学位論文の要約 Relationship between cortex and pulvinar abnormalities on diffusion-weighted imaging in status epilepticus ( てんかん重積における MRI 拡散強調画像の高信号 - 大脳皮質と

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おさむえんの
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1 学位論文の要約 Relationship between cortex and pulvinar abnormalities on diffusion-weighted imaging in status epilepticus ( てんかん重積における MRI 拡散強調画像の高信号 - 大脳皮質と視床枕の関係 -) Yoshiharu Nakae 中江啓晴 Department of Neurology and Stroke Medicine Yokohama City University Graduate School of Medicine 横浜市立大学神経内科脳卒中医学 (Doctoral Supervisor : Fumiaki Tanaka, Professor) ( 指導教員 : 田中章景教授 )

2 学位論文の要約 Relationship between cortex and pulvinar abnormalities on diffusion-weighted imaging in status epilepticus ( てんかん重積における MRI 拡散強調画像の高信号 - 大脳皮質と視床枕の関係 -) はじめにてんかん重積では MRI 拡散強調画像で高信号を呈するとの報告が近年散見される (Chatzikonstantinou et al., 2011;Chu et al., 2001;Di Bonaventura et al., 2009;Engelhorn et al., 2007;Katramados et al., 2009;Lansberg et al., 1999;Ohe et al., 2014;Szabo et al., 2005). 病態生理学的には, 大脳皮質 - 視床枕の神経ネットワークにおける生体エネルギー不全がてんかん活動の持続と関連している可能性が考えられている. これら大脳皮質 - 視床枕の神経ネットワークがてんかん重積状態での拡散強調画像にどのように反映されるかについてはまだ明らかにされていない. 本研究の目的は, てんかん重積状態における拡散強調画像の高信号域分布パターンを分析し, その病態機序の一端を臨床的な立場から明らかにすることである. 対象と方法対象はてんかん重積患者 106 例. すべての患者で脳 MRI を施行し, 拡散強調画像を撮像した. 対象患者の平均年齢は 71.9±17.1 歳 (13 から 96 歳 ) で, 性別は男性 59 例, 女性 47 例であった. 今回の検討では, てんかん重積状態をてんかん発作が少なくとも 30 分持続するものと定義した. 発作の持続時間は患者の家族, プライマリケア医, 神経内科医を含む救急部門のスタッフの情報に基づき決定した.MRI の読影は, 神経放射線学の専門知識を持つ 3 名の日本神経学会認定神経内科専門医によって行った. 拡散強調画像で認めた大脳 1

3 皮質の高信号領域は, 病変の局在を分析するために前頭葉, 側頭葉, 後頭葉, 頭頂葉に分類した. なお, 今回の検討では海馬は側頭葉に含めて検討した.MRI は SIEMENS 社の MAGNETOM Symphony 1.5T を用いた. 統計解析については,Microsoft Excel を使用しカイ 2 乗検定を行った. また IBM SPSS を使用しマンホイットニーの U 検定, 多変量ロジスティック解析を行った. 結果結果を表 1 に示す.106 例の患者のうち, 発作型については, 全般発作が 5 例 (4.7%), 部分発作が 101 例 (95.3%) であった.45 例において拡散強調画像で高信号を認めたが, すべて部分発作例であり, 全般発作で高信号を認めた例はなかった. これら 45 例の患者は大脳皮質のみに高信号を認めた 26 例 (24.5%) と, 大脳皮質と視床枕に高信号を認めた 19 例 (17.9%) の 2 群に分けられた ( 図 1). 視床枕の高信号は大脳皮質の高信号と同側で認められ, 対側に高信号を認めたものはなかった. また視床枕にのみ高信号を認めたものもなかった. 120 分を超える長時間に及ぶてんかん重積例では拡散強調画像で高信号を認めたものは 19 例 (42.2%) で, 拡散強調画像で高信号を認めなかったもの 11 例 (18.0%) と比較して有意に多かった ( カイ 2 乗検定,P 値 =0.006). 120 分を超えるてんかん重積を認めたものは大脳皮質のみに高信号を認めたもののうち 8 例 (30.8%) であったが, 大脳皮質と視床枕に高信号を認めた群のうちでは 11 例 (57.9%) であり, 後者で多い傾向にあった ( カイ 2 乗検定,P 値 =0.069). Todd の麻痺は拡散強調画像で高信号を認めたもののうち 24 例 (53.8%) で認められ, 大脳皮質にのみに高信号を認めたもののうち 14 例 (53.8%), 大脳皮質と視床枕に高信号を認めたもののうち 10 例 (52.6%) であった. 拡散強調画像で高信号を認めなかったものでは, Todd の麻痺を認めたものは 21 例 (34.4%) であった. 拡散強調画像で高信号を認めたものでは, 高信号を認めなかったものと比較して Todd の麻痺を認める頻度が高い傾向にあった ( カイ 2 乗検定,P=0.052). 2

