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きゅういちちとく
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1 第 75 回日本血液学会学術集会その他 EL-60 ガイドライン ( 標準治療 ) 発熱性好中球減少症高松泰 Key words : Febrile neutropenia, Empiric therapy, Prophylaxis 1. はじめに好中球は, 生体内に侵入した細菌などの異物を貪食殺菌する炎症巣から出される遊走因子により血管外へ遊出し, 抗体や補体を介して Fc レセプターや C3 レセプターと結合した異物を細胞内に取り込み, 細胞質内の顆粒から放出される酵素や活性酸素により殺菌する末梢血中を循環している好中球は, 体内に存在する好中球の約 3% にしか過ぎない大半の好中球は骨髄内 ( 骨髄プール ) に貯留しており, 血管壁や脾臓 ( 辺縁プール ) にも存在している細菌感染症が起こった際は貯留プール内の好中球が動員され, 末梢血中の好中球数は速やかに増加する好中球の寿命は末梢血中では半日程度, 組織内では 2 5 日である 1) がん薬物療法を行う場合, 最も問題となる doselimiting toxicity は, 骨髄抑制に伴う血球減少である特に好中球数が減少すると発熱する危険が高く, 好中球減少を伴うがん薬物療法を 1 サイクル以上受けた場合, 固形がんでは 10 50%, 血液腫瘍では 80% 以上の患者で発熱が起こると言われている 2) 発熱の原因となる感染巣が消化管や肺, 皮膚などに明らかに認められる割合は 20 30%, 静脈血培養で菌血症が証明される割合は 10 25% で, 多くの場合発熱の原因は不明である 3) 好中球減少時に発熱すると急速に重症化して死に至る危険があるが, 発熱後直ちに広域スペクトラムの抗菌薬を投与すると症状が改善し, 死亡率が低下することが経験的に知られているそのため発熱性好中球減少症 (febrile neutropenia; FN) という病名が提唱された 4) がん薬物療法の効果は投与する抗がん薬の dose intensity(di) に相関する FN を来すと次サイクル治療の延期, あるいは抗がん薬減量を余儀なくされることがある悪性リ福岡大学病院腫瘍血液感染症内科ンパ腫では, がん薬物療法の DI が弱くなると生存率が低下する 5, 6) がん薬物療法の安全性および有効性を高めるには,FN に対して適切な治療を行うこと, さらに FN の発症を予防することが重要である 1990 年にアメリカ感染症学会 (The Infectious Diseases Society of America, IDSA) を中心に FN のマ 7) ネージメントに対するガイドラインが作成,2010 年に改訂された 3) 海外のガイドラインに記載されている FN の治療薬の用法用量は必ずしも日本の保険診療に適合していないそこで日本の日常診療の実態に適した FN の対処方法を明らかにすることを目的に, 日本臨床腫瘍学会ガイドライン委員会の下部組織として FN 診療ガイドライン部会を設置し,FN 診療ガイドラインを作成した 8) 2.FN の定義 IDSA では口腔内温の測定が推奨されており, 発熱とは 1 回の口腔内温 38.3 以上または口腔内温 38 が 1 時間以上持続する状態と定義されている 3) しかし日本の病院では口腔内温を測定することは稀で, 腋窩温が用いられている腋窩温は口腔内温に比べて低いため, 日本では 1 回の腋窩温 37.5 以上 ( 口腔内温 38 以上 ) が発熱と定義された 9) 好中球減少とは, 当初は好中球数 1,000/ml 未満と定義されていたが 7), 2010 年に発表された IDSA のガイドラインでは好中球数 500/ml 未満, あるいは 48 時間以内に 500/ml 未満に減少すると予測される状態に修正されている 3) JSMO のガイドラインでは, 好中球数が 500/ml 未満, または 1,000/ml 未満で 48 時間以内に 500/ml 未満に減少すると予想される状態で, かつ腋窩温 37.5 以上 ( 口腔内温 38 以上 ) の発熱を生じた場合を FN と定義した 8) (2014)468

