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ちかこあわび
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1 有機金属化学 ( 講義内容 (1) 有機典型金属化合物の調製法 (2) 有機典型金属化合物の反応 (3) 有機金属錯体の反応 (4) 触媒的不斉水素化 (5) クロスカップリング (6) 溝呂木ヘック反応 (7) オレフィンメタセシス (8) 石油化学工業での均一系触媒反応置換基の略号略号略号略号 C 3 t-am C 2 5 (C 3 ) 2 C Ts 4-C 3 C Et C 3 C 2 ex C 3 (C 2 ) 5 Tf CF 3 2 Pr C 3 (C 2 ) 2 Cy cyclohexyl T 3 i i-pr (C 3 ) 2 C C 6 5 Bn C 2 Bu C 3 (C 2 ) 3 o-tol 2-(C 3 )C 6 4 Bz C() i-bu (C 3 ) 2 CC 2 p-anis 4-(C 3 )C 6 4 s-bu C 2 5 (C 3 )C 1-p 1-naphthyl t-bu (C 3 ) 3 C Ac C 3 C() 参考書 (1) 有機金属化学 ( 山本明夫著 ) 東京化学同人 (IB ) (2) 有機金属化学 ( 植村榮大嶌幸一郎村上正浩著 ) 丸善 (IB ) (3) 有機合成のための遷移金属触媒反応 ( 辻二郎著 ) 東京化学同人 (IB ) (4) ヘゲダス遷移金属による有機合成第 3 版 ( 村井眞二訳 ) 東京化学同人 (IB ) (5) 有機遷移金属化学 ( 上 )( 下 ) (John artwig 著訳本 ) 東京化学同人 (IB , IB ) (6) Comprehensive rganometallic Chemistry III Elsevier ( 周期表 e Be B C F e a g Al i P Cl Ar K Ca c Ti V Cr n Co i Cu Zn Ga Ge As e Kr b r Y Zr b o Tc u h Pd Ag Cd In n b Te I e Cs Ba f Ta W e s Ir Pt Au g Tl Pb Bi Po At n Fr a f Db g Bh s t Ds g Cn 1

2 1. 有機典型金属化合物の調製法有機典型金属化合物 (, g など ) の特徴炭素金属結合をもつ炭素アニオンとして求電子的な化合物と反応する ( 求核剤 ) 金属の電気陰性度により反応性が大きく変化する, g, Cu 水や酸素に対して不安定であり空気中での単離が困難である反応が暴走する可能性があるアリル (C 2 =CC 2 ) 体ベンジル (C 2 ) 体の合成は難しい B, i, n 水や酸素に対して比較的安定である (1) 直接法空気中で単離できる有機ハロゲン化物と金属単体とを反応させる = etc. 注意点 2 = g, Zn etc. 溶媒の選択が重要 (TF, Et 2, toluene, hexane, etc.) 金属の形状 ( 柱状削状ワイヤー粉末 ) 粒径不純物に注意反応前に活性化すると良いの場合 a の含有量で反応性が変わる Zn の場合 Zn Cu 合金を使うことが多い反応機構直接法の特殊な方法 (a) 金属ナフタレニド [ ] [ ] TF 金属を有機溶媒に可溶化する低温 (0 以下 ) で有機リチウムを発生できる = I,, Cl ナフタレン以外に次の化合物も利用できる 2 t-bu t-bu (b) ieke 法 n n a or K = 金属 = ハロゲン Tetrahedron, 53, 1925 (1997). ナフタレニドにより n が還元され活性な金属微粒子 ( ) が生成大抵の金属ハロゲン化物が利用できる低温ではと有機ハロゲン化物と反応しを与えるを ieke metal とよぶ (c) Knochel 法 Et 2 C Cl によって亜鉛が活性化されるエステルを共存させて有機金属反応剤を発生できる参考 ). Uchiyama et al., Chem. Eur. J., 16, 1780 (2010). (2) ハロゲン金属交換反応有機ハロゲン化物と有機金属化合物との反応平衡反応である I cat. n a or K Zn, Cl TF Angew. Chem. Int. Ed., 45, 6040 (2006). pk a が < の ( が安定な ) とき反応がうまく進行する "" ( = C 2 Et) ' ' ZnI Cl CuC 2 Cl 比較的よく利用される ( 直接法がうまくいかないときスケールが小さいとき ) Bu Bu (pk a = 50) (pk a = 43) 94% =, g = I,, e, Te etc. 2

