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あつみねさくもと
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肝臓学会東部会のまとめ 20161208 肝硬変とサルコペニア岩佐元雄三重大消化器肝臓内科正常, サルコペニア, サルコペニア肥満, 肥満に 4 分すると, Child Pugh A の予後は, サルコペニア, サルコペニア肥満が悪い. Child Pugh B C では, 予後は肝機能に規定されるため, 全ての群が悪い. サルコペニアの発生に関与するものとして以下の因子に注目.

1 肝臓学会東部会のまとめ肝硬変とサルコペニア岩佐元雄三重大消化器肝臓内科正常, サルコペニア, サルコペニア肥満, 肥満に 4 分すると, Child Pugh A の予後は, サルコペニア, サルコペニア肥満が悪い. Child Pugh B C では, 予後は肝機能に規定されるため, 全ての群が悪い. サルコペニアの発生に関与するものとして以下の因子に注目. ミオカイン ( ミオスタチンなど ), エンドトキシン,TNFα, テストステロン肝臓移植ホルモン補給テストステロン成長ホルモンアンモニアの低減アンモニア補助栄養素飢餓反応抗生物質腸内細菌叢エンドトキシンミオスタチンミオスタチン拮抗薬アミノ酸低下代謝産物低下 BCAA 補充栄養素筋肉量筋肉の収縮能肝硬変においてサルコペニアと潜在的な筋力低下に進む道筋を戻す戦略治療上の標的分子は青色のボックスで示し, 想定される治療法をボックスの外に記載した

NASH 合併糖尿病の治療戦略安西慶三佐賀大学糖尿病内科糖尿病の患者のなかから,NASH を拾い上げるために Fib4 Index <2.67 を目安に Fib4 Index 1.3 1.3 <2.67 2.67 肝硬変 19/70(27.

糖尿病 NASH の合併症は, 肝関連合併症よりも動脈硬化性疾患が重篤メタボリックシンドローム 48.3% 冠動脈疾患 21.

2 NASH 合併糖尿病の治療戦略安西慶三佐賀大学糖尿病内科糖尿病の患者のなかから,NASH を拾い上げるために Fib4 Index <2.67 を目安に Fib4 Index < 肝硬変 19/70(27.1%) 肝細胞癌 6/70(8.6%) NASH で肝臓画像診断が 1.5 年開くと, 肝細胞癌の大きさが 2.7 cm で発見される場合がある. 糖尿病 NASH の合併症は, 肝関連合併症よりも動脈硬化性疾患が重篤メタボリックシンドローム 48.3% 冠動脈疾患 21.6% これまでの肝臓内科の follow up 方法とは異なるので, 糖尿病内科, 循環器内科, そして腎臓内科の併診が必要になる. 特に頸動脈エコーで内膜厚 IMT>1.5mm は動脈硬化性疾患の精査を要する. 右の佐賀県 DM 連携手帳を参考に! 12/1 から保険適用になった flash glucose monitor CGMS 動脈硬化症のある人は, 食後血糖を低下させる必要がある. 食後の glucose spike が血管内皮細胞を障害する

3 シンポジウム自己免疫性肝疾患線維化のマーカー M2BP の自己免疫性肝疾患における意義 M2BP は元々 C 型肝炎で見つかったマーカー自己免疫性肝疾患における M2BP は, それぞれ次のように意味がある. 自己免疫性肝炎では炎症の活動性を反映原発性胆汁性胆管炎では線維化を反映自己免疫性肝炎の重症化例, ステロイド抵抗性山形大学第二内科の自己免疫性肝炎 73 例のうち, 重症化例 (T.Bil 5mg/dL or PT 50%) は 10 例. うち, 死亡 2 例. 死亡例の特徴は, トランスは低下するが,PT が回復しない,T.Bil 上昇が続く, 肝萎縮が進む. つまり, 再生不全に陥った状態. 一方, 治療抵抗性, 再燃例には,PSL に AZT を追加すると寛解に移行する例が見られた. 血漿交換の意義として, 足りないものを補うよりも, 病初期の血漿中の悪い成分を取り除く効果が大きい. 劇症化した後で開始しても効果は薄く, どうせやるならより早期を目指す. PBC+AIH overlap 東京女子医大消化器内科 PBC+AIH overlap の本体は PBC であり, 肝炎型 PBC とも呼ばれる. 多くはステロイド投与によく反応する. ステロイド無効の overlap の特徴は,ALP 高値,SMA 陰性,gp210 陽性.40 代の比較的若年層に多く, 診断後早期に肝臓移植に至った. 原発性胆汁性胆管炎とベザフィブラート新潟大学消化器内科 PBC の欧米のガイドラインでは,13mg/Kg が推奨される下限値である. ウルソ 600mg ではこれを下回る場合も多く,900mg が必要になる. こうした場合, ベザフィブラートを併用すれば, ウルソ 600mg でも十分有効な場合が多い. これに対して座長や会場から, ベザフィブラートは肝臓毒性や腎臓毒性があるので, あまり好ましくない印象がある, ウルソ 900mg が良いのでは, とのコメント