2 臨床血液 54:10 3.FN の初期検査 FN を起こした場合は, 感染巣がないか症状の問診および診察を行う口腔, 鼻腔, 肛門など体外と通じている部位やカテーテル穿刺部は十分に観察する白血球分画および血小板数を含む全血球計算, 腎機能 (BUN, クレアチニン ), 電解質, 肝機能 ( トランスアミナーゼ, 総ビリルビン, アルカリホスファターゼ ) を含む血清生化学検査を行う抗菌薬開始前に 2 セット以上の静脈血培養検査を行う中心静脈カテーテルが留置されている場合はカテーテル内腔から 1 セットと末梢静脈から採取した 1 セット, 中心静脈カテーテルが留置されていない場合は末梢静脈の異なる部位から 2 セット採取する呼吸器症状徴候を伴い感染が疑われる場合は, 胸部 X 線写真を撮影する感染が疑われる症状徴候を示す身体部位での培養検査を行う 4.FN のリスク分類がん薬物療法を受ける患者が FN を起こすリスク因子として,IDSA ガイドラインでは,7 日以上持続する高度な好中球減少 (100/ml 以下 ), 嚥下障害や高度な下痢を伴う消化管粘膜障害, 腹痛悪心嘔吐下痢などの消化器症状, 新たに出現した神経学的異常または精神症状, カテーテル関連感染症, 肺浸潤影の出現または慢性肺疾患を伴う場合をあげている 3) また American Society of Clinical Oncology(ASCO) のガイドラインでは, 患者の背景, 基礎疾患 ( がんの種類 ), がん薬物療法の種類に応じて FN を起こすリスクを提示している ( 表 1) 10) FN が起こった場合に重症化する危険性を評価するには,Multinational Association of Supportive Care in Cancer(MASCC) スコアが広く使用されているスコアの合計が 21 点以上の場合は低リスク,20 点以下は高リスクと判断される ( 表 2) 11) ただし MASCC スコアだけで FN に対する外来治療が可能かどうかを判断するのは困難で,ASCO ガイドラインでは,MASCC スコアが 21 点以上であっても FN に対して外来治療を行うべきでない臨床的基準を提示している ( 表 3) 10) 5. 考慮すべき原因微生物 FN 患者の血液培養分離菌として, 以前は緑膿菌, 大腸菌などのグラム陰性菌が優位であったが, 近年はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌, 黄色ブドウ球菌, レンサ球菌などグラム陽性菌の頻度が高い緑膿菌による菌血症は死亡率が高く, 適切な抗菌薬治療が 24 時間以内に開始されなかった場合の死亡率は 40% に達する 12) 好中球減少持続期間が長期にわたる場合は, カンジダ属, アスペルギルス属など真菌感染症を考慮する FN を起こす頻度は低いが死亡率が高い微生物として, バチルス属菌,Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophilia がある真菌ではムーコル目, フザリウム属, トリコスポロン属, スケドスポリウム属などは抗真菌薬投与下でも発症し, 重症感染症を起こす多剤耐性菌の分離頻度は世界的に増加傾向にあり, 日本では多剤耐性緑膿菌カルバペネム耐性緑膿菌の分離頻度が比較的高い 13) 6.FN に対する経験的治療 ( エンピリック治療 ) FN を発症した場合は, グラム陰性桿菌を抗菌スペクトラムに含む b-ラクタム薬を単剤で経静脈的に投与する推奨される薬剤は, セフェム系薬のセフェピム (1 回 2gを 12 時間毎 ), セフタジジム (1 回 1gを 6 時間毎 ), カルバペネム系薬のイミペネムシラスタチン (1 回 0.5 g を 6 時間毎 ), メロペネム (1 回 1gを 8 時間毎 ), もしくは抗緑膿菌ペニシリン薬のタゾバクタムピペラシリン (1 回 4. 5 g を 6 時間毎 ) である ( 図 1) 14 20) 第 3 世代セフェム系を分解する其質特異性拡張型 b ラクタマーゼ (ESBL) やカルバペネム系を分解するメタロ b ラクタマーゼを産生する多剤耐性菌が出現しており, 各施設での分離菌の抗菌薬感受性プロファイルを考慮して抗菌薬を選択することも重要であるセフピロム (1 回 2gを 12 時間毎 ), セフォゾプラン (1 回 1gを 6 時間毎 ), ビアペネム (1 回 0.6 g を 12 時間毎 ), パニペネム / ベタミプロン (1 回 0.5 g を 6 時間毎 ), ドリペネム (1 回 1gを 8 時間 ) など本邦で使用可能な抗緑膿菌作用を有する b ラクタム系薬剤は,FN に対する臨床研究は十分に行われておらず,IDSA のガイドラインにも記載されていないが, 前出の薬剤と同等の効果があると推測される 21 27) 日本で経験的治療に用いられる静注抗菌薬の用法用量を示す ( 表 4) 8) FN に対する初期治療として, 全ての症例にアミノグリコシドもしくは抗 MRSA 薬を併用することは推奨されない b ラクタム薬単剤と b ラクタム薬 + アミノグリコシド併用, もしくは b ラクタム薬単剤と b ラクタム薬 + 抗 MRSA 薬 ( バンコマイシンまたはテイコプラニン ) 併用を比較したメタアナリシスでは, ともに両群間で全死亡率に有意差は認められず, 併用療法の方が腎機能障害などの毒性が多く出現した 28 30) アミノグリコシドの併用は, 敗血症や肺炎を伴う重症患者, 緑膿菌感染症の場合に行うキノロンの予防内服をしていない症例では, 静注キノロンも選択肢の一つである血行動態が不安定または重症敗血症, 血液培養でグラム陽性菌を認めその感受性が判明するまで, 重症のカテーテル感 469(2015)