3 ターボ Grignard 反応剤 (i-prgcl Cl) i-pr i-pr g Cl g Cl g と Cl の混合物に i-prcl を滴下して調製するただの i-prgcl よりも反応性が高く低温で反応するエステルやニトリルをもつ Grignard 反応剤が調製できる (3) 金属金属交換反応 (a) 有機金属有機金属 TF, r.t. i-prgcl Cl TF, 50 C 2 h Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3333 (2004). 特殊な有機金属 ( 例. アリルリチウム ) の合成以外ほとんど用いられない平衡反応でありカルボアニオンの安定性によって平衡が支配される上のような反応 ( 電気陰性度 : 小 : 大 ) の場合 pk a が < のとき反応がうまく進行する (b) 有機金属金属ハロゲン化物 g i-pr ( ) i-prgcl Cl 有機亜鉛スズホウ素ケイ素の合成に広く利用されている鈴木宮浦カップリング根岸カップリングをする際には必須との安定性により平衡が支配される ( 電気陰性度 : 大 : 小 ) はアルコキシ基も利用できる ( 特に B の場合 ) gcl Cl ' ' ' ' n 4 t-buc 89% = a,, g etc. ' = n 3, B n ' n n 1 ' t-bu n = ZnCl 2, 3 ncl, 2 B etc. ' =, g (4) 金属水素交換反応比較的酸性度の高い (pk a 40 以下 )C 結合の水素原子を強塩基で引き抜く ' ' 主に有機リチウムの合成に利用される芳香族複素環 α- ヘテロ置換の有機リチウムの優れた調製法になる酸塩基反応であり有機リチウムの安定性によって平衡が支配される pk a が < のとき反応がうまく進行する C(sp) ルイス塩基性官能基を近傍にもつ C(sp 2 ) ヘテロ原子の α 位にある C(sp 3 ) のメタル化に利用可能よく利用される塩基 Bu, s-bu, t-bu, Etg, i-pr 2, a etc. ( 市販されている ) しばしば利用される塩基 Bu K(t-Bu) (chlosser 塩基 ), i-pr 2 g Knochel auser 塩基 (1) Bu / TEDA i-prgcl Cl 1 TF 55 to 40 C 2 h 金属水素交換反応で Grignard 反応剤が合成できる C 結合は反応しない TF gcl Cl gcl Cl 1 I 2 67% I Angew. Chem. Int. Ed., 45, 2958 (2006). 3

4 1,3- ジチアンのリチオ化 Bu (pk b = 50) (pk a = 31) オルトリチオ化 (5) ヒドロメタル化 J. Am. Chem. oc., 118, 685 (1996). J. Am. Chem. oc., 92, 5389 (1970); Bull. Chem. oc. Jpn., 53, 1138 (1980). 金属水素化物のアルケンやアルキンへの付加 (i-pr) 2 2 or 有機ホウ素スズ化合物の合成に頻繁に利用される位置選択性の制御を行う必要がある n-bu, ( )-parteine Bu 1. C 2. Ag 3 アルキンの反応では立体選択性 (E/Z) の制御も必要である 2 (i-pr) 2 up to 99% ee Bu / TEDA or 2 (a) ヒドロホウ素化 (hydroboration) Bu B 2 Bu B 2 Bu B 3 TF ( 2 CC) 2 B B シン付加反マルコフニコフ選択的 ( 見かけ上 ) ホウ素上の置換基によって位置選択性が変化する 9-BB- が利用されることが多いアルケンだけでなくアルキンも反応する (b) ヒドロスタニル化 TP (9-BB-) nbu 3 AIB AIB = C 94 : 6 99 : : 0.1 TP 触媒量のラジカル開始剤 (AIB) の存在下でラジカル機構で反応する熱力学的に安定な生成物が主生成物になる C B 2 E/Z > 9/1 nbu 3 4

