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しまなさくいし
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1 臨床血液第 75 回日本血液学会学術集会造血幹細胞移植 EL-50 プログレス移植後 TMA の病態と治療松本雅則 Key words : Thrombotic microangiopathy, Hematopoietic stem cell transplantation はじめに造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) は, 今や特別の医療ではなく, 市中病院でも広く行われる治療法となっているしかし,HSCT には, 移植片対宿主病 (graft versus host disease; GVHD) や, ウイルス, 真菌などの感染症, 血栓症などの致死的な合併症が存在するという問題がある GVHD や感染症は, 新たな薬剤の登場によって予防治療に進展が見られるが, 血栓性微小血管障害症 (thrombotic microangiopathy; TMA), 肝中心静脈閉塞症 (veno-occlusive disease; VOD) などの血栓性疾患は未だに予後不良であり, 病態解明や治療法の開発が急務となっている本稿では,HSCT 後の合併症である移植後 TMA(transplantation associated TMA; TA-TMA) の病態解析と治療法の最近の進歩について述べる TMA とは TMA は,1952 年に Symmers 1) によって様々な基礎疾患に伴って血小板減少と溶血性貧血を認める病態に対して提唱された用語であるその当時, 血栓性血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP) は既に認識されていたが, 重要な診断基準と考えられていた精神神経症状は, 病期が進行しないと出現しないため, 血小板減少と溶血性貧血の 2 徴候のみで TMA と呼ぶことを提唱した現在,TMA は, 全身もしくは腎臓内の血小板血栓による微小血管閉塞によって引き起こされる病態と理解されている 2) TMA に含まれる代表的な疾患として,TTP と溶血性尿毒症症候群 (hemolytic uremic syndrome; HUS) がある最近, この 2 疾患の病態解析が急速に進歩した奈良県立医科大学輸血部 (Table 1) TTP は,von Willebrand 因子 (VWF) 切断酵素である ADAMTS13 活性が著減することで発症する 3, 4) ADAMTS13 遺伝子に異常がある先天的 TTP (Upshaw-Schulman 症候群 ) 5, 6) と,ADAMTS13 に対する自己抗体が産生されて同活性が著減する後天性 TTP が存在する 4, 7) ADAMTS13 活性が著減すると, 血管内皮細胞から分泌直後の超高分子量 VWF 重合体 (unusually large VWF multimers: UL-VWFM) が切断されずに血液中に残存する 8) VWF は, 血小板を結合させる分子糊としての重要な機能があり, その活性は分子量に依存する 9) そのため,UL-VWFM が血液中に存在すると, 高いずり応力の発生する微小血管で活性化されて, 血小板血栓を形成する後天性特発性 TTP の大部分は, 自己抗体によって ADAMTS13 活性が著減しており, 血漿交換が著効する 7, 10, 11) また,HUS の約 90% は,O157:H7 など志賀毒素を産生する腸管出血性病原性大腸菌 (shiga toxinproducing E. coli; STEC) によるが 12), 残りの約 10% の症例は大腸菌感染に関係しない非典型 (atypical) HUS (ahus) と呼ばれている 13) STEC-HUS は, 志賀毒素によって主として腎臓の血管内皮細胞が障害されることで発症すると考えられている 14) 治療は支持療法のみであるが, 致死率は 3 5% と報告されている 15) また, ahus は, 補体制御因子である Factor H(FH) や, 補体成分 C3 に先天的に異常があることで, 補体第二経路の過剰な活性化が原因と報告された 13) 補体の活性化によって,C5a や膜侵襲複合体と呼ばれる C5b-9 などが過剰に形成され, 血小板や血管内皮細胞の活性化などによって血栓が産生されると考えられている 13, 16) ahus では, 血漿交換などの血漿療法が現在行われているが, 致死率約 25% で, 約半数が透析を必要とする末期腎不全となる非常に予後不良な疾患である 13) 欧米では, 補体 C5 に対するモノクローナル抗体エクリズマブが (1958)412

2 臨床血液 54:10 Table 1Comparison of acquired idiopathic TTP, HUS and TA-TMA acquired idiopathic TTP STEC HUS atypical TA-TMA Etiology ADAMTS13 deficiency Eposure to Shiga toin Disorders of complement regulation Unknown Pathology Systemic platelet thrombi Predominantly renal platelet-fibrin thrombi Renal or systemic thrombi Treatment Plasma echange Supportive care Plasma echange Withdrew calcineurin inhibitors Mortality median STEC; shiga toin-producing E.coli, TA-TMA; transplantation associated thrombotic microangiopathy ahus に対して臨床応用され 17), 高い有効性が報告されている 18) 移植後 TMA TA-TMA の最初の記載は,1980 年に Powles らによって行われている 19) 当初, 臨床的に後天性 TTP と類似していることから,TA-TMA