3 1 FN 10 ASCO FN FN 95 CI ECOG PS FN 65 PS g/dl 1 FN FN FN / / CR PR G-CSF 90 mg/m mg/m 2 9 g/m 2 1 g/m mg/m 2 1 g/m 2 CHOP NCI grade 3 OMAS 2 500/ l 7 700/ l 150/ l CI, confidence interval ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group PS, performance status FN, febrile neutropenia CR, complete response PR, partial response CHOP, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone NCI, National Cancer Institute OMAS, Oral Mucositis Assessment Scale (2016)470

4 臨床血液 54:10 2 MASCC 染が疑われる, 皮膚軟部組織感染症を伴う,MRSA やペニシリン耐性肺炎球菌を保菌している, あるいはフルオロキノロンが予防投与されている患者で重症の粘膜炎を伴う場合は, グリコペプチド系薬のバンコマイシン (1 回 0.5 g を 6 時間ごと ) もしくはテイコプラニン ( 初日は 1 回 400 mg を 12 時間ごと, 以後 1 回 400 mg を 24 時間ごと ) を併用する経験的に抗 MRSA 薬を併用した場合, グラム陽性菌が検出されなければ 2 3 日で中止する 7. 初期治療 ( 経験的治療 ) により解熱した場合の対応抗菌薬の治療期間は, 感染巣の有無, 起因菌の種類, 患者の全身状態, 抗菌薬治療に対する反応, 好中球数の回復速度などの条件により異なる感染巣症状徴候がない不明熱としての FN の場合は, 好中球数が 500/ml 以上に回復し 48 時間以上解熱していれば抗菌薬は中止してよい感染巣症状徴候を伴う場合はより長期間の治療が必要で, 例えば細菌の血流感染症の場合は 7 14 日間, 肺炎では日間の治療が必要である解熱したものの好中球減少が持続する場合は, 原則として好中球数が 500/ml 以上に回復するまで抗菌薬治療を継続する ( 図 2) 低リスク患者では, 全身状態が安定していれば経口抗菌薬 ( シプロフロキサシン + アモキシシリンクラブラン酸など ) に変更してもよい 31) 8.FN が遷延する場合の対応 / 培養など微生物学的検査および CT など画像検査を行う ( 図 2) 血清検査での b-d グルカンやガラクトマンナン抗原の上昇, 胸部 CT での halo サインや air crescent サインは, 侵襲性アスペルギルス症の診断に有用である 32 34) 原因菌が同定された場合は, 感染部位と薬剤感受性結果に基づいて抗菌薬を変更する口腔潰瘍や食道炎の症状があれば単純ヘルペスやカンジダ感染が疑われるため, アシクロビルや抗真菌薬 ( フルコナゾールなど ) を投与する肺炎, 特に重症例では抗 MRSA 薬や抗真菌薬の併用を検討する右下腹部痛と下痢を伴う場合は好中球減少性腸炎 (neutropenic enterocolitis) を考慮する診断には CT または腹部超音波検査が有用で, 腸管壁の肥厚, 横断面で 4mm 以上の壁肥厚が長軸方向に 3cm 以上の長さにわたって見られることが特徴的である 35) 主な原因菌は好気性グラム陰性桿菌と偏性嫌気性菌で, 単剤療法を行う場合はカルバペネム系薬またはタゾバクタムピペラシリン, 併用療法を行う場合は抗緑膿菌作用を持つセフェム系薬にメトロニダゾールあるいはアミノグリコシドを併用する Clostridium difficile による偽膜性腸炎の鑑別も重要である原因菌や感染巣は不明だが血行動態が不安定な場合は, 耐性グラム陰性菌, 耐性グラム陽性菌, 嫌気性菌に効力をもつ抗菌薬を追加する ( 図 2) 初期治療がセファロスポリン系薬単剤の場合はカルバペネムに変更するアミノグリコシドやキノロン, 抗 MRSA 薬の追加も考慮する一方, 発熱は遷延するものの全身状態が良好の場合は, 必ずしも抗菌薬を変更追加する必要はない 9. 抗真菌薬の経験的治療好中球減少が 7 日以上遷延する場合は, 酵母や糸状菌による真菌感染症のリスクが高くなる酵母ではカンジダによる血流感染症, 糸状菌ではアスペルギルスや接合菌による肺感染症が代表的である FN に対して 4 7 日間広域抗菌薬を投与したが解熱しない高リスク患者では, 経験的抗真菌療法が推奨される使用する薬剤は, アムホテリシン B リポソーム (1 回 2.5 mg/kg を 24 時間ごと ), ミカファンギン (1 回 mg を 24 時間ごと ), カスポファンギン ( 初日は 1 回 70 mg を 24 時間ごと, 以後 1 回 50 mg を 24 時間ごと ), イトラコナゾール (2 日間は 1 回 200 mg を 12 時間ごと,3 日目以降は 1 回 200 mg を 24 時間ごと ), ボリコナゾール ( 初日は 1 回 6mg/kg を 12 時間ごと, 以後 1 回 4mg/kg を 12 時間ごと ) のいずれかを選択する 36 42) 一方, 好中球減少期間が短い低リスク患者では, 深在性真菌感染の頻度は低く, 経験的抗真菌療法は推奨されない初期治療開始後 3 4 日経っても発熱が続く場合は, 471(2017)

