研究成果報告書

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えのさどひら
5 years ago
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1 様式 C-19 科学研究費助成事業 ( 科学研究費補助金 ) 研究成果報告書機関番号 :54601 研究種目 : 基盤研究 (C) 研究期間 :009 ~ 011 課題番号 : 研究課題名 ( 和文 ) α 位高位置選択的溝呂木ヘック反応の開発平成 4 年 6 月 15 日現在研究課題名 ( 英文 ) Regioselective -Heck Mizoroki reaction sat a-position of acrylates 研究代表者嶋田豊司 (TYSH ) SHMD 奈良工業高等専門学校物質化学工学科教授研究者番号 : 研究成果の概要 ( 和文 ): アクリル酸エステルを基質に用いる溝呂木ヘック反応では β 位選択的に進行することが知られているがそれらを α 位選択的に進行させる新たな試みを行ったそれらの反応実現のため軸不斉をもつ種々の嵩高い配位子を新規に合成することに成功しアクリル酸エステルとアリールハライドとの溝呂木ヘック反応に適用したしかし配位子の嵩高さによる α 位生成物比の向上が困難であったためアクリル酸誘導体に各種配向基を導入することにより反応の位置選択性をコントロールする手法を試みたすなわちカルボパラデーション後のパラジウム中間体においてパラジウム -α 炭素結合生成よりもパラジウム -β 炭素結合生成がより立体的に安定になるアクリル酸誘導体のデザインを行い α 選択的溝呂木ヘック反応の検討を行った研究成果の概要 ( 英文 ): Mizoroki-Heck reaction is one of the most powerful carbon-carbon bond-forming reactions. However, Pd-catalyzed Mizoroki-Heck reactions of acrylates with aryl halides give b-regioselective products. We examined Pd-catalyzed Mizoroki-Heck reaction in the presence of various bulky ligands, prepared from 1,1 -bi--naphthol. Bulkiness of their ligands, however, could not control the sufficient regioselectivity giving a-regioselective product. ext, acrylic amides having pyridylmethyl or pyrazolyl group as directing group were prepared, aiming to form more stable palladacycle intermediate leading to a-regioselective product. n addition, arylation with enolate intermediate generated during Morita-Baylis-Hillman reaction was investigated. Unfortunately, these reactions did not afford the desired a-regioselective product. 交付決定額 ( 金額単位 : 円 ) 直接経費間接経費合計 009 年度 1,100, ,000 1,430, 年度 1,00, ,000 1,560, 年度 1,00, ,000 1,560,000 年度年度総計 3,500,000 1,050,000 4,550,000 研究分野 : 化学科研費の分科細目 : 複合化学合成化学キーワード : 選択的合成反応

2 1. 研究開始当初の背景遷移金属触媒を用いた優れた反応は数多く報告されているが工業的に利用できるに至っている反応はそれほど多くないしかし日本人が開発し現在も有機合成の主要な反応ツールとして注目されて続けているクロスカップリング反応は今後も最も利用価値の高い反応として研究し続けられることは間違いないなかでも溝呂木ヘック反応は種々の機能性化合物合成に威力を発揮している溝呂木ヘック反応は極めて有力な有機合成反応であるが重要な課題も残されているすなわちこの反応は一般的に β 位選択的に進行し対応する種々の機能性オレフィンを与えるこの反応が α 位選択的に進行すれば種々の機能性化合物合成に大きく寄与する特に抗炎症剤として広く用いられているナプロキセンなどのプロピオン酸系製剤の不斉水素化反応前駆体としてもよく知られているしかし電子不足オレフィンの α 位高選択的溝呂木ヘック反応は信頼性に疑問が残る 001 年の 1 例の報告のみである溝呂木ヘック反応の位置選択的性は挿入過程で決定され特にアクリル酸エステルやアクリロニトリルなどの電子不足アルケンでは立体化学に支配されることが知られている. 