日本皮膚科学会 / 日本皮膚悪性腫瘍学会編 皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン II: 皮膚リンパ腫 暫定版 岩月啓氏 1 河井一浩 2 大塚幹夫 3 大野貴司 1 八木宏明 4 戸倉新樹 5 瀬戸山充 6 長谷哲男 7 菅谷誠 8 土田哲也 9 1. 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚科学分野 2.

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1 日本皮膚科学会 / 日本皮膚悪性腫瘍学会編 皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン II: 皮膚リンパ腫 暫定版 * 岩月啓氏 1 河井一浩 2 大塚幹夫 3 大野貴司 1 八木宏明 4 戸倉新樹 5 瀬戸山充 6 長谷哲男 7 菅谷誠 8 9 土田哲也 1. 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚科学分野 2. 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野 3. 福島県立医科大学皮膚科 4. 浜松医科大学医学部皮膚科 5. 産業医科大学医学部皮膚科 6. 宮崎大学医学部皮膚科 7. 東京医科大学八王子医療センター 8. 東京大学医学部皮膚科 9. 埼玉医科大学医学部皮膚科 第 Ⅰ 章ガイドライン策定にあたって 第 Ⅱ 章原発性皮膚リンパ腫の診断基準と病期分類 1. 原発性皮膚リンパ腫の病型 (WHO-EORTC 分類 2005 年 ) 2. 用語の定義 3. 病期分類 4. 予後解析 第 Ⅲ 章原発性皮膚リンパ腫の治療ガイドライン 1. 原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム (1) 病期分類まで 2. 原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム (2) 各病型の治療指針 3. 臨床設問 (Clinical Question:CQ) の要約 第 Ⅳ 章各治療法の推奨度と解説 1. 菌状息肉症 Sézary 症候群 2. 主な皮膚 T/NK 細胞リンパ腫 ( 菌状息肉症 Sézary 症候群以外 ) 3. 成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (ATLL)( 皮膚のみに病変を有する病型 ) 4. その他の病型 ( 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型と CD4 陽性 CD8 陽性血液 皮膚腫瘍 ) 5. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫 別添資料皮膚リンパ腫診断と病期分類の手引き 1. 皮膚リンパ腫診断 治療のフローチャート 2. 菌状息肉症と Sézary 症候群 3. 菌状息肉症 /Sézary 症候群の臨床像と組織所見 4. 皮膚 T/NK 細胞リンパ腫 ( 菌状息肉症 Sézary 症候群以外 ) ( 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型を含む ) 5. 皮膚 B 細胞リンパ腫 引用文献のまとめ ( 準備中 ) * 本ガイドラインは 新 WHO 分類 2008 が発表されるまでの暫定的なものである 1

2 日本皮膚科学会 / 日本皮膚悪性腫瘍学会編 皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン II: 皮膚リンパ腫 暫定版 岩月啓氏 1 河井一浩 2 大塚幹夫 3 大野貴司 1 八木宏明 4 戸倉新樹 5 瀬戸山充 6 長谷哲男 7 菅谷誠 8 土田哲也 9 1. 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚科学分野 2. 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野 3. 福島県立医科大学皮膚科 4. 浜松医科大学医学部皮膚科 5. 産業医科大学医学部皮膚科 6. 宮崎大学医学部皮膚科 7. 東京医科大学八王子医療センター 8. 東京大学医学部皮膚科 9. 埼玉医科大学医学部皮膚科 第 Ⅰ 章ガイドライン策定にあたって 1. 背景と目的良質なものから正確性を欠くものまで含めて 最近の医学情報量は急激に増加している 氾濫する情報の中からエビデンスに基づいて 信頼性の高い情報を検証し 選び出すことは その分野に精通した医師ですら難しいことがある 実際に治療をうける患者側にしてみれば 治療内容や期待される効果を十分に納得した上でなければ治療方針を受け入れることはできない ときには医学的には何の根拠もない治療法が施され その呪縛から抜け出せずに患者自身が不利益を被る事態が起きている 患者 家族に最新情報を含めた十分な説明を行ったうえで診療方針を選択 決定するために EBM(evidence-based medicine) は必須の方法論であり 診療ガイドラインの必要性がある 皮膚リンパ腫については欧米で既にいくつかのガイドラインが作成 公開されている しかし 皮膚リンパ腫の発症頻度や病型には人種差がみられ また 医療制度の違いもあって 欧米のガイドラインをそのまま適用することは難しい. 日本の実情に即した独自の診療ガイドラインを作成し 皮膚リンパ腫診療に対してコンセンサスのある診療指針を提示することが望まれてきた. 皮膚リンパ腫の WHO * -EORTC ** 分類 (Blood, 2005 年 ) が発表され, 病型診断についてはほぼコンセンサスが得られ, 臨床医にとって理解しやすい分類になった. また,EORTC が菌状息肉症 /Sézary 症候群の治療ガイドラインを発表した (Eur J Cancer, 2006 年 ). さらに 2007 年, 菌状息肉症 /Sézary 症候群に関する新病期分類 (Blood 誌 ) が ISCL *** グループから発表された. また 菌状息肉症以外の皮膚リンパ腫については 従来の Ann Arbor 分類に代わるTNM 分類 (Blood 誌 ) が発表された. ガイドライン作成の根幹とも言うべき診断基準や病期分類が揃い いよいよガイドライン作成の機は熟した われわれは 日本皮膚科学会および日本皮膚悪性腫瘍学会からの要請を受け 皮膚リンパ腫の診療ガイドライ 2

3 ンを作成に取り組み ここに初版 暫定版 を完成させることができた. * World Health Organization ** The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Cutaneous Lymphomas Task Force *** The International Society for Cutaneous Lymhpomas 2. ガイドラインの位置づけ本ガイドライン策定委員会は 日本皮膚科学会と日本悪性腫瘍学会の共同事業として発足したものである 皮膚悪性腫瘍のうち メラノーマ 有棘細胞癌 基底細胞癌 乳房外 Paget 病の4がん種については すでに診療ガイドラインが上梓され 2007 年 4 月から日本皮膚科学会インターネット ( 後述 ) 上にも公開されている 本ガイドラインは その続編にあたるものである. われわれは 皮膚リンパ腫に関する可能な限りの臨床研究論文を渉猟し 医学的視点からの検証を加えて 現時点において本邦での標準的診療を示したが 個々の皮膚リンパ腫においては 症状や合併症に多様性があり 診療にあたる医師が患者とともに治療選択を決定すべきものである その治療内容が本ガイドラインに完全に合致することを求めるわけではない 尚 2008 年に新 WHO 分類が発表される予定であり 本ガイドラインはその分類の発表を待って改訂作業を行なう 改訂作業には日数を要するため 現時点における暫定版として公開した 改訂作業が完了したら 冊子体として発刊予定である 3. ガイドラインの特徴本ガイドラインの特徴は 1)WHO-EORTC 分類 (2005 年 Blood 誌 ) 2)ISCL の菌状息肉症 Sézary 症候群の病期分類 (2007 年 Blood 誌 ) と 3) 菌状息肉症 Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫 TNM 分類 (2007 年 Blood 誌 ) を採用した しかし 上記 3) のT NM 分類は 皮膚病変の拡がりを示すものであり このグループにはさまざまな病型のリンパ腫が包含されているため 病期分類や予後に関しては今後の課題である また 以下の海外のガイドラインを参考にしつつ 本邦の皮膚リンパ腫病型の実情に合わせたガイドラインを作成した 4. 資金提供者 利益相反本ガイドライン策定に要した費用は 日本皮膚科学会ガイドライン策定委員会の研究費を用いた なお 上記の委員が関連特定薬剤の開発に関与していた場合は 当該治療の推奨度判定に関与しないこととした これ以外に各委員は 本ガイドライン策定に当たって明らかにすべき利益相反はない 5. エビデンスの収集 3

4 使用したデータベース :PubMed SCIRUS SCOPUS 医学中央雑誌 web Cochrane database systematic review. 検索期間と文献 :2007 年 11 月までに検索可能であった文献採択基準 : ランダム化比較試験 (Randomized Control Trial: RCT) のシステマティック レヴュー 個々の RCT の論文を優先した それが収集できない場合は コホート研究 ケースコントロール試験などの論文を採用した さらに 症例集積研究も参考とした 基礎的実験の文献は除外した 6. エビデンスレベルと推奨度決定基準以下に示すような日本皮膚科学会編皮膚悪性腫瘍診療ガイドラインにて採用されたエビデンスレベル分類と推奨度の分類基準を用いた 7. 公開前のレヴューと公開方法本ガイドラインの一般公開を前に 各作成委員相互の協議と日本皮膚科学会担当委員 ( 戸倉新樹 瀬戸山充 長谷哲男 土田哲也 ) および ISCL Board Member( 菅谷誠 ) のレヴューを経て 必要に応じて変更を加えた 本ガイドラインは 論文リストを含めて日本皮膚科学会ホームページ上 ( と日本皮膚悪性腫瘍学会ホームページ ( に公開予定である 4

5 8. ガイドラインの評価と更新計画作成したガイドラインの評価は そのアウトカムとしての臨床効果および患者 QOL として評価されなくてはならない 臨床評価については 皮膚リンパ腫臨床疫学調査 臨床症例登録 追跡調査 ( 日本皮膚悪性腫瘍学会疫学予後統計委員会 代表研究者岩月啓氏 ) にて前向き調査が平成 20 年から本格的に開始される 続々と新薬の開発される現状にあっては 本ガイドラインの更新は適宜 部分的更新を行なわざるを得ないが 治療効果のアウトカム評価しながら 3~5 年を目途に大幅な改訂を予定している 部分的更新については日本皮膚科学会ホームページ ( 前述 ) 日本皮膚悪性腫瘍学会ホームページ ( 前述 ) 上に掲載予定である 皮膚リンパ腫診断 病期分類の指針となる主要文献 ( 診断 病型分類 ) 1.Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: Burg G, Kempf W, Cozzio A, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol. 2005; 32: Kim EJ, Hess S, Richardson SK et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest 2005; 115: Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, et al. Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2005; 53: Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell lymphoma according to the new WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas: Comparison with previous classifications and identification of prognostic markers. J Clin Oncol 2007; 25: Kodama K, Massone C, Chott A et al. Primary cutaneous large B-cell lymphomas: clinicopathologic features, classification, and prognostic factors in a large series of patients. Blood 2005; 106: Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15; Lymphoma Study Group of Japanese Pathologists. The World Health Organization classification of malignant lymphomas in Japan: Incidence of recently recognized 5

6 entities. Pathology International 2000; 50: ( 病期分類 ) 10.Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: ( 予後と治療ガイドライン ) 12.Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149, Trautinger F, Knobler R, Willemze R, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/sezary syndrome. Eur J Cancer 2006 ;42: Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology ;18 Suppl 2:ii61-ii Kim-James HY, Heffernan MP. The diagnosis, evaluation, and treatment of cutaneous T-cell lymphoma Curr Prob Dermatol 2001; 13: Smith BD, Smith GL, Cooper DL, Wilson LD. The cutaneous B-cell lymphoma prognostic index: A novel prognostic index derived from a population-based registry. J Clin Oncol 2005; 23: Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N et al. Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma:the Italian study group for cutaneous lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: Senff NJ, Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results and comparison with the system used by the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Br J Dermatol 2007; 157: Mycosis fungoides and the Sezary syndrome (PDQ): treatment. 6

7 onal 20. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), NCCN Practice Guidelines in Oncology: Mycosis Fungoides/Sezary syndrome of the cutaneous T-cell lymphomas オーストラリア政府 Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of lymphoma: primary cutaneous lymphomas. 教本 1.Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. IARC Press. Lyon Pathology and Genetics of Skin Tumours. Ed. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. IARC Press. Lyon 二次資料 1.Evidence-based Dermatology. Williams W, et al (eds), BMJ Books, London, The Cochrane Library : 3.BMJ Clinical Evidence: 4.UpToDate : 7

8 第 Ⅱ 章原発性皮膚リンパ腫の診断基準と病期分類 1. 原発性皮膚リンパ腫の病型 (WHO-EORT 分類 2005 年 ) 皮膚 T 細胞 NK 細胞リンパ腫菌状息肉症 (Mycosis fungoides) 菌状息肉症のバリアントと亜型毛包向性菌状息肉症 (Folliculotropic MF) パジェット様細網症 (Pagetoid reticulosis) 肉芽腫様弛緩皮膚 (Granulomatous slack skin) Sézary 症候群成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (Adult T-cell leukemia/lymphoma) 原発性皮膚 CD30 陽性リンパ増殖症 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 (Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma) リンパ腫様丘疹症 (Lymphomatoid papulosis) 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 (Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma) 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型 (Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type) 原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 非特定 * (Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified) 原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 (Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma)** 皮膚 γδt 細胞リンパ腫 (Cutaneous γδ T-cell lymphoma)** 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞型多型性 T 細胞リンパ腫 (Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma) ** 皮膚 B 細胞リンパ腫原発性皮膚辺縁帯 B 細胞リンパ腫 (Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma) 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫 (Primary cutaneous follicle center lymphoma ) 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 下肢型 (Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type) 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 その他 (Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, other) 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫 (Intravascular large B-cell lymphoma) 血液前駆細胞腫瘍 CD4 陽性 CD56 陽性血液 皮膚腫瘍 ( 芽球性 NK 細胞リンパ腫 ) (CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm (blastic NK-cell lymphoma)) *: 本ガイドラインでは ** の暫定病名以外の分類不能例を指す **: 暫定病名 解説 2005 年に発表された皮膚悪性リンパ腫の WHO-EORTC 分類 [1] は 造血系腫瘍分類として普及した WHO 分類 [2] をもとにして, 旧 EORTC 分類 [3] との整合性をとるためのコンセンサス分類として発表された. この新分類によって旧 EORTC 分類は 8 年ぶりに改訂されたが, 依然として欧州主導の分類であることを看過してはならない. WHO-EORTC 分類 (2005 年 ) における主な変更点は,1) adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) が新たに 皮膚 のリンパ腫として加えられたこと,2) 従来の blastic NK-cell lymphoma を CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm として記載したこと,3) 末梢性 T 細胞リンパ腫, 非特定の中から provisional として, primary cutaneous aggressive 8

9 epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma, cutaneous γ/δt-cell lymphoma および primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma の三つがリストに加えられたこと, 4) 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫のうち,diffuse large B-cell lymphoma が leg type と other に分類されたことである. 文献 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105: 用語の定義菌状息肉症や Sézary 症候群を代表とする皮膚リンパ腫の皮膚病変を記載する用語にはコンセンサスが必要とされてきた 統一された用語を用いなければ 正確な病期を決定することはできず 予後解析にもばらつきを生じる ISCL を中心にして以下のように用語を定義した 本ガイドラインにもこの用語定義を採用した 皮膚 T 細胞リンパ腫 ( 菌状息肉症 ) の用語定義病変定義紅斑 (Patch) 明らかな盛り上がりや浸潤のない病変で 大きさは問わない 色素異常 鱗屑 痂皮や皺襞を伴うことがある 局面 (Plaque) 腫瘤 (Tumor) 紅皮症紅皮症型菌状息肉症 Sézary 症候群 ( 補足説明 ) Large cell transformation 盛り上がりや浸潤のある病変で 大きさは問わない 色素異常 鱗屑 痂皮や毛包性病変を伴うことがある 1cm 以上の孤立性ないし結節性病変か 潰瘍形成した局面で 深達性または垂直方向への増殖を示す 体表面積の 80% 以上の融合した紅斑性病変 明らかな血液学的異常を伴わない紅皮症 臨床的に明らかな血液学的異常を伴う紅皮症 ( 以上 ISCL: International Society for Cutaneous Lymphoma の提唱 ) 小リンパ球の 4 倍以上の大型リンパ球が 浸潤細胞の 25% 以上にみられるか 顕微鏡的に小結節状に増殖している状態 CD30 陽性になることが多いが 陰性例もみられる (Diamandidou E et al, Blood 1998 の定義 ) 解説菌状息肉症の紅斑 (patch) と局面 (plaque) は 隆起あるいは浸潤の有無によって区別される 注意すべきは 皮膚病変の大きさや 組織所見は判定材料に加えていないこと 毛包一致性皮疹が主体であれば局面と考える点である [1] 9

10 菌状息肉症の 腫瘤 性病変の定義は 1cm 以上の腫瘤性病変 あるいは潰瘍を伴う局面で深達性または垂直方向への増殖を示すものと定義された 消退を繰り返すようなリンパ腫様丘疹症のような丘疹性病変は腫瘤から除外されることになる 紅皮症は 本来は 100% の皮膚病変を意味するが リンパ腫症例では必ずしも 100% の病変でなくても白血化を示す症例がみられるため 体表面積の 80% 以上の病変をもって紅皮症と定義された Sézary 症候群は 紅皮症と明らかな白血化を有する T 細胞リンパ腫であるが 明らかな 白血病については 最近の診断技術をとりいれて B0, B1, B2 基準を採用して 後述 ( 病期分類と巻末資料を参照 ) のように再定義された [2] 早期の菌状息肉症の診断基準については 局面状類乾癬との異同が議論されている 予後を重視して 類乾癬 という病名を残すか あるいは臨床 病理組織学的に区別がつかない点を考慮して 菌状息肉症 の進行が極めて緩徐か 消退する例ととらえる見解がある Retrospective にしか判断できないのでは臨床において実用的ではないため 早期菌状息肉症の診断基準が提唱された [3] 菌状息肉症に large cell transformation ( 用語定義の表を参照 ) をきたすことがあり 予後不良のサインとされている 正常リンパ球の 4 倍以上の大きさの腫瘍細胞が 浸潤細胞の 25% 以上の場合や 顕微鏡的に結節性増殖を示すとき場合と定義され [4] CD30 陽性になることが多いが必ずしも陽性である必要はない 菌状息肉症にみられるリンパ腫様丘疹症様皮疹にみられる CD30 陽性の大型細胞出現と large cell transformation を同義に扱ってよいかどうかは明確にされていない 文献 1.Kim EJ, Hess S, Richardson SK et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest 2005; 115: Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002; 46 : Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, et al. Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2005; 53: Diamandidou E, Colome-Grimmer M, Fayad L et al. Transformation of Mycosis fungoides/sezary syndrome: Clinical characteristics and prognosis Blood 1998; 92:

11 3. 病期分類 1) 菌状息肉症 Sézary 症候群の病期分類 (ISCL/EORTC 2007 年 ) 菌状息肉症 Sézary 症候群の病期は Ann Arbor 分類には適合せず Bunn ら [1] Sausville ら [2] の分類が用いられてきたが 2007 年に以下の分類が示された [3] T 1 - T 4 : 皮膚病変の範囲と性状 T 1 : 体表面積の <10% T1a(patch だけ ), T1b(plaque+ patch) T 2 : 体表面積の >10% T1a(patch だけ ), T1b(plaque+ patch) T 3 : 腫瘤形成 1 病変またはそれ以上 T 4 : 紅皮症体表面積の 80% 以上 N 0 : 臨床的に異常末梢リンパ節なし 生検不要 N 1 : 臨床的に異常末梢リンパ節あり 組織学的に Dutch Gr1, or NCI LN 0-2 に相当 * N 1a : クローン性増殖なし N 1b : クローン性増殖あり N 2 : 臨床的に異常末梢リンパ節あり 組織学的に Dutch Gr 2, or NCI LN 3 に相当 * N 2a : クローン性増殖なし N 2b : クローン性増殖あり N 3 : 臨床的に異常末梢リンパ節あり 組織学的に Dutch Gr 3-4, or NCI LN 4 に相当 * Nx: 臨床的に異常末梢リンパ節あるが 組織的確認なし M 0 : 内臓病変なし M 1 : 内臓病変あり T N M B IA ,1 IB ,1 IIA 1-2 1,2 0 0,1 IIB ,1 III ,1 IIIA IIIB IVA IVA IVB * リンパ節の NCI 分類 NCI LN 0 : リンパ節に異型リンパ球なし NCI LN 1 : 所々 孤立性異型リンパ球 ( 集塊を作らない ) NCI LN 2 : 多数の異型リンパ球または 3-6 細胞の小集塊 NCI LN 3 : 異型リンパ球の大きな集塊あるが リンパ節 B 0 : 異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5% 以下 B 1 : 異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5% を超えるが, の基本構造は保たれる B2 基準を満たさない B 2 : Sézary 細胞 ( クローン性増殖あり ) が末梢血白血球中によって部分的あるは完全に置換される に 1000 個 /ul 以上解説従来の分類からの大きな変更点は 1) 血液所見の扱いと 2) リンパ節病変の扱いである 末梢血の異型リンパ球を表のように B 0 (5% 以下 ) B 1 (5% を超えるが 1,000/μL 未満 ) B 2 (1,000/μL 以上 ) と区別し 紅皮症に加えて B 2 基準を満たすものを Sézary 症候群とした B 1 には 従来の Pre-Sézary 症候群などが入る B 2 基準には このほかに CD4/8 比 :>10 CD4+CD7-:>40% CD4+CD26-:>30% などが提唱されているが [4] これらは参考データとし 表のあげた基準をもとに診断する リンパ節病変についても統一された リンパ節の大部分あるいは全体が腫瘍細胞で置き換えられた場合に N 3 と診断され stage IV に分類される リンパ節に異型細胞浸潤があっても小病巣や部分的浸潤の場合には N 3 とは診断しない リンパ節病変の具体的例を添付資料に示すが 詳細は文献 5を参照 [5] 文献 1. Bunn PA Jr, Lamberg SI. Report of the Committee on Staging and Classification of Cutaneous T-cell Lymphomas. Cancer Treat Rep. 1979; 63: NCI LN 4 : リンパ節構造が異型リンパ球または腫瘍細胞 11

12 2.Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and Sezary syndrome. Definition of three distinctive prognostic groups. Ann Intern Med 1988; 109: Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). BLOOD. Sep 15;110: Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol Jan;46: 浅越健治皮膚リンパ腫の診断的検査の進め方 : リンパ節生検とその取り扱い. 日皮会誌 2007; 117: ) 菌状息肉症 Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類菌状息肉症 Sézary 症候群以外の原発性皮膚リンパ腫には 皮膚病変を評価するのに適した TNM 分類がなかった 2007 年に ISCL と EORTC は 推奨する病期診断法と TNM 分類を発表した [1] この分類は病変の拡がりを示すことはできても さまざまな病型が含まれているために 病期分類は示されておらず 各病型の予後を反映していない 最近 データの集積が進められているが [2] 今後 臨床症例を積み上げて各病型での予後解析を施行し 病期分類を決定する必要がある ISCL/EORTC が推奨する病期診断のための検査 1. 完全な既往歴聴取と理学的診察 2. 臨床検査末梢血球数, 血清生化学検査, 血清 LDH 適応があれば末梢血 flow cytometry 検査 3. 画像検査 * 胸部 腹部 骨盤の造影 CT 検査 または FDG を用いた全身 PET 臨床的適応があれば CT 検査あるいは超音波検査標準的造影 CT に代わる検査として PET/CT 4. 骨髄生検と穿刺 WHO-EORTC 分類の intermediate から aggressive に分類される病型に適応 Indolent の皮膚リンパ腫にも考慮すべきだが 他の病期診断で適応がなければ不要 5. 臨床的適応に応じて追加検査 表 * 短径で1cmを超えるリンパ節や 明らかに PET 検査で活動性があるリンパ節は組織検査のために採取すべき ( 可能な限り摘出生検が好ましい ) 12

13 菌状息肉症 Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類 T : T1: 単発の皮膚病変 T1a: 単発の病変 < 直径 5 cm T1b: 単発の病変 > 直径 5 cm T2: 限局性皮膚病変 : 多発性病変が1つないし連続した2つの身体部位 * に限局 T2a: すべての病変部位が直径 15cm 未満の円形領域に含まれる T2b: すべての病変部位が直径 15cm 超で 30cm 未満の円形領域に含まれる T2c: すべての病変部位が直径 30cm の円形領域を超える T3: 汎発性皮膚病変 T3a: 多発性病変が非連続性の2 身体領域に見られる T3b: 多発性病変が3 身体領域にみられる N : N0: 臨床的および病理学的にリンパ節病変なし N1: 現在あるいは以前の皮膚病変の1つの所属リンパ節領域の病変 N2: 現在あるいは以前の皮膚病変の2つないしそれ以上の末梢リンパ節領域病変 N3: 中枢性 ( 深在性 ) リンパ節病変 M: M0: 皮膚外に非リンパ節病変を認めない M1: 皮膚外に非リンパ節病変を有する HN 頭頚部 C 胸部 LUA 左上腕 LLAH 左前腕と手 AG 腹部と陰部 LUL 左大腿 LLLF 左下腿と足 RUA 右上腕 RLAH 右前腕と手 RUL 右大腿 RLLF 右下腿と足 UB 上背部 LBB 下背部と臀部 ( 文献 1から引用 ) 13

14 * その他の皮膚リンパ腫の病期分類節外型 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型と CD4+CD56+ 血液 皮膚リンパ腫も Kim YH らの TNM 分類が適応可能だが 本邦では両疾患とも Ann Arbor 分類 ( その修正版の Cotswolds 分類 ) ( 表 ) を便宜上用いて解析が進められてきたので 別項として取り上げた 前者は 治療適応を考慮する意味で 鼻性リンパ腫と鼻以外のリンパ腫に分けるか 局在型と汎発型に分けられる 成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (ATLL) については 下山らの分類 ( 急性 リンパ腫 慢性 くすぶり型の4 分類 ) が広く用いられているが 皮膚のみに病変を形成する 皮膚型 ATLL の定義と病期について現在 コンセンサス会議で検討されている Cotswolds 分類 文献 1.Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood ;110: Senff NJ, Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results and comparison with the system used by the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Br J Dermatol 2007; 157:

15 4. 予後解析 1) 菌状息肉症 Sézary 症候群菌状息肉症 Sézary 症候群の病期分類と予後解析が多くの研究者によって成されてきたが 他臓器リンパ腫のような TNMB 分類とちがって進展様式が一様ではないため 病期の進行と予後解析結果に違いが生じている ( 図 )[1] 前述の新病期分類(2007 年 ) が提唱されているが その分類を用いた治療効果判定の解析はまだ十分にされていない 旧病期分類を用いた予後解析結果を以下に示す ( 図 )[2] 早期菌状息肉症(stage IA) の 10 年生存率は % と良好で 10 年の観察で約 10% の例が進行するが 残りは進行がない Stage IB でも 毛包性皮疹があるときは 皮膚腫瘍期 (stage IIB) に匹敵する生存率であり注意を要する リンパ節病変 * を有する satgeiv 症例では 5 年生存率 15-40% と下がる (* このリンパ節病変は 旧病期分類に準拠している ) Kim YH ら ( 文献 1) 15

16 病期 IA IB IIA IIB III IVA IVB 5 年生存率 (%) 年生存率 無病生存率 (5 年 ) (81)* 無病生存率 (10 年 ) (36) * 生存期間中央値 ( 年 ) 月 13 月 病状進行率 (5 年 )(%) 病状進行率 (10 年 ) 病状進行 ( 全経過 ) 年後再発なし (%) 年後再発なし (%) 31 3 ( )*: 毛包向性菌状息肉症 ( 注意 : 本表の病期分類は Sausville らの旧分類が用いられている 文献 2) 文献 1)Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S et al. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome:clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol 2003;139: ) Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149, ) 菌状息肉症 Sézary 症候群以外の原発性皮膚リンパ腫概説菌状息肉症 Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫については 2007 年にはじめて病変の拡がりを定義するための病期分類が発表されたが [1] もともと多種の病型の集団であり 病期分類と予後とは必ずしも関連せず 5 年生存率は各病型で大きく異なるので ( 図 )[2] 個々の病型で予後解析を行なっていく必要がある 最近 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫において 新しい病期分類と予後との関連の解析結果が報告され 原発性皮膚濾胞辺縁帯 B 細胞リンパ腫と原発性皮膚濾胞細胞リンパ腫では あまり相関がないが 原発性皮膚大細胞型 B 細胞リンパ腫 ( 下肢型 ) では相関が認められるという報告がなされた [3] また 2005 年の WHO/EORTC 分類では 原発性皮膚 の定義が 診断時に適切な診断法によっても皮膚外に病変がない とされ 従来のように 6 ヶ月の観察で皮膚外に病変がない という制限が削除されている この変更も 今後の予後解析に影響を与える 16

17 皮膚 T 細胞 NK 細胞リンパ腫 5 年生存率 菌状息肉症 (Mycosis fungoides) 88% 菌状息肉症のバリアントと亜型 毛包向性菌状息肉症 80% パジェット様細網症 100% 肉芽腫様弛緩皮膚 100% Sézary 症候群 24% 成人 T 細胞白血病 リンパ腫 NR 原発性皮膚 CD30 陽性リンパ増殖症 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 95% リンパ腫様丘疹症 100% 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 82% 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型 NR 原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 非特定 16% 原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 18% 皮膚 γδt 細胞リンパ腫 NR 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞多型性 T 細胞リンパ腫 75% 皮膚 B 細胞リンパ腫 原発性皮膚濾胞辺縁帯 B 細胞リンパ腫 99% 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫 95% 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 下肢型 50% 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 その他 65% 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫 血液前駆細胞腫瘍 CD4 陽性 CD56 陽性血液 皮膚腫瘍 ( 芽球性 NK 細胞リンパ腫 ) Dummer NR R ら ( 文献 2) 文献 1.Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). BLOOD Jul 15;110(2): Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology ;18 Suppl 2:ii61-ii6 3.Senff NJ, Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results and comparison with the system used by the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Br J Dermatol 2007; 157: )-a 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型 EB ウイルス関連 T/NK 細胞リンパ腫 鼻型は 本邦を含めたアジアに多いため 欧米の予後解析データは乏しく 本邦での症例集積が進められている 全国レベルの調査が実施され その予後解析が公表された ( 図 )[1,2] 2 年以内に不幸な転帰をとる症例が過半数を 17

18 占めるが その後は生存曲線がフラットになり 治療が奏功して良好な経過をとる群が存在することは注目に値する そのような症例が 限局型なのか 治療の成功例かは今後の解析が待たれる 海外からの報告では [3] 皮膚だけに病変が限局している症例は 皮膚およびその他の臓器に病変が存在する群や 鼻性 NK/T 細胞リンパ腫よりも良好な経過を示している 海外の例では EB ウイルス陽性例が 68% と低く T 細胞由来が 14% 含まれており 本邦例とは患者背景が異なることに留意すべきである 節外性 NK/T 細胞リンパ腫の生命予後文献 1. Oshimi K, Kawa K, Nakamura S et al. NK-cell neoplasms in Japan. Hematology 2005; 10: Oshimi K. Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies. Brit J Haematol 2007; 139: Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15;

19 2)-b. CD4+CD56+ hematodermic neoplasm ( 芽球性 NK 細胞リンパ腫 ) 腫瘍細胞は CD123(IL-3Rα 鎖 ) と TCL1(lymphoid protooncogene) が陽性で plasmacytoid dendritic cell 由来と考えられ リンパ腫のカテゴリーから外れるために上記の呼称となった CD4+CD56+ hematodermic neoplasm は症例が少なく 十分な予後解析が成されていないが 図に示すように平均生存期間は 17 ヶ月で 3 年生存率をとれないほどに予後の悪い疾患である [1] Bekkenk らの63 症例の解析では 男性に約 2 倍多く 平均発症年齢は67 歳 (8-89 歳 ) である [2] 診断時にすでに46% の例で骨髄浸潤を認め 経過中に72% で骨髄浸潤が生じる CHOP 療法が用いられることが多いが 治療効果は乏しく 平均生存期間は皮膚病変の症例では約 25ヶ月であり 皮膚外病変を有する場合はさらに短い CD4+CD8+ hematodermic neoplasm( 芽球性 NK 細胞リンパ腫 ) の生命予後 文献 1. Suzuki R, Nakamura S, Suzumiya J et al. Blastic natural killer cell lymphoma/leukemia (CD56-positive blastic tumor). Prognostication and categorization according to anatomic sites of involvement, Cancer 2005;104: Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15;

20 2)-c. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫 B 細胞リンパ腫の診断基準が確定し それに準拠した予後解析が報告されている 大きく indolent と intermediate 群に分けることが可能で 前者には follicle center lymphoma と marginal zone B-cell lymphoma が含まれ 後者には diffuse large B-cell lymphoma が入る [1-3] 皮膚 B 細胞リンパ腫 Indolent clinical behavior( 無治療で生存期間が年単位 ) Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma ( 原発性皮膚辺縁帯リンパ腫 ) Primary cutaneous follicle center lymphoma ( 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫 ) 5 年生存率 99% 95% Intermediate clinical behavior( 無治療で生存期間が月単位 ) Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type ( 皮膚びまん性大細胞型リンパ腫 下肢型 ) Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, others ( 皮膚びまん性大細胞型リンパ腫 その他 ) Primary cutaneous intravascular large B-cell lymphoma ( 皮膚脈管内 B 細胞リンパ腫 ) 55% 50% 65% WHO-EORTC classification for cutaneous lymphoma,2005 文献 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105: Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell lymphomas according to the new WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas: Comparison with previous classifications and identification of prognostic markers. J Clin Oncol 2007; 25: Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology ;18 Suppl 2:ii61-ii6 20

21 第 Ⅲ 章原発性皮膚リンパ腫の治療ガイドライン 1. 原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム (1) 病期分類まで 問診 皮膚病変の臨床所見 理学所見 病理組織 細胞形質 ( ウイルス検査 ) ( 遺伝子型解析 ) 所見 WHO-EORTC 分類 (Blood, 2005 年 ) T/NK 細胞性リンパ腫 B 細胞リンパ腫 その他 菌状息肉症 未分化大細 成人 T 細胞 その他の 節外性 低悪性度 中悪性度 CD4+,56+ 胞リンパ腫 白血病 / リ 末梢性皮膚 NK/T 細 濾胞中心細 びまん性大 hematoder mic Sézary ンパ腫 T 細胞リンパ 胞リンパ腫 胞性リンパ 型 B 細胞リ neoplasm 症候群 皮下脂肪織炎型 T 細胞性リンパ腫 腫 鼻型 腫辺縁帯リンパ腫 ンパ腫 ( 下肢型 その他 ) ( 芽球性 NK 細胞リンパ腫 ) 病期診断 (B 症状 理学所見 臨床血液検査 画像診断 リンパ節生検 骨髄穿刺など ) 病期分類 (TNMB) 病型診断の実施 TNMB 分類 (Olsen E ら Blood 2007) 菌状息肉症 Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫病期分類 (Kim YH ら Blood 2007) Ann Arbor Cotswolds * 分類 菌状息肉症 Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫病期分類 (Kim YH ら Blood 2007) Ann Arbor Cotswolds 分類 * 原発性皮膚リンパ腫各病型治療指針 * 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型と CD4+,56+ hematodermic neoplasm にも Kim YH らの病期分類が適応できるが 本邦では Ann Arbor/Cotswolds 分類が用いられている 両疾患は 本篇においては その他の病型 として記載した 21

