今月の病気 1 特発性肺線維症 慈恵 ICU 火曜勉強会 2015/01/27 上田稔允

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1 今月の病気 1 特発性肺線維症 慈恵 ICU 火曜勉強会 2015/01/27 上田稔允

2 はじめに - 間質性肺炎の分類 間質性肺炎 原因が明確 膠原病肺 薬剤性間質性肺炎 放射線肺臓炎 感染症 サルコイドーシス じん肺 原因不明 : 特発性間質性肺炎 特発性肺線維症 IPF 非特異性間質性肺炎 NSIP 特発性器質化肺炎 COP 呼吸細気管支炎を伴う間質性肺炎 RB- ILD 剥離性間質性肺炎 DIP リンパ球性間質性肺炎 LIP 急性間質性肺炎 AIP

3 特発性間質性肺炎の分類 特発性間質性肺炎診断と治療の手引き改訂第 2 版

4 はじめに -IPF 最近のトピックス IPF 最近のトピックス 2011 年に ATS/ERS/JRS/ALAT の 4 学会の共同声明として IPF の診断と管理に関するエビデンスに基づくガイドラインが発表された 最近の NEJM に ピルフェニドン ニンテダニブとアセチルシステインの IPF に対する臨床試験結果が報告された

5 本日の内容 1 総論 2 診断 3 治療 4 急性増悪 5 まとめ

6 本日の内容 1 総論 2 診断 3 治療 4 急性増悪 5 まとめ

7 1 総論 - 疫学 臨床像 総論 疫学日本で人口 10 万人あたり 20 人程度と推定 50 歳以上の男性に多い 特発性間質性肺炎診断と治療の手引き改訂第 2 版 臨床像慢性の経過乾性咳嗽徐々に増悪する労作時呼吸困難捻髪音 (fine crackle) ばち指 病因不明 多様な遺伝子背景や環境因子が関与?

8 1 総論 - リスク リスク 患者因子 男性 高齢 喫煙 ウイルス感染 EBV 胃食道逆流症 糖尿病 環境因子 農業 金属の粉末 石材加工 整髪料 鳥 家畜の飼育 Am J Epidemiol 2000;152:307-15s5 Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:

9 1 総論 - 予後 予後 診断後 5 年生存率は 20~30% 5 年生存率 死亡率 / 10 万人 Eur Respir J 2010;35P:

10 1 総論 - 予後 予後 生存率を下げる要素 高齢 長期の喫煙 BMI 低値 重篤な呼吸機能の悪化 画像上の病巣の広がり 他の合併症 (PH 肺気腫) Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:431

11 1 総論 - 合併症 合併症 肺癌 急性増悪 肺高血圧 右心不全 感染症 気胸

12 本日の内容 1 総論 2 診断 3 治療 4 急性増悪 5 まとめ

13 2 診断 - フローチャート 診断 問診 ( 労作時呼吸苦 乾性咳嗽 ) 身体所見 ( ばち指 ) 胸部 Xp ( 下肺野中心の網状影 ) 呼吸機能検査 (%VC<80%,DLCO<80%) 血液検査 (LDH KL- 6 SP- A SP- D ) HRCT: 胸膜直下両肺底部優位の網状影 蜂巣肺スリガラス様陰影 除外 : 感染症 じん肺膠原病 薬剤性肺炎サルコイドーシス An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788

14 2 診断 -HRCT HRCT 病理像 Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788

15 本日の内容 1 総論 2 診断 3 治療 4 急性増悪 5 まとめ

16 3 治療 - 治療総論 治療総論 有効な治療法は確立されていない SupporJve care と 病気の進行を遅らせる薬物による管理が主体である

17 3 治療 - 治療総論 治療 SupporAve care 日常の生活管理在宅酸素療法呼吸リハビリテーション教育 精神的ケア 緩和ケア GERD の治療 Medical therapies Pirfenidone( ピレスパ ) Nintenadib NAC ( ムコフィリン 吸入 )etc. 肺移植