研究の目的本研究課題では優れた分子認識場を有する新規モノホスフィン配位子の合成とそれらを用いた α 位高位置選択的溝呂木ヘック反応の実現を目的とする申請者らは 006 年に右に示した新規ビスホスフィン配位子 (R,R)-1 を開発しそのロジウム触媒を用いる高選択的不斉インダノン合成を報告した (J. m. Chem. Soc. 006, 18, ) この配位子は -MP が 3 位で結合しこれまでにない立体的に極めて混み合った不斉空間を有しているそのことから (R,R)-1 は BP では成し得なかった高エナンチオ選択的触媒反応を実現し目的のインダノン誘導体を 99% ee で与えた本課題はこの極めて制御された反応場を利用して以下のスキームで示したアクリル酸エステルまたはアクリル酸アミドなどの電子不足オレフィンとアリールハライドの α 位選択的溝呂木ヘック反応を行うことにある P (R, R)-1 P P - Choice of base M, EtM, M P 3 3' H 3. 研究の方法以下に示したようにの 3 位を選択的にヨウ素化した後ウルマンカップリングによりを得た後還元することにより嵩高いホスフィン配位子を得るまたの 3 位に種々のアリール基を鈴木 - 宮浦クロスカップリングにより導入し立体的に制御された MP 配位子および 3 位のメトキシ基のメチル基を種々置換した MP 誘導体を合成する得られるこれら嵩高い配位子を用いてアクリル酸エステルとアリールハライドとの溝呂木ヘック反応を行う 4. 研究成果計画にしたがい嵩高い種々の軸不斉配位子の合成を行ったビナフトール 1a を出発物質としてトリフラート化モノ選択的ジフェニルホスフィニル化および他方のトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の加水分解メチル化続く 3 位のヨウ素化ウルマンカップリング還元を経て bismop 3 を得たまた 3 位のヨウ素化後鈴木 - 宮浦クロスカップリングを用いてトリル基および 3,5- ジフルオロフェニル基を導入し新規に MP 型配位子 4a および 5 を合成した以下にこれらの配位子合成の手順およびアクリル酸エステルとアリールハライドとの溝呂木ヘック反応への応用の結果を示す種々の配位子合成 (R)-, -Bis(trifluoromethanesulfonyloxy)-1,1 -binaphthyl1b の調製 1a P() Cu ref lux, 40 h, 84% Tf, pyridine CH Cl rt, 1 h, 99% ()P ビナフトール 1a(14.3g, 50mmol) に CHCl(100 ml) とピリジン (1.0ml, 148 mmol) を加えさらに 0 C にて Tf(0.0 ml, 33.5 g, 119 mmol) を滴下し室温で 43.5 時間撹拌した反応混合物は濃縮後水を加えた後水層を Etc で抽出した集めた有機層は 5%HCl sat.ahc3 sat.acl で洗浄し MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (CHCl) により精製し生 1b P() Tf Tf

3 成物 1b を得た (7.3 g, 99%) (R)--Diphenylphosphinyl- -trifluorometh anesulfonyloxy-1-1 -binaphthyl1c の調製 1b 1b(0g, 36.3 mmol) ジフェニルホスフィンオキサイド (14.7 g, 7.6 mmol) 酢酸パラジウム (816 mg, 3.63 mmol) の混合物に DMS(160 ml) を加えさらに ipret(3.0 ml, 13 mmol) を加え 100 で 13.5 時間撹拌した反応混合物は濃縮後水層を Etc で抽出した集めた有機層は 10%HCl sat.ahc3 sat.acl で洗浄し MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (Hexane/Etc = 1:1) により精製し 1c を得た (0.9 g, 95%) (R)--Diphenylphosphinyl- -hydroxy binaphthyl1d の調製 1c Tf Tf 1c(6.07g, 10mmol) にジオキサンとメタノール (:1) の混合溶媒 (44mL) を加え溶解させさらに 3 a 水溶液を (14.1mL) 加え室温で 0.5 時間撹拌した反応混合物は濃塩酸にて ph=1 にし水層を Etc で抽出した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (Hexane/Etc=1:1) により精製し 1d を得た (3.97 g, 84%) (R)--Diphenylphosphinyl- -methoxy binaphthyl1e の調製 1d Tf P() Pd(c), P()H, dppb DMS, i PrEt 100 o C, h, 95% 3 aaq dio xane/ rt, 4 h, 84%, K C 3 P() acetone reflux, 3 h, 99% 1d(3 g, 6.38 mmol) 炭酸カリウム (.691 g, 19.5 mmol) の混合物にアセトン (3 ml) を加えさらにヨウ化メチル (1.6 ml, 5.7 mmol) を加え 65 で還流し 3 時間撹拌した反応混合物はジエチルエーテルを用いセライトろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (Hexane/Etc = 1:1) により精製し 1e を得た (0.9 g, 95%) 1 d 1e 1c H Tf P() P() P() (R)--Diphenylphosphinyl-3-iodo- -methox y-1-1 -binaphthyl の調製 1 e M e P() t-buli TH -9 6 o C P() 1e(1 g,.06 mmol) に TH(103 ml) を加え -96 に冷却した後 t BuLi(.89 ml, 1.7M, 10.3 mmol) を滴下し分間撹拌したその後 DH(3.89 g, 3.58mmol) を加え室温で 10 分間撹拌した反応混合物は 10%aS3 水溶液を加え水層を Etc で抽出した集めた有機層は sat.ahc3 sat.acl で洗浄し MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (/Etc = 1:1) により精製しを得た (0.4 g, 33%) (R,R)-BSMPoxide の調製銅粉末を 30 分間濃塩酸で処理しヒートガンで真空下 30 分活性化させたこの銅粉末 (86.3 mg, 1.63 mmol) と (00 mg, mmol) の混合物に (.6 ml) を加え封管 180 で還流させ 40 時間撹拌した得られた反応混合物は濃縮後 CHCl3 でセライトろ過し再度濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (Hexane/Etc = 1:1) により精製しを得た (13 mg, 84%) (R,R)-BSMP 3 の調製 P h ()P Li (100 mg, mmol) を DME(6. ml) に溶解させメチルトリフラート (70.3 ml, 0.6 mmol) を加え 60 で 3 時間撹拌したその後 0 まで冷却し LH(58.9 mg, 1.35 mmol) を加え 60 で 30 分撹拌した反応混合物は蒸留水 (0.06 ml), 15%a 水溶液 (0.06 ml), 蒸留水 (0.0 ml) を加えベンゼンを用いてセライトろ過し MgS4 で乾燥させたあとろ過濃縮し粗生成物 3 を得た (R )--Diphenylphosphinyl- -methoxy-3-tol yl-1,1 -binaphthyl 4 の調製 P() P()P h Tf, LH DME 60 o C, 30 min (100 mg, mmol) に p- メチルフェニルボロン酸 (33.5 mg, 0.46 mmol) テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム DH TH -96 o C, 10 min 33% B() Pd(P 3 ) 4, K C o C, 40 h, 55% P 3 4 P() P()P h

4 (9.48 mg, mmol) 炭酸カリウム (45.3 mg, 0.38mmol) を加えその混合物を (5 ml) 溶媒下 110 C で 4 時間撹拌した反応混合物は室温に戻し濃縮後 sat.h4cl を加え水層を Etc で抽出した集めた有機層は sat.ahc3 sat.acl で洗浄し MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (Etc/Hexane = /1) により精製し, 生成物 4 を得た (5 mg, 55%) (R)--Diphenylphosphinyl-3-(3,5-difluorop henyl) -methoxy-1,1 -binaphthyl 5 の調製 1e (1 g,.06 mmol) にトルエン (15 ml) 溶媒下トリエチルアミン (1.17 ml, 8.39 mmol) を加えたその後 0 に冷却しトリクロロシラン (1.5 ml, 14.9 mmol) を加え混合物を 10 で 4 時間還流した反応混合物は室温にし sat.ahc3 を加え処理した後ジエチルエーテルで有機層をセライトろ過した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物 1ea(940 mg, 97%) を得た (R)--Diphenylphosphino- -hydroxy-1-1 -b inaphthyl1da の調製 B() Et 3, HSiCl 3 P()P h Pd(P 3) 4, K C 3 D M 110 o C, 4 h, 15% 5 P()P h 1d P()P h 10 o C, 13 h, 66% 1da (100 mg, mmol) に 3,5- ジフルオロフェニルボロン酸 (8.5 mg, mmol) テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (9.48 