講義資料2012

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ふみなうすい
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小腸上皮再エステル化 oa アシルoA oa リンパ管キロミクロン図 1 脂質の消化と取り込み 10.2

1 第 10 章脂質の代謝 10.1 はじめに長鎖脂肪トリアシルグリセロール生物化学中鎖脂肪トリアシルグリセロール講義資料膵リパ - ゼ 1,2- ジアシルグリセロール膵リパ - ゼ管腔内消化ミセル 2-アシルグリセロール 1-アシルグリセロールイソメラ-ゼ膵リパ-ゼ小腸上皮再エステル化 oa アシルoA oa リンパ管キロミクロン図 1 脂質の消化と取り込み 10.2 脂肪酸の異化代謝脂肪酸の分解 (β 酸化 ) 門脈アシル -oa 脱水素 1 FAD FADH 2 2,3- トランスエノイル -oa 水の付加 2 L-3- ヒドロキシアシル -oa 脱水素 3 NADH + H + 脂肪酸 + oa アシル-oA シンターゼ AMP + PP i アシル -oa カルニチン加硫分解 4 HS-oA チオラーゼ 3- オキソアシル -oa 炭素数が 2 つ少ないアシル -oa カルニチンミトコンドリアのマトリックスへアシル-カルニチン図 2 カルニチンを介する脂肪酸の取り込み 13 1~4 の繰り返し図 3 脂肪酸の分解 (β 酸化 )

2 β 酸化と TA 回路の反応の類似点 β 酸化の反応 1~3 は TA 回路の反応 7~9 と類似している脂肪酸の酸化による生成炭素数 16 のパルミチン酸 15 H 31 OOH の場合 : β- 酸化のサイクル数は =7 回 15 H 31 O-oA + 7oA + 7FAD H 2 O 8H 3 O-oA + 7FADH 2 + 7NADH + 7H + 全部でが発生最初パルミチン酸に oa を結合させるのにを 2 分子 ( AMP は 2 モルに相当 ) 使ったのでこれを引くと 1 モルのパルミチン酸から合計が生じることになるケトン体脂肪酸の異化代謝 (β 酸化 ) の亢進の濃度上昇ケトン体の生成 ( 肝臓の内 ) インシュリン欠乏による糖尿病飢餓状態 ( グルコースの枯渇 ) 脂肪組織からの脂肪酸の動員 β 酸化 H H H H H FAD FADH 2 切れない H OH H H + H この結合が 2 oa NADH + H + O 活性メチレン H 2 なる脂肪酸の動員脳は脂肪酸を利用できないケトン体ケトン体が代償エネルギーケトン体合成 ( 肝臓 ) アセト oa β- ヒドロキシ -β- メチルグルタリル -oa アセト酢酸 β- ヒドロキシ酪酸アセトン図 4 ケトン体アセトンはエネルギー源ではないケトン体は水溶性なので, で運ばれ, 全ての組織に取り込まれる細胞内で再びに再生され, 合成に使われる健康な状態でも β- ヒドロキシ酪酸は大部分の末梢組織 ( 脳骨骨格筋心筋 ) でエネルギー源として利用とくに心筋やはグルコースよりもケトン体の利用が優先アセチル-oA からステロイドホルモンを合成する臓器ケトン体の過剰生産血液中のケトン体濃度上昇 ph 低下ケトーシス (ketosis) 糖尿病の診断指標 10.3 脂肪酸の生合成脂肪酸の分解と合成の比較脂肪酸の生合成は基本的に β 酸化の逆反応しかし, いくつか重要な違いがある ( 表 1) 表 1 脂肪酸の異化同化代謝の差異異化代謝同化代謝名称 β 酸化生合成場所マトリックス細胞質の効果抑制促進 ADP 促進抑制クエン酸の効果 - 促進出発化合物アシル-oA マロニル-oA 補酵素, FAD NADP + アシル基担体 oa AP* -ヒドロキシアシル化合物 L 型 D 型 *acyl carrier protein というタンパク質 14 アセト酢酸 NADH + H+ β- ヒドロキシ酪酸図 5 ケトン体の生成アセトン - 酸化と異なり脂肪酸の生合成は 1. で行われる 2. を直接利用するのではなく, 一旦, -oa がつくられ, を放出してアセチル基が脂肪酸の鎖に転移する理由は, 加硫分解の平衡 3- オキソアシル -oa + oa アシル -oa + が大きく右に偏り, はエネルギー的に不利 3. 補酵素としてを利用する 4. アシル基は,4'- ホスホパンテテインを補因子として結合したアシルキャリアプロテイン (AP) の SH 基にチオエステル結合する - 酸化の S(L)-3- ヒドロキシアシル -oa に相当するものは, R(D)-3- ヒドロキシアシル -AP である

