NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Hodgkin’s Lymphomas

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1 33 NCCN Guidelines Version NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 非ホジキンリンパ腫 2015 年第 2 版 NCCN.org

2 辺縁帯リンパ腫 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞 リンパ増殖異常症 2015 年第 2 版 NCCN.org

3 概要と定義 は 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 (ALCL) リンパ腫様丘疹症 (LyP) および臨床的 組織学的特徴が重複する 境界 例を含む一連の疾患群である a,b の確定診断には 臨床所見と病理組織学的所見の相関を確認することが必須であり 病理学的検討のみに基づいて診断を下すことはできない 鑑別診断 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症は 皮膚を侵す CD30 陽性の他の病態と鑑別することが極めて重要であり 鑑別疾患としては以下のものが挙げられる : 全身性リンパ腫 ( 例 全身性 ALCL ATLL PTCL) 菌状息肉症 (MF)( 特に形質転換を来した MF 細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 ) といった他の CD30 陽性皮膚リンパ腫などの他の皮膚疾患 リンパ腫様薬物反応 節足動物による刺咬症 ウイルス感染症などの良性疾患 リンパ腫様薬物反応は 特定の薬剤 ( 例 アムロジピン カルバマゼピン セフロキシム バルサルタン ) との関連が報告されており 組織学的には CD30 陽性の大型異型細胞との関連がみられる MF と原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖症は同時に併発することがある a Ralfkiaer E, Willemze R, Paulli M, Kadin ME. Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (ed 4th). Lyon: IARC; 2008: b Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105: c Benner MF, Willemze R. Applicability and prognostic value of the new TNM classification system in 135 patients with primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. Arch Dermatol 2009;145: 原発性皮膚 ALCL(PC-ALCL) 皮膚リンパ腫症例の約 8% を占める b 全身性 ALCL とは異なり PC-ALCL は一般的にインドレントな経過をたどり 皮膚再発がよくみられるものの 通常は非常に良好な予後が保たれる c 組織学的には 未分化 多形性または免疫芽球性の形態像を呈する大型の CD30 陽性 (75% 超で ) 細胞がびまん性 凝集合性のシート状に分布することを特徴とする a,b 典型的な臨床所見としては 孤立性または限局性の結節または腫瘤 ( しばしば潰瘍化 ) などがあり 約 20% の症例では多巣性に病変が生じる 約 10% の症例で皮膚外病変が生じ 通常は所属リンパ節が侵される a,b まれな例を除き PC-ALCL は ALK 陰性である リンパ腫様丘疹症 (LyP) リンパ腫様丘疹症 (LyP) はリンパ腫に分類されているが (WHO-EORTC 分類 ) 一様に自然退縮する病態であることから リンパ増殖性疾患として分類するのが最善である可能性がある b LyP は MF PC-ALCL 全身性 ALCL ホジキンリンパ腫など他のリンパ腫と関連があると報告されている d,e 組織学的に不均一で 著明な炎症を背景として未分化 免疫芽球性またはホジキン様の大型異型細胞がみられるが a 皮膚病変の進展に基づいて いくつかの組織学的亜型 (A~D 型 CD30 陽性細胞 ) が定義されている d 臨床的には 慢性 再発性かつ自然に退縮する丘疹結節状 ( 集簇または汎発性 ) の皮膚病変を特徴とする a,b,d 診断 (PCTLD-2) を参照 d Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2011;118: e 免疫表現型および形態像に重複がみられるため リンパ節内に認められた CD30 陽性 T 細胞を HL と診断しないよう注意が必要である (Eberle FC, Song JY, Xi L, et al. Nodal involvement by cutaneous CD30-positive T-cell lymphoma mimicking classical Hodgkin lymphoma. Amer J Surg Pathol 2012;36: ) PCTLD-1