においても血漿交換が行われていたが,TTP ほど劇的な効果を認めなかった後天性 TTP は, 無治療の場合 90% 以上の症例が死亡する予後不良な疾患であるが 20), 血漿交換で治療すると致死率は 15 20% 程度に低下した (Table 1) 11) 一方, TA-TMA の場合, 血漿交換実施例での致死率 82%, 血漿交換非実施例では 50% で, 全く血漿交換は効果がないと報告された 21) 後天性 TTP で血漿交換が効果的である理由として,1)ADAMTS13 に対する自己抗体の除去,2)ADAMTS13 によって切断されずに血液中に存在する UL-VWFM の除去,3)ADAMTS13 酵素の補充,4) 過剰な炎症性サイトカインの除去などが考えられる 22) TA-TMA では ADAMTS13 活性は著減しないことが報告されており 23, 24), 血漿交換の効果がないことは理解できるしかし, 後天性 TTP でも同活性が著減しない症例が存在し, その場合でも血漿交換がある程度有効であることから 25), 後天性 TTP とは全く異なった発症機序であることが予想された TA-TMA は, 非血縁ドナーや HLA ミスマッチなどのハイリスク患者に発症することが多く 26), 同種移植での症例がほとんどであるが, 自家移植でも発生することもある 27) 血管内皮細胞障害血管内皮細胞は, 血管内側を一層で覆っている細胞であるが, 通常は血管内で血栓を形成しないように血小板や凝固因子を調節して, 血液の流動性を確保している一方で, 血管内皮細胞が障害された場合は血栓形成傾向となり, 血管内からの血液の流出を防止する働きをしている TA-TMA には, 様々な病因が想定されているが, どの原因でも血管内皮細胞障害が共通の経路と考えられている 24) (Fig. 1) それによって, 様々な液性因子の変化が発生し血栓を形成する, もしくは細胞膜上の変化によって血栓を形成する場が提供されることが予想される TA-TMA 以外にも,HSCT 後の合併症として肝 VOD,capillary leak syndrome,engraftment syndrome, diffuse alveolar hemorrhage,idiopathic pneumonia syndrome なども病因が明らかになっていないが, 血管内皮細胞障害の関与が予想され, 血管内皮細胞症候群 (vascular endothelial syndrome) という概念が提唱された 28) これらの疾患は, 移植早期に発症し, 臨床症状が重複し, 最終的に多臓器不全に至る可能性があるという共通の特徴があるが, 障害される血管の部位によって臨床症状が異なるのではないかと考えられている 28) HSCT 後の血管内皮細胞障害の誘因として,Fig. 1 に示すような様々なものが報告されている急性 GVHD は, ドナー T リンパ球が血管内皮細胞を障害することが確認されており 29),TA-TMA と急性 GVHD の合併は予後不良であることが示されている 30) また, アスペルギルス, サイトメガロウイルス, アデノウイルスなどの重症感染症も TA-TMA との関連が予想されている 21) 抗がん剤や全身放射線照射などの移植前処置が,TA- TMA のリスクとなることが想定されている 31) が, 骨髄非破壊的前処置でも TA-TMA の発症率は低下しないとの報告もある 32) カルシニューリン阻害薬(cyclosporin や tacrolimus) は,HSCT 後だけでなく 33, 34), 腎移植や肝移植などの臓器移植でも TMA との関連が報告されている 24, 35) 炎症性サイトカインが TA-TMA に関与する可能性が高いが,IL-1,TNF-a,IFN-g が血管内皮細胞障害などを引き起こすことが示されている 36) 413(1959)

3 臨床血液で C4d 陽性症例が報告されており 43), 注目されている移植後 TMA の診断基準 Fig. 1 Proposed model of development of TA-TMA Endothelial cell damage is common pathogenesis of TA-TMA. Endothelial cell is damaged by various factors such as GVHD, infections, conditioning regimens. It has been proposed that increased levels of plasma markers associated with endothelial cell damage, including UL-VWFM, TF and PAI-1, may contribute to the development of microvascular thrombosis. TA-TMA: transplantation associated thrombotic microangiopathy, UL-VWFM; unusually-large von Willebrand factor multimers, TF; tissue factor, PAI-1; plasminogen activator inhibitor type-1, TXA2; thromboxane A2, PGI2; prostacyclin, GVHD; graft-versushost disease TA-TMA は, 病理学的に ahus と類似し, 補体との関連が注目されているが,TA-TMA 症例において C3, C4,CH50 は正常であることが報告された 37, 38) 最近, 血漿交換とリツキシマブ治療が奏功した TA-TMA で, FH 抗体が検出され 39), その後,6 例中 3 例の TA-TMA で FH 抗体が検出されたとの報告がある 24) TA-TMA における同種抗体や補体システムの関与については, 腎移植の抗体関連型拒絶反応 (antibody mediated rejection; AMR) における血管内皮細胞障害が同様の病態であると考えられる腎移植後にドナーに対する抗体 (donorspecific antibody; DSA) が産生され, 拒絶反応を引き起こすとともに補体も活性化する 40) これらの DSA は, 主として HLA