脂肪酸生合成の開始脂肪酸の生合成はにより促進されるクエン酸が TA 回路に使われるか, 脂肪酸の生合成に使われるかは, イソクエン酸デヒドロゲナーゼの活性 (ADP により活性化, により阻害 ) により調節されるまた, ミトコンドリアを出たクエン酸は次の経路によって脂肪酸合成に必要な NADPH 2 + の約 40% を供給する ( 残りの 60% は経路から供給される )

3 脂肪酸生合成の開始脂肪酸の生合成はにより促進されるクエン酸が TA 回路に使われるか, 脂肪酸の生合成に使われるかは, イソクエン酸デヒドロゲナーゼの活性 (ADP により活性化, により阻害 ) により調節されるまた, ミトコンドリアを出たクエン酸は次の経路によって脂肪酸合成に必要な NADPH 2 + の約 40% を供給する ( 残りの 60% は経路から供給される ) クエン酸シンターゼリンゴ酸 DH リンゴ酸酵素クエン酸オキサロ酢酸リンゴ酸ピルビン酸脂肪酸の生合成動物の場合, 脂肪酸合成はパルミトイル ( 16 )-AP までで終わるパルミトイル -AP は加水分解されてパルミチン酸が生成する AP-SH NADH + H + 1 アセチル -AP アセチル oa カルボキシラーゼ 2 ADP + P i AP-SH oa-sh NADP + マロニル -oa 3 マロニル -AP NADPH + H + クエン酸の蓄積抑制イソクエン酸デヒドロゲナーゼ TA 回路イソクエン酸オキサロ酢酸活性化 ADP oa-sh オキサロ酢酸 6 サイクルクエン酸クエン酸クエン酸リアーゼ細胞質アセチル oa カルボキシラーゼ活性化図 6 脂肪酸の生合成の開始パルミトイル-AP AP-SH 長鎖脂肪酸抑制 ( フィードバック阻害 ) ADP + P i マロニル -oa 4 AP-SH 4~7 の繰り返しパルミチン酸 (16) アセトアセチル-AP NADPH + H + 5 NADP + ブチリル-AP NADP + 7 NADPH + H + 細胞質でつくられた脂肪酸は, さらにミトコンドリアや小胞体で炭素数を増すことができるパルミチン酸これは β- 酸化の逆反応を利用するただし, FADH 2 ではなく NADPH を使う 6 細菌や葉緑体の脂肪酸合成酵素反応 2~7 を触媒する大腸菌や葉緑体の酵素は 7 つの酵素が会合体をつくり, さらに, その二量体で機能する AP に結合した 4 - ホスホパンテテイン基にアシル基やマロニル基が結合する 4 - ホスホパンテテイン基は回転し, 次の反応を触媒する酵素にアシル基を提供するこのような酵素を哺乳類の脂肪酸合成酵素 D- - ヒドロキシブチリル -AP 図 7 脂肪酸の生合成 (multi enzyme system) という哺乳動物の脂肪酸シンターゼは巨大なタンパク質で, 全ての触媒作用は同一のタンパク質上の異なる領域で遂行されるという多機能酵素 (multifunctional enzyme) であるヒトの酵素は二量体タンパク質で, 各サブユニットの AP 領域の Ser 残基に 4'- ホスホパンテテイン基が共有結合しているホスホパンテテインの SH 基に結合した脂肪酸は活性部位ドメイン 2~7 を順次巡ることによって, 脂肪酸の鎖長が伸び, パルミチン酸になる最後に, クロトニル -AP パルミチン酸は foot 領域のチオエステラーゼ (TE) で切り取られて遊離する図 8 AP の 4 - ホスホパンテテイン基 4 - ホスホパンテテイン基はタンパク質に結合している 4 3 AP 4 - ホスホパンテテイン基 SH SH 図 10 哺乳類の脂肪酸合成酵素のドメイン構造 15 図 9 細菌の脂肪酸合成酵素