22 2. 原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム (2) 各病型の治療指針 1) 早期菌状息肉症の治療指針 病期 IA~IIA 第一選択 a 治療 推奨度 エビデンス b 無治療経過観察 C1 V (CQ1) c ステロイド外用療法 C1 V (CQ2) BB-UVB C C1 V (CQ4) NB-UVB C1 V (CQ4) PUVA C1 V (CQ4) 根治的局所放射線照射 d C1 V (CQ6) 姑息的局所放射線照射 e C1 V (CQ6) 第二選択 治療 推奨度 エビデンス *TSEB a C1 V (CQ6) エトレチナート b,c C1 V (CQ7) IFN-α b C1 V (CQ8) IFN-γ b C1 V (CQ8) RePUVA b C1 V (CQ5) IFN-α + PUVA b B II (CQ5) IFN-γ + PUVA b C1 V (CQ5) 化学療法 d C1 V (CQ11) a 初回治療として選択した局所療法に反応しない場合は病期 IA-IIA に対して推奨される第二 第三選択の治療を行う前に他の第一選択の局所療法の適応を検討する b 病期 IA c 病期 IA/IB で紅斑期 d unilesional mycosis fungoides あるいは数個の病変が単一または近接した照射野内に限局している "minimal" な病期 IA e 浸潤の強い局面 放射線療法以外の局所療法に抵抗性の局面に対する姑息的照射 a 強い自覚症状を伴う広範囲の浸潤の強い局面 病理組織で毛包向性菌状息肉症あるいは large cell transformation が確認された病期 IB/IIA(T2) に対しては第一選択としてもよい b 全身療法が必要な場合 (B1 病理組織で毛包向性菌状息肉症あるいは large cell transformation が確認された場合 ) には第一選択としてもよい BRM 療法 ( エトレチナート IFN-α IFN-γ) は単独あるいは PUVA との併用療法の他 PUVA 以外の局所療法との併用も検討する c エトレチナート内服療法単独の奏功期間は通常短く 併用療法を検討する d 局所療法および BRM 療法に抵抗性の病期 IB/IIA に対する第三選択 * 全身皮膚電子線 total skin electron beam 2) 進行期菌状息肉症 Sézary 症候群の治療指針 病期 IIB に対する第一選択 a 治療抵抗性の病期 ⅡB 治療 推奨度 エビデンス IFN-α b + PUVA B II (CQ5) 下記の併用 BRM 療法エトレチナート C1 V (CQ5,7) IFN-α b C1 V (CQ8) IFN-γ b C1 V (CQ5,8) 局所療法 PUVA +/- 姑息的放射線照射 c C1 V (CQ4,5,6) 姑息的放射線照射 c C1 V (CQ6) *TSEB d C1 V (CQ6) 治療推奨度エビデンス化学療法 C1 V (CQ11) a 初回治療に反応しない場合は化学療法を行う前に他の第一選択の治療の適応を検討する b IFN-α 療法または IFN-γ 療法単独を第一選択としてもよい c 限局性の腫瘤に対する姑息的照射 d 病変の範囲が体表面積の 10% 未満の場合 TSEB 療法単独を第一選択としてもよい * 全身皮膚電子線 total skin electron beam 22

23 病期 ⅢA/ⅢB に対する第一選択 a 治療抵抗性の病期 ⅢA/ⅢB 治療 推奨度 エビデンス *ECP +/- IFN-α C1 V (CQ9) **TSEB b + ECP C1 V (CQ6) 下記の併用 BRM 療法エトレチナート C1 V (CQ5,7) IFN-α c C1 V (CQ5,8) IFN-γ c C1 V (CQ5,8) 局所療法 PUVA C1 V (CQ4,5) **TSEB b C1 V (CQ6) 治療 推奨度 エビデンス 化学療法 C1 V (CQ11) * 体外光化学療法 extracorporeal photochemotherapy ** 全身皮膚電子線 total body surface electron beam a 初回治療に反応しない場合は化学療法を行う前に他の第一選択の治療の 適応を検討する b 病期 IIIA では TSEB 療法単独を第一選択としてもよい cifn-α 療法または IFN-γ 療法単独を第一選択としてもよい 病期 ⅣA1-ⅣB に対して推奨される治療 病期 Ⅳ の Sézary 症候群 a 病期 Ⅳ の菌状息肉症 治療 推奨度 エビデンス *ECP +/- IFN-α C1 V (CQ9) **TSEB + ECP C1 V (CQ6) 化学療法 +/- IFN-α C1 V (CQ11) 治療 推奨度 エビデンス 化学療法 b C1 V (CQ11) b. T 病期に応じた局所療法との併用も検討する a セザリー細胞数が少ない病期 IVA1 の SS に対しては病期 IIIB に準じて初回治療を選択してもよい * 体外光化学療法 extracorporeal photochemotherapy ** 全身皮膚電子線 total body surface electron beam 23

24 3) 原発性皮膚未分化大細胞性リンパ腫の治療指針 palcl T1 T2 T3 皮疹の出没の有無 anyt N1 anyt N2-3 anyt anyn M0 (CQ14, 15) (CQ15) (CQ14, 15) (CQ14, 15) なし あり (CQ16) (CQ16) 第一選択 切除 放射線療法 放射線療法 単剤 多剤併用化学療法 化学療法 その他の治療 放射線療法 単剤化学療法 放射線療法 4) 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫の治療指針 SPTCL T1 T2 T3 全身症状の有無 (CQ17, 19) (CQ18, 19) (CQ18, 19) なし あり 第一選択 多剤併用化学療法 その他の治療 放射線療法ステロイド 免疫抑制剤 24

25 5) 進行性 T 細胞リンパ腫の治療指針 Aggressive CTCL (CQ20, 21, 22) 第一選択 多剤併用化学療法 その他の治療 造血幹細胞移植併用大量化学療法 * 進行性皮膚 T 細胞性リンパ腫には primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma, cutaneous γ/δ T-cell lymphoma と分類不能の primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma を含む 5) 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞型多型 T 細胞リンパ腫の治療指針 Primary cutaneous CD4+ small / medium-sized pleomorphic T- cell lymphoma T1 T2 T3 (CQ23) (CQ24) 第一選択 放射線療法 単剤化学療法 その他の治療 単剤化学療法 放射線療法 / 多剤化学療法 25

26 6) 成人 T 細胞白血病 リンパ腫 ( 皮膚だけに病変を有する場合 )(CQ25-30) 7) 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型の治療指針 (CQ31,32) 限局型 or 汎発型 限局型 汎発型 放射線 50 Gy 照射 + 3 分の 2 量 DeVIC 療法の同時治療 (JCOG0211-DI) ( 評価未完 ) 未確定 国内 SMILE 療法第 Ⅱ 相試験進行中 26

27 8)CD4+CD56+ 血液 皮膚腫瘍の治療指針 (CQ33) CHOP 療法が選択されることが多いが その効果は一時的である 治療奏功例はほとんどなく 多剤耐性遺伝子 p 糖蛋白の発現などにより 化学療法にも抵抗性を示す 骨髄移植によって生存期間が延長した例が報告されているが その評価は今後の課題である 9) 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の治療指針 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の病型別治療法 indolent 皮膚辺縁帯 B 細胞リンパ腫第 1 選択 : 切除 放射線療法 (CQ37,38) 第 2 選択 : インターフェロン 抗体 ( リツキシマブ ) 単独療法 ( 少数病変では局所投 ) (CQ34 36) 皮膚濾胞中心 B 細胞リンパ腫 intermediate 皮膚びまん性大型 B 細胞リンパ腫 下腿型皮膚びまん性大型 B 細胞リンパ腫 その他脈管内大型 B 細胞リンパ腫 第 1 選択 : 切除 放射線療法 (CQ37,38) 第 2 選択 : インターフェロン 抗体単独療法 ( 少数病変では局所投与 ) 高齢者の 1 個ないし少数病変第 1 選択 : 放射線療法 (CQ37) 第 2 選択 : リツキシマブ局所投与 (CQ34) その他 (CQ39,40) 第 1 選択 : 多剤併用化学療法第 2 選択 : リツキシマブ単独ないし化学療法併用 (CQ35) 全身性リンパ腫の皮膚浸潤非ホジキンリンパ腫に準じた治療 T-cell rich 大型 B 細胞リンパ腫 PCFCL, PCMZL に準じた治療第 1 選択 : 多剤併用化学療法第 2 選択 : リツキシマブ単独ないし化学療法併用 (CQ35) 27

28 3. 臨床設問 (Clinical Question :CQ) の要約 臨床設問 推奨度エビデンスレベル 1. 菌状息肉症 /Sézary 症候群 CQ1. 早期菌状息肉症に対して治療は必要か? C1 Ⅴ CQ2. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してステロイド外用療法は有効か? C1 Ⅴ CQ3. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して局所化学療法は有効か? C2 Ⅴ CQ4. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して紫外線療法は有効か? C1 Ⅴ CQ5. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して PUVA とレチノイドまたは B * -C1 * Ⅱ * (+IFN-α-2a) インターフェロンの併用療法は有効か? Ⅴ * ( その他 ) CQ6. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して放射線療法は有効か? C1 Ⅴ CQ7. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してレチノイド内服療法は有効か? C1 Ⅴ CQ8. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してインターフェロン療法は有効か? C1 Ⅴ CQ9. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して体外光化学療法は有効か? C1( 紅皮症 ) Ⅴ C2( 紅皮症以外 ) CQ10. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して分子標的療法は有効か? C1 Ⅴ CQ11. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して化学療法は有効か? C1-D * Ⅴ * 早期の場合 CQ12. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して造血幹細胞移植は有効か? C2 Ⅴ CQ13. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してシクロスポリンは有効か? D Ⅴ 2. 皮膚 T/NK 細胞リンパ腫 ( 菌状息肉症 /Sézary 症候群以外 ) CQ14: 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して B Ⅴ 放射線療法あるいは外科的切除などの局所療法は有効か CQ15: 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して単剤化学療法は有効か C1 Ⅴ CQ16: 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して C1( 進行性 ) Ⅴ 多剤併用化学療法は有効か C2( 局在性皮膚病変 ) CQ17: 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫に対して放射線療法は有効か C1 Ⅴ CQ18: 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫に対してステロイド内服単独療法 C1~C2 Ⅴ またはステロイドおよび免疫抑制剤併用療法や経口抗癌剤は有効か CQ19: 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫に対して多剤併用化学療法は有効か C1 Ⅴ CQ20: 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 ( 原発性皮膚進行性表皮向性 C2 Ⅴ CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫, 皮膚 / T 細胞リンパ腫 分類不能の原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 ) に対して紫外線やステロイド外用などの局所療法は有効か CQ21: 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 ( 原発性皮膚進行性表皮向性 C1 Ⅴ CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫, 皮膚 / T 細胞リンパ腫 分類不能の原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 ) に対して多剤併用化学療法は有効か CQ22. 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 ( 原発性皮膚進行性表皮向性 C2 Ⅴ CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫, 皮膚 / T 細胞リンパ腫 分類不能の原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 ) に対して 28

29 造血幹細胞併用大量化学療法は有効か CQ23. 原発性皮膚小 中細胞型多型 T 細胞リンパ腫 C1 Ⅴ に対して放射線療法は有効か CQ24. 原発性皮膚小 中細胞型多型 T 細胞リンパ腫 C1 Ⅴ に対して化学療法は有効か 3. 皮膚のみに病変を有する成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (ATLL) CQ25 皮膚のみに病変を有する ATLL に対して治療は必要か B,C1 Ⅳ CQ26 ATLL の特異疹に対して紫外線療法は有効か C1 Ⅴ CQ27. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対して C1 Ⅲ インターフェロン療法は有効か CQ28. ATLL の特異疹に対して放射線療法は有効か C1 Ⅴ CQ29. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対してレチノイドは有効か C2 Ⅴ CQ30. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対して D Ⅴ シクロスポリンは有効か 4. その他の病型 CQ31. 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型に対して CHOP は有効か C2 Ⅴ CQ32. 節外性 NK/T 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ 放射線療法と化学療法の併用は有効か (B)* 限局性病変 CQ33.CD4+,CD56+ 血液 皮膚腫瘍 ( 芽球性 NK 細胞リンパ腫 ) C1,C2 Ⅴ に化学療法は有効か 5. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫 CQ34. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ リツキシマブ治療 ( 局所投与含む ) は有効か CQ35: 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ 化学療法とリツキシマブの併用は有効か CQ36: 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対してインターフェロン C1 Ⅴ 療法は有効か CQ37. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して放射線療法は有効か B Ⅳ CQ38. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ 放射線療法と手術療法はどちらが有効か CQ39. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して外用療法は有効か C2 Ⅴ (C1: 再発例のみ ) CQ40. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C2 Ⅴ 光力学療法 (PDT) は有効か 29

30 第 Ⅳ 章各治療法の推奨度と解説 1. 菌状息肉症 /Sézary 症候群 ( 担当 : 鹿児島大皮膚科河井一浩 ) CQ1. 早期菌状息肉症に対して治療は必要か 推奨度 : C1 推奨文 : 病期 IA の早期 MF に対しては治療を行わずに注意深く経過を観察してもよい 解説 : 複数の大規模な後向きコホート研究において病期 IA あるいは T1 の MF 患者の生存率と人種 年齢 性別をマッチさせたコントロール集団の予測生存率には差がないことが示されている (1-4) したがって病期 IA の早期 MF 患者を無治療で経過観察することは妥当な選択である しかし長期観察の結果 病期 IA の MF 患者の 2% が MF により死亡したと報告されており (1) 注意深い経過観察が必要である 病期 IA または T1 における病期の進行は 5 年で 4-10% 10 年で 10-13% 20 年で 16% に認められる (4, 5) 病期 IB あるいは T2(T2a と T2b の両者を含む ) の MF 患者の生存率は予測生存率より低いが (3, 4, 6) 局面のない紅斑期 (T2a) の MF 患者の生存率と予測生存率には差がないとする報告がある (3) しかし病期 T2a の MF 患者の長期予後については他に報告がなく 無治療での経過観察は妥当な選択とは言えない 文献 1. Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, et al. Clinical stage IA (limited patch and plaque) mycosis fungoides. A long-term outcome analysis. Arch Dermatol. 1996;132: ( エビデンスレベル V ) 2. Toro JR, Stoll HL, Jr., Stomper PC, Oseroff AR. Prognostic factors and evaluation of mycosis fungoides and Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol. 1997;37:58-67.( エビデンスレベル V ) 3. Zackheim HS, Amin S, Kashani-Sabet M, McMillan A. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long-term survival in 489 patients. J Am Acad Dermatol. 1999;40: ( エビデンスレベル V ) 4. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S,et al. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol. 2003;139: ( エビデンスレベル V ) 5. van Doorn R, Van Haselen CW, van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol ;136: ( エビデンスレベル V ) 6. Kim YH, Chow S, Varghese A, Hoppe RT. Clinical characteristics and long-term outcome 30

31 of patients with generalized patch and/or plaque (T2) mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999;135:26-32.( エビデンスレベル V ) CQ2. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してステロイド外用療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : ステロイド外用療法は病期 IA/IB で紅斑期の早期 MF に対して有効な局所療法である 扁平浸潤期以降の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対しては姑息的 補助的局所療法として位置付けられる 解説 : ステロイド外用療法の奏功率や長期予後に関する報告はきわめて少ない 病期 IA/IB の早期 MF 患者 (95% は紅斑期 ) を対象にした主に I 群 (strongest) のステロイド外用薬を用いた前向き研究において 観察期間中央値 9 カ月で IA では奏功率 94% CR 率 63% IB では奏功率 82% CR 率 25% という結果が報告されている (1) したがって長期予後に関するデータはないが ステロイド外用療法は病期 IA/IB で紅斑期の早期 MF に対して有効な局所療法である 他の病期に対しては有効性を示すデータがないため 姑息的 補助的局所療法として位置付けられる ステロイド外用療法はすべての病期の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して用いることが可能であり 他の局所療法と比較しても簡便で副作用が少ないと考えられることから 推奨度を C1 とした 文献 1. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Amin S. Topical corticosteroids for mycosis fungoides. Experience in 79 patients. Arch Dermatol. 1998;134: ( エビデンスレベル V) CQ3. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して局所化学療法は有効か 推奨度 : C2 推奨文 : 欧米で用いられている mechlorethamine(nitrogen mustard, HN 2 ) あるいは carmustine(bcnu) 外用による局所化学療法は病期 IA-IIA の早期 MF に対する局所治療として有効である しかし 本邦ではこれらの薬剤は未発売 未承認であり 本邦で用いられている塩酸ニムスチン nimustine(acnu) 外用療法に関しては有効性 安全性に関するエビデンスが乏しいため 第一選択の局所療法としては推奨できない 解説 : 欧米では早期 MF に対して % の HN 2 溶液あるいは軟膏が用いられており 病期 IA IB IIA における CR 率は それぞれ 61-80% 35-68% 28-61% である (1-3) 病期 IA-IIA 全体では 51-78% に CR が得られ (1, 3-6) 多くの患者は HN 2 外用療法のみで長期間の維持が可能である (1, 6) 病期 IA および T2 の MF に対する total skin electron beam (TSEB) 31

32 療法と HN 2 療法の効果を比較した研究では CR 率は TSEB 療法が有意に優れていたが 生存率には有意な差は認められなかった (7-9) また病期 T2 では TSEB 療法後に HN 2 維持療法を行うことにより奏功期間の延長が認められている (9) 他の施設からの報告でも病期 IA-IIA における CR 率は TSEB 療法が HN 2 外用療法より優れていたが (100% vs 78%) 病期 IA 以外では TSEB 療法後の再発が多く HN 2 外用による維持療法が推奨されている (4) 病期 IIB あるいは T3 では HN 2 外用療法による CR 率は 50% 未満で奏功期間も短いが (1, 4-6, 9, 10) 病期 IIIA-IVA1(T4) でも 60% に CR が得られたという報告がある (1) 主な副作用は一次刺激性またはアレルギー性の接触皮膚炎で その頻度は溶液で 28-58%(3, 5) 軟膏で 10% 未満 (6) である 4-11% に二次性皮膚癌が認められているが (6, 10) HN 2 外用療法との因果関係は不明である BCNU 外用療法に関する報告はほとんどが単一施設からであるが 0.017% 溶液または 0.01% 軟膏による CR 率は病期 IA で 86% IB で 47% IIA で 55% である (11) 最新の報告では 病期 T1 の 91% T2 の 62% が 36 カ月間以上 BCNU 外用療法のみで維持されている (12) 主な副作用として何らかの紅斑が多くの患者に生じるが アレルギー性の接触皮膚炎の頻度は 10% 未満であり 二次性皮膚癌は認められない (12) 骨髄抑制( 軽度の白血球減少 ) の頻度は約 4% とされている (12) 局所化学療法として HN 2 と BCNU のどちらが有効かを比較した臨床試験は行われていないが 病期 IA-IIA の早期 MF に対して HN 2 または BCNU 外用による局所化学療法は有効であり 欧米では早期 MF に対する第一選択の局所療法として位置付けられている 本邦では HN 2 と BCNU の両者とも発売 承認されていないため % の ACNU 溶液が用いられているが (13) 奏功率 長期予後 安全性に関する臨床試験は行われていないため 積極的には推奨できない 文献 1. Vonderheid EC, Tan ET, Kantor AF, et al. Long-term efficacy, curative potential, and carcinogenicity of topical mechlorethamine chemotherapy in cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1989;20: ( エビデンスレベル V) 2. Kim YH. Management with topical nitrogen mustard in mycosis fungoides. Dermatol Ther. 2003;16: ( エビデンスレベル V) 3. de Quatrebarbes J, Esteve E, Bagot M, et al. Treatment of early-stage mycosis fungoides with twice-weekly applications of mechlorethamine and topical corticosteroids: a prospective study. Arch Dermatol. 2005;141: ( エビデンスレベル V) 4. Hamminga B, Noordijk EM, van Vloten WA. Treatment of mycosis fungoides: total-skin electron-beam irradiation vs topical mechlorethamine therapy. Arch Dermatol. 1982;118: ( エビデンスレベル V) 32