に対するものが報告されている 41) C4d は, 補体 C4 の分割産物であるが, 腎組織所見で C4d が陽性の場合は,AMR の特異的な所見と考えられている 42) 最近,HSCT 後の腎障害を認める症例で, 腎組織 TA-TMA 全体の致死率は,0 100% と極端なばらつきがある ( 中央値 75%) 21) が, この原因として, 共通の診断基準が存在しないことが大きな要因である 2005 年以降, 北米の Blood and Marrow Transplant Clinical Trial Network (BMT-CTN) 44) と European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) が主導した International Working Group (IWG) 45) が作成した 2 つの診断基準が発表された (Table 2) 一般に TMA の診断には, 溶血性貧血, 血小板減少と腎障害などの臓器障害の 3 徴候をいかに診断するかが重要であると考えられる HSCT 後早期には血小板減少を既に認めることが多く, 血小板数のみの評価では診断的な価値は小さいこのような場合, 血小板輸血が実施されていることが多いが,TA-TMA 時の輸注血小板は, 血小板血栓に消費される可能性が高いため, 効果は不十分であるこれを評価する方法として, 血小板輸血翌朝の補正血小板増加数 (corrected count increment: CCI) がある 46) CCI(/ml)= 血小板増加数 (/ml)- 体表面積 (m 2 )/ 輸血血小板数 ( ) 翌朝の CCI であるが,2,500/ml 未満は血小板輸血に不応状態であると判断されるこの指標は, 厚生労働省の血液製剤の使用指針にも記載されており, 連日血小板数を計測している場合は新たな検査は全く必要なく, 簡便である溶血性貧血の評価の方法について, 破砕赤血球は定量化が困難で,HSCT 後は TMA のない場合でも認めることが多く, 重視することには疑問がある特に IWG 基準の破砕赤血球が 4% 超は多くの TMA は合致しない筆者は, 溶血を的確に診断するにはハプトグロビンの低下が最も適していると考えている臓器障害を認める場合は,TMA が進行していると考えられ, 治療の効果が期待できない場合が多いそこで Cho ら 47, 48) は,BMT-CTN と IWG の 2 つの診断基準を合体させ,DIC を否定し, 臓器障害を認めない症例を Probable-TMA と分類した (Table 2) 早期の治療開始を意識した診断基準として評価できるが, かなり煩雑である我々は, この考えを生かした早期診断を考慮した診断基準案として,1) クームス陰性でハプトグロビンが著減 (10 mg/dl 未満 ),2) 進行性の血小板減少, もしくは CCI が 2,500/ml 未満,3)DIC を否定, の 3 項目を Pre-TMA と考えているこの基準では臓器障害の有無は問わず,TMA 以外の疾患も含まれる可能性が高いが,TA-TMA の早期治療を目的としている (1960)414

4 臨床血液 54:10 Table 2Diagnostic guideline for TA-TMA BMT-CTN Ho, et al 44 IWGEBMT Ruuts, et al 45 Probable-TMA Cho, et al 48 Pre-TMA Schistocytes 2 per highpower field in peripheral blood 4 in peripheral blood 2 per highpower field in peripheral blood LDH Increased serum LDH above institutinal baseline Sudden and persistent increased Increased serum LDH above institutinal baseline Hemolytic anemia Cooms test Negative direct and indirect Negative direct and indirect Negative Haptogloburin Decreased Decreased Decreased 10 mg/dl Red cells Decreased in hemoglobin or increased red cell transfusions Decreased in hemoglobin or increased red cell transfusions Trombocytopenia Platelet count De novo, prolonged or progressive thrombocytopenia De novo, prolonged or progressive thrombocytopenia Progressive thrombocytopenia /l or 50 decreased /l or 50 decreased or CCI2,500/ l Organ dysfunction Renal dysfunction Doubling of serum creatine or 50 decrease in creatine clearance from baseline No Neurological dysfunction Coagulopathy No No TA-TMA; transplantation associated thrombotic microangiopathy, CCI; corrected count increment 血管内皮細胞障害から血栓形成様々な原因によって血管内皮細胞が障害されるが, その後どのようにして微小血管に血栓が形成されるかという経路も様々なものが予想される (Fig. 1) Tissue factor(tf) は外因系の凝固因子反応を活性化させ, 最終的にトロンビンの産生や血小板活性化などを引き起こし, 血栓形成を促進する可能性がある Plasminogen activator inhibitor type-1(pai-1) は, 線溶を抑制することで血栓傾向に関与するまた,microparticle は, 血小板由来が有名であるが, 血管内皮細胞からも産生され, 