18 3 治療 - 推奨度 治療の推奨度とエビデンスレベル recommenda Aon Strong Yes 長期酸素療法 (Very low) 肺移植 (Very low) Weak Yes GERD の治療 (Very low) 呼吸リハビリテーション (Low) 急性増悪時のステロイド使用 (Very low) Weak No Pirfenidone NAC 単独療法 アザチオプリン+ステロイド+NAC 療法 抗凝固療法 呼吸不全時の人工呼吸管理(Low) IPF 関連の肺高血圧症の治療 Strong No ステロイド単独療法 ステロイド + 免疫抑制剤 シクロスポリンA インターフェロン コルヒチン ボセンタン エタネセプト An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788

19 3 治療 - 推奨度 治療の推奨度とエビデンスレベル <ATS/ERS/JRS/ALAT の 2011 年のガイドライン > 推奨度 : Strong Yes / Weak Yes / Weak No / Strong No エビデンスレベルや専門家の意見の投票により決定 Weak Yes: 大多数の IPF 患者に用いられるべきであるが 一部の患者には適切でない治療 Weak No: 大多数の IPF 患者に用いるべきではないが 一部の患者に用いるのは適切である治療 エビデンスレベル : High / Moderate / Low / Very low (GRADE) 過去の研究において 研究デザインやバイアスのリスク等を総合的に分析

20 3 治療 -SupporAve care Suppor.ve Care

21 3 治療 -SupporAve care 1. 日常生活の管理 禁煙 環境因子の是正 感染予防 : インフルエンザや肺炎球菌の予防接種 2. 在宅酸素療法 3. 呼吸リハビリテーション 113 人の間質性肺炎の患者で呼吸リハによって呼吸苦や 6 分間歩行の距離に改善を認めた

22 3 治療 -SupporAve care 4. 教育 精神的ケア 進行した IPF 患者には end of life を含めた予後の説明が必要 副作用の伴う治療法も多いため 患者の治療に対する考えを取り入れる 5. 緩和ケア 進行した IPF 患者では緩和ケアも考慮する

23 3 治療 -SupporAve care 6.GERD( 胃食道逆流症 ) の治療 IPF 患者の 90% の患者が GERD である Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1804 GERD は IPF の増悪因子である可能性がある Chest 2003; 123: 人のIPF 患者にGERDの治療を行ったところ CTでの画像的な線維化スコアは減少し 生存率も上がった Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:1390.

24 2 治療 -SupporAve care GERD の治療 Lancet Respir Med 2013; 1:369 Design:3つのRCT(STEP- IPF ACE- IPF PANTHER- IPF) に登録された患者からのデータ解析 ObjecJve:GERDの治療とIPFの進行の関連を調べる PaJents:3つのRCTに登録された患者 242 人

25 242 人のうち 124 人が PPI H2 ブロッカーを入院時から内服 性別 予測 FVC 予測 DLCO を adjust させた

26 FVC (L) PPI/H2B 内服群では 30 週間での FVC の低下率は有意に低かった Weeks GERD の治療は IPF の進行の抑制に有用かもしれないが さらなる研究が必要であろう

27 3 治療 -Medical therapies Medical Therapies

28 3 治療 -Medical therapies PirfenidoneとNintedanib IPF を治療する薬は存在しなかったが 病気の進行を遅らせる 2 つの薬が開発された 呼吸機能検査によって 軽症から中等症の IPF 患者で 肝障害のない患者はこれらによる治療が推奨される Nintedanib と Pirfenidone のどちらを選択するかのデータは不十分である 副作用 耐性に注意して投薬する

29 3 治療 -Medical therapies 臨床試験 Pirfenidone 第 Ⅱ 相試験 CAPACITY004,006 第 Ⅲ 相試験 ASCEND Nintedanib 第 Ⅱ 相試験 TOMORROW 第 Ⅲ 相試験 INPULSIS 1,2

30 3 治療 -Pirfenidone Pirfenidone TGFβ の変換を阻害 コラーゲン合成の抑制 細胞外 matrix の減少 線維芽細胞増殖の抑制

