投与後 24 時間では 血漿中レベチラセタム濃度はいずれの被験者でも測定可能であった 2000 mg 5 分間投与の C max の幾何平均値は 2000 mg 15 分間投与と比較して約 10% 高かった ( それぞれ 及び μg/ml) 主な薬物動態パラメータ (CL V z 及び t 1/2 ) は投与群間で同程度であり また 先行試験 (N01077 試験 : ) の結果と同様であった 15 分間投与ではレベチラセタム 2000~4000 mg 及び 5 分間投与ではレベチラセタム 1500~ 2500 mg の用量範囲において C max 及び AUC の幾何平均値は用量比例的に増加した N

36 Page 35 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 35 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) 15 分間静脈内投与 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) 投与開始 1 時間後までの推移 投与開始後の時間 (h) 投与開始後の時間 (h) 幾何平均値 ± 標準偏差 2000mg 群例数 =6 3000mg 群例数 =6 4000mg 群例数 =5 N01165 試験総括報告書 ( )Figure 11:1 図 レベチラセタム 及び 4000 mg を 15 分間単回静脈内投与した時の血漿中レベチラセタム濃度推移 :PP 表 レベチラセタム 及び 4000 mg を 15 分間単回静脈内投与した時の レベチラセタムの薬物動態パラメータ :PP 薬物動態パラメータ レベチラセタム 2000 mg レベチラセタム 3000 mg レベチラセタム 4000 mg (N=6) (N=6) (N=5) a) C max (µg/ml) (25.7) (44.9) (24.6) C 15 (µg/ml) (35.9) (55.9) (27.4) AUC(0-t) (µg h/ml) (16.4) (9.2) (19.1) AUC (µg h/ml) (16.3) (6.4) (19.2) t max (h) ( ) ( ) ( ) t 1/2 (h) (11.1) (13.1) (14.5) CL (L/h) (16.3) (6.4) (19.2) V z (L) (18.4) (17.7) (22.9) 幾何平均値 ( 変動係数 %) t max では中央値 ( 最小値 最大値 ) a) 1 例の被験者は 投与中にカテーテル結合部の緩みにより約 27 ml の治験薬が漏れたため PP 集団から除外 した N01165 試験総括報告書 ( )Table :3 一部改変 ( 追加解析 :5.4.21) N

37 Page 36 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 36 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) 5 分間静脈内投与 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/ml) 投与開始 1 時間後までの推移 投与開始後の時間 (h) 投与開始後の時間 (h) 幾何平均値 ± 標準偏差 各群例数 =6 N01165 試験総括報告書 ( )Figure 11:2 図 レベチラセタム 及び 2500 mg を 5 分間単回静脈内投与した時の血漿中レベチラセタム濃度推移 :PP 表 レベチラセタム 及び 2500 mg を 5 分間単回静脈内投与した時の レベチラセタムの薬物動態パラメータ :PP 薬物動態パラメータ レベチラセタム 1500 mg レベチラセタム 2000 mg レベチラセタム 2500 mg (N=6) (N=6) (N=6) C max (µg/ml) (18.0) (40.0) (36.2) C 5 (µg/ml) (21.9) (45.4) (37.4) AUC(0-t) (µg h/ml) (5.8) (13.7) (10.1) AUC (µg h/ml) (7.6) (14.3) (9.6) t max (h) ( ) ( ) ( ) t 1/2 (h) (12.4) (12.6) (12.7) CL (L/h) (7.6) (14.3) (9.6) V z (L) (8.4) (16.5) (16.2) 幾何平均値 ( 変動係数 %) t max では中央値 ( 最小値 最大値 ) N01165 試験総括報告書 ( )Table :4 一部改変 ( 追加解析 :5.4.21) (4) 安全性 1) 曝露状況本治験では 36 例 ( 各投与グループ 6 例 ) に レベチラセタムを 15 分間 ( 及び 4000 mg) 又は 5 分間 ( 及び 2500 mg) 単回静脈内投与した 12 例 ( 各投与グループ 2 例 ) に プラセボを 15 分間又は 5 分間単回静脈内投与した N