33 5. Ramsay DL, Halperin PS, Zeleniuch-Jacquotte A. Topical mechlorethamine therapy for early stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 1988;19: ( エビデンスレベル V) 6. Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT. Topical nitrogen mustard in the management of mycosis fungoides: update of the Stanford experience. Arch Dermatol. 2003;139: ( エビデンスレベル V) 7. Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, et al. Clinical stage IA (limited patch and plaque) mycosis fungoides. A long-term outcome analysis. Arch Dermatol. 1996;132: ( エビデンスレベル V) 8. Kim YH, Chow S, Varghese A, Hoppe RT. Clinical characteristics and long-term outcome of patients with generalized patch and/or plaque (T2) mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999;135:26-32.( エビデンスレベル V) 9. Chinn DM, Chow S, Kim YH, Hoppe RT. Total skin electron beam therapy with or without adjuvant topical nitrogen mustard or nitrogen mustard alone as initial treatment of T2 and T3 mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43: ( エビデンスレベル V) 10. Hoppe RT, Abel EA, Deneau DG, Price NM. Mycosis fungoides: management with topical nitrogen mustard. J Clin Oncol. 1987;5: ( エビデンスレベル V) 11. Zackheim HS, Epstein EH, Jr., Crain WR. Topical carmustine (BCNU) for cutaneous T cell lymphoma: a 15-year experience in 143 patients. J Am Acad Dermatol. 1990;22: ( エビデンスレベル V) 12. Zackheim HS. Topical carmustine (BCNU) in the treatment of mycosis fungoides. Dermatol Ther. 2003;16: ( エビデンスレベル V) 13. 神保孝一, 堀越貴志, 神村瑞夫. 癌と化学療法. 1982;9: ( エビデンスレベルV) CQ4. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して紫外線療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : 病期 IA-IIA の早期 MF に対して推奨される第一選択の局所療法は内服 PUVA 療法あるいは narrow-band UVB(NB-UVB) 療法である 病期 IA/IB で紅斑期の早期 MF に対しては broad-band UVB(BB-UVB) 療法を選択してもよい 解説 : 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する紫外線療法としては BB-UVB 療法 NB-UVB 療法 PUVA 療法 UVA1 療法などがあるが 本邦では UVA1 療法を施行している施設は少ない また菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する PUVA 療法の報告の多くは内服 PUVA 療法に関するものであり 外用 PUVA 療法および PUVA バス (bath-puva) 療法に関する報告は少ない 33

34 BB-UVB 療法により病期 IA/IB の MF 患者の 71% に CR が得られ 奏功期間中央値は 22 カ月と報告されているが (1) 紅斑期では IA/IB ともに CR 率 83% であったのに対して扁平浸潤期の患者では CR は得られていない 紅斑期の MF 患者を主な対象にした他の報告でも BB-UVB 療法による CR 率は病期 IA で 67-89% IB で % であり (2-4) 一部の患者では維持療法中止後も長期間再発がみられなかったため (2, 4) 寛解後の維持療法は行うべきではないという意見がある (4) したがって BB-UVB 療法は病期 IA/IB で紅斑期の早期 MF に対しては有効だが 深達度の問題から扁平浸潤期の MF に対しては推奨できない 病期 IA/IB で紅斑期の菌状息肉症に対する NB-UVB 療法の CR 率は 54-83% である (5-7) 紅斑期と扁平浸潤期を明確に区別していない報告でも病期 IA/IB で 70-90%(4, 8-11) 病期 IIA で 100%(8, 11) に完全寛解 (CR) が得られている 紅斑期と扁平浸潤期に対する効果を比較した研究は少ないが 病期 IA-IIA で紅斑期における臨床的 CR 率が 100%( 組織学的 CR 率 94%) であったのに対して扁平浸潤期では臨床的 CR 率 60%( 組織学的 CR 率 20%) であったという報告がある (11) NB-UVB 療法と PUVA 療法の効果を比較した研究では 病期 IA/IB の MF に対する CR 率は NB-UVB 療法で 60-81% PUVA 療法で 62-71% であり 無再発期間も同程度であった (12, 13) したがって NB-UVB 療法は病期 IA-IIA の早期 MF に対して有効な局所療法であり PUVA 療法と同程度の奏功率 奏功期間を示すものと考えられる 寛解後の維持療法の有効性に関しては議論があり (4, 8) 皮膚発癌のリスクがあるために積極的には推奨できない PUVA 療法単独による CR 率は病期 IA-IIA あるいは T1/T2 全体で % と報告されている (14-20) 病期 IIB(T3) に対する効果は通常期待できないが (15, 17, 18, 20) 病期 III (T4) でも PUVA 療法単独で % に CR が得られている (15, 16, 18, 20) ただし SS では PUVA 療法単独による CR は得られない (16, 18) 病期 IA の 56% IB の 39% は維持療法中止後も長期間再発がみられなかったという報告もあるが (15) 維持療法の有無にかかわらず IA-IIA の 50-86% III のほぼ 100% が再発し (15, 16, 18, 19) 長期観察では IA-IIA の無再発期間中央値は 39 カ月 10 年無病生存率は 30-50% であった (19) ただし再発の有無による生存率の差は認められていない (19) したがって PUVA 療法は病期 IA-IIA の早期 MF に対して有効な局所療法であるが PUVA 療法単独では CR が得られないか維持できない患者が存在し また PUVA 療法が生存期間を延長するかどうかも不明である 寛解後の維持療法に関しては 再発防止のために有効である (16, 17, 21) という意見と無再発期間の延長は期待できず 皮膚発癌のリスクがあるために行うべきではない (22, 23) という意見の両者がある 文献 1. Ramsay DL, Lish KM, Yalowitz CB, Soter NA. Ultraviolet-B phototherapy for early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 1992;128: ( エビデンスレベル V) 34

35 2. Resnik KS, Vonderheid EC. Home UV phototherapy of early mycosis fungoides: long-term follow-up observations in thirty-one patients. J Am Acad Dermatol. 1993;29: ( エビデンスレベル V) 3. Abe M, Ohnishi K, Kan C, Ishikawa O. Ultraviolet-B phototherapy is successful in Japanese patients with early-stage mycosis fungoides. J Dermatol. 2003;30: ( エビデンスレベル V) 4. Pavlotsky F, Barzilai A, Kasem R, et al. UVB in the management of early stage mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20: ( エビデンスレベル V) 5. Hofer A, Cerroni L, Kerl H, Wolf P. Narrowband (311-nm) UV-B therapy for small plaque parapsoriasis and early-stage mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999;135: ( エビデンスレベル V) 6. Clark C, Dawe RS, Evans AT, et al. Narrowband TL-01 phototherapy for patch-stage mycosis fungoides. Arch Dermatol. 2000;136: ( エビデンスレベル V) 7. Gathers RC, Scherschun L, Malick F, et al. Narrowband UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2002;47: ( エビデンスレベル V) 8. Boztepe G, Sahin S, Ayhan M, et al. Narrowband ultraviolet B phototherapy to clear and maintain clearance in patients with mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2005;53: ( エビデンスレベル V) 9. Ghodsi SZ, Hallaji Z, Balighi K, et al. Narrow-band UVB in the treatment of early stage mycosis fungoides: report of 16 patients. Clin Exp Dermatol. 2005;30: ( エビデンスレベル V) 10. Kural Y, Onsun N, Aygin S, et al. Efficacy of narrowband UVB phototherapy in early stage of mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20: ( エビデンスレベル V) 11. Gokdemir G, Barutcuoglu B, Sakiz D, Koslu A. Narrowband UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides: evaluation of clinical and histopathological changes. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20: ( エビデンスレベル V) 12. Diederen PV, van Weelden H, Sanders CJ, et al. Narrowband UVB and psoralen-uva in the treatment of early-stage mycosis fungoides: a retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2003;48: ( エビデンスレベル V) 13. Ahmad K, Rogers S, McNicholas PD, Collins P. Narrowband UVB and PUVA in the treatment of mycosis fungoides: a retrospective study. Acta Derm Venereol. 2007;87: ( エビデンスレベル V) 14. Molin L, Thomsen K, Volden G, Groth O. Photochemotherapy (PUVA) in the pretumour stage of mycosis fungoides: a report from the Scandinavian Mycosis Fungoides Study 35

36 Group. Acta Derm Venereol. 1981;61: ( エビデンスレベル V) 15. Honigsmann H, Brenner W, Rauschmeier W, et al. Photochemotherapy for cutaneous T cell lymphoma. A follow-up study. J Am Acad Dermatol. 1984;10: ( エビデンスレベル V) 16. Abel EA, Sendagorta E, Hoppe RT, Hu CH. PUVA treatment of erythrodermic and plaque-type mycosis fungoides. Ten-year follow-up study. Arch Dermatol. 1987;123: ( エビデンスレベル V) 17. Roenigk HH, Jr., Kuzel TM, Skoutelis AP, et al. Photochemotherapy alone or combined with interferon alpha-2a in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 1990;95:198S-205S. ( エビデンスレベル V) 18. Herrmann JJ, Roenigk HH, Jr., Hurria A, et al. Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy (PUVA): long-term follow-up. J Am Acad Dermatol. 1995;33: ( エビデンスレベル V) 19. Querfeld C, Rosen ST, Kuzel TM, et al. Long-term follow-up of patients with early-stage cutaneous T-cell lymphoma who achieved complete remission with psoralen plus UV-A monotherapy. Arch Dermatol. 2005;141: ( エビデンスレベル V) 20. Oguz O, Engin B, Aydemir EH. The influence of psoralen + ultraviolet A treatment on the duration of remission and prognosis in mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003;17: ( エビデンスレベル V) 21. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome (PDQ): treatment. onal( エビデンスレベル VI) 22. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol. 2003;149: ( エビデンスレベル VI) 23. Trautinger F, Knobler R, Willemze R, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/sezary syndrome. Eur J Cancer. 2006;42: ( エビデンスレベル VI) CQ5. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して PUVA とレチノイドまたはインターフェロンの併用療法は有効か 推奨度 : B-C1 推奨文 : PUVA とエトレチナート内服の併用による RePUVA 療法は病期 IA/IB の早期 MF に対して用いた場合 PUVA 療法単独と比較して少ない照射回数 照射線量で CR が得られる可能 36

37 性がある インターフェロン interferon(ifn-)αと PUVA の併用療法は病期 IA-IIB で全身療法が必要な場合の第一選択あるいは局所療法に抵抗性の早期 MF( 病期 IA-IIA) に対する治療として推奨されるが 本邦では IFN-αは MF に対して未承認である 本邦で MF に対して承認されている IFN-γと PUVA の併用療法に関するエビデンスは乏しい 解説 : 病期 IA/IB の早期 MF 患者を対象にした PUVA 療法単独と PUVA とレチノイド ( エトレチナート etretinate または isotretinoin) 内服の併用療法 (RePUVA 療法 ) の効果を比較した研究では 奏功率は両群とも 100% であり CR 率 (72% vs 73%) にも差は認められなかったが RePUVA 療法群では PUVA 療法単独群より少ない照射回数 照射線量で CR が得られた (1) また PUVA 療法に抵抗性の患者を含む病期 IA/IB の早期 MF に対して PUVA と bexarotene の併用療法を行った研究では 63% に CR が得られている (2) PUVA 療法に抵抗性の早期 MF に対するエトレチナート内服の併用による RePUVA 療法の効果は不明であるが レチノイド内服療法単独でもある程度の効果が期待できるため (CQ7) RePUVA 療法は早期 MF で全身療法の併用が必要な場合の第一選択あるいは局所療法に抵抗性の早期 MF に対する第二選択の治療として試みてもよい 早期 MF および病期 IVB を除く進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する IFN-αと PUVA の併用療法の効果を示唆する報告は多いが (3-8) これらの研究はランダム化比較試験ではなく IFN-α 療法単独および PUVA 療法単独との優劣は厳密には不明であった 病期 IA-IIB の MF 患者を対象にした IFN-αと PUVA の併用療法と IFN-αとレチノイド (acitretin) の併用療法とのランダム化比較試験では 奏功率 80% vs 60% CR 率 70% vs 38% で IFN-αと PUVA の併用療法群が優れていた (9) また病期 IA-IIB の MF 患者を対象にした PUVA 療法単独と IFN-αと PUVA の併用療法とのランダム化比較試験では CR 率 (72% vs 79%) には有意差は認められなかったが IFN-αと PUVA の併用療法群では PUVA 療法単独群より少ない照射回数 照射線量で CR が得られ 無進行期間 ( 中央値 113 週 vs 53 週 ) の延長が認められた (10) これらの研究では病期 IA-IIA と IIB が区別されていないが IFN-αと PUVA の併用療法は IFN-αとレチノイドの併用療法および PUVA 療法単独より優れていると考えられ 病期 IA-IIB で全身療法が必要な場合の第一選択あるいは局所療法に抵抗性の早期 MF( 病期 IA-IIA) に対する第二選択の治療として推奨される ただし本邦では IFN-αは MF に対して未承認である 本邦では天然型 IFN-γが MF に対して承認されており (CQ8) IFN-αと同様に PUVA との併用療法が期待されるが 前向きのランダム化比較試験は行われていない 病期 IA-IIA で扁平浸潤期の早期 MF 患者を対象にした天然型 IFN-γと外用 PUVA の併用療法では奏功率 100% CR 率は 58% であったが 一旦 CR が得られても維持療法中に 57% が再発している (11) この研究では天然型 IFN-γと内服 PUVA の併用療法も行われているが 症例数が少なく評価は困難である 文献 37

38 1. Thomsen K, Hammar H, Molin L, Volden G. Retinoids plus PUVA (RePUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage. A report from the Scandinavian Mycosis Fungoides Group. Acta Derm Venereol. 1989;69: ( エビデンスレベル V) 2. Singh F, Lebwohl MG. Cutaneous T-cell lymphoma treatment using bexarotene and PUVA: a case series. J Am Acad Dermatol. 2004;51: ( エビデンスレベル V) 3. Roenigk HH, Jr., Kuzel TM, Skoutelis AP, et al. Photochemotherapy alone or combined with interferon alpha-2a in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 1990;95:198S-205S. ( エビデンスレベル V) 4. Mostow EN, Neckel SL, Oberhelman L, et al. Complete remissions in psoralen and UV-A (PUVA)-refractory mycosis fungoides-type cutaneous T-cell lymphoma with combined interferon alfa and PUVA. Arch Dermatol. 1993;129: ( エビデンスレベル V) 5. Kuzel TM, Roenigk HH, Jr., Samuelson E, et al. Effectiveness of interferon alfa-2a combined with phototherapy for mycosis fungoides and the Sezary syndrome. J Clin Oncol. 1995;13: ( エビデンスレベル V) 6. Stadler R, Otte HG. Combination therapy of cutaneous T cell lymphoma with interferon alpha-2a and photochemotherapy. Recent Results Cancer Res. 1995;139: ( エビデンスレベル V) 7. Rupoli S, Barulli S, Guiducci B, et al. Low dose interferon-alpha2b combined with PUVA is an effective treatment of early stage mycosis fungoides: results of a multicenter study. Cutaneous-T Cell Lymphoma Multicenter Study Group. Haematologica. 1999;84: ( エビデンスレベル V) 8. Chiarion-Sileni V, Bononi A, Fornasa CV, et al. Phase II trial of interferon-alpha-2a plus psolaren with ultraviolet light A in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 2002;95: ( エビデンスレベル V) 9. Stadler R, Otte HG, Luger T, et al. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon -2a plus acitretin versus interferon -2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II. Blood. 1998;92: ( エビデンスレベル II) 10. Stadler R, Kremer A, Luger T, Sterry W. Prospective, randomized, multicentre clinical trial on the use of interferon a 2a plus PUVA versus PUVA monotehrapy in patients with cutaneous T-cell lymphoma, stage I and II. J Clin Oncol. 2006;24:ASCO Annual Meeting Proceedings Part I:7541. ( エビデンスレベル II) 11. 長谷哲男, 高野藍子, 蒲原毅, ほか. 菌状息肉症に対する PUVA 療法 : 経過. Skin Cancer. 2007;22: ( エビデンスレベル V) 38