4 不飽和脂肪酸の合成動物の肝滑面小胞体において,NADH および O 2 の存在下, パルミトイル -oa とステアロイル -oa は不飽和化されるしかし, 高等動物は二重結合を 2 つ以上もつリノール酸やリノレン酸などを合成できないので, これらは食物から補給する必要がある ( ビタミン F) 10.4 グリセリドの生合成トリアシルグリセロール ( トリグリセリド ) は小腸における吸収 ( 図 1) の場合に起こるが, 大部分のトリグリセリドは肝臓の滑面小胞体で合成され, 脂肪組織に貯蔵される DHAP NADH + H + コレステロールとはコレステロールは真核生物の生体膜の構成成分の 1 つとして膜の流動性を調節する役割以外にステロイド, ビタミン D, などの生合成原料として重要な化合物であるコレステロールの生合成は, ホルモンや血中のコレステロール濃度で調節されているコレステロールビタミン D ステロイドホルモン胆汁酸コレステロールはからつくられるコレステロールはからのケトン体合成の中間体である 3- ヒドロキシ -3- メチルグルタリル -oa グリセロリン酸 ADP グリセロールを出発原料として多くの反応段階を経て合成されるコレステロールは主に肝細胞のや細胞質でつくられるが他に小腸副腎皮質皮 oa-sh 膚大動脈精巣でも合成されるコレステロール合成はヒドロキシメチルグルタリル -oa レダクターゼの活性で調節されるこの酵素の活性は高脂肪食で上昇し飢餓時に減少するリゾホスファチジン酸 oa-sh リン脂質, 糖脂質の合成アセトヒドロキシメチルグルタリル -oa レダクターゼホスファチジン酸 P i 3- ヒドロキシ -3- メチルグルタリル -oa (5) ジアシルグリセロール oa-sh スクアレン (30) トリアシルグリセロール ( トリグリセリド ) 図 11 トリグリセリドの合成コレステロール図 12 コレステロールの合成 16

5 第 11 章アミノ酸の代謝 11.1 はじめにタンパク質 ( 計 14 kg) タンパク質分解 400 g/ 日タンパク質合成 400 g/ 日食物 (80 g/ 日 ) 非必須アミノ酸 (40 g/ 日 ) アミノ酸プール ( 計 600 g) 脂肪, ケトン体ヌクレオチド, ヘム, クレアチン, アミンの合成アミノ酸分解 (120 g/ 日 ) 11.2 アミノ酸の分解アミノ酸の脱アミノ化 (a) アミノ基転移反応炭素骨格グルコース ( エネルギー ) 尿素 (30 g/ 日 ) 図 1 タンパク質の代謝 ( 左 ) アミノ酸の炭素はエネルギー源となる ( 右 ) アミノ酸は窒素源としても重要アミノ酸アミノトランスフェラーゼピリドキサールリン酸 (PLP) アミノ酸 (Vitamin B 6) α- ケト酸ピリドキサミンリン酸 (PMP) α- ケト酸 ( アミノ基受容体 ) 炭素骨格代謝図 3 アミノ基転移 - ケトグルタル酸が最重要他にグリオキシル酸, オキサロ酢酸, ピルビン酸など (PLP) 図 2 アミノ酸代謝の補酵素とビタミン図 4 アミノトランスフェラーゼの補酵素ピリドキサルリン酸のアルデヒド基は酵素のリシン残基の ε- アミノ基と縮合しシッフ塩基を形成 Asp + -ケトグルタル酸オキサロ酢酸 + Glu アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) Ala + -ケトグルタル酸ピルビン酸 + Glu アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) Tyr + -ケトグルタル酸 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸 + Glu チロシンアミノトランスフェラーゼ Leu + -ケトグルタル酸 -ケトイソカプロン酸 + Glu 分枝鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ Glu + グリオキシル酸 -ケトグルタル酸 + Gly グルタミン酸アミノトランスフェラーゼ Ala + グリオキシル酸ピルビン酸 + Gly アラニン-グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ Ser + ピルビン酸ヒドロキシピルビン酸 + Ala セリン-ピルビン酸アミノトランスフェラーゼ -アミノ酪酸 + -ケトグルタル酸コハク酸セミアルデヒド + Glu -アミノ酪酸アミノトランスフェラーゼ Orn + -ケトグルタル酸グルタミン酸セミアルデヒド + Glu オルニチンアミノトランスフェラーゼ 50 種以上の酵素が知られているいくつかの例を次に示す GPT/ALT (Glutamate Pyruvate Transaminase) や GOT/AST (Glutamate Oxaloacetate Transaminase) は肝機能の指標として有名な酵素である図 5 アミノトランスフェラーゼとその反応 (b) 酸化的脱アミノ反応アミノ酸のアミノ基は, 反応によって, アスパラギン酸 (Asp) とグルタミン酸 (Glu) に変えられ, に送られる (Asp と Glu はミトコンドリア内膜を通れる ) グルタミン酸は, ミトコンドリアにおいて, グルタミン酸デヒドロゲナーゼによって酸化的に脱アミノ化され,α-ケトグルタル酸になるこれを (Oxidative deamination) という α-ケトグルタル酸は TA 回路の一員である遊離した NH 3 は尿素回路によって直ちにに変換されるグルタミン酸平衡移動の法則の応用グルタミン酸デヒドロゲナーゼ NADH + H + α- ケトグルタル酸 + NH 3 図 6 酸化的脱アミノ反応この反応の平衡は大きく左に傾いている従って, 反応の進行は生じるアンモニアの消費による 17