4 大脳皮質のみに高信号を認めた 26 例のうちの 6 例 (23.1%) では, 今回のてんかん重積の前から抗てんかん薬を内服していた. 一方, 大脳皮質と視床枕に高信号を認めた 19 例では, 抗てんかん薬を内服していたものはなかった. すなわち, 高信号が大脳皮質のみにとどまった群では抗てんかん薬を内服している頻度が有意に高かった ( カイ 2 乗検定, P=0.024). 大脳皮質の高信号分布領域については, 大脳皮質と視床枕に高信号を認めた群では側頭葉に高信号を認めることが, 大脳皮質のみに高信号を認めた群と比較して有意に多かった ( カイ 2 乗検定,P=0.036). さらに, 大脳皮質と視床枕が拡散強調画像で高信号となる場合と大脳皮質のみが高信号となる場合の背景因子の違いを明らかにするために, 多変量ロジスティック回帰分析を行った. その結果, てんかん重積の時間が 120 分よりも長い場合に, 大脳皮質と視床枕が高信号となる傾向があり (P=0.064, オッズ比 :4.013), 年齢, 性別,Todd の麻痺, てんかん発作の既往, 発熱 ( 37ºC), 感染症の有無は関連しないことが明らかになった. 考察今回の研究では視床枕に拡散強調画像で高信号を認めたものでは例外なく大脳皮質にも高信号を認めており, てんかん重積状態の場合, 大脳皮質を起点として発作波が生じ, そこから視床枕へと広がっていく可能性が考えられた. 大脳皮質と視床枕の両方に高信号を認めた群では大脳皮質のみに高信号を認めた群と比較して, てんかん重積の持続時間が 120 分よりも長い群が多く存在する傾向にあった. この結果は重積の持続に伴い, てんかん放電が大脳皮質から視床枕へとネットワークを伝わって広がっていくという仮説を支持するものである. 大脳皮質と視床枕の両方に拡散強調画像で高信号を認めた群では, 有意に側頭葉に高信号を認めた例が多く, 側頭葉が大脳皮質と視床枕の神経ネットワークに最も関連していると考えられた. また, 抗てんかん薬服用例では, 非服用例に比べて有意に高信号が視床枕に及ばず大脳皮質に限局していたことから, てんかん放電の大脳皮質から視床枕への拡散が抑制されていた可能性が示唆された. さらに,Todd の麻痺は拡散強調画像で 3

5 高信号を認めた群で, 高信号を認めなかった群より高頻度にみられる傾向にあった. すなわち, てんかん重積状態において拡散強調画像で高信号が出現することは Todd の麻痺の出現予測因子になり得ると考えられた. キーワード : てんかん重積, 拡散強調画像, てんかん重積の持続時間, 大脳皮質 - 視床枕の神経ネットワーク 4

6 表 1 てんかん重積患者における臨床像と拡散強調画像所見 (Nakae et al., 2016 から改訂引用 ) 臨床像全体大脳皮質大脳皮質と画像変化 P 値 ( 大脳皮 P 値 ( 高信号にのみ視床枕になし質に高信号を呈した群と高信号高信号を呈した群高信号を認めと大脳皮質なかった群のと視床に高比較 ) 信号を呈した群の比較 ) 患者数 106 (100.0%) 26 (24.5%) 19 (17.9%) 61 (57.5%) 年齢 71.9 ± ± ± ± * 0.342* 男性 : 女性 59:47 15:11 12:7 32: ** 0.440** 全般発作 : 部分発作 5:101 0:26 0:19 5: ** けいれん重積の持続時間 120 分 76 (71.7%) 18 (69.2%) 8 (42.1%) 50 (82.0%) > 120 分 30 (28.3%) 8 (30.8%) 11 (57.9%) 11 (18.0%) 0.069** 0.006** Todd の麻痺 45 (42.5%) 14 (53.8%) 10 (52.6%) 21 (34.4%) 0.936** 0.052** けいれんの既往 33 (31.1%) 12 (46.2%) 6 (31.6%) 15 (24.6%) 0.324** 0.090** 抗てんかん薬内服中 18 (17.0%) 6 (23.1%) 0 (0.0%) 12 (19.7%) 0.024** 0.390** 発熱 ( 37ºC) 22 (20.8%) 6 (23.1%) 2 (10.5%) 14 (23.0%) 0.277** 0.516** 感染症の合併 16 (15.1%) 5 (19.2%) 2 (10.5%) 9 (14.8%) 0.426** 0.909** 大脳皮質の拡散強調画像高信号の分布前頭葉 3 (2.8%) 3 (11.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0.125** - 側頭葉 33 (31.1%) 16 (61.5%) 17 (89.5%) 0 (0.0%) 0.036** - 5