4 診断 必須 : 臨床像 : 概要と定義を参照 臨床所見と病理学的所見との相関を確認する必要がある 全身の皮膚診察による MF の所見の検索 疑わしい部位の皮膚生検 十分な生検検体 ( パンチ 切開 切除 ) の病理組織学的検討 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上について 皮膚 T 細胞リンパ腫の診断に精通した病理医がすべてのスライドを血液病理学的に検討すべきである 提供された検体で十分に診断できない場合は再生検を施行する 皮膚生検での確定診断に十分な免疫表現型検査 f,g : IHC:CD3 CD4 CD8 CD20 CD30 CD56 βf1 ALK1 h 特定の状況で有用 : 皮膚生検時 : 広範囲な免疫染色 :CD2 CD5 CD7 CD25 TIA1 granzyme B perforin GM1 EBER-ISH 分子生物学的解析 :TCR 遺伝子再構成 i ( クローン性の評価 ) 疑わしいリンパ節の摘出または切開生検 ( 皮膚生検で確定診断が得られない場合 ) CD30 陽性 ATLL を同定するため HTLV-1 の抗体検査 皮膚 ALCL LyP j 形質転換を来した CD30 陽性の菌状息肉症 精査 (PCTLD-3) を参照 菌状息肉症ガイドライン (MFSS-1) を参照 f 成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査 / 遺伝子検査の利用 (NHODG-A) を参照 g 典型的な免疫学的表現型 :CD30+(>70% の細胞 ) CD4+ CD2/CD5/CD3 の発現欠失 ( 症例による ) CD8+(<5%) 細胞傷害性顆粒蛋白質陽性 h 原発性皮膚 ALCL および LyP では ALK1 陽性と t(2;5) 転座は一般的に認められない i TCR 遺伝子再構成の結果は慎重に解釈すべきである クローン性の TCR 再構成は悪性疾患以外でも認められることがあり また MF/SS の全例で確認できるわけではない 一部の症例では 皮膚 血液 リンパ節の 2 つ以上で同一のクローンを確認することが有用となりうる j リンパ腫様丘疹症 (LyP) は悪性疾患とはみなされていないが 他のリンパ系腫瘍 ( 菌状息肉症 古典的ホジキンリンパ腫または原発性皮膚 ALCL) の発症が認められる LyP では 合併したリンパ腫による全身性病変が疑われる場合に限り 病期分類のための検査を行うこと PCTLD-2

5 精査 皮膚 ALCL LyP j 必須 : 全身の皮膚を含めた徹底的な身体診察末梢リンパ節領域の触診 ; 肝腫大または脾腫 血算 白血球分画 生化学検査 (comprehensive metabolic panel) LDH 胸部 / 腹部 / 骨盤の造影 CT または全身 PET-CT e,l,m 病変リンパ節の生検 k ; 必須 : 全身の皮膚を含めた徹底的な身体診察末梢リンパ節領域の触診 ; 肝腫大または脾腫 血算 白血球分画 生化学検査 (comprehensive metabolic panel) LDH k ; 一部の症例で有用 : n 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査 孤立性の皮膚 ALCL または画像検査で皮膚外病変を認めない皮膚 ALCL では 骨髄穿刺および骨髄生検の実施はしなくてもよい 一部の症例で有用 : n 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査 胸部 / 腹部 / 骨盤の造影 CT または全身 PET-CT j,o 骨髄穿刺および骨髄生検 ( 典型的な LyP には施行しない ) j,o 原発性皮膚 ALCL 所属リンパ節病変を伴う皮膚 ALCL 全身性 ALCL LyP に対する一次治療 (PCTLD-5) を参照 一次治療 (PCTLD-4) を参照 末梢性 T 細胞リンパ腫 (TCEL-1) を参照 e 免疫表現型および形態像に重複がみられるため リンパ節内に認められた CD30 陽性 T 細胞を HL と診断しないよう注意が必要である (Eberle FC, Song JY, Xi L, et al. Nodal involvement by cutaneous CD30-positive T-cell lymphoma mimicking classical Hodgkin lymphoma. Amer J Surg Pathol 2012;36: ) j リンパ腫様丘疹症 (LyP) は悪性疾患とはみなされていないが 他のリンパ系腫瘍 ( 菌状息肉症 古典的ホジキンリンパ腫または原発性皮膚 ALCL) の発症が認められる LyP では 合併したリンパ腫による全身性病変が疑われる場合に限り 病期分類のための検査を行うこと k 病変の大きさと数のモニタリングが治療効果判定の参考となる l 原発性皮膚 ALCL および大細胞変異を来たした MF でリンパ節腫大を伴う場合 診断が全身性 ALCL である可能性を考慮すること m 病変部につながるリンパ節腫大のみが認められる場合は 診断は原発性皮膚 ALCL でよい n 妊娠中は 多くの skin-directed therapy および全身療法が禁忌 もしくは安全性が不明である 個々の薬剤情報を参照 o リンパ腫の合併を除外するためにのみ施行される PCTLD-3