38 Page 37 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 37 4 番目の投与グループ (1500 mg 5 分間投与 ) 及び 5 番目の投与グループ (2000 mg 5 分間投与 ) の投与完了後に それぞれ盲検下で実施した安全性評価では 安全性の懸念は認められなかったた め 治験薬投与量の変更を行わなかった 2) 有害事象有害事象は症例報告書の記載内容を MedDRA version 6.1 を用いて器官別大分類及び基本語に読み替えた上で集計した なお 重症度別の集計では 同一被験者に重症度が異なる同一事象が複数件発現した場合は より重い重症度で集計した 因果関係の判定は 関連なし (None) おそらく関連なし (Unlikely) どちらともいえない (Possible) おそらく関連あり (Probable) 関連あり (Highly probable) の 5 分類とした このうち治験責任医師が 治験薬との因果関係を 関連あり おそらく関連あり どちらともいえない と判断した有害事象を 因果関係が否定できない有害事象 として取り扱った i) 有害事象の概要治験薬投与開始後に認められた有害事象発現例数の概要を表 に示した 有害事象はプラセボ群で 12 例中 3 例 (25.0%) 及びレベチラセタム群全体で 36 例中 31 例 ( 86.1%) に認められた 因果関係が否定できない有害事象は プラセボ群で 1 例 (8.3%) 及びレベチラセタム群全体で 29 例 (80.6%) に認められた レベチラセタムの投与量又は投与時間と有害事象の発現率に明らかな関連性は認められなかった 重症度が高度と判断された有害事象はなかった 本治験では 死亡 重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象は認められなかった 表 有害事象発現例数の概要 :ITT レベチラセタム 15 分間静脈内投与レベチラセタム 5 分間静脈内投与レベチラセプラセボ全体 2000 mg 3000 mg 4000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg タム全体 (N=12) (N=48) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=36) 有害事象発現例数 3 (25.0) 5 (83.3) 5 (83.3) 6 (100) 6 (100) 3 (50.0) 6 (100) 31 (86.1) 34 (70.8) 因果関係が否定で 1 (8.3) 4 (66.7) 5 (83.3) 6 (100) 5 (83.3) 3 (50.0) 6 (100) 29 (80.6) 30 (62.5) きない有害事象 死亡 重篤な有害事象 因果関係が否定でき ない重篤な有害事象 治験薬の投与中止に 至った有害事象 発現例数 (%) N01165 試験総括報告書 ( )Table 項 Table :1 N

39 Page 38 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 38 ii) すべての有害事象 治験薬投与開始後に認められたすべての有害事象を表 に示した レベチラセタム群全体で 最もよくみられた有害事象の器官別大分類は 神経系障害 (28 例 77.8%) であり レベチラセタムの投与量及び投与時間に係わらずその発現率は類似していた レ ベチラセタム群全体で比較的よくみられた有害事象は 浮動性めまい (19 例 52.8%) 傾眠(12 例 33.3%) 体位性めまい(7 例 19.4%) 頭痛(5 例 13.9%) 及び疲労 (4 例 11.1%) であった 投与部位に関連する有害事象は認められなかった 器官別大分類基本語 プラセボ (N=12) 表 すべての有害事象 :ITT レベチラセタム 15 分間静脈内投与レベチラセタム 5 分間静脈内投与レベチラセタム 2000 mg 3000 mg 4000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) 全体 (N=36) 全体 (N=48) 有害事象発現例数 3 (25.0) 5 (83.3) 5 (83.3) 6 (100) 6 (100) 3 (50.0) 6 (100) 31 (86.1) 34 (70.8) 感染症および寄生虫症 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 単純ヘルペス (16.7) (2.8) 1 (2.1) 精神障害 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 易刺激性 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 神経系障害 2 (16.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 6 (100) 5 (83.3) 3 (50.0) 6 (100) 28 (77.8) 30 (62.5) 平衡障害 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 浮動性めまい 0 2 (33.3) 1 (16.7) 5 (83.3) 4 (66.7) 2 (33.3) 5 (83.3) 19 (52.8) 19 (39.6) 体位性めまい (50.0) 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (33.3) 0 7 (19.4) 7 (14.6) 味覚異常 1 (8.3) (2.1) 頭痛 1 (8.3) 1 (16.7) 1 (16.7) 1 (16.7) 0 1 (16.7) 1 (16.7) 5 (13.9) 6 (12.5) 