ワークショップ肝不全治療の新たな展開亜鉛補充療法が肝臓の代謝機能の改善を誘導する可能性国立大阪病院消化器内科亜鉛は尿素サイクルのオルニチンカルバミルトランスフェラーゼを活性化する. アルブミン上昇, アンモニア低下から,Child Pugh スコアが改善する.

4 ワークショップ肝不全治療の新たな展開亜鉛補充療法が肝臓の代謝機能の改善を誘導する可能性国立大阪病院消化器内科亜鉛は尿素サイクルのオルニチンカルバミルトランスフェラーゼを活性化する. アルブミン上昇, アンモニア低下から,Child Pugh スコアが改善する. カルニチン製剤の投与北海道大学消化器内科カルニチン製剤の投与量は,750mg の低用量でも,1 ヶ月経過すると,1500mg の高容量とおなじ血中濃度に到達し, 定常域になる. 低用量でも, 高アンモニア血症の改善, 筋症状の改善効果に差は無くなった. 低用量でも十分効果を期待できる. みやぎ県南中核病院カルニチンは副作用がなく, 肝性脳症や有痛性筋痙攣の予防, サルコペニア, 貧血の改善などの効果が期待できる

5 トルバプタン順天堂大学消化器内科トルバプタン導入後の予後規定因子導入時の Child Pugh スコアや導入後の体重, 尿量変化ではなく, 導入前の脳症の既往, 退院 1 ヶ月以内の再入院, および導入後の脳症発症であった. 日本大学医学部消化器内科大量の腹水による下大静脈圧迫から来る腎うっ血はトルバプタンの効果を減弱させる. 腎うっ血を軽減させるために, 腹水穿刺後にトルバプタンを導入する. 新潟大学消化器内科 BUN,BUN/Cr はトルバプタン有効群で低値である傾向を認めた. さらに, 有効群では拡張期血圧が低く, 脈圧が高い傾向にあった. 北里大学消化器内科投与前の尿中 Na 低値なら Na 利尿剤 ( ループ利尿剤 ) を投与し, 尿中 Na 高値ならトルバプタンを投与. 武蔵野赤十字病院消化器内科尿中 AQP2/Cr 測定感度以下 ( トルバプタン投与 4 時間後 ) 尿 Na/K 比高値値は投与早期の体重減少効果や最終治療効果と関係

6 ワークショッフ急性肝炎の動向北東北における急性肝障害の動向岩手医科大学消化器内科肝臓分野ウイルス肝炎全体では発生数に差異を認めなかった. 経口肝炎ウイルスは増加を認め, ウイルス性肝炎の 22%, 肝炎全体の 7.5% を占めた. 特に HEV の増加傾向を認めた. 北海道, 東北地区の HEV 肝炎の原因は大半が獣肉摂取.HAV,HEV とも予後は良好であるが, 死亡例も存在した. HBV 全体では減少傾向を認めが,HBV 急性感染は変化なく,de novo HBV は増加を認めた. 地方都市における急性肝炎の動向と病態手稲渓仁会病院消化器病センター AIH 急性肝炎が増加する一方, 成因不明の急性肝炎も増えている. E 型急性肝炎 30 例の臨床的, ウイルス学的特徴群馬大学医学部附属病院消化器肝臓内科加熱不十分な動物の肉, 内蔵摂取例が半数, そのほかに東南アジアからの輸入例が 2 例見られたが, 輸血後 HEV 肝炎も 2 例認められた.1 例に HEV の肝外合併症として重度の血小板減少を認めた. 国内感染例のゲノタイプはいずれも 3 型で, 大半が 3b であった. 輸入例 2 例は 1a と 1f であった. 群馬県内では 4 種類の 3 型 HEV(3a,3b,3e,3f) が流行しているが, いずれも一過性感染で終息した. 易感染性宿主の存在がうかがわれた. ウイルス性急性肝炎による入院症例の検討順天堂大学医学部付属順天堂医院 A 型肝炎が 11 例で,HEV を 2 例認めた (13 例 /6 年間 ). A 型肝炎の重症化例はいずれも 52 歳以上で,IgM HA 抗体価 10 であった. 本邦における B 型急性肝炎の現況長野赤十字病院消化器内科 ( 全国赤十字病院肝疾患ネットワーク ) 総症例数は 145 例, 平均年齢は 37 歳と若く, 男性が 76%(110 例 ) と大部分を占めていた. Genotype は 86%(125 例 ) で測定してあり, A49% (61 例 ), B8% (10 例 ), C 41% (51 例 ), その - 6 -