11.2.2 アミノ酸の脱アミノ体の分解脱アミノ化されて生じる α- ケト酸は,(1) 糖の合成や (2) ケトン体や脂肪酸の合成に利用されるアミノ酸の代謝には回路が大きな関与をする糖原性 (glycogenic) アミノ酸 : 主として糖新生による a) ピルビン酸を経てオキサロ酢酸になるもの : Ala, Gly, Ser, Thr, ys, Trp b) スクシニル -oa になり

6 アミノ酸の脱アミノ体の分解脱アミノ化されて生じる α- ケト酸は,(1) 糖の合成や (2) ケトン体や脂肪酸の合成に利用されるアミノ酸の代謝には回路が大きな関与をする糖原性 (glycogenic) アミノ酸 : 主として糖新生による a) ピルビン酸を経てオキサロ酢酸になるもの : Ala, Gly, Ser, Thr, ys, Trp b) スクシニル -oa になり TA 回路に入るもの : Ile, Met, Val c) オキサロ酢酸になり TA 回路に入るもの : Asp, Asn d) - ケトグルタル酸になり TA 回路に入るもの : Arg,Glu, Gln, His,Pro e) フマル酸になり TA 回路に入るもの : Phe, Tyr ケト原性 (ketogenic) アミノ酸 : 主にアセトを経て, になる a) アセト酢酸やだけになるもの : Leu, Lys や脂肪酸の合成に利用される b) 糖新生にも使われるがもつくるもの : Phe, Tyr, Ile, Trp, Thr グルコースグルコース 6- リン酸合成に利用される Asp Asn ピルビン酸オキサロ酢酸リンゴ酸フマル酸 Phe Tyr TA 回路 Ala, Gly, Ser Thr, ys, Trp アセト酢酸 Ile スクシニル -oa Tyr, Phe, Lys, Leu, Trp - ケトグルタル酸 Glu, Gln, Arg, His, Pro Ile, Met Val Ala Ser ys Gly Thr Trp ホスホエノールピルビン酸図 7 アミノ酸骨格の代謝と TA 回路赤は糖原性アミノ酸, 青はケト原性アミノ酸ピルビン酸乳酸アセチル oa アセトアセチル oa アセト酢酸尿素回路は Asn Asp Phe Tyr オキサロ酢酸リンゴ酸フマル酸コハク酸スクシニル oa D- メチルマロニル oa クエン酸イソクエン酸 2- オキソグルタル酸図 8 アミノ酸の代謝と糖新生やケトン体合成の関連アンモニアは生体にとって有毒であるこのアンモニアを尿素に変えて無毒化する経路が尿素回路 (Urea cycle) また回路とも呼ばれる代謝経路である Val Met Ile 各組織で生成したアンモニアの窒素はグルタミン (Gln) またはアラニン (Ala) として血流で肝臓に運ばれる ( グルコースアラニン回路 ) 肝臓において, これらのアミノ酸はアミノ基転移でグルタミン酸に変換された後, 酸化的脱アミノでアンモニアが遊離するアンモニアは尿素回路で尿素に変えられる Gln Glu Phe Tyr Leu Lys Pro His Arg Asp アンモニアオルニチン尿素回路オキサロ酢酸 TA 回路フマル酸尿素図 9 グルコースアラニン回路図 10 尿素回路と TA 回路のかかわり 18