6 亜型 進展度 一次治療 フォローアップ s 再発 / 難治例 原発性皮膚 ALCL p 孤立性または集簇病変 多巣性病変 所属リンパ節病変を伴う皮膚 ALCL( 全身性 ALCL を除く ) 外科的切除 ± 放射線療法または 放射線療法 メトトレキサート (100mg 以下で週 1 回 ) または 放射線療法または r レチノイド内服または Pralatrexate またはブレンツキシマブベドチンまたは無症状の場合 経過観察またはインターフェロン α( カテゴリー 2B) メトトレキサート ± 放射線療法または Pralatrexate± 放射線療法または ブレンツキシマブベドチン ± 放射線療法または一部の症例では CHOP または CHOEP± 放 射線療法または 一部の症例では放射線療法 奏効無効 / 難治性 奏効 t 無効 / 難治性奏効無効 / 難治性 再発の有無を経過観察 再発の有無を経過観察 再発の有無を経過観察 病変が皮膚に限定している場合は 初回治療の選択肢で再治療 多発皮膚病変または皮膚外病変については 以下を参照 臨床試験 同じレジメンで治療 ( 難治性または不耐容の患者以外 ) 一次治療で使用しなかった代替レジメン 菌状息肉症用の カテゴリー C 全身療法 (SYST-CAT C) で治療 (MFSS-A を参照 ) p 最大 44% の症例で病変の退縮が得られる 放射線療法の原則 (NHODG-D) を参照 r 症例報告からの限定的データに基づく ( 例 bexarotene) s 時間の経過とともに菌状息肉症が発生することがあるため フォローアップ中には徹底的な皮膚診察を継続して行うこと t 皮膚病変の奏効もしくは臨床的有益性が得られた患者には 奏効期間を最大限に延長するため 維持または漸減レジメンを考慮すべきである 再発した患者では 同じ治療法で良好な反応が得られることが多い PR と判定された患者には 難治例に対する治療に進む前に 反応を改善させるため 一次治療用の別の選択肢による治療を行うべきである 一次治療後に再発または不変と判定された患者には 臨床試験への参加を考慮してもよい PCTLD-4

7 亜型進展度一次治療フォローアップ v 再発 / 難治例 リンパ腫様丘疹症 (LyP) r 病変が限局的で 症状なし 病変が広範または症状あり 経過観察 ( 無症状の場合は望ましい ) または外用ステロイドまたは光線療法 経過観察またはメトトレキサート (10~35mg を週 1 回 u ) または光線療法または r レチノイド内服または外用ステロイドまたは外用 mechlorethamine ( ナイトロジェンマスタード ) 症例報告からの限定的データに基づく ( 例 bexarotene) u Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2011;118: v 二次的なリンパ系腫瘍の発生リスクが高いため 生涯のフォローアップが必要となる フォローアップ中は徹底的な皮膚診察を継続して行う w 症状なし 症状あり 奏効 w 無効 / 難治性 再発の有無を経過観察 経過観察を継続または外用ステロイド 一次治療で使用しなかった代替レジメンで治療または他のレジメン 臨床試験または経過観察または再治療または一次治療で使用しなかった代替レジメンで治療 難治性の場合 ブレンツキシマブベドチンまたは臨床試験 奏効もしくは臨床的有益性が得られた患者には 奏効期間を最大限に延長するため 維持または漸減レジメンを考慮してもよい 再発した患者では 同じ治療法で良好な反応が得られることが多い PR と判定された患者には 難治例に対する治療に進む前に 反応を改善させるため 一次治療用の別の選択肢による治療を行うべきである 一次治療後に再発または不変と判定された患者には 臨床試験への参加を考慮してもよい PCTLD-5