7 他 2%(3 例 ) と,A が約半分を占めた. また, Genotype Aは大都市圏以外にも認められ, 全国的な蔓延が示唆された. 感染経路は性的接触が 61%(89 例 ), 不明が 54 例 (37%), 医療行為が 1%(2 例 ) と性的接触が多かった. 性的接触のうち異性間は 64%(57 例 ), 同性間は 28%(25 例 ), 不明 8%(7 例 ) であった. 同性間では異性間と比較し Genotype A が 92%(23/25 症例 ) と有意に高かった (P<O.OO1). 特定のパートナーがいる症例が 56%(50 例 ), 不特定パ-トナーを持つ症例が 31%(28 例 ), 不明が 12%(11 例 ) であった.HIV 感染は (1 例 ) のみであった. 劇症化は年齢が高く,5 例 (3%) 認めた. 当院における B 型急性肝炎の現況, 特に HIV との重複感染症例の特徴国立病院機構大阪医療センター消化器内科 2006 年 1 月 ~2015 年 12 月に B 型急性肝炎と診断した 58 例を解析. HIV 非感染者は 43 例で,genotype A が 18 例, genotype B が 4 例,genotype C が 21 例であった. HIV 感染者は 15 例 (25.9%) で, 全例が男性.genotype A が 13 例 (86.7%),C が 2 例であった. 感染経路は 14 例 (93.3%) が同性間, 残り 1 例が異性間であった. B 型肝炎ウイルス既往感染リンパ腫患者の化学療法起因性再活性化の予測因子の検討市立豊中病院消化器内科 HBc 抗体高力価群 ( 10 S/CO) は低力価群 (<10 S/CO) に比して有意に HBV 再活性化率が高く, 全 70 症例で治療開始から 3 ヶ月以内に HBV 再活性化を来した.HBc 抗体低力価群と HBs 抗体高力価群 ( 10 S/CO) は 1 例も HBV 再活性化を認めなかった.HBc 低力価及び HBs 低力価群では, 治療終了後 1 年以上経過してから HBV 再活性化を来した症例を経験した

8 ワークショプアルコール性肝障害最近の話題アルコール摂取の血液凝固異常と L カルニチンの効果東海大学医学部内科学系消化器内科学疫学的観点からは適正飲酒が血栓形成疾患の抑制効果が認められるものの, 飲酒量増加は脳梗塞の発生を増加させる. 今回のアルコール摂取では in vivo で血液凝固亢進を呈していたが,L Carnitine はアルコール慢性飲酒による凝固亢進を抑制する効果が認められた. その機序として, L Carnitine による血球, 内皮細胞の過酸化抑制, 細胞膜安定作用や活性酸素抑制作用が関連している可能性がある. アルコール活性酸素血管内皮障害カルニチンアルコール摂取過剰に対する断酒治療は, 肝及び腸管のマクロファージを介して易感染性を改善しうる大阪医科大学第二内科アルコール摂取過剰患者は, 様々な感染症に対して易感染性であるが, そのような患者では腸内常在菌からの translocation が肝臓を介し敗血症を起こす. アルコール多飲モデルマウスにおいて腸内常在菌感染に対する易感染性の原因の一つが, 自然免疫の主な担当細胞であるマクロファージ Mφにある.Mφには, 殺菌能をもつ M1 Mφと, 効果的な殺菌能を持たず, さらに様々なサイトカインを分泌して M1 Mφを抑制する M2 Mφの 2 つに大別される. アルコール多飲マウスでは,M2 Mφの一種類である M2b Mφが優位に認められる. そのようなマウスでも断酒により M1 Mφを導くことができ, 最終的にその感染抵抗性が改善した. アルコール摂取過剰患者において, 短期間でも断酒を行うことがその感染抵抗性を回復しうる可能性があることが示唆された. この Mφは Kupffer 細胞よりも, 骨髄単球が由来と考えられる. C 型慢性肝疾患患者における, アセトアルデヒド脱水素酵素 ALDH2 と飲酒量との関連およびその臨床的特徴の検討山梨大学医学部第 1 内科 DAA により C 型肝炎 SVR 後の発癌例について, エタノール代謝に関与するアセトアルデヒド脱水素酵素 (ALDH2) の遺伝子多型 (SNP) に注目し, 飲酒量との関連, その臨床的特徴, 特に発癌について検討した. アルコールに耐性を持たない AA 群は結果的には発癌例が少なく, アルコール耐性者である GG 群では発癌例が多く, 特に飲酒量の増加に伴い発癌率が増加しており, この傾向は男性で顕著であったまた, C 型肝炎患者, 特に SVR 後発癌と ALDH2-8 -

