共起関係解析によるタンパク質の機能モジュール探索法の開発

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みずきたにしき
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1 統合データ解析トライアル中間激励会共起関係解析によるタンパク質の機能モジュール探索法の開発九州工業大学情報工生命情報藤井聡 2013 藤井聡 ( 九州工業大学 )licensed under CC 表示 2.1 日本 1

2 背景疾病関連遺伝子ドメインモチーフドラッグターゲット T/G Gefitinib LUNG CANCER OMIM NHGRI GWAS Catalog Human Variation DB etc... PROSITE Pfam InterPro CATH SCOP etc.. EGFR CYP2D6 ABCG2 DrugBank PubChem KEGG DRUG etc.. etc.. 2

3 EGFR tyrosine kinase domain の結晶構造 LEU858ARG, NONSMALL CELL LUNG CANCER (OMIM) 機能モジュール : 3 次元構造中で近傍に存在しており関係性が高い ROTEIN_KINASE_ATP PROSITE) PROTEIN_KINASE_TYR (PROSITE) 3

4 目的非常に多くのゲノムプロテオームに関する情報の集積体 ( データベース ) が構築されている疾病関連遺伝子やタンパク質の機能を示すドメインやモチーフ薬剤などの相互作用部位を現すリガンド相互作用タンパク質 - タンパク質相互作用などが挙げられるしかし単独では価値を理解することが難しいものも多い疾病情報やドメインなどの機能情報同士の間に浮かび上がる共起関係に注目し構造と機能の有機的な結び付きを現す機能モジュールを探索する手法を開発することを目的とする 4

5 方法研究項目として検出するターゲットは PROSITE, Pfam から得ることのできる機能ドメインと機能モチーフに対象を絞る共起関係は 1 対 1 の関係に絞って解析手法を確立する 1. データの取得と生成データの整形 2. 共起関係の解析手法の確立 3. データベース作成ならび検索サイトの作成最終的にその得られた共起関係のリストを空間的な距離やその出現数統計的な有意性を含めてデータベースとして公開するまでを第 1 目標とする 5

6 研究開発の主なスケジュール研究開発項目平成 25 年 10 月平成 25 年 11 月平成 25 年 12 月平成 26 年 1 月 1. データの取得と生成データの整形 2. 共起関係の解析手法の開発 3. データベース作成ならび検索サイトの作成 6

7 データの取得と生成データの整形タンパク質の3 次元構造データ PDBjより全 PDB 構造を取得するドメインモチーフの情報タンパク質に存在するドメインモチーフの情報はPROSITEから得るドメインモチーフの位置についての情報が存在しないのでタンパク質配列に対してPROSITEのps_scanにより配列に対して予測計算を行い求める Pfamのドメイン情報も進行状況次第で取り入れるタンパク質構造の冗長化タンパク質の構造は同じタンパク質から複数得られていたりタンパク質の一部分のみの構造が得られていたりしているので冗長化を行う必要があるすでに前研究でUniprotを利用しタンパク質構造情報の冗長化は行っているのでそれをドメインモチーフにも適応させる 7

8 データの取得と生成データの整形タンパク質の3 次元構造データ PDBjより全 PDB 構造を取得するドメインモチーフの情報タンパク質に存在するドメインモチーフの情報はPROSITEから得るドメインモチーフの位置についての情報が存在しないのでタンパク質配列に対してPROSITEのps_scanにより配列に対して予測計算を行い求める Pfamのドメイン情報も進行状況次第で取り入れるタンパク質構造の冗長化タンパク質の構造は同じタンパク質から複数得られていたりタンパク質の一部分のみの構造が得られていたりしているので冗長問題点 : モチーフの位置が微妙にずれることがある化を行う必要がある PDB chainをタンパク質配列にblast 等でアライメントすでに前研究でUniprot して位置を定める必要ありを利用しタンパク質構造情報の冗長化は行っているのでそれをドメインモチーフにも適応させる 8

9 共起関係の検出 1 タンパク質構造中で近傍に存在する共起関係の検出 2 タンパク質全体で高頻度に見られる共起関係の検出 EGFR FYN NTRK 両方の条件に合致する共起関係の検出 9

10 結果 : 2 つのモチーフ同士の距離 Uniprot. ID_A PDB.cha in.id_a Prosite_A Start_A End_B Uniprot. ID_B PDB.cha in.id_b Prosite_B Start_B End_B Cα.dist (min) Cα.dist (ave.) P edoA PS P edoA PS P i61A PS P i61A PS P p32A PS P p32A PS P h4fA PS P h4fB PS Q9X273 3azrB PS Q9X273 3azrB PS Prosite モチーフ数 : 2,006 総 PDBchain 数 : 221,581 総タンパク質数 : 28,865 モチーフ Hit 数 : 3,163,170 モチーフ組み合わせ数 : 146,673,695 10