31 3 治療 -Pirfenidone 第 Ⅱ 相試験 CAPACITY004,006 デザイン 13 ヵ国 110 施設 RCT 目的 Pirfenidone の IPF 患者における呼吸機能低下の抑制効果を検討する 主要評価項目 72 週目における FVC の変化率 (%) 患者 40~80 歳の IPF 患者 345 人 軽症から中等症の IPF( 予測 FVC>50% DLCO>35%)

32 3 治療 -Pirfenidone 結果 Study 週における FVC の平均変化率は 2403mg 群 :- 8.0% vs プラセボ群 :- 12.4% Pirfenidone により 4.4% の FVC 低下の抑制効果が得られた (p=0.001) Study 週における FVC の平均変化率は 2403mg 群 - 9.0% プラセボ群 - 9.6% 両群で72 週時のFVCの変化率に差を認めなかった (p=0.501) 全死亡 (6% vs 8%)(p=0.141) と IPF 関連死 (3% vs7%)(p=0.03) は有意差はないが Pirfenidone 群のほうが少なかった 結論 Pirfenidone は IPF の適切な治療選択肢と考えられる

33 3 治療 -Pirfenidone 第 Ⅲ 相試験 ASCEND デザイン 9 ヵ国 127 施設 RCT 目的 Pirfenidone の IPF 患者における呼吸機能低下の抑制効果を検討する 主要評価項目 52 週での FVC の変化または死亡 副次的評価項目 6 分間歩行距離 無増悪生存期間 呼吸困難 全死因死亡または IPF よる死亡 患者 40~80 歳の IPF 患者 555 人

34 3 治療 -Pirfenidone

35 3 治療 -Pirfenidone 結果 FVC の予測値が 10% 以上低下した患者 または死亡した患者が相対的に 47.9% 減少した 52 週目での FVC 低下量は Pirfenidone 群で 235 ml プラセボ群で 428 ml であった (absolute difference, 193 ml; relajve ifference,45.1%;p<0.001)

36 3 治療 -Pirfenidone 6 分間歩行距離の減少が抑制 (p=0.04) 増悪なしの生存期間が改善した (p<0.001)

37 3 治療 -Pirfenidone 死亡率 全死亡 IPF による死亡率には有意差は見られなかった が CAPACITY study の結果も合わせると 全死亡と IPF による死亡について有意に Pirfenidone 群のほうが良好であった

38 3 治療 -Pirfenidone 有害事象 Pirfenidone 群では 消化器系有害事象と皮膚関連有害事象が高頻度に発生したが中止には至らなかった

39 3 治療 -Pirfenidone 結論 IPF 患者において Pirfenidone により疾患の進行が抑制された ( 呼吸機能 運動耐容能 無増悪生存期間 ) 副作用は認容可能だった

40 3 治療 -Pirfenidone Pirfenidone の DI (FDA) 容量 :1 日 3 回投与 40mg/kg/ 日 ( 最大 2403 mg ) 副作用 : 36% 嘔気 30% 発疹 26% 下痢 26% 肥満 24% 腹部違和感 19% 消化不良 13% 食思不振 9% 光線過敏 4% に肝酵素上昇 ( 正常の 3 倍以上 ) が見られ 減量や中止が必要である CYP1A2 阻害 ( ヒプロフロキサシン フルボキサミン ) で減量

41 3 治療 -Nintedanib Nintedanib 血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) 血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) 線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR) のシグナル伝達経路を同時に阻害する 3 つの受容体は血管新生や腫瘍の増殖 転移に関わることが知られている 肺線維症の発現機序への関与が示唆されている 現在日本で申請中である

42 3 治療 -Nintedanib 第 Ⅱ 相試験 TOMORROW N Engl J Med 2011; 365:1079 デザイン 25 ヶ国 92 施設 RCT 目的 Nintedanib の 4 種類の用量とプラセボと比較し, 有効性と安全性を評価する 主要評価項目 FVC の年間低下率 副次的評価項目 急性増悪 QOL 全肺気量など 患者 IPF 患者 432 人