39 CQ6. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して放射線療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : 病期 IA で病変が単一あるいは 1-2 照射野内に限局している MF に対して局所放射線照射は有効である また病期にかかわらず個々の局面 腫瘤に対する局所放射線照射は姑息的治療として有効である 全身皮膚電子線 total skin electron beam(tseb) 療法は 病期 IA に対する第一選択の治療としては推奨できず 病期 IB-IIA(T2) に対しては有効であるが 再発を防止するために PUVA 療法による維持療法が必要である 進行期 MF でも限局性の病期 IIB(T3) および IIIA(T4) の一部に対しては TSEB 療法が有効である可能性があるが 広範囲の IIB T4 でも末梢血病変を伴う IIIB/IVA1 および皮膚外病変を伴う IVA2/IVB の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対しては TSEB 療法単独では不十分であり 何らかの全身療法の併用が必要である 解説 : 病変が単一の unilesional MF に対する照射線量 30.6 Gy の局所電子線照射により 100% に CR が得られ 照射野内の再発は認められなかったことが報告されている (1) 同様に unilesional MF あるいは数個の病変が単一または近接した照射野内に限局している "minimal" な病期 IA の MF に対する X 線または電子線による局所照射では ほぼ全病変で CR が得られ 照射野内の再発は照射線量 20 Gy 未満では 17% 20 Gy 以上では 8% であった (2) したがって unilesional あるいは "minimal" な病期 IA の MF に対して Gy 以上の局所放射線照射は有効である MF の個々の局面 腫瘤に対する姑息的な局所放射線照射により線種にかかわらず照射線量 >20 Gy で全病変に CR が得られ >30 Gy で照射野内の再発が認められなかったことが報告されている (3) したがって個々の局面 腫瘤に対する姑息的照射では 照射線量 >30 Gy を推奨する MF に対する TSEB 療法に関しては EORTC によるガイドラインが発表されている (4) TSEB 療法の奏功率は病期 電子エネルギー 照射線量によって決まり (5) MeV で Gy の照射が推奨されている (4) 初回治療として TSEB 療法を行った場合 病期 IA( および T1N1M0B0 の IIA) の CR 率は約 95% で 10 年無進行生存率は 50% であり (5) TSEB 療法後に再発しても通常は mechlorethamine (nitrogen mustard HN 2 ) 外用療法または PUVA 療法に反応する (6) しかし 前述のように病期 IA の MF 患者の生存率とコントロール集団の予測生存率には差がなく (CQ1) 病期 IA に対する TSEB 療法と HN 2 療法の効果を比較した報告において CR 率には差がないか TSEB 療法が優れていても生存率には差がないことが示されているため (CQ3) 副作用を考慮すると TSEB 療法を病期 IA に対する第一選択の治療としては推奨できない 上記のガイドラインでは局所放射線照射の適応である "minimal" な病期 IA に対してのみ TSEB は推奨できないとされている (4) 病期 IB( および T2N1M0B0 の IIA) でも TSEB 療法による初回治療の CR 率は約 90% であるが 高率に再発が認められ 10 年無再発生存率は 20% 未満である (5) 前述のように病期 T2 39

40 (IB/IIA) では TSEB 療法後の再発を防止するために HN 2 外用による維持療法が推奨されているが (6-8)(CQ3) 本邦では HN 2 は未発売 未承認である その他の維持療法に関しては 病期にかかわらず化学療法の併用の有効性は否定されており (6, 9) エトレチナート(6, 10) や IFN-α(11) との併用 維持療法でも奏功期間の有意な延長は認められていない 病期 IA/IB に対する TSEB 療法後の PUVA による維持療法は奏功期間を延長させる可能性が示されている (6, 12) 病期 IIB でも病変の範囲が体表面積の 10% 未満の場合は初回治療として TSEB 療法を行うことにより 100% に CR が得られ 3 年無病生存率は 50% と報告されているが (13) 生存期間を延長するかどうかに関しては議論がある (8, 13) 病期 IIB で病変の範囲が体表面積の 10% 以上の場合の CR 率は 74% であるが 18 カ月以内に 100% が再発し TSEB 療法は姑息的治療として位置付けられる (13) 病期 T4(IIIA-IVB) の菌状息肉症 /Sézary 症候群全体では TSEB 療法による皮膚病変の CR 率は 60% であり 5 年無進行生存率は 26% と報告されている (14) しかし末梢血病変のない病期 IIIA では Gy の TSEB 療法により 100% に CR が得られ 5 年無進行生存率は 69% であった (14) 病期 IIIB および SS を含む IVA1-IVB に対しては TSEB 療法は姑息的治療として位置付けられ 何らかの全身療法との併用が必要である 病期 T3/T4 の菌状息肉症 / Sézary 症候群に対する TSEB 後の維持療法として extracorporeal photochemotherapy(ecp) /photopheresis と化学療法を比較した研究では ECP 群の生存率が化学療法群および維持療法を行わなかった群より高いことが示されている (15) また病期 T4(IIIA-IVB) の菌状息肉症 /Sézary 症候群患者を対象にした研究では TSEB 療法単独群に比べて TSEB と ECP の併用療法群の無病生存率が高いことが報告されている (6, 16) したがって紅皮症型( 病期 T4) の菌状息肉症 /Sézary 症候群では TSEB と ECP の併用療法を検討してもよいが 本邦では ECP は未承認であり施行可能な施設はほとんどない 以上より初回治療としての TSEB 療法単独で長期間の寛解が期待できるのは病期 T1 (IA/IIA) と限局性の IIB および IIIA の MF 患者の一部のみであり T2(IB/IIA) では PUVA 療法による維持療法を その他の病期では何らかの全身療法の併用が必要である (4) また治療抵抗性の早期 ( 病期 IA-IIA)MF に対する第二選択の治療として TSEB 療法を行った場合でも長期間の寛解が期待できるが (4) 初回治療として行った場合より効果は劣るため (6) 併用療法を検討すべきである TSEB 療法後の再発時に再度 TSEB 療法を施行することは可能であるが (17, 18) 2 回目以降の TSEB 療法は姑息的治療として位置付けられる 文献 1. Micaily B, Miyamoto C, Kantor G, et al. Radiotherapy for unilesional mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;42: ( エビデンスレベル V) 2. Wilson LD, Kacinski BM, Jones GW. Local superficial radiotherapy in the management of minimal stage IA cutaneous T-cell lymphoma (Mycosis Fungoides). Int J Radiat Oncol 40

41 Biol Phys. 1998;40: ( エビデンスレベル V) 3. Cotter GW, Baglan RJ, Wasserman TH, Mill W. Palliative radiation treatment of cutaneous mycosis fungoides--a dose response. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983;9: ( エビデンスレベル V) 4. Jones GW, Kacinski BM, Wilson LD, et al. Total skin electron radiation in the management of mycosis fungoides: Consensus of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Cutaneous Lymphoma Project Group. J Am Acad Dermatol. 2002;47: ( エビデンスレベル VI) 5. Jones GW, Hoppe RT, Glatstein E. Electron beam treatment for cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9: ( エビデンスレベル V) 6. Jones G, Wilson LD, Fox-Goguen L. Total skin electron beam radiotherapy for patients who have mycosis fungoides. Hematol Oncol Clin North Am. 2003;17: ( エビデンスレベル V) 7. Hamminga B, Noordijk EM, van Vloten WA. Treatment of mycosis fungoides: total-skin electron-beam irradiation vs topical mechlorethamine therapy. Arch Dermatol. 1982;118: ( エビデンスレベル V) 8. Chinn DM, Chow S, Kim YH, Hoppe RT. Total skin electron beam therapy with or without adjuvant topical nitrogen mustard or nitrogen mustard alone as initial treatment of T2 and T3 mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43: ( エビデンスレベル V) 9. Kaye FJ, Bunn PA, Jr., Steinberg SM, et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med. 1989;321: ( エビデンスレベル II) 10. Jones G, McLean J, Rosenthal D, et al. Combined treatment with oral etretinate and electron beam therapy in patients with cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sezary syndrome). J Am Acad Dermatol. 1992;26: ( エビデンスレベル V) 11. Roberge D, Muanza T, Blake G,et al. Does adjuvant alpha-interferon improve outcome when combined with total skin irradiation for mycosis fungoides? Br J Dermatol. 2007;156: ( エビデンスレベル V) 12. Quiros PA, Jones GW, Kacinski BM, et al. Total skin electron beam therapy followed by adjuvant psoralen/ultraviolet-a light in the management of patients with T1 and T2 cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38: ( エビデンスレベル V) 13. Quiros PA, Kacinski BM, Wilson LD. Extent of skin involvement as a prognostic 41

42 indicator of disease free and overall survival of patients with T3 cutaneous T-cell lymphoma treated with total skin electron beam radiation therapy. Cancer. 1996;77: ( エビデンスレベル V) 14. Jones GW, Rosenthal D, Wilson LD. Total skin electron radiation for patients with erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Cancer. 1999;85: ( エビデンスレベル V) 15. Wilson LD, Licata AL, Braverman IM, et al. Systemic chemotherapy and extracorporeal photochemotherapy for T3 and T4 cutaneous T-cell lymphoma patients who have achieved a complete response to total skin electron beam therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;32: ( エビデンスレベル V) 16. Wilson LD, Jones GW, Kim D, et al. Experience with total skin electron beam therapy in combination with extracorporeal photopheresis in the management of patients with erythrodermic (T4) mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2000;43: ( エビデンスレベル V) 17. Wilson LD, Quiros PA, Kolenik SA, et al. Additional courses of total skin electron beam therapy in the treatment of patients with recurrent cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1996;35: ( エビデンスレベル V) 18. Becker M, Hoppe RT, Knox SJ. Multiple courses of high-dose total skin electron beam therapy in the management of mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;32: ( エビデンスレベル V) CQ7. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してレチノイド内服療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : エトレチナート内服療法により 50% 以上の奏功率が期待できるが 奏功期間は通常短いため他の治療との併用療法を検討すべきである 欧米で用いられている bexarotene は早期および進行期の治療抵抗性菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して単独でも有効だが 本邦では未発売 未承認である 解説 : 欧米の報告ではトレチノイン tretinoin(all-trans-retinoic acid, ATRA) isotretinoin(13-cis-retinoic acid) エトレチナート etretinate( 米国 カナダでは発売中止 ) acitretin などのレチノイド retinoid が菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して使用されているが MF の治療薬として承認されているのはレチノイド X レセプター選択的レチノイド (rexinoid) である bexarotene のみである 本邦で発売されているレチノイドはエトレチナートとトレチノインのみであり いずれも菌状息肉症 /Sézary 症候群に対しては未承認であるが 主にエトレチナートが用いられている 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する isotretinoin 内服療法の奏功率は % エトレ 42

43 チナート内服療法の奏功率は 55-67% と報告されているが (1) 両者の効果を比較した研究では isotretinoin とエトレチネートの奏功率 (59% vs 67%) CR 率 ( 両者とも 21%) 毒性には差がなく 治療継続中にそれぞれ 26% 22% に再発がみられている (2) Isotretinoin およびエトレチナートの内服療法による奏功期間は 3-13 カ月と報告されている (3) Acitretin 内服療法の奏功率 奏功期間に関する報告はない 菌状息肉症 /Sézary 症候群患者を対象にした前向き研究が行われているのは bexarotene 内服療法のみである 治療抵抗性の早期 ( 病期 IA-IIA)MF 患者を対象にした bexarotene 内服療法の第 II/III 相試験では 至適量である 300 mg/m 2 投与群における奏功率 54% CR 率 7% であり 再発は 13% に認められた (4) 主な副作用は高脂血症と甲状腺機能低下症であった (4) 治療抵抗性の進行期( 病期 IB-IVB) 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する bexarotene の奏功率は 45%(IIB で 57% Sézary 症候群を含む III( 旧病期分類 ) で 32% IVA2 で 44% IVB で 40% SS で 24%) CR 率は 2% であった (5) 再発は 36% に認められ 奏功期間中央値は 299 日であった (5) したがって bexarotene は早期および進行期の治療抵抗性菌状息肉症 / Sézary 症候群に対して単独でも有効であり 現在さまざまな併用療法が試みられている (6) 治療抵抗性の病期 IB-IVB の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する ATRA と bexarotene の効果を比較した研究では両者の奏功率 奏功期間 生存期間 毒性に差は認められなかった (7) したがって本邦で用いられているエトレチナートも治療抵抗性菌状息肉症/Sézary 症候群に対して bexarotene と同程度に有効である可能性がある しかしエトレチナート内服療法単独での奏功期間は通常短く他の治療との併用療法を検討すべきである ただしエトレチナート内服との併用療法で有効性が示されているのは前述の早期 MF に対する PUVA との併用療法 (RePUVA 療法 ) のみである (CQ5) 米国では治療抵抗性の早期 MF に対して bexarotene 外用薬 (1% bexarotene gel) が承認されている 病期 IA-IIA の早期 MF に対する第 I-III 相試験における奏功率は 44-63% CR 率 8-21% であった (8, 9) Bexarotene 外用療法は病期 IA-IIA の早期 MF に対して有効な局所療法であるが bexarotene 外用薬は本邦では未発売 未承認である 文献 1. Kempf W, Kettelhack N, Duvic M, Burg G. Topical and systemic retinoid therapy for cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2003;17: ( エビデンスレベル V) 2. Molin L, Thomsen K, Volden G, et al. Oral retinoids in mycosis fungoides and Sezary syndrome: a comparison of isotretinoin and etretinate. A study from the Scandinavian Mycosis Fungoides Group. Acta Derm Venereol. 1987;67: ( エビデンスレベル V) 3. Zhang C, Duvic M. Retinoids: therapeutic applications and mechanisms of action in cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Ther. 2003;16: ( エビデンスレベル V) 4. Duvic M, Martin AG, Kim Y, et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene 43

44 (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2001;137: ( エビデンスレベル V) 5. Duvic M, Hymes K, Heald P, et al. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II-III trial results. J Clin Oncol. 2001;19: ( エビデンスレベル V) 6. Gniadecki R, Assaf C, Bagot M, et al. The optimal use of bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2007;157: ( エビデンスレベル V) 7. Querfeld C, Rosen ST, Guitart J, et al. Comparison of selective retinoic acid receptor- and retinoic X receptor-mediated efficacy, tolerance, and survival in cutaneous t-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2004;51: ( エビデンスレベル V) 8. Breneman D, Duvic M, Kuzel T, et al. Phase 1 and 2 trial of bexarotene gel for skin-directed treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2002;138: ( エビデンスレベル V) 9. Heald P, Mehlmauer M, Martin AG, et al. Topical bexarotene therapy for patients with refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma: results of the phase III clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2003;49: ( エビデンスレベル V) CQ8. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してインターフェロン療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : インターフェロン interferon(ifn-)α 療法は皮膚外病変を伴う病期 IVA2/IVB を除く菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して有効な全身療法であり 全身療法が必要な早期 ( 病期 IA-IIA) および進行期 (IIB-IVA1) 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する第一選択あるいは局所療法に抵抗性の早期 MF に対する全身療法として推奨されるが 本邦では菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して未承認である IFN-αと PUVA の併用療法は病期 IA-IIB の MF に対して有効であるが IFN-αとレチノイドの併用療法はいずれの病期の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対しても積極的には推奨できない 本邦で MF に対して承認されている IFN-γは IFN-αと同程度の効果を有すると考えられるが 他の治療との併用療法に関するエビデンスは乏しい 解説 : 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して用いられている biological response modifier(brm) として前述のレチノイド (CQ7) 以外には IL-2 IL-12 IFN-α IFN-γ などがある 欧米では主に IFN-α-2a( または IFN-α-2b) が使用されているが 本邦で発売されている IFN-α 製剤 ( 天然型 IFN-α IFN-α-2b IFN-alfacon-1 PEG-IFN-α-2a PEG-IFN-α-2b) はすべて菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して未承認であり MF に対して承認されていた遺伝子組換え型 IFN-γ-1a も発売中止になったため 現在 本邦で MF に対 44

45 して承認されている BRM 製剤は天然型 IFN-γ-n1 のみである 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する IFN-α 療法の効果に関しては多くの報告があるが 対象患者の病期および IFN-αの投与量 投与スケジュール 投与期間が報告により異なるため 統合的な評価は困難である 報告全体での奏功率は 54% CR 率 17% 奏功期間中央値 5-41 カ月とされており (1, 2) 単剤化学療法とほぼ同程度の奏功率が得られている(1) 低用量 IFN-α 療法単独による長期観察では 奏功率 67%(IA-IIA で 89% IIB で 77% SS を含む IIIA-IVA1 で 28% IVA2/IVB で 0%) CR 率 41%( 病期 IA-IIA で 67% IIB で 43% SS を含む IIIA-IVA1 で 18%) であり 多くの場合 CR は 6 カ月以内に得られる (3) 再発は病期とは無関係に 57% に認められている (3) したがって IFN-α 療法は皮膚外病変を伴う病期 IVA2/IVB を除く菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して有効な全身療法である (2) 前述のように病期 IA-IIB の MF 患者を対象にした 2 つのランダム化比較試験により IFNαと PUVA の併用療法は IFN-αとレチノイドの併用療法および PUVA 療法単独より優れていることが示されている (CQ5) 上記のランダム化比較試験(4) 以外にも IFN-αとレチノイド ( エトレチナートまたは isotretinoin) の併用療法の報告は多いが IFN-αとレチノイドの併用療法の奏功率 60% CR 率 11% は IFN-α 療法単独の奏功率 54% CR 率 17% と差がない (1, 2) Bexarotene に関しても IFN-αと bexarotene の併用療法により低用量の bexarotene でも効果が得られる可能性が示唆されているが (5) IFN-αと通常の至適量の bexarotene の併用療法の奏功率は bexarotene 療法単独と差がない (6) したがって IFN-αと PUVA の併用療法は病期 IA-IIB の MF に対して有効であるが (CQ5) IFN-αとレチノイドの併用療法はいずれの病期の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対しても積極的には推奨できない 米国における病期 IB-IVB の治療抵抗性菌状息肉症 /Sézary 症候群患者を対象にした遺伝子組換え型 IFN-γの第 II 相試験では CR は得られなかったが 31% に PR が得られ (IVB では奏功率 0%) 奏功期間中央値は 10 カ月であった (7) 本邦における病期 IA-IVB の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する遺伝子組換え型 IFN-γ-1a の後期臨床第 II 相試験では 点滴静注投与による MF に対する奏功率は 58%(IA-IIA で 58% IIB で 50% IVA2 で 33%) CR 率 8%( ただし CR は IA/IB のみ ) 奏功期間中央値 85 日であったが SS の 1 例に対しては効果が認められなかった (8) また本邦における病期 IA-IVB の MF に対する天然型 IFN-γ-n1 の後期臨床第 II 相試験では奏功率 58%(IA-IIA で 63% IIB で 38% III で 100% IVB は 0%) CR 率 8% 奏功期間中央値 74 日であった (9) したがって IFN-γは少なくとも病期 IA-IIIA/IVA2 の MF に対して有効な全身療法であり 奏功率 奏功期間は IFN-αと同程度あるいはやや劣る程度と考えられる 前述のように IFN-γと PUVA の併用療法に関するエビデンスは乏しく (CQ5) IFN-γとレチノイドの併用療法に関する臨床試験は行われていない 文献 1. Bunn PA, Jr., Hoffman SJ, Norris D, et al. Systemic therapy of cutaneous T-cell 45