9 SNP との関連が示唆された.AG 群は中途半端に飲める人で,GG に比べて飲酒後の肝障害は増える.GG 群は飲めるが, 大量飲酒者は肝細胞癌が増える. 重症アルコール性肝炎の臨床像と予後予測スコアとの関連性手稲渓仁会病院消化器病センター 3 つの予後スコア (Maddrey modified Discrimination Function score>32, MELD (Model for End Stage Liver Disease) score> 18, Japan Alcoholic hepatitis Score > 10 重症アルコール性肝炎をきたす症例は女性に多く, 飲酒期間は長期であった.1 つのスコアリングでのみ重症と判断された症例はいずれも保存的加療にて軽快しているのに対し, 3 つすべてのスコアリングで重症と判断された症例では死亡率 50% であった. このことからスコアリングは単独での評価は困難であることが伺われ, 組み合わせる必要があると思われる. アルコール性肝硬変における食道静脈痛治療予後と問題点順天堂大学医学部消化器内科アルコール性肝硬変は C 型肝硬変と比較して食道静脈瘤治療後再発率が有意に高値であったが, 断酒患者の治療成績および予後は比較的に良好であった. 通院中断例の多くは飲酒を継続しているものと推測され, 実際の静脈瘤再発率や死亡率はさらに高いものと推測された. また, アルコール性肝硬変の dropout 例には原因不明の死亡者が多い傾向があった. 本邦の肝細胞癌における飲酒の影響とアルコール性肝癌の特徴についての検討慶応義塾大学医学部消化器内科 HCC 発症における飲酒の影響について検討した. アルコール性肝癌は 66 歳以上, 肝硬変がない例と, Child Pugh スコア A の割合が多く, 比較的肝予備能が保たれたまま長期に飲酒し, 高齢になっての肝発癌が増えたと予測される.AFP 低値例が多く, 肝予備能が保たれていても, 画像診断での早期診断が必要であることが示唆された

10 特別企画症例に学ぶ高齢にて発症し血球貧食症候群を併発した劇症型 Wilson 病と思われる 1 例市立豊中病院消化器内科 60 歳代, 女性. 主訴, 全身倦怠感, 黄染. 現病歴, 当院受診 10 目前より全身倦怠感を自覚し, 全身黄染も出現したため受診. 既往歴, なし, 飲酒なし. 家族歴, 姉 :30 歳代に原因不明の肝不全にて急死. 入院経過, T Bil mg/dl,d Bil mg/dl, PT 19%.AST 164 U/L,ALT 15 U/L,ALP 26 U/L,y GTP 37 U/L, 抗核抗体 40 倍以下,IgG 1678 mg/dl, 肝炎ウイルスマーカーは全て陰性. 肝疾患の家族歴を有することより遺伝性疾患の可能性も考慮し眼科診察を依頼したところ,Kayser-Fleischer 輸を認めた. 更にセルロプラスミンは 16.7 mg/dl と低下し, 尿中銅は随時にて 13,800μg/l, 蓄尿にて 17,900μg/l と著明に上昇していた. 第 27 病日に急性肺炎を併発され, 翌日に永眠された. 考察,Wilson 病は稀な先天性代謝異常症であり, 成人前に発症することが多い. 高齢発症は比較的稀とされ, 症状も多岐にわたるとされる. 横浜の Wilson 病研究会の先生の発言我々の Wilson 病研究会は小児科医で始めたが, 最近は内科医も増えている. 我々の研究会では内科例, とくに代の発症例の報告は少なくありません. B 型肝炎合併 C 型慢性肝炎に対する DAA 治療における B 型肝炎ウイルスの再活性化の 2 例群馬大学医学部附属病院消化器肝臓内科 B 型肝炎合併 C 型慢性肝炎に対する Direct Acting Antivirals(DAA) 治療後に B 型肝炎が再活性化する症例が報告され, 注目されている. 症例は 46 歳 (CASE1) と 64 歳 (CASE2) の女性, 慢性肝炎.CASE1 は,genotype 2A で, 治療開始前の HCV RNA 6.3Log IU/ml,HBV DNA は 2.6 LogC/ml.HBeAg 陰性,HBeAb 陽性,HBcrAg 2.9 Log U/ml であった.sofosbuvir/ribavirin 併用療法を開始.SVR4 を獲得した. 一方,HBV DNA は, 治療終了時点で,3.2 LogC/ml と上昇しており, 治療終了後 4 週の時点では,4.5 LogC/ml とさらに上昇した.ALT やビリルビンは正常のままであった. 核酸アナログ治療介入を考慮するも, 治療終了後 5 週の時点では 3.8 LogC/ml 治療終了料開時 2.5 LogC/ml と低下を認め, 現在経過観察中である.CASE2 は genotype 1b で, 治療開始直前の HCV RNA は 6.1Log IU/ml,HBV DNA は<2.1 LogC/ml であった. ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 併用療法を開始した. 治療終了時点で HCV RNA( ). 一方,HBV DNA は, 治療終了時点で,3.1 LogC/ml, 治療終了後 4 週の時点では 3.5 LogC/ml とさらに上昇したが, その後低下した