43 3 治療 -Nintedanib 結果 1 年間の FVC 低下率と急性増悪発生率は Nintedanib 投与群で有意に抑制された QOL スコアも Nintedanib 投与群で有意に改善した 結論 IPF 患者に対する Nintedanib 150 mg 1 日 2 回投与は プラセボと比較して呼吸機能低下の抑制 急性増悪の減少 QOL の維持で有意に改善した

44 3 治療 -Nintedanib 第 Ⅲ 相試験 INPULSIS 1,2 デザイン 24 ヶ国 205 施設 RCT 目的 IPF 患者に対する Nintedanib150mg1 日 2 回投与の有効性と安全性を検討する 主要評価項目 FVC の年間低下率 副次的評価項目 急性増悪の初回発生までの期間 セントジョージ呼吸器質問票の総スコアのベースラインからの変化 患者 IPF 患者 1066 人

45 3 治療 -Nintedanib

46 3 治療 -Nintedanib FVC 年間変化率は INPULSIS- 1 では有意に低かった ( 差 ml/ 年,95%CI 77.7~172.8,P<0.001)

47 3 治療 -Nintedanib FVC 年間変化率は,INPULSIS2 でも有意に低かった ( 差 93.7 ml/ 年,95% CI 44.8~142.7,P<0.001)

48 3 治療 -Nintedanib 急性増悪の初回発生率 (%) INPULSIS- 1 急性増悪の初回発生率 (%) INPULSIS- 2 急性増悪の初回発生までの期間 INPULSIS- 1: 有意差なし INPULSIS- 2: 有意差あり (HR:0.38,95% CI 0.19~0.77, P=0.005)

49 3 治療 -Nintedanib 有害事象 Nintedanib 群においてもっとも頻度の高かった副作用は下痢である

50 3 治療 -Nintedanib 結論 IPF 患者において Nintedanib によって FVC の低下が抑制された Nintedanib は下痢と関連する頻度が高かったが これにより試験薬を中止した患者は 5% 未満であった

51 3 治療 -Nintedanib Nintedanib の DI (FDA) 容量 150 mg 1 日 2 回 副作用 62% 下痢 24% 嘔気 12% 嘔吐 14% 肝酵素上昇 禁忌 肝障害 (child B 以上 ) 抗凝固療法中

52 NAC N Engl J Med 2014; 370 : デザイン RCT 目的 アセチルシステインが呼吸機能に与える影響を検討する 主要転帰 60 週間における FVC の変化量 患者 軽度から中等度の呼吸機能障害を有する IPF 患者 264 人

53 3 治療 - 推奨度 治療の推奨度とエビデンスレベル recommenda Aon Strong Yes 長期酸素療法 (Very low) 肺移植 (Very low) Weak Yes GERD の治療 (Very low) 呼吸リハビリテーション (Low) 急性増悪時のステロイド使用 (Very low) Weak No Pirfenidone NAC 単独療法 アザチオプリン+ステロイド+NAC 療法 抗凝固療法 呼吸不全時の人工呼吸管理(Low) IPF 関連の肺高血圧症の治療 Strong No ステロイド単独療法 ステロイド + 免疫抑制剤 シクロスポリンA インターフェロン コルヒチン ボセンタン エタネセプト An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788

54 当初プレドニゾン - アザチオプリン - アセチルシステインの 3 剤レジメン群 アセチルシステイン単独群 プラセボ群に割り付けられたが N Engl J Med 2012; 366 : IPF 患者に対してプレドニゾン + アザチオプリン +NAC の併用療法を行った群では プラセボと比較して 死亡リスクと入院リスクの上昇が認められた

55 結果 60 週の時点で アセチルシステイン群とプラセボ群との間で FVC の変化量にも (P=0.77) 死亡率にも (P=0.30) 急性増悪の発生率にも (P>0.99) 有意差は認められなかった 結論 NAC 療法によって軽度から中等度の IPF 患者の FVC の維持に有用ではなかった さらに プレドニゾン + アザチオプリン +NAC の併用療法では死亡リスクと入院リスクの上昇がする

56 3 治療 - 肺移植 肺移植

57 3 治療 - 肺移植 IPF 患者の肺移植後の 5 年生存率は 50~60% である ( 全ての肺疾患の肺移植は 53%) Ann Thorac Surg 2007;84: Transplant Proc 2009;41: 片肺移植がスタンダードであったが 両肺移植のほうが 生存率を上げるかもしれない J Heart Lung Transplant 2014; 33:1009 片肺移植と両肺移植では 両肺移植のほうが 1 年後の 1 秒率が高かった J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120:99 片肺移植後の呼吸機能は移植片の影響が強い 移植後のレシピエントのVCはドナーのVCに非常に関連がある Chest 1990; 98:308

58 3 治療 - 肺移植 J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126:469

59 3 治療 - 肺移植 肺移植 欧米での適応基準 DLCO39% 以下 6か月でFVCが10% 以上低下 6 分間歩行でSpO2が88% 以下 HRCTにて蜂巣肺 ( 線維化スコア2 以上 ) 日本の適応基準 %VC %TLCが予測値の60% 未満 安静時のPaO2が60mmHg 未満 著名な肺高血圧症の合併 J Heart Lung Transplant 2006; 25:745 Am J Roentgenol 1997; 169:977 特発性間質性肺炎診断と治療の手引き改訂第 2 版

60 3 治療 - 肺移植 日本での肺移植の現状 2013 年末時点で 累計の肺移植数は 344 例 ( 脳死片肺移植 104 例 脳死両側肺移植 93 例 生体肺葉移植 145 例 心肺移植 2 例 ) 脳死肺移植実施施設は 1 岡山大学 2 京都大学 3 東北大学 4 大阪大学, 国立循環器病センター ( 心肺同時移植のみ ) など 日本肺および心肺移植研究会 本邦肺移植症例登録報告 2014

61 3 治療 - 肺移植 特発性間質性肺炎 : 計 62 例 日本肺および心肺移植研究会 本邦肺移植症例登録報告 2014

62 3 治療 - 肺移植 日本肺および心肺移植研究会 本邦肺移植症例登録報告 2014

63 本日の内容 1 総論 2 診断 3 治療 4 急性増悪 5 まとめ

64 4 急性増悪 - 総論 急性増悪 急性増悪の頻度は 5-15% である Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Eur Respir J 2010; 35: 明らかな原因は不明だが 手術後やBAL などの検査手技後にも急性増悪が生じる可能性がある Ann Thorac Surg 2006;82: ほか 進行したIPF に対するinterferon- γ 治療により 急性増悪が誘発されたとの報告がある Am J Respir Crit Care Med 2003 ;167 :

65 4 急性増悪 - 手術 手術と急性増悪 日呼吸会誌 49(2),2011 特発性間質性肺炎合併肺癌患者の外科手術に関する調査 701 施設に対するアンケート調査 220 施設 (31.3%) から回答 IIP 合併肺癌の手術は年間 744 例 62 例 (8.3%) で術後に急性増悪し 26 例 (41.9%) が死亡していた. 予防投薬は 128 施設 (58.1%) 予防を考慮した術中管理は 204 施設 (92.7%) で行われていた

66 4 急性増悪 - 診断 急性増悪の診断 1 すでに IPF と診断されている 230 日以内の説明できない呼吸苦の増悪 3HRCT にて 新たな両側のすりガラス陰影や UIP パターン上に網状蜂巣上の陰影が加わる 4 感染が否定されている 5 左心不全 肺塞栓 急性肺障害を起こすほかの原因が否定されている 5 項目すべては満たさない場合は急性増悪の疑いとなる Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:636

67 4 急性増悪 - 予後 予後 Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:636

68 4 急性増悪 - 予後 予後 急性増悪の死亡率は約 80% である University of Tokyo Press,Tokyo,1989;34-42 急性増悪から離脱した人も再発で死亡する人は多い Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:839. 急性増悪時の HRCT では 新たな線維化を伴う浸潤影が出現し 出現の様式により予後が変わる ( 末梢では比較的良い 多巣性は中程度 び漫性は予後悪い ) RespiraQon 2012; 83:28 ほか