46 lymphomas (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Ann Intern Med. 1994;121: ( エビデンスレベル V) 2. Olsen EA, Bunn PA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9: ( エビデンスレベル V) 3. Jumbou O, N'Guyen JM, Tessier MH, et al. Long-term follow-up in 51 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome treated by interferon-alfa. Br J Dermatol. 1999;140: ( エビデンスレベル V) 4. Stadler R, Otte HG, Luger T, et al. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon -2a plus acitretin versus interferon -2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II. Blood. 1998;92: ( エビデンスレベル II) 5. McGinnis KS, Junkins-Hopkins JM, Crawford G, et al. Low-dose oral bexarotene in combination with low-dose interferon alfa in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: clinical synergism and possible immunologic mechanisms. J Am Acad Dermatol. 2004;50: ( エビデンスレベル V) 6. Straus DJ, Duvic M, Kuzel T, et al. Results of a phase II trial of oral bexarotene (Targretin) combined with interferon alfa-2b (Intron-A) for patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 2007;109: ( エビデンスレベル V) 7. Kaplan EH, Rosen ST, Norris DB, et al. Phase II study of recombinant human interferon gamma for treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Natl Cancer Inst. 1990;82: ( エビデンスレベル V) 8. 石原和之, 池田重雄, 森俊二, ほか. 皮膚悪性腫瘍における SUN4800 後期臨床第 II 相試験. 西日皮. 1989;51: ( エビデンスレベル V) 9. 石原和之. 菌状息肉症に対する OH-6000 後期臨床第 II 相試験. Skin Cancer. 1993;8: ( エビデンスレベル V) CQ9. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して体外光化学療法は有効か 推奨度 : C1( 紅皮症型菌状息肉症 /Sézary 症候群 ) C2 ( 紅皮症以外の病型 ) 推奨文 : 体外光化学療法 extracorporeal photochemotherapy (ECP) /photopheresis は病期 T4 の紅皮症型 MF および SS に対して有効な治療であるが 紅皮症型以外の MF に対しては第一選択の治療として推奨できない ECP は本邦では未承認であり 現在本邦で ECP を施行している施設はほとんどない 解説 : 欧米では ECP は主に病期 T4 の紅皮症型菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して用いられている ECP の奏功率は 31-86% であるが CR 率は 0-33% であり (1, 2) ECP により SS の 46

47 生存期間が延長するかどうかについては議論がある (1-3) 紅皮症型以外の MF に対する ECP に関するエビデンスは少ないが (2, 4) PCR で末梢血 T 細胞クローン陽性の病期 IB の MF に対する PUVA 療法と ECP のクロスオーバー デザインのランダム化比較試験では奏功率において PUVA 療法が有意に優れていた (5) したがって ECP は紅皮症型菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して有効であるが それ以外の MF に対しては第一選択の治療として推奨できない ECP と IFN-αの併用療法により ECP 単独に比べて高い奏功率が得られたという報告がいくつかあるが (6-9) 前向きのランダム化比較研究は行われていない 病期 IIA/IIB の MF に対する ECP と IFN-αの併用療法による奏功率は IIA で 60% IIB では 25% であった (10) したがって紅皮症型菌状息肉症 /Sézary 症候群では ECP が無効な場合 IFN-αとの併用療法を検討してもよいが それ以外の MF( 特に病期 IIB) では他の治療を検討すべきである 本邦では ECP は未承認であり 現在 ECP を施行している施設はほとんどない 文献 1. Knobler R, Jantschitsch C. Extracorporeal photochemoimmunotherapy in cutaneous T-cell lymphoma. Transfus Apher Sci. 2003;28:81-89.( エビデンスレベル V) 2. McKenna KE, Whittaker S, Rhodes LE, et al. Evidence-based practice of photopheresis : a report of a workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Br J Dermatol. 2006;154:7-20.( エビデンスレベル V) 3. Fraser-Andrews E, Seed P, Whittaker S, Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in Sezary syndrome. No significant effect in the survival of 44 patients with a peripheral blood T-cell clone. Arch Dermatol. 1998;134: ( エビデンスレベル V) 4. Miller JD, Kirkland EB, Domingo DS, et al. Review of extracorporeal photopheresis in early-stage (IA, IB, and IIA) cutaneous T-cell lymphoma. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23: ( エビデンスレベル V) 5. Child FJ, Mitchell TJ, Whittaker SJ, et al. A randomized cross-over study to compare PUVA and extracorporeal photopheresis in the treatment of plaque stage (T2) mycosis fungoides. Clin Exp Dermatol. 2004;29: ( エビデンスレベル II) 6. Gottlieb SL, Wolfe JT, Fox FE, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photopheresis monotherapy and in combination with recombinant interferon alfa: a 10-year experience at a single institution. J Am Acad Dermatol. 1996;35: ( エビデンスレベル V) 7. Dippel E, Schrag H, Goerdt S, Orfanos CE. Extracorporeal photopheresis and interferon-alpha in advanced cutaneous T-cell lymphoma. Lancet. 1997;350:32-33.( エビデンスレベル V) 8. Bisaccia E, Gonzalez J, Palangio M, et al. Extracorporeal photochemotherapy alone 47

48 or with adjuvant therapy in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: a 9-year retrospective study at a single institution. J Am Acad Dermatol. 2000;43: ( エビデンスレベル V) 9. Suchin KR, Cucchiara AJ, Gottleib SL, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with combined immunomodulatory therapy: a 14-year experience at a single institution. Arch Dermatol. 2002;138: ( エビデンスレベル V) 10. Wollina U, Looks A, Meyer J, et al. Treatment of stage II cutaneous T-cell lymphoma with interferon alfa-2a and extracorporeal photochemotherapy: a prospective controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2001;44: ( エビデンスレベル V) CQ10. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して分子標的療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : Denileukin diftitox および vorinostat は再発 治療抵抗性の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して有効な治療薬だが 本邦では未発売 未承認である 解説 : さまざまな分子標的治療薬の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する効果が報告されているが 本邦で発売されている薬剤で菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する治療薬として承認されているものはない Denileukin diftitox(dab 389 IL-2)(Ontak R ) はジフテリア毒素を結合した IL-2 fusion toxin であり 米国では再発 治療抵抗性 CD25 陽性 CTCL の治療薬として承認されているが 本邦では未発売 未承認である 米国における病期 IB-IVA の再発 治療抵抗性 CD25 陽性菌状息肉症 /Sézary 症候群患者を対象にした第 III 相試験では 1 日 1 回 9 g/kg または 18 g/kg の denileukin diftitox を 5 日間連続静注投与し 21 日サイクルで最大 8 コースまで繰り返す投与法でのランダム化比較試験が行われた (1) 投与量による有意な差は認められず 全体での奏効率は 30% CR 率 10% 奏功期間中央値 6.9 カ月であった (1) 主な有害事象は acute hypersensitivity-type reaction と遅発性の vascular leak syndrome であり (1) これらはステロイド前投与により有意に減少し奏効率も高くなることが報告されている (2) 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する抗体治療で最も報告が多いのはヒト化抗 CD52 抗体 alemtuzumab(campath-1h) である Alemtuzumab は米国では化学療法抵抗性 B 細胞性慢性白血病の治療薬として承認されているが 本邦では未発売 未承認である 進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する奏効率は 38-55% と報告されているが (3-5) 著明な免疫抑制のために一般には使用されていない Vorinostat(suberoylanilide hydroxamic acid SAHA) は経口投与可能なヒストン脱アセチル化酵素 (histone deacetylase HDAC) 阻害薬であり ヒストンおよび非ヒストン蛋 48

49 白のアセチル化を促進し細胞分化誘導 アポトーシス誘導 細胞周期停止 血管新生阻害 転移抑制などの薬理作用を示す 米国における bexarotene を含む 2 つ以上の全身療法に抵抗性を示す病期 IB-IVA の菌状息肉症 /Sézary 症候群患者を対象にした 1 日 400 mg 連日内服での後期臨床第 II 相試験では奏功率 30%(IIB-IVA でも 30%) 奏功期間は 185 日以上と推定された (6) 主な有害事象は下痢 倦怠感 悪心 食欲低下などであった(6) Vorinostat は治療抵抗性の進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して有効な治療薬であり 米国では 2006 年に再発 治療抵抗性 CTCL に対して承認されたが 本邦では未発売 未承認である 文献 1. Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Pivotal phase III trial of two dose levels of denileukin diftitox for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2001;19: ( エビデンスレベル V) 2. Foss FM, Bacha P, Osann KE, et al. Biological correlates of acute hypersensitivity events with DAB(389)IL-2 (denileukin diftitox, ONTAK) in cutaneous T-cell lymphoma: decreased frequency and severity with steroid premedication. Clin Lymphoma. 2001;1: ( エビデンスレベル V) 3. Lundin J, Osterborg A, Brittinger G, et al. CAMPATH-1H monoclonal antibody in therapy for previously treated low-grade non-hodgkin's lymphomas: a phase II multicenter study. European Study Group of CAMPATH-1H Treatment in Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol. 1998;16: ( エビデンスレベル V) 4. Lundin J, Hagberg H, Repp R, et al. Phase 2 study of alemtuzumab (anti-cd52 monoclonal antibody) in patients with advanced mycosis fungoides/sezary syndrome. Blood. 2003;101: ( エビデンスレベル V) 5. Kennedy GA, Seymour JF, Wolf M, et al. Treatment of patients with advanced mycosis fungoides and Sezary syndrome with alemtuzumab. Eur J Haematol. 2003;71: ( エビデンスレベル V) 6. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25: ( エビデンスレベル V) CQ11. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して化学療法は有効か 推奨度 : C1-D 推奨文 : 病期 IA-IIA の早期 MF に対する初回治療として化学療法は行うべきではない 病期 IA の MF に対して化学療法の適応はないが 局所療法および BRM 療法に抵抗性の IB-IIIB 49

50 と皮膚外病変を伴う IVA1-IVB の菌状息肉症 /Sézary 症候群は化学療法の適応である 再発性 治療抵抗性進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する化学療法は姑息的治療として位置付けられ 通常は単剤による化学療法を第一選択にすることを推奨する 解説 : 全病期の MF 患者を対象にしたランダム比較試験により 初回治療として TSEB と多剤併用化学療法の併用療法を行う群と HN 2 外用療法 ( と局所放射線照射 ) および内臓病変に対するメトトレキサート methotrexate(mtx) 内服療法で治療を開始し 治療抵抗性の場合に PUVA 療法 TSEB 療法および MTX 内服による維持療法を順次施行し これらの治療にも抵抗性あるいは皮膚外病変が生じた場合のみ多剤併用化学療法を行う保存的治療群が比較された (1) 奏功率と CR 率は前者が優れていたが 毒性は前者が強く CR が得られても多くは再発し両群間に無病生存率および全生存率の差は認められなかった また各病期で比較しても両群間の生存率に有意差は認められなかった したがって早期 ( 病期 IA-IIA) の MF に対する初回治療として化学療法は行うべきではない 化学療法の適応は局所療法および BRM 療法に抵抗性の病期 IB-IIIB( 特に病変が広範囲の IIB) と皮膚外病変を伴う IVA1-IVB の菌状息肉症 /Sézary 症候群である 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対しては さまざまな化学療法薬が単剤あるいは多剤併用で試みられているが 奏功期間は通常短く生存期間の延長にはつながらない (2) 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する単剤化学療法の奏功率は 62% CR 率 33% 奏功期間は 3-22 カ月とされているが ランダム化比較試験は行われていないため どの薬剤が優れているかは明らかではない (3) 進行期菌状息肉症/Sézary 症候群に対する多剤併用化学療法の奏功率は 81% CR 率 38% 奏功期間は 5-41 カ月であり 単剤化学療法と多剤併用化学療法の有効性には明らかな差はない (3) CHOP 療法を代表とする塩酸ドキソルビシン doxorubicin を含む第 1 世代の多剤併用化学療法の進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する奏功率は 90% CR 率は 40% 程度であるが 奏功期間は 6 カ月以内である (4, 5) 第 3 世代の多剤併用化学療法である VICOP-B 療法の進行期 MF に対する奏功率は 84% CR 率は 32% 奏功期間中央値は 9 カ月と報告されている (6) したがって 再発性 治療抵抗性菌状息肉症/Sézary 症候群に対する化学療法は姑息的治療として位置付けられ 奏功率が他の薬剤 治療より明らかに優れている化学療法薬 多剤併用化学療法は存在しないため 臨床試験を除いて通常は単剤による化学療法を第一選択にすることを推奨する 単剤で使用される化学療法薬としては MTX に関する報告が最も多い 低用量 MTX を用いた単剤化学療法により病期 T2 では奏功率 33% CR 率 12% 奏功期間中央値 15 カ月と報告されているが T3 では CR は得られていない (7) 病期 T4 の紅皮症型菌状息肉症 /Sézary 症候群では奏功率 58% CR 率 41% 奏功期間中央値 31 カ月と報告されている (8) したがって単一施設における後向き研究ではあるが 低用量 MTX は病期 T4 の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する治療として有効である可能性がある 本邦では菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して低用量エトポシド etoposide(etp VP-16) 内服療法 (9) が用いられることが多く ステロイドも単独あるいは化学療法薬との併用で使用される 50

51 塩酸ゲムシタビン gemcitabine は治療抵抗性の進行期 MF( 病期 IIB/III) に対して単剤で用いた場合 奏功率 70% CR 率 10% と報告されている (10) 進行期 MF( 病期 IIB/III) と SS(1 例 ) に対する初回治療として用いた報告では SS には無効であったが MF では奏功率 73% CR 率 23% であった (11) これらの研究の対象には菌状息肉症/Sézary 症候群以外の皮膚病変を伴う末梢 T 細胞リンパ腫患者も含まれているため MF 患者のみでの奏功期間は不明であるが CR が得られた患者全体の奏功期間中央値は カ月であった 他の施設からも同様な結果が報告されており (12) 塩酸ゲムシタビンは進行期菌状息肉症 / Sézary 症候群に対して単剤で効果が期待できる薬剤である しかし本邦では塩酸ゲムシタビンは悪性リンパ腫に対して未承認である プリンアナログであるペントスタチン pentostatin(2-deoxycoformycin) クラドリビン cladribine(2-chlorodeoxyadenosine) リン酸フルダラビン fludarabine の菌状息肉症 / Sézary 症候群に対する効果に関しては多くの報告がある ペントスタチンの SS に対する奏功率は 33-71% CR 率 5-29% と報告されているが MF では奏功率 0-57% CR 率 0-14% であり SS より反応が悪い (13-15) また菌状息肉症/Sézary 症候群に対するペントスタチンの奏功期間中央値は 2-9 カ月と短い (13, 14, 16) ペントスタチンと IFN-αの併用療法により 奏功率はペントスタチン単独と同程度であるが 奏功期間が延長することが示されている (17) クラドリビンおよびリン酸フルダラビンの菌状息肉症/Sézary 症候群に対する効果はペントスタチンより劣ると考えられ クラドリビンでは奏功率 25-38% CR 率 0-14% と報告されている (18-20) クラドリビンでも SS 患者のみを対象にした研究では奏功率 66% CR 率 13% が得られているが 感染症により 50% が死亡している (21) リン酸フルダラビン単剤の菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する奏功率は 19% CR 率は 3% と低かったため (22) さまざまな併用療法が試みられている リン酸フルダラビンと IFN-αの併用療法による奏功率は 51% CR 率は 11% であり 病期 IVB およびペントスタチンと IFN-αの併用療法に抵抗性の患者でも効果が認められている (23) リン酸フルダラビンとシクロホスファミドの併用療法では SS に対する有効性が示されたが 奏功期間中央値は 10 カ月であり 骨髄毒性が強く生存期間の延長は認められなかった (24) リン酸フルダラビンの SS に対する奏功率は 35% CR 率は 18% であり MF に対する奏功率 26% CR 率 4% より高く またリン酸フルダラビンによる単剤化学療法後に extracorporeal photochemotherapy (ECP) /photopheresis を行うことによりさらに奏功率は高くなるが 奏功期間 生存期間の有意な延長は認められない (25) したがってペントスタチンまたはリン酸フルダラビンによる単剤化学療法および IFN-αとの併用療法は SS に対する有効な姑息的化学療法であるが 本邦では両者とも菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して未承認である Pegylated liposomal doxorubicin を用いた単剤化学療法の進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する奏功率は 84-87% CR 率は 42% であり 奏功期間中央値は 12 カ月と報告されている (26, 27) 病期 IVB の MF でも pegylated liposomal doxorubicin を用いた単剤化学療法により 30% に PR が得られている (28) したがって pegylated liposomal doxorubicin 51

52 は進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して単剤で効果が期待できる薬剤であるが 本邦では未発売 未承認である 文献 1. Kaye FJ, Bunn PA, Jr., Steinberg SM, et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med. 1989;321: ( エビデンスレベル II) 2. Rosen ST, Foss FM. Chemotherapy for mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9: ( エビデンスレベル V) 3. Bunn PA, Jr., Hoffman SJ, Norris D, et al. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Ann Intern Med. 1994;121: ( エビデンスレベル V) 4. Grozea PN, Jones SE, McKelvey EM, et al. Combination chemotherapy for mycosis fungoides: a Southwest Oncology Group study. Cancer Treat Rep. 1979;63: ( エビデンスレベル V) 5. Molin L, Thomsen K, Volden G, et al. Combination chemotherapy in the tumour stage of mycosis fungoides with cyclophosphamide, vincristine, vp-16, adriamycin and prednisolone (cop, chop, cavop): a report from the Scandinavian mycosis fungoides study group. Acta Derm Venereol. 1980;60: ( エビデンスレベル V) 6. Fierro MT, Doveil GC, Quaglino P, et al. Combination of etoposide, idarubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone and bleomycin (VICOP-B) in the treatment of advanced cutaneous T-cell lymphoma. Dermatology. 1997;194: ( エビデンスレベル V) 7. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, McMillan A. Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospective study in 69 patients. J Am Acad Dermatol. 2003;49: ( エビデンスレベル V) 8. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: results in twenty-nine patients. J Am Acad Dermatol. 1996;34: ( エビデンスレベル V) 9. 井村明浩, 松村泰洋, 吉川義顕, ほか. 皮膚リンフォーマに対する経口剤 etoposide の効果. 皮膚のリンフォーマ. 1993;XII: ( エビデンスレベル V) 10. Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol. 2000;18: ( エビデンスレベル V) 11. Marchi E, Alinari L, Tani M, et al. Gemcitabine as frontline treatment for 52