凝固反応を促進させる Thromboxane(TX)A2 は血小板凝集促進作用,Prostacyclin(PGI2) は血小板凝集阻害作用を有し, 血管内皮細胞障害時には血栓形成傾向となるちなみに, 血管内皮細胞障害の指標として血中 Thrombomodulin(TM) の上昇が知られているこの際上昇する可溶性 TM は, 血管内皮細胞に結合した TM がプロテアーゼで分解されて血液中に遊離し, 活性は約 20% に低下すると報告されている 49) 可溶性 TM が増加すると抗血栓作用を有するはずであるが, 少量のため影響を与えるほどの量が血液中には存在しないと考えられている 50) これらの血管内皮細胞障害関連因子の中で, 我々は ADAMTS13 と VWF に注目している TA-TMA では, ADAMTS13 活性は著減しないが 23, 24), その基質である VWF の経時的な変化を解析している HSCT 後の肝 VOD において, 発症直前に UL-VWFM が出現すること, 発症前後に高分子量の VWFM が欠損する場合があることを報告した 51) Fig. 2 に TA-TMA の症例の解析結果の一部を示す 25 才, 男性の二次性骨髄異形成症候群に, 同種末梢血幹細胞移植を施行した症例である BMT- 44) CTN の基準による TA-TMA の診断は day75 で, この 415(1961)

臨床血液 Fig. 2 Clinical coarse and serial changes of VWF multimer in patient with TA-TMA The diagnosis of TA-TMA based on the BMT-CTN guideline was made on day 75 after transplantation.

5 臨床血液 Fig. 2 Clinical coarse and serial changes of VWF multimer in patient with TA-TMA The diagnosis of TA-TMA based on the BMT-CTN guideline was made on day 75 after transplantation. Before diagnosis of TA-TMA, the value of CCI was gradually decreased and UL-VWFM was found. In addition, we observed the lack of highmolecular-weight VWFM after the diagnosis, probably because of the consumption to platelet thrombi. T. Bil; total bilirubin, VWF: Ag; von Willebrand factor antigen, ADAMTS13: AC; ADAMTS13 activity, CCI; corrected count increment, PLT; platelet, UL-VWFM; unusually large von Willebrand factor multimers, NP; normal plasma 時の CCI はマイナスとなっているその前より CCI の低下を認めており, 我々の基準では day 71 で TMA を疑った TMA の発症前は継続して UL-VWFM を認めており, 発症後には高分子量 VWFM の欠損を認めているこの欠損は, 血小板血栓形成に UL-VWFM や高分子量 VWFM が消費されたと考えられる ADAMTS13 活性は 20% 未満に低下しているが,ADAMTS13 著減とされている 5% 未満には低下していない移植後 TMA の治療 TA-TMA の治療法は確立されていない一般的な TA- TMA の治療法は, カルシニューリン阻害薬の中止, もしくは減量である 52) BMT-CTN のコンセンサスでは, カルシニューリン阻害薬を中止した場合, ステロイド, または他の免疫抑制剤を GVHD 予防に使用することが報告されている 44) TA-TMA の治療は, いかに早く診断して, 治療を開始するかが重要であると考えられる我々は, ハイリスク HSCT 患者に移植前から FFP を予防投与することで, 肝 VOD の発症を予防できることを報告した 51) Jodele ら 53) は, 血漿交換を施行した TA-TMA 患者を生存群と死亡群に分けて, 診断から血漿交換開始までの期間を比較したところ, 生存例の方が短いことを報告したしかし,TTP に対する血漿交換では, カテーテル挿入による肺出血気胸, 全身感染症による死亡が 2.8% の症例で認められたとの報告もある 54) 実際,HSCT 後では, 血小板減少に加え白血球が回復していない場合もあり, 血漿交換の実施は困難な場合が多いそのため, 我々は,ADAMTS13 と正常サイズの VWF を輸注するという意味で,FFP の定期輸注が効果的と考えている 51) 最近,TA-TMA に対する新規薬剤の有効例が報告されているが, 筆者は 3 つの薬剤に注目している抗 CD20 に対するモノクローナル抗体リツキシマブは, 後天性 TTP に対しての有効性が示されている 55, 56) TA- (1962)416

6 臨床血液 54:10 TMA では ADAMTS13 に対する自己抗体は存在しないが,2007 年の Au ら 57) の報告以来, 有用例が報告されている 39, 58) 腎移植後の DSA のように,TA-TMA に対する抗体の関与が予想され, 有望な治療薬と考えられるエクリズマブは,C5 の C5a と C5b への分解を阻害することで,C5a や C5b-9 の産生が抑制される TA-TMA でも補体の関与が示唆され, 有効例も報告されている 59) 遺伝子組み換えトロンボモジュリン (rtm) は, 抗血栓, 抗炎症作用などが報告されているが, 補体調節因子としての機能もあり,TM の遺伝子異常が ahus の原因となることが報告されている 60) rtm の有効例が,TA- TMA のみでなく 61),HSCT 後血管内皮症候群である肝 VOD 62),engraftment syndrome 63) でも報告されていることから, 