69 4 急性増悪 - 治療 急性増悪の症例報告 Chest 2005;128: IPF 急性増悪患者 7 人に対してステロイド療法を導入 ( メチルプレドニゾロン静注 mg/ 日 3 日間投与 またはメチルプレドニゾロン静注 1-2 mg/kg/ 日長期投与 うち 2 人に対しシクロホスファミドを併用 ) 結果 :7 人中 6 人死亡 Chest 1993;103: IPF 急性増悪患者 3 症例に対し メチルプレドニゾロン 1000mg/ 日 3 日間投与結果 :3 症例とも 急性増悪を離脱できた ( うち 1 症例は 5 ヶ月後に肺炎で死亡 )

70 4 急性増悪 - 治療 急性増悪の治療 高容量のグルココルチコイド ( 経口プレドニゾン1mg/kg/ 日または 静注メチルプレドニゾロン1-2g/ 日 )3 日間 アザチオプリンやシクロホスファミドを加えることもある 症例報告はあるが RCT は存在しない Chest 2005;128: Chest 1993;103: ステロイドの用法 用量も決まっていない RespiraQon 2012; 83:28 Eur Respir J 2011; 37:356 しかし ステロイド投与により急性増悪から離脱した報告もあるため 予後が非常に悪い病態に対し ステロイドを試す価値はあるかもしれない

71 4 急性増悪 - 人工呼吸 人工呼吸 Respir Med 2008;102: 呼吸不全で人工呼吸を行った場合の死亡率は 87% である

72 4 急性増悪 - 人工呼吸 人工呼吸 (NPPV) 公立陶生病院での study IPF 急性増悪患者 11 人 Internal Med 2010;49: 全患者で NPPV 療法とステロイドパルス療法が開始された (NPPV 導入基準 :PaO2/FIO2 300 以下 ) 死亡群と生存群で患者背景や L/D 血液ガス 重症度等に有意差はなし

73 4 急性増悪 - 人工呼吸 11 人全員が NPPV で治療開始 呼吸不全が増悪した患者は 6 人 4 人が気管挿管 2 人が拒否 (6 人とも 3 か月以内に死亡 ) NPPV が継続できた 5 人は 3 か月以上生存した 人工呼吸 気管挿管を行うかの判断は慎重に決めるべきである

74 5 まとめ まとめ IPF は 5 年生存率が 20~30% 急性増悪の死亡率は約 80% の予後不良の疾患である IPF の確立した治療法はない ピルフェニドン ニンテダニブは 疾患の進行や 急性増悪までの期間を遅らせる 急性増悪に対するステロイドの有効性は示されていないが 経験的に使用されている 治療方針の決定は患者 家族の希望を取り入れながら慎重に判断する

75 5 私見 私見 2011 年に治療のガイドラインが作成されたが その後 RCT が複数発表されたため 近いうちに見直しが必要だと思われる 急性増悪の概念は日本で初めに提案されたものであり 画像診断においても世界をリードしている 治療についても研究を進めるべきだ 周術期の急性増悪を防ぐ管理についての研究が望まれる < 麻酔科医としてできること > 急性増悪の可能性を患者に十分説明する 術中は 高濃度な酸素投与を避け 麻酔時間を短くする努力をチーム全体で行う あとは祈るだけ?

(別添様式1)

(別添様式1) 未承認薬 適応外薬の要望 ( 別添様式 1. 要望内容に関連する事項 要望者 ( 該当するものにチェックする ) 学会 ( 学会名 ; 日本呼吸器学会 ) 患者団体 ( 患者団体名 ; ) 個人 ( 氏名 ; ) 優先順位 2 位 ( 全 6 要望中 ) 要望する医薬品 成 分 名 ( 一般名 ) 販 売 名 会 社 名 国内関連学会 シクロスポリンネオーラルノバルテイス ファーマ ( 選定理由 )

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