53 cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer. 2005;104: ( エビデンスレベル V) 12. Duvic M, Talpur R, Wen S, et al. Phase II evaluation of gemcitabine monotherapy for cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma. 2006;7: ( エビデンスレベル V) 13. Mercieca J, Matutes E, Dearden C, et al. The role of pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype. J Clin Oncol. 1994;12: ( エビデンスレベル V) 14. Kurzrock R, Pilat S, Duvic M. Pentostatin therapy of T-cell lymphomas with cutaneous manifestations. J Clin Oncol. 1999;17: ( エビデンスレベル V) 15. Ho AD, Suciu S, Stryckmans P, et al. Pentostatin (Nipent) in T-cell malignancies. Leukemia Cooperative Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Semin Oncol. 2000;27: ( エビデンスレベル V) 16. Greiner D, Olsen EA, Petroni G. Pentostatin (2'-deoxycoformycin) in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1997;36: ( エビデンスレベル V) 17. Foss FM, Ihde DC, Breneman DL, et al. Phase II study of pentostatin and intermittent high-dose recombinant interferon alfa-2a in advanced mycosis fungoides/sezary syndrome. J Clin Oncol. 1992;10: ( エビデンスレベル V) 18. Saven A, Carrera CJ, Carson DA, et al. 2-Chlorodeoxyadenosine: an active agent in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 1992;80: ( エビデンスレベル V) 19. Kuzel TM, Hurria A, Samuelson E, et al. Phase II trial of 2-chlorodeoxyadenosine for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 1996;87: ( エビデンスレベル V) 20. Trautinger F, Schwarzmeier J, Honigsmann H, Knobler RM. Low-dose 2-chlorodeoxyadenosine for the treatment of mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999;135: ( エビデンスレベル V) 21. Bouwhuis SA, el-azhary RA, McEvoy MT, et al. Treatment of late-stage Sezary syndrome with 2-Chlorodeoxyadenosine. Int J Dermatol. 2002;41: ( エビデンスレベル V) 22. Von Hoff DD, Dahlberg S, Hartstock RJ, Eyre HJ. Activity of fludarabine monophosphate in patients with advanced mycosis fungoides: a Southwest Oncology Group study. J Natl Cancer Inst. 1990;82: ( エビデンスレベル V) 23. Foss FM, Ihde DC, Linnoila IR, et al. Phase II trial of fludarabine phosphate and interferon alfa-2a in advanced mycosis fungoides/sezary syndrome. J Clin Oncol. 53

54 1994;12: ( エビデンスレベル V) 24. Scarisbrick JJ, Child FJ, Clift A, et al. A trial of fludarabine and cyclophosphamide combination chemotherapy in the treatment of advanced refractory primary cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2001;144: ( エビデンスレベル V) 25. Quaglino P, Fierro MT, Rossotto GL, et al. Treatment of advanced mycosis fungoides/sezary syndrome with fludarabine and potential adjunctive benefit to subsequent extracorporeal photochemotherapy. Br J Dermatol. 2004;150: ( エビデンスレベル V) 26. Wollina U, Dummer R, Brockmeyer NH, et al. Multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 2003;98: ( エビデンスレベル V) 27. Pulini S, Rupoli S, Goteri G, et al. Pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of primary cutaneous T-cell lymphomas. Haematologica. 2007;92: ( エビデンスレベル V) 28. Di Lorenzo G, Di Trolio R, Delfino M, De Placido S. Pegylated liposomal doxorubicin in stage IVB mycosis fungoides. Br J Dermatol. 2005;153: ( エビデンスレベルV) CQ12. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して造血幹細胞移植は有効か 推奨度 : C2 推奨文 : 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対する自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は推奨できない 適切に選択された進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群患者に対しては 臨床試験としての同種造血幹細胞移植の適応を検討してもよい 解説 : 進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群に対して自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を行った報告全体では奏功率は高いが (1-6) 多くは短期間で再発しており purging による奏功期間の延長も認められていない (5, 6) したがって 現時点では菌状息肉症/Sézary 症候群に対する自家造血幹細胞移植併用大量化学療法の積極的な適応はなく 奏功期間の延長のためには移植後の再発を防止できる効果的な維持療法の開発が必要である 同種造血幹細胞移植では graft-versus-lymphoma/leukemia 効果により進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群でも長期間の CR が期待できるが (7-11) 適切なドナーの存在が必要であり GVHD や感染症などの移植関連合併症および移植関連死の頻度が高いため適応は限定される Reduced-intensity conditioning を用いた同種造血幹細胞移植 (RIST) は比較的高齢者に対しても施行可能であり 進行期菌状息肉症 /Sézary 症候群でも長期間の CR が報告されているが (12-14) 菌状息肉症/Sézary 症候群に対する RIST については今後さらなる 54

55 評価が必要である 文献 1. Bigler RD, Crilley P, Micaily B, et al. Autologous bone marrow transplantation for advanced stage mycosis fungoides. Bone Marrow Transplant. 1991;7: ( エビデンスレベル V) 2. Zeitoun C, Baccard M, Marolleau JP, et al. Bone marrow autograft in the treatment of cutaneous lymphoma. Ann Dermatol Venereol. 1996;123: ( エビデンスレベル V) 3. Sterling JC, Marcus R, Burrows NP, Roberts SO. Erythrodermic mycosis fungoides treated with total body irradiation and autologous bone marrow transplantation. Clin Exp Dermatol. 1995;20: ( エビデンスレベル V) 4. Ferra C, Servitje O, Petriz L, et al. Autologous haematopoietic progenitor transplantation in advanced mycosis fungoides. Br J Dermatol. 1999;140: ( エビデンスレベル V) 5. Olavarria E, Child F, Woolford A, et al. T-cell depletion and autologous stem cell transplantation in the management of tumour stage mycosis fungoides with peripheral blood involvement. Br J Haematol. 2001;114: ( エビデンスレベル V) 6. Russell-Jones R, Child F, Olavarria E, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in tumor-stage mycosis fungoides: predictors of disease-free survival. Ann N Y Acad Sci. 2001;941: ( エビデンスレベル V) 7. Koeppel MC, Stoppa AM, Resbeut M, et al. Mycosis fungoides and allogenic bone marrow transplantation. Acta Derm Venereol. 1994;74: ( エビデンスレベル V) 8. Molina A, Nademanee A, Arber DA, Forman SJ. Remission of refractory Sezary syndrome after bone marrow transplantation from a matched unrelated donor. Biol Blood Marrow Transplant. 1999;5: ( エビデンスレベル V) 9. Burt RK, Guitart J, Traynor A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced mycosis fungoides: evidence of a graft-versus-tumor effect. Bone Marrow Transplant. 2000;25: ( エビデンスレベル V) 10. Masood N, Russell KJ, Olerud JE, et al. Induction of complete remission of advanced stage mycosis fungoides by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Am Acad Dermatol. 2002;47: ( エビデンスレベル V) 11. Guitart J, Wickless SC, Oyama Y, et al. Long-term remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for refractory cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2002;138: ( エビデンスレベル V) 12. Soligo D, Ibatici A, Berti E, et al. Treatment of advanced mycosis fungoides by allogeneic stem-cell transplantation with a nonmyeloablative regimen. Bone Marrow 55

56 Transplant. 2003;31: ( エビデンスレベル V) 13. Herbert KE, Spencer A, Grigg A, et al. Graft-versus-lymphoma effect in refractory cutaneous T-cell lymphoma after reduced-intensity HLA-matched sibling allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004;34: ( エビデンスレベル V) 14. Molina A, Zain J, Arber DA, et al. Durable clinical, cytogenetic, and molecular remissions after allogeneic hematopoietic cell transplantation for refractory Sezary syndrome and mycosis fungoides. J Clin Oncol. 2005;23: ( エビデンスレベルV) CQ13. 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してシクロスポリンは有効か 推奨度 : D 推奨文 : 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してシクロスポリンを投与しないことを勧める 解説 : 菌状息肉症 /Sézary 症候群に対してシクロスポリンを投与したという報告は散見されるが 一部の患者が反応することがあっても CR は得られず 奏功期間も短い (1-7) むしろシクロスポリン投与中に菌状息肉症 /Sézary 症候群の進行が認められたという報告も多く (1, 5-10) 菌状息肉症/Sézary 症候群に対してシクロスポリンを投与しないことを勧める 文献 1. Cooper DL, Braverman IM, Sarris AH, et al. Cyclosporine treatment of refractory T-cell lymphomas. Cancer. 1993;71: ( エビデンスレベル V) 2. Puttick L, Pollock A, Fairburn E. Treatment of Sezary syndrome with cyclosporin A. J R Soc Med. 1983;76: ( エビデンスレベル V) 3. Totterman TH, Scheynius A, Killander A, et al. Treatment of therapy-resistant Sezary syndrome with Cyclosporin-A: suppression of pruritus, leukaemic T cell activation markers and tumour mass. Scand J Haematol. 1985;34: ( エビデンスレベル V) 4. Maddox AM, Kahan BD, Tucker S, et al. Remission in skin infiltrate of a patient with mycosis fungoides treated with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 1985;12: ( エビデンスレベル V) 5. Jensen JR, Thestrup-Pedersen K, Zachariae H, Sogaard H. Cyclosporin A therapy for mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1987;123: ( エビデンスレベル V) 6. Kreis W, Budman DR, Shapiro PE. Cyclosporin a (cyclosporine) in the treatment of cutaneous T cell lymphoma (mycosis fungoides). J Am Acad Dermatol. 1988;18:

57 ( エビデンスレベル V) 7. Street ML, Muller SA, Pittelkow MR. Cyclosporine in the treatment of cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1990;23: ( エビデンスレベル V) 8. Moreland AA, Robertson DB, Heffner LT. Treatment of cutaneous T cell lymphoma with cyclosporin A. J Am Acad Dermatol. 1985;12: ( エビデンスレベル V) 9. Thomsen K, Wantzin GL. Extracutaneous spreading with fatal outcome of mycosis fungoides in a patient treated with ciclosporin A: a word of caution. Dermatologica. 1987;174: ( エビデンスレベル V) 10. Zackheim HS, Koo J, LeBoit PE, et al. Psoriasiform mycosis fungoides with fatal outcome after treatment with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 2002;47: ( エビデンスレベル V) 57

58 菌状息肉症 /Sézary 症候群に推奨される治療 表 1 病期 IA-IIA に対して推奨される第一選択の局所療法 a 治療推奨度エビデンスレベル文献 b 無治療経過観察 C1 V CQ1 (1-4) c ステロイド外用療法 C1 V CQ2 (1) BB-UVB c C1 V CQ4 (1-4) NB-UVB C1 V CQ4 (4-13) PUVA C1 V CQ4 (14-20) d 根治的局所放射線照射 C1 V CQ6 (1,2) e 姑息的局所放射線照射 C1 V CQ6 (3) a 初回治療として選択した局所療法に反応しない場合は病期 IA-IIA に対して推奨される第 2 第三選択の治療 ( 表 2) を行う前に他の第一選択の局所療法の適応を検討する b 病期 IA c 病期 IA/IB で紅斑期 d Unilesional MF あるいは数個の病変が単一または近接した照射野内に限局している "minimal" な病期 IA e 浸潤の強い局面 放射線療法以外の局所療法に抵抗性の局面に対する姑息的照射 表 2 病期 IA-IIA に対して推奨される第 2 第三選択の治療 治療推奨度エビデンスレベル文献 TSEB a C1 V CQ6 (4-6,12) エトレチナート b,c C1 V CQ7 (1-3,7) IFN-α b C1 V CQ8 (2,3) IFN-γ b C1 V CQ8 (7-9) RePUVA b C1 V CQ5 (1) IFN-α + PUVA b B II CQ5 (9,10) IFN-γ + PUVA b C1 V CQ5 (11) d 化学療法 C1 V CQ11 (1, 9-12) a 強い自覚症状を伴う広範囲の浸潤の強い局面 病理組織で folliculotropic MF あるいは large cell transformation が確認された病期 IB/IIA(T2) に対しては第一選択としてもよい b 全身療法が必要な場合 (B1 病理組織で folliculotropic MF あるいは large cell transformation が確認された場合 ) には第一選択としてもよい BRM 療法 ( エトレチナート IFN-α IFN-γ) は単独あるいは PUVA との併用療法の他 PUVA 以外の局所療法との併用も検討する c エトレチナート内服療法単独の奏功期間は通常短く 併用療法を検討する d 局所療法および BRM 療法に抵抗性の病期 IB/IIA に対する第三選択 58

59 表 3 病期 IIB に対して推奨される第一選択の治療 a 治療 推奨度エビデンスレベル文献 IFN-α b + PUVA B II CQ5 (9,10) 下記の BRM 療法と局所療法の併用 BRM 療法エトレチナート C1 V CQ7 (1-3,7) IFN-α b C1 V CQ8 (2,3) IFN-γ b C1 V CQ8 (7-9) 局所療法 c PUVA +/- 姑息的局所放射線照射 C1 V CQ4 (15,17-18,20) CQ6 (3) c 姑息的局所放射線照射 C1 V CQ6 (3) TSEB d C1 V CQ6 (4-6,13) a 初回治療に反応しない場合は治療抵抗性の病期 IIB に対して推奨される治療 ( 表 4) を行う前に他の第一選択の治療の適応を検討する b IFN-α 療法または IFN-γ 療法単独を第一選択としてもよい c 限局性の腫瘤に対する姑息的照射 d 病変の範囲が体表面積の 10% 未満の場合 TSEB 療法単独を第一選択としてもよい 表 4 治療抵抗性の病期 IIB に対して推奨される治療 治療推奨度エビデンスレベル文献 化学療法 C1 V CQ11 (1, 9-12) 表 5 病期 IIIA/IIIB に対して推奨される第一選択の治療 a 治療推奨度エビデンスレベル文献 ECP +/- IFN-α C1 V CQ9 (1,2,6-9) TSEB b + ECP C1 V CQ6 (4,6,15,16) 下記の BRM 療法と局所療法の併用 BRM 療法 エトレチナート C1 V CQ7 (1-3,7) IFN-α c C1 V CQ8 (2,3) IFN-γ c C1 V CQ8 (7-9) 局所療法 PUVA C1 V CQ4 (14-20) TSEB b C1 V CQ6 (4-6,13) a 初回治療に反応しない場合は治療抵抗性の病期 IIIA/IIIB に対して推奨される治療 ( 表 6) を行う前に他の第一選択の治療の適応を検討する b 病期 IIIA では TSEB 療法単独を第一選択としてもよい c IFN-α 療法または IFN-γ 療法単独を第一選択としてもよい 59

60 表 6 治療抵抗性の病期 IIIA/IIIB に対して推奨される治療 治療推奨度エビデンスレベル文献 化学療法 C1 V CQ11 (1, 9-12) 表 7 Sézary 症候群 ( 病期 T4 で IVA1-IVB) に対して推奨される治療 a 治療推奨度エビデンスレベル文献 ECP +/- IFN-α C1 V CQ9 (1,2,6-9) TSEB + ECP C1 V CQ6 (4,6,15,16) 化学療法 +/- IFN-α C1 V CQ11 (1,8,9,13-17,23,25) a セザリー細胞数が少ない病期 IVA1 の SS に対しては病期 IIIB に準じて初回治療を選択してもよい ( 表 5) ECP IFN-α 療法は本邦での実施経験が少ない 表 8 病期 IVA1-IVB の菌状息肉症に対して推奨される治療 治療推奨度エビデンスレベル文献 化学療法 a C1 V CQ11 (1, 9-12) a T 病期に応じた局所療法との併用も検討する 60

61 2. 主な皮膚 T/NK 細胞リンパ腫 ( 菌状息肉症 Sézary 症候群以外 ) 大塚幹夫 ( 福島医大 ) 概説ここでは菌状息肉症 /Sézary 症候群以外の皮膚 T/NK 細胞リンパ腫に関するCQを解説する NK 細胞リンパ腫は皮膚病変出現時にほとんどの症例で鼻腔 副鼻腔などの皮膚外病変を有するため別項目とした 菌状息肉症 /Sézary 症候群以外の皮膚 T/NK 細胞リンパ腫はWHO-EORTC 分類では緩徐進行性で生命予後良好な病型 (indolent group) と 比較的急速に進行し予後不良である病型 (aggressive group) に大別される Indolent group( 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞型多型性 T 細胞リンパ腫 ) は病型ごとに特徴的な臨床所見 経過を示すためそれぞれ個別にCQを設定した Aggressive group( 原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 皮膚 γδt 細胞リンパ腫 分類不能の原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 ) については 組織型および腫瘍細胞の phenotypeに差異が見られるものの 類似の皮膚病変を形成し 臨床経過はほぼ同一であるため一括してCQを設定した 菌状息肉症 /Sézary 症候群以外の皮膚 T/NK 細胞リンパ腫は菌状息肉症 /Sézary 症候群とは異なる皮膚病変の広がり 進展を示すため 菌状息肉症を対象とした病期分類は適応できない 2007 年にISCLおよびEORTC 共同で菌状息肉症 /Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫を対象とした病期分類案が提唱された (1) この病期分類の妥当性はまだ検証されておらず この分類に従ってガイドラインを作成するのは本来は時期尚早である しかし 他に妥当な病期分類は見られず 今後のガイドライン改定の際には共通の病期分類に立脚した臨床情報の集積が重要であるため ここではこの病期分類案を採用した 文献 1. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, Whittaker S, Olsen EA, Ranki A, Dummer R, Hoppe RT; ISCL and the EORTC. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood ;110 :