傾眠 0 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (33.3) 2 (33.3) 3 (50.0) 3 (50.0) 12 (33.3) 12 (25.0) 眼障害 (16.7) 1 (2.8) 1 (2.1) 霧視 (16.7) 1 (2.8) 1 (2.1) 心臓障害 (16.7) 0 1 (16.7) (5.6) 2 (4.2) 第一度房室ブロック (16.7) (2.8) 1 (2.1) 洞性徐脈 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 胃腸障害 1 (8.3) (16.7) 0 1 (16.7) 0 2 (5.6) 3 (6.3) 口内乾燥 (16.7) 0 1 (2.8) 1 (2.1) 悪心 1 (8.3) (16.7) (2.8) 2 (4.2) 嘔吐 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 筋骨格系および結合組織障 0 1 (16.7) (16.7) 0 2 (5.6) 2 (4.2) 害 背部痛 (16.7) 0 1 (2.8) 1 (2.1) 重感 0 1 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 全身障害および投与局所様 0 1 (16.7) 2 (33.3) (16.7) 1 (16.7) 5 (13.9) 5 (10.4) 態 疲労 0 1 (16.7) 2 (33.3) (16.7) 4 (11.1) 4 (8.3) 酩酊感 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 口渇 (16.7) 0 1 (2.8) 1 (2.1) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver. 6.1 N01165 試験総括報告書 ( )Table :2 一部改変 iii) 因果関係が否定できない有害事象治験薬投与開始後に認められた因果関係が否定できない有害事象を表 に示した レベチラセタム群全体で 比較的よくみられた因果関係が否定できない有害事象は 浮動性めまい (19 例 52.8%) 傾眠(12 例 33.3%) 体位性めまい (7 例 19.4%) 疲労(4 例 11.1%) 及び頭痛 (3 例 8.3%) であった N

40 Page 39 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 39 表 因果関係が否定できない有害事象 :ITT レベチラセタム 15 分間静脈内投与レベチラセタム 5 分間静脈内投与レベチラセ器官別大分類プラセボ全体 2000 mg 3000 mg 4000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg タム全体基本語 (N=12) (N=48) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=36) 因果関係が否定できない 1 (8.3) 4 (66.7) 5 (83.3) 6 (100) 5 (83.3) 3 (50.0) 6 (100) 29 (80.6) 30 (62.5) 有害事象発現例数 神経系障害 1 (8.3) 3 (50.0) 4 (66.7) 6 (100) 5 (83.3) 3 (50.0) 6 (100) 27 (75.0) 28 (58.3) 平衡障害 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 浮動性めまい 0 2 (33.3) 1 (16.7) 5 (83.3) 4 (66.7) 2 (33.3) 5 (83.3) 19 (52.8) 19 (39.6) 体位性めまい (50.0) 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (33.3) 0 7 (19.4) 7 (14.6) 味覚異常 1 (8.3) (2.1) 頭痛 (16.7) 0 1 (16.7) 1 (16.7) 3 (8.3) 3 (6.3) 傾眠 0 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (33.3) 2 (33.3) 3 (50.0) 3 (50.0) 12 (33.3) 12 (25.0) 眼障害 (16.7) 1 (2.8) 1 (2.1) 霧視 (16.7) 1 (2.8) 1 (2.1) 胃腸障害 (16.7) 0 1 (16.7) 0 2 (5.6) 2 (4.2) 口内乾燥 (16.7) 0 1 (2.8) 1 (2.1) 悪心 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 嘔吐 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 全身障害および投与局所 0 1 (16.7) 2 (33.3) (16.7) 1 (16.7) 5 (13.9) 5 (10.4) 様態 疲労 0 1 (16.7) 2 (33.3) (16.7) 4 (11.1) 4 (8.3) 酩酊感 (16.7) (2.8) 1 (2.1) 口渇 (16.7) 0 1 (2.8) 1 (2.1) 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver. 6.1 N01165 試験総括報告書 ( )Table :4 一部改変 iv) 重症度別有害事象治験薬投与開始後に認められた有害事象を重症度別に表 に示した 本治験では高度と判断された有害事象はなく 中等度と判断された有害事象は傾眠及び浮動性めまいの各 1 例のみであり いずれもレベチラセタム 4000 mg 15 分間投与であった N