5 2. 有機典型金属化合物の反応 (1) カルボニル化合物への求核付加 (a) ケトンアルデヒドへの求核付加 " ' (i) が通常の置換基の場合 =, g 無触媒で反応が進行する塩基性が高く脱プロトン化をおこす可能性があるので要注意 = Ce 2 (?) 無触媒で反応が進行する J. Am. Chem. oc., 111, 4392 (1989); rg. ynth., 76, 228 (1999). 塩基性が低くエノール化しやすいカルボニルへの求核付加に利用できる or g と CeCl 3 ( 無水 ) を混合して調製する LaCl 3 2Cl Bug 3 TF ' Bug CeCl 3 (1:1) " Bu 18 36% 98% = B() 2 ' B() 2 h 触媒が必要触媒的不斉反応が可能 = Zn ( 触媒的不斉求核付加 ) ( )-DAIB cat. Et 2 Zn toluene 0 C, 6 h ( )-DAIB = 2 h cat. Angew. Chem. Int. Ed., 37, 3279 (1998). J. Am. Chem. oc., 111, 4028 (1989); 117, 4832 (1995). ジエチル亜鉛 (Et 2 Zn) がアルデヒドに求核付加するためには触媒が必要 DAIB と Et 2 Zn から生じる亜鉛錯体が触媒になる DAIB は光学活性なので光学活性な生成物が生成する (: = 99:1) (ii) = C 2 =CC 2 -( アリル ) の場合アリル金属化合物の特徴 (σ π 平衡 ) 0 mol % 2 mol % 100 mol % ' ( )-DAIB yield, % ee, % Et 98 LnCl Cl LnCl 3 2Cl ( solution in TF) (Ln = La, Ce, d) σ- アリル金属 π- アリル金属 gcl Cl with LaCl 3 2Cl (1.0 eq) without LaCl 3 2Cl TF 0 C, 0.5 h 93% 0% 77% Angew. Chem. Int. Ed., 45, 497 (2006). LaCl 3 の 6 水和物と塩化リチウムを水中で反応後真空加熱乾燥して調製基質のエノール化や還元を抑制できるイミンへの求核付加の場合触媒量の添加で効果がある = K, π-アリルが安定 = g, B 2, i 3, n 3 σ-アリルが安定 = i 3, n 3 平衡でない (π-アリルにならない) アリル金属反応剤の反応の特徴 α-attack 'C ' α- vs γ- γ-attack ' ' ' E- vs Z- anti- vs syn- 5

6 位置選択性 (α- vs γ-) 立体選択性 = アリル金属は ieke 法で調製アリル Grignard 反応剤 γ 選択的アリルバリウム反応剤 α 選択的 L 2 = pinacol etc. アリルホウ素反応剤 γ 選択的 Bu, t-buk C Bu, t-buk C i 3 EtC E 100% C 78 C gcl CaCl BaCl CeCl 2 α-adduct α/γ 47/53 <1/99 12/88 92/8 72/28 γ-adduct E/Z (α) >99/1 98/2 98/2 >99/1 J. Am. Chem. oc., 111, 4028 (1989); 117, 4832 (1995). K K TiCl 4 78 C BL 2 BL 2 BL 2 E : Z = 93 : 7 anti : syn = 94 : 6 BL 2 E : Z = 5 : >95 Et syn : anti = 95 : 5 anti : syn = 4 : 96 J. rg. Chem., 46, 1309 (1981). Et Et syn : anti = 69 : 31 Tetrahedron Lett., 17, 1295 (1976); 24, 2865 (1983). ルイス酸 (TiCl 4 ) によって反応が促進される (osomi akurai 反応 ) アリルケイ素反応剤は γ- 選択的に反応する (b) α,β- 不飽和カルボニル化合物への求核付加特徴 1 EtC 1,2- 付加と 1,4- 付加が競争する ( 選択性を制御することが重要 ) 選択性を支配する因子電荷軌道係数立体反発 (1 つの目安 ) i 3 E : Z = 3 : 97 a 3 2 b hard な求核剤 (pk a > 25) 1,2- 付加 ( 電荷による ) soft な求核剤 (pk a < 25) 1,4- 付加 (LU の軌道係数による ) 参考アクロレイン (2-propenal) の電荷と LU の軌道係数 (i) α,β- 不飽和アルデヒドの場合 TiCl 4 78 C Bu g Bu 2 Cu TCl ,2-addition 1,4-addition (path a) (path b) 上段 : 電荷密度下段 : LU の係数 1,2-addition 1,2- : 1,4- >99 : 1 >99 : 1 1 : >99 1,4-addition Tetrahedron, 36, 2305 (1980). 6

