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1 CADASIL MRI Clinical manifestation and MRI findings in Japanese patients with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). * * CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencehalopathy) CADASIL MRI CADASIL Tournier-Lasserve 2 19p12 19p13.2-p13.1 CADASIL Baudrimont CADASIL Granular Osmophilic Material: GOM Ruchoux GOM CADASIL 1996 Joutel Notch 3 2. CADASIL % MRI T1 T2 FLAIR leukoariosis 1998 Davous CADASIL 1 * Teruyuki Hirano, M. D. (Assistant professor) & Makoto Uchino, M. D. (Professor): Department of Neurology, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University. 72

2 本邦 CADASIL 例の臨床像と MRI 所見 表1 CADASIL の診断基準 Davous P, 1998 Probable CADASIL 1) 50 歳以下の発症 2) 以下の2つ以上を呈する (1) 神経症候を残す脳卒中様発作 (2) 偏頭痛 (3) 強い情動異常 (4) 皮質下性痴呆 3) 常染色体優性遺伝の家族歴 4) MRI で皮質梗塞のない大脳白質病変 図1 CADASIL 熊本家系 -1 発端者 の MRI 所見 大脳のびまん性萎縮に加え T1 強調画像 左 で低信号 T2 強調画像 右 で高信号を呈する 多発ラクナと 脳室周囲の leukoaraiosis を認める 図2 CADASIL 熊本家系 -1 発端者 の上腕二頭筋 毛細血管の電顕像 外皮細胞 P 基底膜内の granular osmophilic material GOM の沈着を認める R: 赤血球, ED: 内皮細胞 Definite CADASIL 上記 probable + Notch 3 変異 /GOM Possible CADASIL 1) 歳の発症 2) 神経症候を残さない脳卒中様発作 3) 軽い危険因子の存在 4) 家族歴がない / 不完全な家系図 5) 大脳白質の非典型的 MRI 除外項目 : 1) 70 歳以下の発症 2) 高度高血圧 / 心 / 全身性血管病 3) 孤発性 4) 35 歳以上で MRI が正常 家族歴 MRI所見といった臨床的特徴に加え 皮 膚生検によるGOMを確認するか 遺伝子診断によ りNotch 3変異9 を証明することで診断が確定する 3. 当科で経験した CADASIL 家系例 (1) 熊本家系 -1 発端者 : 53 歳男性 ) 38歳時に視力低下と複視で発症し 47歳頃から ラクナ梗塞と痙攣発作を繰り返し 50歳時には痴 は両側視床 大脳基底核にラクナ梗塞を散在性に 呆と運動障害のため労務不能となり51歳時には無 認めた 図1 上腕二頭筋毛細血管の電顕像では外皮細胞基 動性無言の状態に陥った 片頭痛の既往はなく 姉にも同様の症状が認められていた 頭部MRIで 底膜内にGOMの沈着を認め 図2 Notch 3のexon 4にArg133Cys変異が証明され診断確定した 図3 73 CADASIL 熊本家系 -2 の MRI 所見 視床 左放線冠の多発ラクナ梗塞 に加え 前頭葉前部 側頭葉前 部 側脳室周囲に両側性に高度の leukoaraiosis を認める 上段 : T2 強調画像 下段 : FLAIR 画像

3 Vol CADASIL -2 CT 6 T2* MRI CADASIL -1 5 CADASIL -3 PFO Valsava microbubble RA LA microbubble (2) MRI 3 CADASIL 57 Notch 3 Arg133Cys (3) MRI CADASIL 55 Notch 3 Arg133Cys 5 4. CADASIL (1) CADASIL gradient echo MRI T2*, CADASIL (2) CADASIL CADASIL, CADASIL (3) Subcortial Lacunar Lesions (SLLs) CADASIL MRI FLAIR thin slice 3mm FLAIR CADASIL 74