5 3 MASCC 21 FN 10 ASCO MASCC 21 FN / / 10,000/ l Hb 7 g/dl Ht / l mg/dl 72 / 30 ml/min (2018)472

6 臨床血液 54:10 図 1 FN 患者に対する経験的治療 ( 文献 8 より引用, 一部改変 ) FN 患者に対する経験的治療のアルゴリズムを示す 4 FN 8 FN 1 2 g g 8 FN g g g 6 FN 1 2 g g 6 1 2g g g g g 中心静脈カテーテルが挿入されている患者の FN に対する治療中心静脈カテーテルが挿入されている好中球減少患者は, カテーテル関連感染症を起こしやすいカテーテル挿入部の感染, 血栓性静脈炎, 心内膜炎, 血行動態が不安定な敗血症を合併している, または適切な抗菌薬治療を 72 時間以上行っても改善しない場合は, カテーテル 473(2019)

7 図 2 FN 患者に対する経験的治療開始 3 4 日後の再評価 ( 文献 8 より引用, 一部改変 ) FN 患者に対して経験的治療を開始した 3 4 日後に再評価を行う際のアルゴリズムを示すを抜去するカテーテルを抜去しない場合は, 静脈血液培養をカテーテル内腔から 1 セットと末梢静脈から 1 セット採取するカテーテル血液培養の方が末梢血培養より 120 分以上早く陽性となった場合は, カテーテル関連感染症と診断する 43) 培養で黄色ブドウ球菌, 緑膿菌, バチラス, 真菌が検出された場合はカテーテルを抜去して適切な抗菌薬投与を行う 11.FN の予防がん薬物療法後に G-CSF を投与すると,FN の発症率が低下し, 感染症関連の死亡を含む早期死亡率が減少する ASCO のガイドラインでは, 急性リンパ性白血病に対する寛解導入療法や地固め療法など FN の発症率が 20% を超える高リスクの抗がん薬治療を行う場合は G- CSF の予防投与を推奨している 44) 急性骨髄性白血病の場合は G-CSF により白血病細胞の増殖が刺激される可能性があるが, 実際には再発率が高くなるなど予後に対する悪影響はないと考えられる悪性リンパ腫に対する CHOP 療法など FN の発症率が 10 20% のがん薬物療法では,65 歳以上, 進行期,FN の既往などの危険因子をもつ患者は,G-CSF の予防投与が推奨される FN の発症率が 10% 未満の場合は,G-CSF の予防投与は推奨されず,FN による重篤な経過が予測される患者に対してのみ G-CSF の予防投与を検討する好中球減少が 7 日以上続くと予想される場合は, キノロンの予防内服が有用であるキノロンを予防投与するとプラセボ群に比べて発熱のエピソードが減少, 感染症関連死亡率が低下し, 全生存率が上昇する 45) レボフロキサシン (1 回 500 mg を 1 日 1 回 ), もしくはシプロフロキサシン (1 回 200 mg/ 日を 1 日 3 回 ) を内服するまた, 急性白血病, 好中球減少を伴う骨髄異形成症候群, 口内炎を伴う自己造血幹細胞移植患者, 同種造血幹細胞移植患者など高リスク患者では, 抗真菌薬の予防投与が推奨されるフルコナゾール (1 回 200 mg を 1 日 1 回 ), イトラコナゾール内用液 (1 回 200 mg を 1 日 1 回 ) の内服, もしくは造血幹細胞移植時はミカファンギン (1 回 50 mg を 24 時間毎 ) の静注を行う好中球減少期間が 7 日未満と予想される場合は, 抗菌薬および抗真菌薬の予防投与は不要である細胞性免疫が低下した患者では, ニューモシスチス肺 (2020)474