7 基本的に 1,2- 付加で反応する 3 icl( ルイス酸 ) の存在下有機銅反応剤は 1,4- 付加で反応する 3% h(acac)(c) 2 DPPB B() 2 / 2 rganometallics, 16, 4229 (1997). 有機ホウ素反応剤の場合触媒が必要 (h 触媒の場合 1,2- 付加 ) (ii) α,β- 不飽和ケトンの場合 DPPB = 2 P(C 2 ) 4 P 2 1,2-addition J. Am. Chem. oc., 111, 4392 (1989); rganometallics, 16, 4229 (1997). K gcl CaCl BaCl CeCl 3 g g CeCl 3 B() 2 cat. h DPPB 1,2-addition 1,2- : 1,4- >99 : 1 38 : : 5 72 : 28 <1 : 99 2 Cu 59% 1,2- : 1,4-85 : : 2 <1 : : 9 <1 : 99 1,4-addition 1,4-addition J. Am. Chem. oc., 116, 6130 (1994). 基質の形状金属によって選択性が変わる通常 1,2- 付加の場合有機リチウム反応剤を 1,4- 付加の場合有機銅反応剤 (or g CuI 触媒 ) を用いるその他有機セリウム反応剤 1,2- 付加有機ホウ素反応剤 h 触媒 1,4- 付加 (iii) 3 成分カップリング 1,4- 付加の反応機構 enolate El 有機金属の 1,4- 付加により直接生成する化合物はエノラートであるこのエノラートは求電子剤と反応するか? T 4 n PA TB CuI, 2.6 Bu 3 P I C 2 C 2 T C 2 El (electrophile) 1 1 TB T TB J. Am. Chem. oc., 107, 3348 (1985); 110, 4718 (1988). C Al ALB 10% ALB C 2 C 2 64%, 91% ee C 2 Angew. Chem. Int. Ed., 35, 104 (1996). 7

8 Ar B 2 C 1 (c) カルボン酸誘導体との反応反応機構 1.5% [h()(cod)] toluene, 20 C Ar ca. 90% syn/anti = ca. 10/1 J. Am. Chem. oc., 124, (2002).,-ジメチルホルムアミド (DF) (DF) Bu C 2 TEDA C 70% J. rganomet. Chem., 412, 381 (1991). 有機リチウム化合物からアルデヒドを合成できる (d) ニトリルとの反応 ' = " (ester), Cl (acid chloride), (acid) 通常は 1 が反応溶液内で分解してケトン 2 が生じ 3 が生成する 1 の段階で反応を止め酸で加水分解すれば選択的に 2 が得られる (i) アルコールとケトンの作り分け 1 第 3 級アルコールの合成はエステル g ケトンの合成には酸塩化物有機銅 Weinreb アミド 2 ' 1 () Cl ' ' 3 Al 3 = g, ' Weinreb amide Tetrahedron Lett., 18, 4171 (1977); ynth. Commun., 12, 989 (1982). Tetrahedron Lett. 22, 3815 (1981). カルボン酸誘導体からケトンを合成したいときに有用 Cl 有機金属反応剤の代わりに Al 4 を用いるとアルデヒドが生成する 2 ' g g 2 2Cu ' 3 ' ' ' ' product C ' g ケトンの合成法として有用 (2) 有機ハロゲン化物への求核置換 (a) Wurtz 反応 a Wurtz Fittig 反応 (b) 有機銅反応剤の反応 (Gilman 反応 ) (i) Diorganocuprate 2 CuI 特徴 Bu Cu 上のは一つだけ反応求電子剤の反応性 ( 利用されることはほとんどない ) a Et 2 J. rg. Chem., 17, 1630 (1952). C > C > Ts, epoxide > I > ketone > C 2 > C の反応性 C(sp 3 ) (alkyl) > C(sp 2 ) (aryl, alkenyl) > C (sp) (alkynyl) の反応性 1 alkyl > 2 alkyl > 3 alkyl, alkenyl, aryl = allyl, propargyl の場合 (α- va γ-) 2 Cu g 3 ' ' Bu 70% ' ' 8

9 ' ' 2 Cu (ii) igher rder Cyanocuprate 特徴 diorganocuprate よりも安定で使いやすいことが多い第 2 級アルキルハロゲン化物とも反応する Cu 上のは一つだけ反応 (iii) ixed gand Cuprate 特徴 ' 2 Cu =, Cl = Ac cuprate の発生に必要なは 1 当量で K チオフェンは求電子剤と反応しない α-attack α-selective γ-selective γ-selective ' γ-attack 2 CuC 2 Cu(C) 2 igher rder Cyanocuprate Bu Cu(C) 2 Cu(C) CuC ' C Cu(C) (commercially available) Cu(C) 2 82% C J. rganomet. Chem., 285, 437 (1985). (3) エポキシドの求核的開環反応 (a) =, g エチレンオキシドとの反応には有用 (2 炭素の増炭反応 ) 置換エポキシドとの反応では副反応がおこりやすい ( 脱プロトン化など ) BF 3 Et 2 の添加により収率が改善することがある (b) = Cu Pr Cu igher rder Cuprate のほうが良い立体障害が小さな炭素と反応 Cu 上の置換基の反応性 C(sp 3 ) > C(sp 2 ) > C(sp) (4) ハロゲン化 Pr (a) 有機リチウム Grignard 反応剤のハロゲン化ハロゲンカチオン ( ) を発生する化合物と反応し有機ハロゲン化物を与える = I の場合 I 2, IC 2 C 2 I Cu(C) 2 Bn = の場合 2, C 2 C 2, CCl 2 CCl 2, 2 CC 2, C = Cl の場合 C (B の塩素類縁体 ) 金属水素交換反応で調製した有機金属化合物を基質にする Pr Pr =, g, Al, Cu PrCu(C) 30% Pr 2 Cu(C) 2 86% 99% Bn [ ] =, g 9

10 (b) 有機ホウ素スズケイ素化合物のハロゲン化ヒドロメタル化とセットで利用する ( 通常反 arkovnikov 選択的 ) 基質がアルケン基質がアルキンハロアルカンが生成ハロアルケンが生成ヒドロホウ素化ハロゲン化 9-BB ヒドロスタニル化ハロゲン化ハロアルケンの合成に頻繁に利用される生成したヨウ化アルケニルを利用して炭素炭素結合の形成に利用する有機ケイ素化合物のハロゲン化 nbu 3 cat. PdCl 2 (P 3 ) 2 i icl 3 2. a 2 B J. Am. Chem. oc., 102, 3267 (1980); Tetrahedron Lett., 33, 7185 (1992). ハロゲン化によって立体化学は反転する光学活性ハロゲン化物の合成にも応用可能 nbu 3 I 2 cat. ()-P [Pd] icl 3 1. KF 2. B I (5) 一酸化炭素の挿入反応 (i) 有機リチウム Bu C 110 C Bu Bu ' J. rg. Chem., 48, 1144 (1983); Tetrahedron Lett., 24, 4907 (1983). 炭素金属結合への一酸化炭素の挿入によりアシルアニオン等価体が生成 ( 潜在的に ) 様々なケトンの合成に有用である (ii) 有機ホウ素化合物 B C ホウ素上のは一つずつ C へ転位し A, B を経て C が生成する中間体 A, B の段階で転位を止めてそこから分子変換できる中間体 A からの反応 B ヒドリド還元剤の存在下で反応を行う発生した中間体 A はすぐに D に還元されるので B は生成しない第 1 級アルコール ( 加水分解 ) アルデヒド ( 酸化 ) が得られる ' Bu ' B C B C B C slow B C A B C C Al() 3 B C A C B D 2 2, C 2 C 10

11 中間体 B からの反応 B C 2 水の存在下で反応を行う発生した中間体 B は水によって求核置換され E に変換される B から C への転位は加水分解より遅いので C は生成しない第 2 級アルコール ( 加水分解 ) ケトン ( 酸化 ) が得られる中間体 C からの反応 C B アルコールを溶媒にする ( 中間体 B は加溶媒分解されない ) 第 3 級アルコール ( 酸化 ) が得られる (6) その他の反応 B C B B C C B C E 2 2 a aq. (a) 有機リチウム Grignard 反応剤の官能基化 P 2 Cl 2 P(') 2 =, g C , C C 2 (b) 有機ホウ素化合物の反応 C Cl 2 C Et 3 C 1 2 Cl 2 3 (c) Peterson オレフィン化 C 3 ic 2 B エノール化しやすいケトンやアルデヒドのオレフィン化に有用 (Wittig 反応では難しい場合がある ) 2 2, C 3 C 2 D ' 3 ケイ素の脱離の反応条件を選ぶことにより E 体 Z 体の作り分けが可能 " 3 i ' gcl 3 K " 3 i ' 2 " 3 i ' 2 i 3 C 2 D ' 3 or a anti-elimination syn-elimination ただし原料の立体選択的な合成は ' ' C 2 PCl 3 2 Cl 2 P 3 2 Cl 有機リン化合物やカルボン酸の合成などにも利用される 11

官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 H R R' H H R' R OH H R' R OR'' H R' R Br H R' R NH 2 H R' R SR' R" O R R' RO OR R R' アセタール RS S

官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 H R R' H H R' R OH H R' R OR'' H R' R Br H R' R NH 2 H R' R SR' R O R R' RO OR R R' アセタール RS S 官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 ' ' ' '' ' ' 2 ' ' " ' ' アセタール ' チオアセタール -'' ' イミン '' '' 2 C Cl C 二酸化炭素 2 2 尿素脱水加水分解 ' 薬品合成化学小問題 1 1) Al 4 は次のような構造であり, ( ハイドライドイオン ) の求核剤攻撃で還元をおこなう