4 本邦 CADASIL 例の臨床像と MRI 所見 図7 Subcortical Lacunar Lesions (SSLs) CADASIL 熊本家系 -1 3mm スライスの FLAIR 像で 前頭葉皮質直下 に連続する SSLs を認める からの経過に伴い検出頻度が増し 熊本家系-1で もSLLsが確認された 図7 図8 本邦 CADASIL 報告例の分布 5. 本邦における CADASIL 報告例の特徴 1998 年から 2003 年までに本邦で CADASIL は 14家系17症例が報告されている 発症年齢は平均 48歳 34 71歳 で 男性6例 女性11例と女性 ら診断確定までの期間は短くなり 痴呆を伴わな い例も増える傾向にあった おわりに が多かった 臨床症候は 片頭痛の有症率が低く 本邦 CADASIL 例の臨床像につき欧米と比較検 18% 中核症状である脳虚血発作は77%に認め 討を行った 近年 注目されている新たな特徴的 反復性脳虚血発作は53%であった 欧米に比し痴 所見についても当科で経験した症例で検証した 呆症状 53% 情動異常 53% を有する例が多 日本でもCADASIL報告例は年々増加しており 今 かった 出身地は 九州 中国地方に多かった 図8 Notch 3変異はexon 3 4 5に集中してお り 図9 システイン変異を有する例が多かった17 後のCADASIL研究成果が 日本人に多い脳血管性 痴呆の病態解明に結びつくことが期待される CADASIL 疾患概念が認知されるにつれ 発症か 図9 Notch3 転写物の模式図と本邦 CADASIL 家系における Notch 3 変異部位 75

5 Vol Tournier-Lasserve E, Iba-Zizen MT, Romero N et al: Autosomal dominant syndrome with strokelike episodes and leukoencephalopathy. Stroke 22: , 1991 Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, et al: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet 3: , 1993 Joutel A, Corpechot C, Ducros A, et al: Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 383: , 1996 Baudrimont M, Dubas F, Joutel A, et al: Autosomal dominant leukoencephalopathy and subcortical ischemic stroke. A clinicopathological study. Stroke 24: , 1993 Ruchoux MM, Maurage CA: CADASIL: Cerebral autosomal dominant arteriophathy with subcortical infarcts and leukoencephalopahty. J Neuropahtol Exp Neurol 56: , 1998 : CADASIL. 42: , 1997 Chabriat H, Levy C, Taillia H, et al: Patterns of MRI lesions in CADASIL. Neurology 51, , 1997 P. Davous: CADASIL: a review with proposed diagnostic criteria. Eur J Neurol 5: , 1998 Joutel A, Vahedi K, Corpechot C, et al: Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients. Lancet 350: , 1997 Lesnik Oberstein SA, van den Boom R, van Buchem MA, et al: Cerebral microbleeds in CADASIL. Neurology 57: , 2001 Dichgans M, Holtmannspotter M, Herzog J, et al: Cerebral microbleeds in CADASIL: a gradientecho magnetic resonance imaging and autopsy study. Strok 33: 67-71, 2002 Lee SH, Bae HJ, Kwon SJ, et al: Cerebral microbleeds are regionally associated with intracerebral hemorrhage. Neurology. 62: 72-76, 2004 Angeli S, Carrera P, Del Sette M, et al: Very high prevalence of right-to-left shunt on transcranial Doppler in an Italian family with cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Eur Neurol 46: , 2001 Sztajzel R, Genoud D, Roth S, et al: Patentforamen ovale, a possible cause of symptomatic migraine: a study of 74 patients with acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 13: Morandi E, Anzola GP, Angeli S, et al: Transcatheter closure of patent foramen ovale: a new migraine treatment? J Interv Cardiol 16: 39-42, 2003 van Den Boom R, Lesnik Oberstein SA, van Duinen SG, et al: Subcortical lacunar lesions: an MR imaging finding in patients with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalophy. Radiology 224: , 202 CADASIL. : , ( ) 15 76

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