カルバモイルリン酸シンターゼ NH 3 + 1 カルバモイルリン酸 (HO - 3 ) 2 2ADP + P i 2 オルニチンオルニリントランスカルバモイラーゼ肝臓のミトコンドリアマトリックス内 P i シトルリンオルニチン尿素 5 アルギナーゼ細胞質シトルリンアルギニンアルギニノコハク酸シンターゼ AMP + PP i 3 アスパラギン酸

NH 2 ONH 2 + 2ADP + 2P i + AMP + PP i 尿素の 2 つの NH 2 基のうち 1 つはアンモニア由来でもう 1 つは素と酸素はそれぞれ, ( 正しくは HO 3 ) と水 (H 2 O) からきている由来であるカルボニル基の炭ミトコンドリアでつくられるの 10 数 % が尿素回路で消費される腎臓は 3~5 の酵素をもつので,

7 カルバモイルリン酸シンターゼ NH カルバモイルリン酸 (HO - 3 ) 2 2ADP + P i 2 オルニチンオルニリントランスカルバモイラーゼ肝臓のミトコンドリアマトリックス内 P i シトルリンオルニチン尿素 5 アルギナーゼ細胞質シトルリンアルギニンアルギニノコハク酸シンターゼ AMP + PP i 3 アスパラギン酸アスパラギン酸はミトコンドリア内膜を通過できるアルギニノコハク酸リアーゼフマル酸 * 4 アルギニノコハク酸アスパラギン酸オキサロ酢酸 TA 回路リンゴ酸図 11 尿素回路フマラーゼ細胞質の酵素リンゴ酸肝臓の尿素回路の全体の反応 (1~5) は次のようになるアンモニアの処理には実質リンゴ酸はミトコンドリアに取り込まれるを必要とする 2NH H 2 O NH 2 ONH 2 + 2ADP + 2P i + AMP + PP i 尿素の 2 つの NH 2 基のうち 1 つはアンモニア由来でもう 1 つは素と酸素はそれぞれ, ( 正しくは HO 3 ) と水 (H 2 O) からきている由来であるカルボニル基の炭ミトコンドリアでつくられるの 10 数 % が尿素回路で消費される腎臓は 3~5 の酵素をもつので, 血中のシトルリンを尿素に変換できる尿素回路の酵素群の活性は, 高タンパク食摂取時や飢餓時 ( 筋肉タンパク質の分解が起こる ) に, 一斉に上昇する尿素回路以外のアンモニア除去系 1) 酸アミド生成全組織主としてグルタミン (Gln) を生成する NH 3 + Glu Gln + H 2 O ( グルタミナーゼ ) NH 3 + Asp Asn + H 2 O ( アスパラギナーゼ ) 2) ケト酸との反応肝臓が主グルタミン酸 (Glu) を生成する NH ケトグルタル酸 Glu + H 2 O ( グルタミン酸デヒドロゲナーゼ ) 3) クレアチンの生成最初は腎臓次に肝臓クレアチンはや組織での貯蔵物とみなせる Arg Orn 尿へ Gly 腎臓グアニジノ酢酸 S- アデノシルメチオニン肝臓クレアチンここは可逆的! クレアチンリン酸図 12 クレアチンリン酸の合成と分解自発的 ADP P i 筋肉, 神経組織 4) 直接排泄腎臓だけ脱アミノ後, 尿中に直接排泄する尿のアンモニアの約 40% を占めるクレアチニン 19