41 Page 40 N 表 重症度別有害事象 :ITT レベチラセタム 15 分間静脈内投与レベチラセタム 5 分間静脈内投与レベチラセタムプラセボ全体器官別大分類 2000 mg 3000 mg 4000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg 全体 (N=12) (N=48) 基本語 (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=6) (N=36) 軽度 中等度 軽度 中等度 軽度 中等度 軽度 中等度 軽度 中等度 軽度 中等度 軽度 中等度 軽度 中等度 軽度 中等度 有害事象発現例数 3 (25.0) 0 5 (83.3) 0 5 (83.3) 0 4 (66.7) 2 (33.3) 6 (100) 0 3 (50.0) 0 6 (100) 0 29 (80.6) 2 (5.6) 32 (66.7) 2 (4.2) 感染症および寄生虫症 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 単純ヘルペス (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 精神障害 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 易刺激性 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 神経系障害 2 (16.7) 0 4 (66.7) 0 4 (66.7) 0 4 (66.7) 2 (33.3) 5 (83.3) 0 3 (50.0) 0 6 (100) 0 26 (72.2) 2 (5.6) 28 (58.3) 2 (4.2) 平衡障害 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 浮動性めまい (33.3) 0 1 (16.7) 0 4 (66.7) 1 (16.7) 4 (66.7) 0 2 (33.3) 0 5 (83.3) 0 18 (50.0) 1 (2.8) 18 (37.5) 1 (2.1) 体位性めまい (50.0) 0 1 (16.7) 0 1 (16.7) 0 2 (33.3) (19.4) 0 7 (14.6) 0 味覚異常 1 (8.3) (2.1) 0 頭痛 1 (8.3) 0 1 (16.7) 0 1 (16.7) 0 1 (16.7) (16.7) 0 1 (16.7) 0 5 (13.9) 0 6 (12.5) 0 傾眠 (16.7) 0 1 (16.7) 0 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (33.3) 0 3 (50.0) 0 3 (50.0) 0 11 (30.6) 1 (2.8) 11 (22.9) 1 (2.1) 眼障害 (16.7) 0 1 (2.8) 0 1 (2.1) 0 霧視 (16.7) 0 1 (2.8) 0 1 (2.1) 0 心臓障害 (16.7) (16.7) (5.6) 0 2 (4.2) 0 第一度房室ブロック (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 洞性徐脈 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 胃腸障害 1 (8.3) (16.7) (16.7) (5.6) 0 3 (6.3) 0 口内乾燥 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 悪心 1 (8.3) (16.7) (2.8) 0 2 (4.2) 0 嘔吐 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 筋骨格系および結合組織障害 (16.7) (16.7) (5.6) 0 2 (4.2) 0 背部痛 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 重感 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 全身障害および投与局所様態 (16.7) 0 2 (33.3) (16.7) 0 1 (16.7) 0 5 (13.9) 0 5 (10.4) 0 疲労 (16.7) 0 2 (33.3) (16.7) 0 4 (11.1) 0 4 (8.3) 0 酩酊感 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 口渇 (16.7) (2.8) 0 1 (2.1) 0 発現例数 (%) 事象名 :MedDRA ver. 6.1 N01165 試験総括報告書 ( )Table :3 一部改変 レベチラセタム 個々の試験のまとめ 個々の試験のまとめ Page 40