mg, mmol) 炭酸カリウム (45.3 mg, 0.38 mmol) を加えその混合物を (5 ml) 溶媒下 110 C で 4 時間撹拌した反応混合物は室温に戻し濃縮後 sat.h4cl を加え水層を Etc で抽出した集めた有機層は sat.ahc3 sat.acl で洗浄し MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (Etc/Hexane = /1) により精製し, 生成物 5 を得た (15 mg, 15%) (R )--Diphenylphosphino- -methoxy-3-tor yl-1,1 -binaphthyl 4a の調製 4 P() Et 3, HSiCl 3 10 o C, h, 88% 4 (35 mg, mmol) にトルエン (0.5 ml) 溶媒下トリエチルアミン (0.04 ml, 0.30 mmol) を加えたその後 0 まで冷却しトリクロロシラン (0.037 ml, mmol) を加えその混合物を 10 で時間還流した反応混合物は室温に戻し sat.ahc3 を加え処理した後ジエチルエーテルで有機層をセライトろ過した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物 4a(30mg, 88%) を得た (R)--Diphenylphosphinol- -methoxy binaphthyl1ea の調製 1e P() Et 3, HSiCl 3 10 o C, 4 h, 97% 4a 1ea 1d (1 g,.13 mmol) にトルエン (15 ml) 溶媒下トリエチルアミン (1.18 ml, 8.5 mmol) を加えたその後 0 まで冷却しトリクロロシラン (1.55 ml, 15.3 mmol) を加えその混合物を 10 で 13 時間還流した反応混合物は室温に戻し sat.ahc3 を加え処理した後ジエチルエーテルで有機層をセライトろ過した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物 1da(641 mg, 66%) を得た 1db の調製 1d P() 1d (100 mg, 0.1 mmol) にトルエン (1 ml) 溶媒下 i PrEt(9 ml, mmol) を加えた t- ブチルジフェニルシラン (71.4 mg, 0.60 mmol) を加えその混合物を室温で 3 時間撹拌した反応混合物は sat.h4cl を加え処理した後 CHCl で水層を抽出した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー (Etc/Hexane = 1/) により精製し, 生成物 1db(68 mg, 45%) を得た 1dc の調製 1db Si P() TBDPS, i Pr Et CH Cl rt, 13 h, 45% 10 o C, 16 h, 99% Si P() 1d (68 mg, mmol) にトルエン (5 ml) 溶媒下トリエチルアミン (0.0 ml, 1.43 mmol) を加えたその後 0 に冷却しトリクロロシラン (0.30 ml,.9 7mmol) を加えその混合物を 10 で 16 時間還流した反応混合物は室温に戻し sat.ahc3 を加え処理した後ジエチルエーテルで有機層をセ 1db Et 3, HSiCl Si 3 P 1dc

5 ライトろ過した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物 1da(66 mg, 99%) を得た 1dd の調製 1da Et -78 o C, 1 h 1da (0 mg, mmol) にジエチルエーテル (1 ml) 溶媒下 -78 に冷却し n-buli (0.03 ml, mmol) を加えたその後反応混合物を室温で 1 時間撹拌したこの反応混合物のまま Heck 反応に用いたこれらの配位子を用いて以下の手順により溝呂木ヘック反応を行ったアクリル酸エチルと 4- ヨードトルエンとの溝呂木ヘック反応 4- ヨードトルエン (00 mg, mmol) 酢酸パラジウム (.06 mg, mmol) 配位子 ( mmol) をアセトニトリル (1 ml) 溶媒下 5 分間室温で撹拌したその後トリエチルアミン (0.167 ml, mmol) アクリル酸エチル (0.1 ml, mmol) を加え封管 100 で撹拌した反応混合物は 10%HCl で処理した後 CHCl で抽出し水で洗浄した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得た 1 n-buli Pd(c), L igand, Et 3 C Et CH 3C 100 o C Pd( c), Ligand, CH 3C a CE t 80 o C 4- ヨードトルエン (100 mg, mmol) 酢酸パラジウム (3.14 mg, mmol) 配位子 ( mmol) を (45 ml) 溶媒下 5 分間室温で撹拌したその後酢酸ナトリウム (75.31 mg, mmol) アクリル酸エチル (0.11 