7 後頭葉 34 (32.1%) 18 (69.2%) 16 (84.2%) 0 (0.0%) 0.248** - 頭頂葉 27 (25.5%) 17 (65.4%) 10 (52.6%) 0 (0.0%) 0.388** - てんかん重積の原因疾患陳旧性脳梗塞 23 (21.7%) 8 (30.8%) 5 (26.3%) 10 (16.4%) 0.745** 0.123** 陳旧性脳出血 19 (17.9%) 6 (23.1%) 5 (26.3%) 8 (13.3%) 0.803** 0.133** 特発性 16 (15.1%) 3 (11.5%) 2 (10.5%) 11 (18.0%) 0.915** 0.325** アルツハイマー病 14 (13.2%) 2 (7.7%) 5 (26.3%) 7 (11.7%) 0.089** 0.540** 脳梗塞 ( 急性期 ) 7 (6.6%) 2 (7.7%) 0 (0.0%) 5 (8.2%) 0.216** 0.442** 脳出血 ( 急性期 ) 5 (4.7%) 1 (3.8%) 1 (5.3%) 3 (4.9%) 0.820** 0.909** 頭部外傷 5 (4.7%) 1 (3.8%) 0 (0.0%) 4 (6.6%) 0.387** 0.298** 代謝性 4 (3.8%) 0 (0.0%) 1 (5.3%) 3 (4.9%) 0.237** 0.472** 硬膜下血腫 3 (2.8%) 1 (3.8%) 0 (0.0%) 2 (3.3%) 0.387** 0.746** 脳炎後 3 (2.8%) 1 (3.8%) 0 (0.0%) 2 (3.3%) 0.387** 0.746** 脳腫瘍 3 (2.8%) 1 (3.8%) 0 (0.0%) 2 (3.3%) 0.387** 0.746** 細菌性髄膜炎 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.6%) ** 脳膿瘍 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.6%) ** 静脈洞血栓症 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.6%) ** ワクチン接種後 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.6%) ** * マンホイットニーの U 検定,** カイ 2 乗検定 6

8 図 1 大脳皮質と視床枕に拡散強調画像で高信号を認めた例と, 大脳皮質のみに拡散強調画像で高信号を認めた例 (Nakae et al., 2016 から改訂引用 ). A.76 歳男性, 右側頭葉, 右後頭葉, 右頭頂葉皮質と右視床枕に拡散強調画像で高信号を認めた. 大脳皮質と視床に高信号を認めた例である. B.95 歳男性, 右側頭葉, 右後頭葉, 右頭頂葉皮質に拡散強調画像で高信号を認めた. 大脳皮質のみに高信号を認めた例である. 7

9 引用文献 Chatzikonstantinou, A., Gass, A., Förster, A., Hennerici, MG., Szabo, K. (2011), Features of acute DWI abnormalities related to status epilepticus, Epilepsy Res, 97, Chu, K., Kang, DW., Kim, JY., Chang, KH., Lee, SK. (2001), Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in nonconvulsive status epilepticus, Arch Neurol, 58, Di Bonaventura, C., Bonini, F., Fattouch, J., Mari, F., Petrucci, S., Carnì, M., Tinelli, E., Pantano, P., Bastianello, S., Maraviglia, B., Manfredi, M., Prencipe, M., Giallonardo, AT. (2009), Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in patients with partial status epilepticus, Epilepsia 50 Suppl 1, Engelhorn, T., Hufnagel, A., Weise, J., Baehr, M., Doerfler, A. (2007), Monitoring of acute generalized status epilepticus using multilocal diffusion MR imaging: early prediction of regional neuronal damage, Am J Neuroradiol, 28, Katramados, AM., Burdette, D., Patel, SC., Schultz, LR., Gaddam, S., Mitsias, PD. (2009), Peri-ictal diffusion abnormalities of the thalamus in partial status epilepticus, Epilepsia 50, Lansberg, MG., O'Brien, MW., Norbash, AM., Moseley, ME., Morrell, M., Albers, GW. (1999), MRI abnormalities associated with partial status epilepticus, Neurology, 52, Nakae, Y., Kudo, Y., Yamamoto, R., Dobashi, Y., Kawabata, Y., Ikeda, S., Yokoyama, M., Higashiyama, Y., Doi, H., Johkura, K., Tanaka, F. (2016), Relationship between cortex and pulvinar abnormalities on diffusion-weighted imaging in status epilepticus, J Neurol, 263,