8 臨床血液 54:10 炎を発症する危険がある発症すると急速に低酸素血症が進行し死亡率が高いため, 急性リンパ性白血病患者, 同種造血幹細胞移植後および副腎皮質ステロイド ( プレドニゾロン換算で 30 mg 以上 ) 投与時は, スルファメトキサゾールトリメトプリム (ST 合剤 ) の予防内服が推奨される ST 合剤 (400 mg/80 mg) の投与量は, 1 日 1 錠の連日投与,1 日 2 錠の週 3 日投与,1 日 4 錠の週 2 日投与など様々な方法が実施されている著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 高松泰 ; 講演料 ( ヤンセンファーマ株式会社 ) 文 1)Pillay J, den Braber I, Vrisekoop N, et al. In vivo labeling with 2H2O reveals a human neutrophil lifespan of 5.4 days. Blood. 2010; 116: )Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clin Infect Dis. 2004; 39 Suppl 1: S32-S37. 3)Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agentsin neutropenic patientswith cancer: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2011; 52: e56-e93. 4)Klastersky J. Febrile neutropenia. Curr Opin Oncol. 1993; 5: )Lepage E, Gisselbrecht C, Haioun C, et al. Prognostic significance of received relative dose intensity in non-hodgkin s lymphoma patients: application to LNH-87 protocol. The GELA. (Groupe d Etude deslymphomesde l Adulte). Ann Oncol. 1993; 4: )Bosly A, Bron D, Van Hoof A, et al. Achievement of optimal average relative dose intensity and correlation with survival in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with CHOP. Ann Hematol. 2008; 87: )HughesWT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the InfectiousDiseasesSociety of America. Guidelinesfor the use of antimicrobial agentsin neutropenic patientswith unexplained fever. J Infect Dis. 1990; 161: ) 日本臨床腫瘍学会 ( 編集 ). 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン. 東京, 南江堂 ; )Masaoka T. Evidence-based recommendations on antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. Int J Hematol. 1998; 68: S5-S6. 10)FlowersCR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxisand outpatient management of fever and neutropenia in adultstreated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013; 31: )Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The 献 Multinational Association for supportive care in cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol. 2000; 18: )Kang CI, Kim SH, Kim HB, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia: risk factors for mortality and influence of delayed receipt of effective antimicrobial therapy on clinical outcome. Clin Infect Dis. 2003; 37: )Yoshida M, Akiyama N, Fujita H, et al. Analysis of bacteremia/fungemia and pneumonia accompanying acute myelogenousleukemia from 1987 to 2001 in the Japan Adult Leukemia Study Group. Int J Hematol. 