ml, mmol) を加え 80 で撹拌した反応混合物は蒸留水で洗浄した後 1dd entry Ligand time [h] 1 Li entry Ligand time [h] 1ea 94 β C Et C Et α β:α >99 of β 4a 98 >99 of β β 1da 48 C Et C Et α β:α >99 of β 1ea 48 >99 of β 3 1dc 48 >99 of β 4 1dd 64 >99 of β CHCl で抽出した MgS4 で乾燥させた後ろ過濃縮し粗生成物を得たしかしいずれの反応においても 1% 程度の α 位がアリール化された化合物が MR により観測されたものの残念ながら β 位がアリール化された化合物が主生成物であったそこで次に配向基による反応性の制御に関する検討を行うことにした溝呂木ヘック反応の反応性選択性を配向基によって方法は種々報告されている選択性を制御した例の一つとして Harllberg らの方法が知られている電子的には α 選択的に反応が進行するビニルエーテルに配向基を導入することにより β 選択的 Mizoroki-Heck 反応の報告を行っている (J. rg. Chem. 1990, 55, 5757.) 同様の配位効果を利用することによりアクリル酸誘導体の α 選択的溝呂木ヘック反応ができないかと考え以下検討を行ったアクリル酸誘導体の β 位アリール化を防ぐ配向基としてピリジルメチルアミドを選択したピリジルメチルアミドは Yu らによってベンゼン環のオルト位選択的 C H 結合変換反応に用いられている配向基である β 選択的溝呂木ヘック反応が進行すると α 位のパラジウムと 4 員環を形成することにより中間体が不安定化すると考えた実際にアクリル酸のピリジルメチルアミドを合成し種々条件検討を行ったしかし現在のところ α 位に導入されたものは全く得られておらず β 位にフェニル基が導入された化合物のみ低収率ながら得られる H Pd cat. Ba se ca. 1 0% そこで α 位にパラジウムが導入され易いことを利用して形式的 α 選択的 Mizoroki-Heck 反応が行えないかと考え以下の条件の検討を行った 1 つ目は C H 結合活性化を経る α 選択的アリール化反応であるパラジウム () を利用した α 位メタル化つづくボロン酸あるいは他の有機金属反応剤とのトランスメタル化により α 位にアリール基を導入する手法の検討を行った L Pd P d( c) ( c )P d L B ( H) << stability Pd H ( c )P d L

6 配向基としてピラゾールを選択しアクリル酸ピラゾールエステルとパラジウム錯体との検討を行ったしかしながら α 位にパラジウムが導入された化合物は全く得られなかった Pd(c) solvent ( c)pd 溝呂木ヘック反応の条件下では β 位選択的に反応が進行したつめは Morita-Baylis-Hillman 反応を用いた α アリール化反応である Morita-Baylis-Hillman 反応の中間体であるエノラートに対して Buchwald らの条件でアリールハライドを作用させることにより α アリール化が達成できないかと考えたアクリル酸ブチルに対して DBC 存在下種々パラジウム錯体とアリールハライドを作用させたパラジウム触媒溶媒等種々検討したが反応は進行しなかった (solvent = c, T, CHCl, etc.) X Bu Pd cat. H 3 R 3 R 3 R 3 Pd X Pd cat. Base Bu Bu o r complex mixture R 3 c a. 50% Pd Bu Bu 5. 主な発表論文等 ( 研究代表者研究分担者及び連携研究者には下線 ) 雑誌論文 ( 計 0 件 ) 学会発表 ( 計 0 件 ) その他ホームページ等 6. 研究組織 (1) 研究代表者嶋田豊司 (SHMD ) TYSH 奈良工業高等専門学校物質化学工学科教授研究者番号 :03038 () 研究分担者亀井稔之 (KME TSHYUK ) 奈良工業高等専門学校物質化学工学科講師研究者番号 : (3) 連携研究者 ( ) 研究者番号 : Bu Pd. cat. X DBC Cs C 3 またパラジウム触媒を用いずにパーフルオロベンゼンやクロロトリアジンとの反応を検討したが反応は進行しなかった R R 3 X B u R 3 Bu Bu Cl Br or B CBu DBC solvent temp, time R CBu Cl Cl B entry sm solvent tenp[ o C] time result 1 3 t-amylalcohol B B B t-amylalcohol day 3 day complex mixture

練習問題

生物有機化学練習問題 ( はじめに ) 1 以下の各問題中で反応機構を書けということは電子の流れを曲がった矢印を用いて説明せよということである単純に生成物を書くだけでは正答とはならない 2 で表される結合は立体異性体の混合物であることを表す 3 反応式を表す矢印 ( ) に書かれている試薬に番号が付いている場合 1. の試薬を十分に反応させた後に 2. の試薬を加えることを表す例えば