11 モチーフ間の Cα 最短距離の分布 11

12 共起関係の検出法モチーフ A とモチーフ B の潜在 Site の組み合わせ総数 (T A,B ) [i] という PDB 構造の chain [j ] におけるモチーフ A の潜在 Site 数 (S A,i,j ) S A,i,j = L i,j m A + 1, L i,j m A 0, L i,j < m A L i,j : [i] というPDB 構造のchain [j ] の配列長 m A : モチーフAの長さモチーフ A とモチーフ B の共起数 (N A,B ) AAA PPPP cccccc T A,B = ( S A,i,j i j cccccc S B,i,j ) j mmmmmm hiiiii PDDD cccccc Hit したモチーフ A とモチーフ B の潜在 Site の組み合わせ数 (N A ) Hit したモチーフ B とモチーフ A の潜在 Site の組み合わせ数 (N B ) N A = S B,i,j i mmmmmm hiiiii PDDD N B = S A,i,j i j cccccc j 12

13 結果 : 共起関係の enrichment Motif_combination N A,B N A N B T A,B p-value FDR PS00115_PS PS00783_PS PS00006_PS E E E-15 PS00163_PS E PS00008_PS E PS00585_PS PS00008_PS E PS00008_PS E *p-value は超幾何分布により算出 FDR < 0.05: 12,867entries N A,B P(X = k) = 1 k N B k T A,B N B N A k T A,B N A FDR は BH 法により計算 13

14 距離と共起の Enrichment の両方での共起の Enrichment における有意性が FDR< 0.05 である含まれているモチーフ同士の Cα 最短距離がすべて Å 内にある上の 2 つの条件に合うモチーフの共起のみにしぼった Motif combination N A,B N A N B T A,B p-value FDR N( Å) PS00621_PS E PS00135_PS E PS50883_PS E PS51096_PS E PS00623_PS E E E-08 5 PS00135_PS E E E-07 2 PS00029_PS E PS00107_PS E PS00299_PS E PS50240_PS E entries 14

実例 : PS00029_PS00367 の共起関係 PS00367: (A: 268-279) Biopterin-dependent aromatic amino acid hydroxylases signature P17752 P04177 P70080 Tryptophan 5-hydroxylase 1 (Human) 3hf6A 1mlwA 3hf8A

15 実例 : PS00029_PS00367 の共起関係 PS00367: (A: ) Biopterin-dependent aromatic amino acid hydroxylases signature P17752 P04177 P70080 Tryptophan 5-hydroxylase 1 (Human) 3hf6A 1mlwA 3hf8A 3hfbA Tyrosine 3-monooxygenase (Rat) 1tohA 2tohA Tryptophan 5-hydroxylase 1 (Chicken) 3e2tA PS00029: (A: ) Leucine zipper pattern PDBID:3HF6 (human tryptophan hydroxylase type 1 ) 15

実例 : PS00286_PS00135 の共起関係 PS00286: (I: 503-522) Squash family of serine protease inhibitors signature PS00135: (E: 189-200) Serine proteases, trypsin family, serine active site P01074 2staI P35031

16 実例 : PS00286_PS00135 の共起関係 PS00286: (I: ) Squash family of serine protease inhibitors signature PS00135: (E: ) Serine proteases, trypsin family, serine active site P staI P staE P ppeI P ppeE P btcI P btcE P h9iI P h9iE P f2sI P f2sE P stbI P stbE P mctI P mctA PDBID:2STA(SALMON TRYPSIN IN COMPLEX WITH SQUASH SEED INHIBITOR) 16

17 まとめ現状はスケジュールどおりに進行している課題は残っているが共起関係の検出を一通り行ったタンパク質の冗長化が現状ではうまく行えていない Blast を行い冗長化を行う必要があるモチーフ同士の距離の関係では相互作用しているかのようなピークが見られた共起関係の enrichment によっても絞ることができた距離の関係と Enrichment の両方を使って絞り込むと重要そうな共起関係が検出できていた今後は残っている課題を解決して出力をデータベースにまとめ検索サイトを作成する 17

共起関係解析によるタンパク質の機能モジュール探索法の開発

2014.03.02 統合化推進プログラム統合データ解析トライアル研究成果報告会共起関係解析によるタンパク質の機能モジュール探索法の開発九州工業大学情報工生命情報藤井聡 2014 藤井聡 ( 九州工業大学 )licensed under CC 表示 2.1 日本 1 背景疾病関連遺伝子ドメインモチーフドラッグターゲット T/G Gefitinib LUNG CANCER OMIM