2011; 93: )Biron P, Fuhrmann C, Cure H, et al. Cefepime versus imipenem-cilastatin as empirical monotherapy in 400 febrile patientswith short duration neutropenia. CEMIC (Study Group of Infectious Diseases in Cancer). J Antimicrob Chemother. 1998; 42: )Wang FD, Liu CY, Hsu HC, et al. A comparative study of cefepime versusceftazidime asempiric therapy of febrile episodes in neutropenic patients. Chemotherapy. 1999; 45: )Tamura K, Matsuoka H, Tsukada J, et al. Kyushu Hematology Organization for Treatment (K-HOT) Study Group. Cefepime or carbapenem treatment for febrile neutropenia as a single agent isaseffective asa combination of 4thgeneration cephalosporin + aminoglycosides: comparative study. Am J Hematol. 2002; 71: )Freifeld AG, Walsh T, Marshall D, et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients: a randomized comparison of ceftazidime versus imipenem. J Clin Oncol. 1995; 13: )Cherif H, Bjorkholm M, Engervall P, et al. A prospective, randomized study comparing cefepime and imipenemcilastatin in the empirical treatment of febrile neutropenia in patientstreated for haematological malignancies. Scand J Infect Dis. 2004; 36: )Feld R, DePauw B, Berman S, et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patientswith febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol. 2000; 18: )Bow EJ, Rotstein C, Noskin GA, et al. A randomized, openlabel, multicenter comparative study of the efficacy and safety of piperacillin-tazobactam and cefepime for the empirical treatment of febrile neutropenic episodesin patientswith hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 2006; 43: )Bauduer F, Cousin T, Boulat O, et al. A randomized prospective multicentre trial of cefpirome versus piperacillintazobactam in febrile neutropenia. Leuk Lymphoma. 2001; 42: )Ichikawa M, Suzuki D, Ohshima J, et al. Piperacillin/ tazobactam versus cefozopran for the empirical treatment of pediatric cancer patientswith febrile neutropenia. Pediatr 475(2021)

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特殊病態下感染症における抗菌薬治験の手引き作成委員会報告書（案）

特殊病態下感染症における抗菌薬治験の手引き作成委員会報告書（案） VOL.51 NO.6 JUNE 2003 JUNE 2003 9) Niederman MS et al: Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention.