ノート医療薬学 40(4) (2014) アムロジピンベシル酸塩製剤と酸化マグネシウム製剤の同時簡易懸濁による主薬量の変動湯月翔太, 峯垣哲也, 伯井理恵子, 藤井尚子, 濱田美輝, 若林未稀, * 坂東季布子, 宮西良佳, 籾井佳奈, 辻本雅之, 西口工司京都薬科大学臨床薬学

Size: px

Start display at page:

Download "ノート医療薬学 40(4) (2014) アムロジピンベシル酸塩製剤と酸化マグネシウム製剤の同時簡易懸濁による主薬量の変動湯月翔太, 峯垣哲也, 伯井理恵子, 藤井尚子, 濱田美輝, 若林未稀, * 坂東季布子, 宮西良佳, 籾井佳奈, 辻本雅之, 西口工司京都薬科大学臨床薬学"

しなつながだき
4 years ago
Views:

1 ノート医療薬学 40(4) (2014) アムロジピンベシル酸塩製剤と酸化マグネシウム製剤の同時簡易懸濁による主薬量の変動湯月翔太, 峯垣哲也, 伯井理恵子, 藤井尚子, 濱田美輝, 若林未稀, * 坂東季布子, 宮西良佳, 籾井佳奈, 辻本雅之, 西口工司京都薬科大学臨床薬学分野 Drug Incompatibility of Amlodipine under Basic Conditions in a Simple Suspension Method Shota Yuzuki, Tetsuya Minegaki, Rieko Hakui, Naoko Fujii, Miki Hamada, Miki Wakabayashi, Kinuko Bando, Ryoka Miyanishi, Kana Momii, Masayuki Tsujimoto and Kohshi Nishiguchi * Department of Clinical Pharmacy, Kyoto Pharmaceutical University Received August 29, 2013 Accepted February 25, 2014 For patients experiencing dysphagia, especially those who have undergone neurosurgery and have been prescribed multiple medications, the simple suspension method is a useful way of simultaneously administering multiple drugs. However, little is known about the incompatibility of drugs administered simultaneously according to this method. In the present study, we assessed the amount of active pharmaceutical ingredients remaining in the suspension on suspending sodium valproate, warfarin potassium, amlodipine besylate, and magnesium oxide simultaneously. When the Norvasc OD tablet was suspended with Magmitt tablet, the recovery amount of amlodipine remaining in the suspension decreased significantly in an exposure time-dependent manner. The decrease in amlodipine was also observed when the Norvasc OD tablet or amlodipine besylate was suspended in a basic buffer (ph 10). Furthermore, the decrease was accompanied by degradation of amlodipine. These results suggest that the degradation of amlodipine caused by the increase in ph led to the decrease in amlodipine. In conclusion, the results of this study suggest that it is necessary to pay attention to simultaneous suspension of amlodipine and drugs that increase the ph of the suspension. Key words simple suspension method, amlodipine, incompatibility, tube administration 緒言簡易懸濁法は, 錠剤やカプセル剤を 55 の温湯により崩壊懸濁させる方法であり, 高齢者や脳卒中および神経疾患などによる嚥下障害にて経管投与を施行されている患者に対する有効な投与方法である. 1) また, 簡易懸濁法は粉砕器具への付着による主薬量の減少や調剤時の薬剤暴露など, 従来の粉砕法における問題を解決する方法としてすでに多くの施設で利用されている. 2-5) 一方で, 最近では簡易懸濁法についての問題点も指摘されつつあり, 特に複数の医薬品を同時に懸濁した場合の配合変化について検討され始めている. 6-8) しかしながら, 簡易懸濁法が適用される医薬品数は多く, その組み合わせは膨大であるため, 複数の医薬品が簡易懸濁法により調製された場合の配合変化に関する情報は未だ十分とは言えないのが現状である. そのため脳神経外科など, 複数の医薬品が同時に使用される場合には, 不安を抱えたまま簡易懸濁法が適用されている事例も少なくない. このような現状を鑑みると, 簡易懸濁法における配合変化に関する情報の収集が急務であると考えられる. * これらの著者らは本研究において同等の貢献をした京都市山科区陵中内町 5 252

2 Vol 40,No 4(2014) そこで本研究では, 脳神経外科領域で繁用される医薬品が簡易懸濁法を適用された場合の配合変化に関する情報を得る目的で, バルプロ酸ナトリウム, 酸化マグネシウム, ワルファリンカリウムおよびアムロジピンベシル酸塩製剤を対象として, 同時懸濁時における主薬量の変動ついて検討を行った. 方法 1. 試料バルプロ酸ナトリウム製剤として, デパケンシロップ 5%(Lot No 622AJI; 協和発酵キリン ( 株 ), 東京 ), 酸化マグネシウム製剤として, マグミット錠 500 mg(lot No 13B816; 協和化学工業 ( 株 ), 香川県三木町 ), ワルファリンカリウム製剤として, ワーファリン錠 1 mg (Lot No 0ZA78K; エーザイ ( 株 ), 東京 ), アムロジピンベシル酸塩製剤として, ノルバスク OD 錠 5 mg (Lot No 4206C,4237C, 4273C および 4424C; ファイザー ( 株 ), 東京 ) を用いた. リスモダンカプセル 50 mg( リスモダン Cap,Lot No 2F139A) はサノフィ ( 株 )( 東京 ) より, バルプロ酸ナトリウム原末およびワルファリンナトリウム原末は和光純薬工業 ( 株 )( 大阪 ) より, また, アムロジピンベシル酸塩原末は LKT Laboratories, Inc(Saint Paul,MN,USA) より購入した. 2. 簡易懸濁法簡易懸濁法は矢野ら 1) の方法に従った. すなわち, 水道水もしくは 0.1 M 炭酸 - 重炭酸緩衝液 (ph 10)20 ml を 50 ml チューブ中で 55 に加温後, 被験薬各 1 錠,1 カプセルまたはシロップ剤 1 回分 (4 ml ) を加えて転倒混和を 10 回繰り返した後, 一定時間 ( 10 分間,1,2,24 または 48 時間 ) 室温で放置した. 3. 主薬の定量 1) 抽出懸濁液中の主薬の抽出は矢野ら 1) の方法を一部改良して用いた. 一定時間放置後の懸濁液を遠心分離 (1600 g,25,10 分間,RL-101;( 株 ) トミー精工, 東京 ) し, 上清 15 ml をメンブランフィルター (0.45 μm,millex -HV;Millipore Co,MA, USA) を用いて濾過することにより得られた濾液を水画分試料とした. また, 懸濁液を遠心分離後の沈殿物には, メタノールを 15 ml 加えて 30 秒間撹拌した後, 上記と同様に遠心分離し, 上清を濾過することにより得られた濾液をメタノール画分試料とした. なお, 各医薬品の懸濁液中における主薬量は, 両画分試料中の薬物量の総和とした. 2)HPLC 条件薬物の定量には,( 株 ) 島津製作所 ( 京都 ) の HPLC 装置を用いた. カラムは,Inertsil ODS-3( mm,5 μm; ジーエルサイエンス ( 株 ), 東京 ) を用いた. 移動相として, バルプロ酸およびワルファリンについては,50 mm リン酸緩衝液 ( ph 3): アセトニトリル = 50:50 を用い, アムロジピンについては 50 mm リン酸緩衝液 ( ph 6): メタノール = 40:60 を用いた. 移動相の流速は 1.0 ml/min, カラム温度は 40 とした. 測定波長は, バルプロ酸およびワルファリンについては 210 nm, アムロジピンについては 237 nm とした. 主薬の定量は絶対検量線法により行い, 全ての薬物において原点を通る良好な直線が得られた (R ). なお, 今回用いた試料調製並びに測定において, 簡易懸濁後の懸濁液に含まれる主薬量は, バルプロ酸 %, ワルファリン % およびアムロジピン % であり, ほぼ全量回収可能であった. 4.pH の測定簡易懸濁した後,10 分間放置した懸濁液を遠心分離 ( 1600 g,25,10 分間 ) して得た上清を試料とし,pH メーター ( F-7;( 株 ) 堀場製作所, 京都 ) にて測定した. 5. 統計学的処理得られた実験値は全て平均標準偏差で表示し, 二群間の比較には Student-t 検定 ( 対応なし ) を適用し, 多群間の比較には一元配置分散分析に続く Dunnett s 検定 ( 対コントロール比較 ) または Tukey 検定 ( 総当たり比較 ) を適用した. なお, P 値が 0.05 以下 ( 両側検定 ) の場合を有意差有りとした. 253

医療薬学表 1 複数の医薬品を同時懸濁した後の主薬量の変動主薬量 (%) デパケンシロップワーファリン錠ノルバスク OD 錠 a ) 3 剤同時懸濁 95.07 4.07 98.29 1.03 100.76 0.84 a 3 剤 + マグミット錠同時懸濁 102.90 1.25 99.66 1.96 91.44 2.

3 医療薬学表 1 複数の医薬品を同時懸濁した後の主薬量の変動主薬量 (%) デパケンシロップワーファリン錠ノルバスク OD 錠 a ) 3 剤同時懸濁 a 3 剤 + マグミット錠同時懸濁 * a) デパケンシロップ + ワーファリン錠 + ノルバスク OD 錠. 各医薬品の単剤懸濁時の主薬量をコントロールとした. 平均標準偏差 (n = 3-6), * P < 0.05(t 検定 ). 結果 1. 複数の医薬品を簡易懸濁後の主薬量の変動デパケンシロップ, ワーファリン錠およびノルバスク OD 錠の 3 剤同時懸濁は,10 分間放置後において各々の主薬量に影響しなかった. 一方, この 3 剤にマグミット錠を加えた簡易懸濁は, アムロジピン量を有意に減少させた ( 表 1). また, ノルバスク OD 錠とマグミット錠の 2 剤同時懸濁 (10 分間,1,2,24 および 48 時間放置 ) は, 懸濁液中のアムロジピン量をそれぞれ , , , および % と放置時間依存的に減少させた ( 図 1). なお, 結果は割愛したが, ノルバスク OD 錠単剤懸濁時の場合, アムロジピン量の放置時間依存的な減少は認められなかった. 2. 簡易懸濁後の ph とアムロジピン量の変動ノルバスク OD 錠単剤を懸濁後の ph はであったのに対して, マグミット錠を同時に懸濁した場合の ph はに上昇した ( 表 2). また,0.1 M 炭酸 - 重炭酸緩衝液 (ph 10) を用いてノルバスク OD 錠およびアムロジピンベシル酸塩原末を簡易懸濁した場合, いずれにおいてもアムロジピン量の有意な減少が認められた ( 図 2A,B). さらに, リスモダン Cap とアムロジピンベシル酸塩原末の同時懸濁は懸濁液の ph をとし ( 表 2), 懸濁液中のアムロジピン量を有意に減少させた ( 図 2C ). 一方, マグミット錠との同時懸濁により上昇した ph を 0.2 M リン酸緩衝液 (ph 6.4)19.9 ml およびリン酸 0.1 ml を懸濁液に加えることで約 7 まで低下させたものの, アムロジピン量の減少に変化は認められなかった ( 図 3). 図 1 マグミット錠同時懸濁時におけるノルバスク OD 錠の放置時間依存的な主薬量の減少ノルバスク OD 錠, + マグミット錠. ノルバスク OD 錠 ( 10 分間 ) の主薬量をコントロールとした. 平均標準偏差 ( n = 3-6), ** P < 0.01( Dunnett s 検定 ). 表 2 マグミット錠またはリスモダン Cap 同時懸濁による ph の上昇 ph ノルバスク OD 錠マグミット錠アムロジピンベシル酸塩原末リスモダン Cap 平均標準偏差 (n = 3). 3. ノルバスク OD 錠およびマグミット錠同時懸濁時の HPLC クロマトグラムノルバスク OD 錠とマグミット錠を同時懸濁した後の懸濁液を HPLC にて分析した結果, クロマトグラム上において放置時間依存的にピーク面積が増加する複数の未知ピークが認められた ( 図 4). 考察本検討では, 経管投与が頻繁に行われる脳神経外科領域において, 同時に処方されている可能性が高い薬剤として, デパケンシロップ, ワーファリン錠, ノルバスク OD 錠並びにマグミット錠を選択した. 254

Vol 40,No 4(2014) デパケンシロップ, ワーファリン錠およびノルバスク OD 錠を同時に簡易懸濁した場合, 懸濁液における各医薬品の主薬量および外観に変化は認められなかったが, マグミット錠を加えて懸濁することによりアムロジピン量に放置時間依存的な減少が認められた ( 表 1, 図 1).

今後, 簡易懸濁法の放置時間が, ノルバスク OD 錠の薬効に与える影響について検討が必要である. 今回の検討において, マグミット錠はノルバスク OD 錠との懸濁液の ph を約 10 にまで上昇させることが明らかになった ( 表 2). また,0.

4 Vol 40,No 4(2014) デパケンシロップ, ワーファリン錠およびノルバスク OD 錠を同時に簡易懸濁した場合, 懸濁液における各医薬品の主薬量および外観に変化は認められなかったが, マグミット錠を加えて懸濁することによりアムロジピン量に放置時間依存的な減少が認められた ( 表 1, 図 1). 医療現場では, 簡易懸濁法を施行する全患者について懸濁液を調製後, 患者ごとに順番に投与するケースも多く, 懸濁液を 1 時間以上放置することは少なくない. 1) すなわち, 今回得られたノルバスク OD 錠とマグミット錠の同時懸濁によるアムロジピン量の減少は, 実際の医療現場でも生じている可能性が十分に考えられ, ノルバスク OD 錠の主薬吸収量低下を招いている可能性が考えられる. 今後, 簡易懸濁法の放置時間が, ノルバスク OD 錠の薬効に与える影響について検討が必要である. 今回の検討において, マグミット錠はノルバスク OD 錠との懸濁液の ph を約 10 にまで上昇させることが明らかになった ( 表 2). また,0.1 M 炭酸 - 重炭酸緩衝液 (ph 10) を用いた懸濁において, 懸濁液中のアムロジピン量は有意に減少することが確認された ( 図 2A,B ). これらの結果は, 懸濁液中のアムロジピン量減少の原因として, 懸濁液における ph の上昇が関与している可能性を意味している. この仮説は, 酸化マグネシウムによる ph 上昇が, ドパミン製剤との同時懸 6) 濁によるドパミン含量の減少やエステルプロド 8) ラッグとの同時懸濁による活性体への変換などの配合変化を起こすという報告からも強く支持され, さらに, リスモダン Cap との同時懸濁時 ( ph 図 2 ph 上昇によるアムロジピン量の減少 A: ノルバスク OD 錠 + 炭酸 - 重炭酸緩衝液 ( ph 10),B: アムロジピンベシル酸塩原末 + 炭酸 - 重炭酸緩衝液 ( ph 10),C: アムロジピンベシル酸塩原末 + リスモダン Cap.A,B: 水道水 ( 10 分間 ) の主薬量をコントロールとした.C: アムロジピンベシル酸塩原末 (10 分間 ) の主薬量をコントロールとした. 平均標準偏差 ( n = 3-6), ** P < 0.01( Tukey 検定 ). 図 3 アムロジピン量の不可逆的な減少アムロジピンベシル酸塩原末をマグミット錠と共に懸濁し, 2 時間後に懸濁液の ph をリン酸緩衝液およびリン酸を用いて約 ph 7 にまで戻し, ただちに測定した. アムロジピンベシル酸塩原末 ( 10 分間 ) の主薬量をコントロールとした. 平均標準偏差 ( n = 3), ** P < 0.01( Tukey 検定 ). 255

5 医療薬学 10) において懸濁液中のアムロジピン量が有意に減少することからも支持される ( 図 2C ). 本結果は, ノルバスク OD 錠の簡易懸濁時にはマグミット錠との組み合わせに留まらず, 懸濁液の ph を塩基性にする医薬品において配合変化が生じ得ることを示唆している. アムロジピンベシル酸塩原末のマグミット錠による主薬量の減少は,pH を単剤懸濁時と同程度である約 7 に戻した後にも回復せず ( 図 3), マグミット錠の同時懸濁時の HPLC クロマトグラム上に, アムロジピンの分解物だと考えられる放置時間依存的な未知ピークの増大が確認された ( 図 4). これらの結果は, 塩基性条件下におけるアムロジピン量の減少がアムロジピンの分解に起因していることを示唆している. 実際, ノルバスク OD 錠の医薬品インタビューフォーム (interview form: IF ) によると, アムロジピンを 0.1 w/v% の濃度で 25,pH 10 の緩衝溶液中にて 3 図 4 ノルバスク OD 錠およびマグミット錠同時懸濁時の HPLC クロマトグラム A: ノルバスク OD 錠またはマグミット錠単剤懸濁時 ( 10 分間放置 ),B: ノルバスク OD 錠およびマグミット錠同時懸濁時 ).c )- g) 懸濁後の各放置時間を示す. 矢印は未知ピークを示す. 256

6 Vol 40,No 4(2014) 日間保存したとき, その残存率は 94.0% まで低下し, アムロジピンの沈殿物および分解物が生じることが報告されている. 9) 今回の簡易懸濁法の条件下におけるアムロジピンの残存率は,IF における残存率より低く, より分解が進んでいる可能性が示された. 今回の検討と, ノルバスク OD 錠の IF との相違点として,IF の検討では,25 一定条件下,0.1 w/v% となるように溶解したアムロジピン原末を使用している 9) のに対して, 簡易懸濁実施時は 1 55 と初期温度が高いこと 2 錠剤中に含まれる添加物が存在していること w/v% とアムロジピンの濃度が異なること, が複合的に影響していることが考えられる. しかしながら, 原末すなわち添加物非存在下においても, アムロジピン量の減少は認められた ( 図 2B ) ことから, 添加物の影響は小さいことが考えられる. 一方で, 25,0.25 w/v%, 遮光下の条件で, アムロジピンベシル酸塩原末を 0.1 M 炭酸 - 重炭酸緩衝液 (ph 10) にて懸濁すると,2 時間放置後においてもその残存率は, 水道水 ( %, 平均標準偏差,n = 3) の場合と比較し %( 平均標準偏差,n = 3) と減少しなかった ( データ示さず ). さらに,HPLC クロマトグラム上にも図 4のようなアムロジピンの分解物と思われるピークは観察されなかった. 従って, 塩基性条件下におけるアムロジピン量の減少には, 簡易懸濁時の 55 という初期温度が特に重要な因子となることが示唆された. 結論として, 脳神経外科領域で繁用されるデパケンシロップ, ワーファリン錠, ノルバスク OD 錠およびマグミット錠の同時懸濁について, ノルバスク OD 錠とマグミット錠の組み合わせにおいてアムロジピン量の減少を伴う配合変化が生じ, ノルバスク OD 錠の主薬吸収量が低下する可能性が示唆された. また, この配合変化は ph 上昇によるアムロジピンの分解に起因していることも示唆された. 従って, アムロジピンベシル酸塩製剤と懸濁液を塩基性にする医薬品の同時簡易懸濁については, 薬剤師が積極的に関与し, 両薬剤を個別に簡易懸濁すること, もしくは簡易懸濁後の放置時間を 10 分間程度に短縮するなどの工夫が必要であると考えられる. 引用文献 1) 矢野勝子, 竹澤崇, 望月俊秀, 五十嵐信智, 伊藤清美, 折井孝男, 倉田なおみ, 杉山清, 簡易懸濁法による薬剤経管投与時の主薬の安定性の検討, 医療薬学, 2006, 32, ) 日高鮎美, 佐藤麻紀, 細野佐和子, 宮地正和, 飯田緑, 湯本哲郎, 水上義明, 簡易懸濁法導入による業務効率と経済効果に関する研究 - 病棟完全実施後の評価と在宅医療への展望 -, 薬事新報, 2007, 2503, ) 市東友和, 山浦真弓, 調剤業務効率化に向けた簡易懸濁法の導入, 医療薬学, 2006, 32, ) 福石和久, 山本吉章, 滝久司, 堀部千治, 饗場郁子, 簡易懸濁法の導入による薬剤科業務の変化導入後 5 年間の検討, 医療, 2008, 62, ) 寺町ひとみ, 安田美奈子, 岡田美智代, 高島英滋, 伊藤嘉浩, 土屋照雄, 簡易懸濁法の導入とその評価, 日本病院薬剤師会雑誌, 2007, 43, ) 石田志朗, 岡野善郎, 経管投与時における内服薬の配合変化, 月刊薬事, 2006, 48, ) 橘田昌人, 三科ますみ, 朝倉寛達, 便利な配合変化表の作成と運用方法とは?, 薬局, 2009, 60, ) Suryani N, Sugiyama E, Kurata N, Sato H, Stability of Ester Prodrugs with Magnesium Oxide Using the Simple Suspension Method, Jpn J Pharm Health Care Sci, 2013, 39, ) ノルバスク錠 5 mg, ノルバスク OD 錠 5 mg インタビューフォーム, ファイザー株式会社, 2012 年 12 月 ( 改定第 15 版 ), p5. 257

すとき, モサプリドのピーク面積の相対標準偏差は 2.0% 以下である. * 表示量溶出規格規定時間溶出率 10mg/g 45 分 70% 以上 * モサプリドクエン酸塩無水物としてモサプリドクエン酸塩標準品 C 21 H 25 ClFN 3 O 3 C 6 H 8 O 7 :

すとき, モサプリドのピーク面積の相対標準偏差は 2.0% 以下である. * 表示量溶出規格規定時間溶出率 10mg/g 45 分 70% 以上 * モサプリドクエン酸塩無水物としてモサプリドクエン酸塩標準品 C 21 H 25 ClFN 3 O 3 C 6 H 8 O 7 : モサプリドクエン酸塩散 Mosapride Citrate Powder 溶出性 6.10 本品の表示量に従いモサプリドクエン酸塩無水物 (C 21 H 25 ClFN 3 O 3 C 6 H 8 O 7 ) 約 2.5mgに対応する量を精密に量り, 試験液に溶出試験第 2 液 900mLを用い, パドル法により, 毎分 50 回転で試験を行う. 溶出試験を開始し, 規定時間後, 溶出液 20mL