11.2.4 アミノ酸の脱炭酸アミノ酸は脱炭酸により一級アミンを生じる動物でもこれらの反応は見られるが, 微生物では特に発達している反応には PLP を必要とする場合が多い生成するアミンは強い生理活性をもつものが多く, 生理活性アミン (biogenic amine) と呼ばれるアドレナリン, ノルアドレナリン, ドーパミン, -アミノ酪酸 (GABA), セロトニン,

3 アミノ酸の生合成図 13 脱炭酸による生理活性アミンの生成次の 8 種のアミノ酸はヒト体内で合成できないか, されても必要量だけまかなえないので食物から摂取する必要があるこれらをアミノ酸という [ トロリーバス不明と憶える ] 幼児ではこれに His と Arg が加わる表 1 必須アミノ酸 Phe, Trp 芳香族アミノ酸 Val, Leu, Ile, Thr 分岐鎖アミノ酸

8 アミノ酸の脱炭酸アミノ酸は脱炭酸により一級アミンを生じる動物でもこれらの反応は見られるが, 微生物では特に発達している反応には PLP を必要とする場合が多い生成するアミンは強い生理活性をもつものが多く, 生理活性アミン (biogenic amine) と呼ばれるアドレナリン, ノルアドレナリン, ドーパミン, -アミノ酪酸 (GABA), セロトニン, ヒスタミンなどはアミノ酸由来のホルモン, 神経伝達物質である 5-OH-Trp His Glu セロトニンヒスタミン - アミノ酪酸 3,4- ジヒドロキシフェニルアラニン (DOPA) ドーパミンノルアドレナリンアドレナリン 11.3 アミノ酸の生合成図 13 脱炭酸による生理活性アミンの生成次の 8 種のアミノ酸はヒト体内で合成できないか, されても必要量だけまかなえないので食物から摂取する必要があるこれらをアミノ酸という [ トロリーバス不明と憶える ] 幼児ではこれに His と Arg が加わる表 1 必須アミノ酸 Phe, Trp 芳香族アミノ酸 Val, Leu, Ile, Thr 分岐鎖アミノ酸 Met 含硫アミノ酸 Lys 長鎖塩基性アミノ酸 Gly Ser 3-ホスホグリセリン酸 ys ピルビン酸 Asp オキサロ酢酸 Ala Phe Tyr 非必須アミノ酸の生合成これらのアミノ酸はいずれも生合成過程が長いものが多く, 食物から摂取することができる環境にある高等動物は, それらの合成からの負担を回避するようになったものであろうアミノ酸合成はアミノ酸の分解経路と関連している動物では, 非必須アミノ酸は 4 つの中間体から合成される 1. オキサロ酢酸 Asp, Asn 2. ピルビン酸 Ala 3. α- ケトグルタル酸 Glu, Gln, Pro, Arg ホスホグリセリン酸 Ser, ys, Gly Asn TA 回路 α- ケトグルタル酸図 14 アミノ酸の生合成ピルビン酸群 Pro Glu Arg Gln オキサロ酢酸群 α-ケトグルタル酸群 ( 省略 ) 3-ホスホグリセリン群 ( 省略 ) Tyrの合成 Phe は酸化されて Tyr に変るこの酵素の欠損はフェニルケトン尿症を引き起こすアミノ酸からつくられる窒素化合物 (1) Heme は Gly とスクシニル -oa からつくられる (2) 生理活性アミン (3) グルタチオン : H-Glu(ys-Gly-OH)-OH (4) ヌクレオチドとヌクレオチド系補酵素 (5) テトラヒドロ葉酸 (THF) 20

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PowerPoint プレゼンテーションアミノ酸代謝 (1) 平成 30 年度 6 月 14 日 1 限病態生化学分野吉澤達也アミノ酸代謝アミノ酸の修飾食物タンパク質消化吸収分解タンパク質 (20 種類 +α) 遊離アミノ酸生合成アミノ酸の生合成 ( 栄養学的非必須アミノ酸 ) 窒素分解炭素骨格非タンパク質性誘導体 ( 神経伝達物質ホルモンアミノ糖など ) 尿素サイクル代謝中間体尿素糖質脂質エネルギー