8 参考文献 一般的なアプローチ / 全身管理の概要 Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. Blood 2011;118: Vergier B, Beylot-Barry M, Pulford K, et al. Statistical evaluation of diagnostic and prognostic features of CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 65 cases. Am J Surg Pathol 1998;22: Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, et al. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosos and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2003;49: Woo DK, Jones CR, Vanoli-Stolz MN, et al. Prognostic factors in primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma: characterization of clinical subset with worse outcome. Arch Dermatol 2009;145: Skin-directed therapy 外用ステロイド Paul MA, Krowchuk DP, Hitchcock MG, et al. Lymphomatoid papulosis: successful weekly pulse superpotent topical corticosteroid therapy in three pediatric patients. Pediatr Dermatol 1996;13: 光線療法 Wantzin GL, Thomsen K. PUVA-treatment in lymphomatoid papulosis. Br J Dermatol 1982;107: 外用ナイトロジェンマスタード Vonderheid EC, Tan ET, Kantor AF, et al. Long-term efficacy, curative potential, and carcinogenicity of topical mechloethamine chemotherapy in cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1989;20: 放射線療法 Yu JB, McNiff JM, Lund MW et al. Treatment of primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70: 全身療法メトトレキサート Everett MA. Treatment of lymphomatoid papulosis with methotrexate. Br J Dermatol 1984;111:631. Vonderheid EC, Sajjadian A, Kaden ME. Methotrexate is effective for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996;34: Fujita H, Nagatani T, Miyazawa M et al. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma successfully treated with low-dose methotrexate. Eur J Dermatol 2008;18: Pralatrexate Horwitz SM, Kim YH, Foss F, et al. Identification of an active, well-tolerated dose of pralatrexate in patients with relapsed or refractory cutaneous T cell lymphoma. Blood 2012;119: レチノイド内服 Nakamura S, Hashimoto Y, Nishi K, et al. Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorder successfully treated with etretinate. Eur J Dermatol 2012;22: Krathen RA, Ward S, Duvic M. Bexarotene is a new treatment option for lymphomatoid papulosis. Dermatology 2003;206: Wyss M, Dummer R, Dommann SN, et al. Lymphomatoid papulosis: treatment with recombinant interferon alfa-2a and etretinate. Dermatology 1995;190: Sheehy JM, Catherwood M, Pettengeil R, et al. Sustained response of primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma to bexarotene and photopheresis. Leuk Lymphoma 2009;50: インターフェロン Proctor SJ, Jackson GH, Lennard AL, et al. Lymphotoid papulosis: response to treatment with recombinant interferon alfa-2b. J Clin Oncol 1992;10:170. Yagi H, Tokura Y, Furukawa F, et al. Th2 cytokine mrna expression in primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: successful treatment with recombinant interferongamma. J Invest Dermatol 1996;107: Schmuch M, Topar G, Illersperger B, et al. Therapeutic use of interferon-alpha for lymphomatoid papulosis. Cancer 2000;89: ブレンツキシマブベドチン Tetzlaff M, Clos AL, Gangar P, Talpur R. Phase II Trial Of Brentuximab Vedotin For CD30+ Cutaneous T-Cell Lymphomas and Lymphoproliferative Disorders [abstract]. Blood 2013;122:Abstract 367. Broccoli A, Derenzini E, Pellegrini C, et al. Complete response of relapsed systemic and cutaneous anaplastic large cell lymphoma using brentuximab vedotin: 2 case reports. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13: Mody K, Wallace JS, Stearns DM, et al. CD30+ cutaneous T cell lymphoma and response to brentuximab vedotin: 2 illustrative cases. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;13: Desai A, Telang GH, Olszewski AJ. Remission of primary cutaneous anaplastic large cell ymphoma after a brief course of brentuximab vedotin. Ann Hematol 2013;92: PCTLD-A

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