10 Ohe, Y., Hayashi, T., Deguchi, I., Fukuoka, T., Horiuchi, Y., Maruyama, H., Kato, Y., Nagoya, H., Uchino, A., Tanahashi, N. (2014), MRI abnormality of the pulvinar in patients with status epilepticus, J Neuroradiol, 41, Szabo, K., Poepel, A., Pohlmann-Eden, B., Hirsch, J., Back, T., Sedlaczek, O., Hennerici, M., Gass, A. (2005), Diffusion-weighted and perfusion MRI demonstrates parenchymal changes in complex partial status epilepticus, Brain, 128,

11 論文目録 Ⅰ 主論文 Relationship between cortex and pulvinar abnormalities on diffusion-weighted imaging in status epilepticus Yoshiharu NAKAE, Yosuke KUDO, Ryoo YAMAMTO, Yuichi DOBASHI, Yuichi KAWABATA, Shingo IKEDA, Mutsumi YOKOYAMA, Yuichi HIGASHIYAMA, Hiroshi DOI, Ken JOHKURA, Fumiaki TANAKA : Journal of Neurology. 263(1): Jan Ⅱ 副論文なし Ⅲ 参考論文 1. Wrong-way deviation: contralateral conjugate eye deviation in acute supratentorial stroke. Johkura K, Nakae Y, Yamamoto R, Mitomi M, Kudo Y. : J Neurol Sci. 308(1-2): Sep Early diffusion MR imaging findings and short-term outcome in comatose patients with hypoglycemia. Johkura K, Nakae Y, Kudo Y, Yoshida TN, Kuroiwa Y. : AJNR Am J Neuroradiol. 33(5): May 10

12 3. Cilostazol versus aspirin therapy in patients with chronic dizziness after ischemic stroke. Johkura K, Yoshida TN, Kudo Y, Nakae Y, Momoo T, Kuroiwa Y. : Clin Neurol Neurosurg. 114(7): Sep 4. The spectrum of clinicopathological features in pure autonomic neuropathy. Koike H, Hashimoto R, Tomita M, Kawagashira Y, Iijima M, Koyano S, Momoo T, Yuasa H, Mitake S, Higashihara M, Kaida K, Yamamoto D, Hisahara S, Shimohama S, Nakae Y, Johkura K, Vernino S, Sobue G. : J Neurol. 259(10): Oct 5. Acute autonomic, sensory and motor neuropathy with oral hypoesthesia leading to split tongue. Nakae Y, Takahashi T, Johmura Y, Johkura K, Kuroiwa Y. : Eur Neurol. 67(6): Spinal cord infarction with cervical angina. Nakae Y, Johkura K, Kudo Y, Kuroiwa Y. : J Neurol Sci. 324(1-2): Pseudo-subarachnoid hemorrhage in cryptococcal meningitis: MRI findings and pathological study. Nakae Y, Kudo Y, Yamamoto R, Johkura K. : Neurol Sci. 34(12):

13 8. Hemichorea in a thymoma patient without anti-crmp-5 antibody. Nakae Y, Ikeda S, Yamamoto R, Tanaka F, Johkura K. : Neurol Sci. 35(4): The Mechanism of Ipsilateral Ataxia in Lacunar Hemiparesis: SPECT Perfusion Imaging. Yamamoto R, Johkura K, Nakae Y, Tanaka F. : Eur Neurol. 73(1-2):

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学位論文の要旨 Relationship between cortex and pulvinar abnormalities on diffusion-weighted imaging in status epilepticus てんかん重積における MRI 拡散強調画像の高信号 - 大脳皮質と視床枕の関係 - Yoshiharu Nakae 中江啓晴 Department of Neurology