11 B 型肝炎治療ガイドライン ( 第 2.2 版 )2016 年 5 月 C 型肝炎に対する抗ウイルス治療 HBV と HCV の重複感染例, あるいは現時点における HBV 感染がない HBV 既往感染例における HCV 感染に対して,HCV に対する抗ウイルス治療を単独で行うと,HBV の再活性化および重症肝炎が起こる可能性があり, 厳重な注意が必要である.Peg IFN+ リバビリン併用療法を行うと,HBV の再活性化が約 3 割の症例でおこることが報告されている.IFN フリーの DAA combination では, 海外からソホスブビル / シメプレビル併用療法やソホスブビル / レジパスビル併用療法の施行例において,IFN 同様,HCV 排除後に HBV の再活性化およびそれに伴う重症肝炎が生じたと報告されており, 症例の中には HBV 既往感染例も含まれている. また国内でも,HBs 抗原陽性の HBV 共感染例に対するダクラタスビル / アスナプレビル併用療法開始後,HCV RNA 量が低下する一方で HBV 再活性化が生じたという事例が生じており, 死亡例も報告されている. こうした症例では HCV 感染が HBV の増殖を抑えていたものと考えられる. したがって,HBV/HCV 共感染例, あるいは HBV 既往感染例に対する抗 HCV 治療においては HBV の再活性化に厳重な注意が必要である. まず,HCV に対する抗ウイルス治療施行前には,HBV 共感染ないし既往感染の有無を確認し,HBV 共感染であることが判明した症例では, 抗 HCV 治療前および治療中に HBV DNA 量など HBV マーカーをモニタリングし,HBV DNA 量の上昇がみられた場合には核酸アナログを投与する. また,ALT の上昇時には抗 HCV 療法中でなくとも HBV の再活性化の可能性を考え,HBV DNA を測定することが望ましい. さらに既往感染例でも, 抗 HCV 治療中の ALT 上昇時など, 必要に応じて HBV 検査を行い, 再活性化が判明した場合には核酸アナログを投与する. ことに免疫抑制状態にある患者の場合は治療終了後に再活性化がみられる可能性があり注意が必要である. Recommendation HCV/HBV の重複感染例に対しては HCV 単独感染例同様の治療を行うべきである ( エビデンスレベル 2b, グレード A). HCV に対する抗ウイルス治療施行前には,HBV 共感染ないし既往感染の有無を確認する ( エビデンスレベル 5, グレード A). HBV 共感染例に対する抗 HCV 治療においては,HBV の再活性化に厳重な注意が必要である. 抗 HCV 治療前および治療中に HBV DNA 量など HBV マーカーをモニタリングし,HBV DNA 量の上昇がみられた場合には核酸アナログを投与する ( エビデンスレベル 5, グレード A). HBV 既往感染例に対する抗 HCV 治療においても HBV の再活性化には注意が必要である ( エビデンスレベル 5, グレード B). 抗 HCV 治療中の ALT 上昇時など, 必要に応じて HBV 検査を行い, 再活性化が判明した場合には核酸アナログを投与する ( エビデンスレベル 5, グレード A)

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める