血管内皮細胞障害に対する効果が予想されるまた, 我々の VOD 症例での経験で,rTM を投与すると CCI が回復することを経験しており, 血小板と VWF に関する未知の作用が存在すると考えているただ, 臍帯血移植後の VOD に対して rtm を使用して致死的な脳出血が発生した症例が報告されている 64) rtm を投与する際には, 凝固因子, 特にフィブリノゲン値に注意が必要で, 我々は rtm を使用する際には,FFP の併用を勧めている最後に TA-TMA は病態が明らかではなく, 治療法も確立されていないが, 我々は CCI を積極的に活用して早期診断を行うこと, 早期治療として FFP 投与を積極的に行いながら, 病態が悪化した場合には rtm などを追加することが重要であると考えている rtm やリツキシマブなどの治療薬は,TA-TMA に対して保険適用になっていないことから, 今後多数例での検討が必要である著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 松本雅則 ; 講演料 ( アレクシオンファーマ, 旭化成ファーマ株式会社, 中外製薬株式会社 ) 文献 1)Symmers WS. Thrombotic microangiopathic haemolytic anaemia (thrombotic microangiopathy). Br Med J. 1952; 2: )Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002; 347: )Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 1998; 339: )Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factorcleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998; 339: )Levy GG, Nichols WC, Lian EC, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413: )Fujimura Y, Matsumoto M, Isonishi A, et al. Natural history of Upshaw-Schulman syndrome based on ADAMTS13 gene analysis in Japan. J Thromb Haemost. 2011; 9 Suppl 1: )Matsumoto M, Bennett CL, Isonishi A, et al. Acquired idiopathic ADAMTS13 activity deficient thrombotic thrombocytopenic purpura in a population from Japan. PLoS One. 2012; 7: e )Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982; 307: )Matsumoto M, Kawaguchi S, Ishizashi H, et al. Platelets treated with ticlopidine are less reactive to unusually large von Willebrand factor multimers than are those treated with aspirin under high shear stress. Pathophysiol Haemost Thromb. 2005; 34: )Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008; 112: )Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med. 1991; 325: )Karmali MA, Petric M, Lim C, Fleming PC, Arbus GS, Lior H. The association between idiopathic hemolytic uremic syndrome and infection by verotoxin-producing Escherichia coli. J Infect Dis. 1985; 151: )Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 361: )Scheiring J, Rosales A, Zimmerhackl LB. Clinical practice. Todays understanding of the haemolytic uraemic syndrome. Eur J Pediatr. 2010; 169: )Mead PS, Griffin PM. Escherichia coli O157: H7. Lancet. 1998; 352: )Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol. 2008; 23: )Nürnberger J, Philipp T, Witzke O, et al. Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 360: )Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Frémeaux- Bacchi V; French Study Group for ahus/c3 G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: )Powles RL, Clink HM, Spence D, et al. Cyclosporin A to prevent graft-versus-host disease in man after allogeneic bone-marrow transplantation. Lancet. 1980; 1: (1963)

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