62 1) 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 CQ14: 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して放射線療法あるいは外科的切除などの 局所療法は有効か 推奨度 :B 推奨文 : 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma: palcl) は放射線療法や外科的切除により多くの症例で寛解導入が可能なため 放射線療法が可能な症例には放射線療法が第一選択である 単発性病変に対しては切除を施行してもよい 解説 : これまでの palcl に関する報告は症例報告や 臨床病態を明らかにするための症例集積研究であり 各種治療法の寛解率や予後に与える影響を検討した報告は見られない palcl に対しては放射線療法や外科的切除などの局所療法 単剤あるいは多剤併用化学療法などの全身療法が行われている 放射線療法 外科切除などの局所療法によりほぼ全例で CR となり (1,2) 局所療法で皮膚病変の制御は可能である 局所療法による再発は約半数にみられるが 多剤併用化学療法でもほぼ同様の再発率であり (1) 治療法により寛解率 再発率に明らかな差は見られない palcl の 5 年生存率は 90% 以上とする報告が多く (1 3-5) 生命予後が比較的良好な病型であり 全身療法でも再発がみられるため局所療法が施行可能な症例は全身療法と比較して侵襲 副作用の軽度な局所療法を選択することが望ましい したがって 限局性病変 (T1) で切除可能なものは放射線療法 切除いずれの選択も可能であり 複数部位に病変を有する症例 (T2 T3) に対しては放射線療法が第一選択とすべき治療法と判断される ただし 本邦では CHOP 療法後再発例に第三世代化学療法を要した例やリンパ節および内臓浸潤を生じた予後不良症例などが報告されており 厳重な経過観察は必要である (6-8) 文献 1. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, Harvell JD, Reddy S, Kim YH. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003;49: ( エビデンスレベル V) 2. Beljaards RC, Kaudewitz P, Berti E, Gianotti R, Neumann C, Rosso R, Paulli M, Meijer CJ, Willemze R. Primary cutaneous CD30-positive large cell lymphoma: definition of a new type of cutaneous lymphoma with a favorable prognosis. A European Multicenter Study of 47 patients. Cancer. 1993;71: ( エビデンスレベル V) 3. Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, Heule F, Geerts ML, van Vloten WA, Meijer CJ, Willemze R.Primary and secondary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up 62

63 data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 2000; 95: ( エビデンスレベル V) 4. Vergier B, Beylot-Barry M, Pulford K, Michel P, Bosq J, de Muret A, Beylot C, Delaunay M, Avril M F, Dalac S, Bodemer C, Joly P, Groppi A, de Mascarel A, Bagot M, Mason D, Wechsler J, Merlio J P. Statistical Evaluation of Diagnostic and Prognostic Features of CD30+ Cutaneous Lymphoproliferative Disorders: A Clinicopathologic Study of 65 Cases. Am J Surg Pathol 1998; 22: ( エビデンスレベル V) 5. Tomaszewski M, Moad J, Lupton G. Primary cutaneous Ki-1(CD30) positive anaplastic large cell lymphoma in childhood. J Am Acad Dermatol 1999; 40: ( エビデンスレベル V) 6. Tokura Y, Sugita K, Yagi H, Shimauchi T, Kabashima K, Takigawa M. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma with fatal leukemic outcome in association with CLA and CCR4-negative conversion.j Am Acad Dermatol ;57:S92-6. ( エビデンスレベル V) 7.Isogai R, Fukao M, Kawada A. Successful treatment for recurrence of primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma in elderly patient with etoposide, mitoxantrone, cyclophosphamide, vincristine, prednisolone and bleomycin (VNCOP-B) therapy. J Dermatol ;34: ( エビデンスレベル V) 8. Sugiyama H, Asagoe K, Morizane S, Oono T, Okazaki F, Iwatsuki K. Leukocyte common antigen-negative, aggressive cutaneous anaplastic large cell lymphoma with prominent pseudocarcinomatous hyperplasia. Eur J Dermatol ;18: ( エビデンスレベルV) CQ15: 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して単剤化学療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : 単剤化学療法としてはエトポシドやメトトレキサートなどの使用経験が報告されているが これら単剤化学療法による寛解率 寛解維持期間は不明である 2005 年公表されたWHO-EORTC 分類では多部位に多発病変を有する症例に対してはメトトレキサートが第一選択として推奨されている 解説 : リンパ腫様丘疹症 (lymphomatoid papulosis: LyP) に対するメトトレキサート (MTX) の効果を示す論文はいくつかみられるが (1,2,3) 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 (palcl) に対するMTXの有効性を記載している論文は乏しい MTXの有効性を示す論文は一報であり (2) 症例集積研究であるためエビデンスのグレードは高くない しかし 多剤併用化学療法を施行しても再発率が高いことから (CQ16) WHO-EORTC 分類の記載では広 63

64 範囲に病変を有する症例に対してMTXが第一選択と位置づけられている (4) 文献的な根拠は乏しいが 広範囲病変 (T2 T3) で放射線療法を行うには病変数が多すぎる場合には多剤併用化学療法よりも副作用の少ない単剤化学療法を試みるのも有用な選択である ただし 多発病変が出没を繰り返す場合にはLyPとの鑑別が必要である また 広範囲病変で皮疹の経過が不明な場合には病変部の出没の有無を確認するため 4 週から8 週間経過観察という選択もある (5) 文献 1. Lange Wantzin G, Thomsen K.Methotrexate in lymphomatoid papulosis. Br J Dermatol ; 111: ( エビデンスレベル V) 2. Vonderheid EC, Sajjadian A, Kadin ME. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol ;34: ( エビデンスレベル V) 3. Christensen HK, Thomsen K, Vejlsgaard GL. Lymphomatoid papulosis: a follow-up study of 41 patients. Semin Dermatol ;13: ( エビデンスレベル V) 4. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, Ralfkiaer E, Chimenti S, Diaz-Perez JL, Duncan LM, Grange F, Harris NL, Kempf W, Kerl H, Kurrer M, Knobler R, Pimpinelli N, Sander C, Santucci M, Sterry W, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJ. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood ;105: ( エビデンスレベル V) 5. Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, Heule F, Geerts ML, van Vloten WA, Meijer CJ, Willemze R.Primary and secondary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 2000; 95: ( エビデンスレベル V) CQ16: 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して多剤併用化学療法は有効か 推奨度 :C1 ( 急速進行性 リンパ節病変に対して ) C2( 局在性皮膚病変 ) 推奨文 : 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 (palcl) に対して多剤併用化学療法を行うことにより無病生存期間の延長 生命予後の改善を示す報告はない 多剤併用化学療法によりほとんどの症例が寛解となるが再発率も高く 初期治療としては多剤併用化学療法よりも放射線療法や単剤化学療法を選択するべきである (C2) ただし リンパ節病変や臓器浸潤を生じた症例に対しては多剤併用化学療法を考慮する (C1) 解説 :palcl 対する多剤併用化学療法としてはCHOP 療法の報告が多く 多剤併用化学療法 64

65 によりほぼ100% の症例でCRとなる (1) しかし 半数以上の症例で再発しており根治的治療にはならないことが多い (1 2) 多発病変を有する症例は皮膚外浸潤を生じやすいため多剤併用化学療法を考慮すべきとの主張がかつてみられたが (3) その後の検討で多発病変を有する症例は皮膚外病変を生じる頻度が高いものの生命予後には影響がないと報告されている (2) 以上から放射線療法や切除などの局所療法または単剤化学療法がまず選択されるべきであり 多剤併用化学療法は第一選択の治療としては勧められない 現時点での多剤併用化学療法の適応は単発 多発にかぎらず単剤化学療法や放射線療法などの初期治療が奏功せず 進行性に腫瘤の増大をみとめる場合やリンパ節病変あるいは内臓病変を生じた場合に限定される 皮膚病変の所属リンパ節領域のみにリンパ節病変を有する症例は皮膚病変のみの場合と同様に生命予後は良好であると報告されているが (2) 過去の報告で所属リンパ節病変を有する症例はほとんどが多剤併用化学療法でCRとなっているため (2) 放射線療法での効果は不明である 急速進行性の経過を示していなければ皮膚病変およびリンパ節病変に対し放射線療法をまず試みる方法もあるが 現時点での判断としては多剤併用化学療法を第一選択とすべきだろう 文献 1 Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, Harvell JD, Reddy S, Kim YH. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003;49: ( エビデンスレベルV) 2 Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, Heule F, Geerts ML, van Vloten WA, Meijer CJ, Willemze R.Primary and secondary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 2000; 95: ( エビデンスレベルV) 3 Beljaards RC, Kaudewitz P, Berti E, Gianotti R, Neumann C, Rosso R, Paulli M, Meijer CJ, Willemze R. Primary cutaneous CD30-positive large cell lymphoma: definition of a new type of cutaneous lymphoma with a favorable prognosis. A European Multicenter Study of 47 patients. Cancer. 1993;71: ( エビデンスレベルV) 65

66 治療法 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫ガイドラインの要約病期 T1 T2 T3 anytn1 外科的切除 放射線療法 単剤化学療法 多剤併用化学療法 第一選択 症例によって選択可能 単発の場合 所属リンパ節病変のみの場合 病変の出没が確認された場合 66

67 2) 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 CQ17: 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫に対して放射線療法は有効か 推奨度 :C1 推奨文 : 限局性病変に対し放射線療法を行うことにより 照射部位のコントロールは可能である 全身症状を伴わず 限局した範囲 (T1 T2) に病変が見られる症例の初期治療としては考慮してもよい しかし 長期にわたる経過観察の報告は少なく 寛解期間の明確なデータはない また 予後に対する放射線療法の有効性は不明である 解説 : 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 (subcutaneous panniculitis- like T- cell lymphoma : SPTCL) の報告当初はaggressiveに進行し生命予後不良例が多いとされていた (1) その後症例の集積にともない αβ 細胞障害性 T 細胞, γδ 細胞障害性 T cell, NK 細胞などさまざまなphenotype/ genotypeを示すものがあることが知られるようになり 腫瘍細胞の浸潤パターン 予後が異なることが明らかにされてきた (2 3) γδt 細胞の症例は真皮や皮膚外への浸潤を生じることが多く aggressiveに進行してαβt 細胞の症例よりも予後が悪いため (4) WHO-EORTC 分類ではSPTCLをαβT 細胞の表面形質を有する細胞障害性 T 細胞によるリンパ腫と定義している (5) WHO-EORTC 分類で定義されたSPTCLの5 年生存率は約 80% であり indolent 群に分類されているが 血球貪食症候群を生じた症例では予後不良例が見られる SPTCLに対して放射線療法単独の有効性を検討した報告は見られない 欧州の多施設によるSPTCL 83 例の症例集積研究ではαβT 細胞の表面形質を有する症例 63 例に対し 3 例に放射線治療が選択されている いずれもCRとなっているが寛解期間の記載はない (6) そのうち1 例では再発病変に対し再度放射線療法を施行し 寛解となっている また 2003 年までのSPTCL 報告例のレビュー (γδt 細胞の表面形質を有する症例を含む ) では 放射線療法単独の報告は11 例あり いずれも四肢の限局性病変が対象である (7) そのうちCRが4 例 (36%) PRが5 例 (45%) であり 奏功率は81% であった CRの1 例は1 年以上の長期寛解を示しているが 1 例は数ヶ月で再発し その他の症例の経過は不明である CRに至っていない症例および再発例はその後全身化学療法を施行されているため 放射線療法のみで根治性は乏しい しかし SPTCLではまれに自然寛解例も報告されており (8, 9, 10) 全身症状がなく病変が身体の小範囲に限局している場合 (T1 T2) には第一選択として考慮してもよい 発熱 肝機能障害 血球貪食症候群を併発している症例に対しては 放射線療法以外の全身療法を考慮すべきである なお 化学療法と放射線療法を併用している報告は少なく 併用の効果は不明である 文献 1 Gonzalez CL, Medeiros J, Braziel RM, Jaffe ES. T-cell lymphoma involving subcutaneous tissue. A clinicopathologic entity associated with hemophagocytic 67

68 syndrome. Am J Surg Pathol.1991; 15: ( エビデンスレベルV) 2 Salhany KE, Macon WR, Choi JK, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha/beta and gamma/delta subtype. Am J Surg Pathol 1998; 22: ( エビデンスレベルV) 3 Kumar S, Krenacs L, Mederidos J, Elenitoba-Johnson K, et al. Subcutaneous panniculitic T-cell lymphoma is a tumor of cytotoxic T lymphocytes. Hum Pathol. 1998; 29: ( エビデンスレベルV) 4 Go RS, Wester SM. Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature. Cancer. 2004;101: ( エビデンスレベルV) 5 Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, Ralfkiaer E, Chimenti S, Diaz-Perez JL, Duncan LM, Grange F, Harris NL, Kempf W, Kerl H, Kurrer M, Knobler R, Pimpinelli N, Sander C, Santucci M, Sterry W, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJ. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood ;105: ( エビデンスレベルV) 6 Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, Berti E, Santucci M, Assaf C, Canninga-van Dijk MR, Carlotti A, Geerts ML, Hahtola S, Hummel M, Jeskanen L, Kempf W, Massone C, Ortiz-Romero PL, Paulli M, Petrella T, Ranki A, Peralto JL, Robson A, Senff NJ, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJ. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood ;111: ( エビデンスレベルV) 7 Go RS, Wester SM. Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature. Cancer. 2004;101: ( エビデンスレベルV) 8 Santucci M, Pimpinelli N, Massi D, Kadin ME, Meijer CJ, Müller-Hermelink HK, Paulli M, Wechsler J, Willemze R, Audring H, Bernengo MG, Cerroni L, Chimenti S, Chott A, Díaz-Pérez JL, Dippel E, Duncan LM, Feller AC, Geerts ML, Hallermann C, Kempf W, Russell-Jones R, Sander C, Berti E; EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force. Cytotoxic/natural killer cell cutaneous lymphomas. Report of EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force Workshop. Cancer ;97: ( エビデンスレベルV) 9 Salhany KE, Macon WR, Choi JK, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha/beta and gamma/delta subtype. Am J Surg Pathol 1998; 22: ( エビデンスレベルV) 68

69 10 Futagami A, Aoki M, Kawana S. A case of peripheral T-cell lymphoma unspecified involving subcutaneous tissue. Leuk Lymphoma ;46: ( エビデンスレベルV) CQ18: 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫に対してステロイド内服単独療法 またはステロイドおよび免疫抑制剤併用療法や経口抗癌剤は有効か 推奨度 :C1~C2 推奨文 : 初期治療としてステロイド内服単独または免疫抑制剤との併用療法 あるいは経口抗癌剤を選択されている報告は多く 発熱や肝機能異常などの全身症状の改善 および CRに至る例もみられる ステロイド減量後に再発し 多剤併用化学療法を施行されている例が多いが ステロイドのみでの長期寛解例もあり 初期治療として選択の余地はある 解説 : 欧州の多施設によるSPTCL83 例の症例集積研究ではαβT 細胞の表面形質を有する症例 63 例に対し 24 例 (38%) の症例で多剤併用化学療法以外の全身療法が選択されている (1) その内訳はステロイド19 例 シクロスポリン5 例 クロランブチル3 例 メトトレキサート2 例などであり これらの単独およびいずれかの併用が行われている CRは16 例 PR は5 例 3 例がNCまたはPDであった CR16 例中 9 例が再発しているが そのうち5 例はステロイド内服または免疫抑制剤により再度 CRとなっている 再発病変に対してCHOPなどの多剤併用療法を施行されたのは8 例であり そのうち3 例がCRとなっている 報告時点で14 例は CR, 6 例は有病生存 4 例が死亡している 死亡例は3 例が血球貪食症候群 (HPS) を合併しており 1 例は他病死である 2003 年までのSPTCL 報告例のレビューでは156 例中 20 例でステロイド内服が初期治療として選択されているが CRは30% PR20% で奏功率 50% であった (2) 寛解例の寛解期間は6ヶ月未満でありステロイド減量とともに再発する例が多いが HPSを合併していない4 症例では中央値で36ヶ月以上の長期寛解を示している この報告では腫瘍細胞の表面形質での区別がされていないため 奏功率が低いのはγδT 細胞の症例が含まれているための可能性がある これらのほかにもステロイド内服または免疫抑制剤の併用療法 (3, 4, 5) を初期治療として あるいは多剤併用療法に不応性であった症例 (6) に対して施行しCRとなった報告が見られる WBC 減少 LDH 高値 HPSの合併はSPTCLの予後不良要因との指摘があり (1 2, 7) 予後不良因子のない症例にはステロイド/ 免疫抑制剤内服が第一選択として施行されてもよい しかし 至適用量 投与期間に関する検討はされていない 文献 1 Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, Berti E, Santucci M, Assaf C, Canninga-van Dijk MR, Carlotti A, Geerts ML, Hahtola S, Hummel M, Jeskanen L, Kempf W, Massone C, Ortiz-Romero PL, Paulli M, Petrella T, Ranki A, Peralto JL, Robson A, Senff NJ, Vermeer 69

70 MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJ. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood ;111: ( エビデンスレベルV) 2 Go RS, Wester SM. Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature. Cancer. 2004;101: ( エビデンスレベルV) 3 Al Zolibani AA, Al Robaee AA, Qureshi MG, Al Nosian H. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with hemophagocytic syndrome successfully treated with cyclosporin A. Skinmed ;5: ( エビデンスレベルV) 4 Tsukamoto Y, Katsunobu Y, Omura Y, Maeda I, Hirai M, Teshima H, Konishi Y, Inoue T, Sato T.Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: successful initial treatment with prednisolone and cyclosporin A. Intern Med. 2006;45: ( エビデンスレベルV) 5 Massone C, Chott A, Metze D, Kerl K, Citarella L, Vale E, Kerl H, Cerroni L. Subcutaneous, blastic natural killer (NK), NK/T-cell, and other cytotoxic lymphomas of the skin: a morphologic, immunophenotypic, and molecular study of 50 patients. Am J Surg Pathol Jun;28(6): ( エビデンスレベルV) 6 Rojnuckarin P, Nakorn TN, Assanasen T, Wannakrairot P, Intragumtornchai T. Cyclosporin in subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2007;48: ( エビデンスレベルV) 7 Ghobrial IM, Weenig RH, Pittlekow MR, Qu G, Kurtin PJ, Ristow K, Ansell SM. Clinical outcome of patients with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma : ( エビデンスレベルV) CQ19: 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫に対して多剤併用化学療法は有効か 推奨度 : B~C1 推奨文 : 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 (SPTCL) に対して多剤併用化学療法を行うことにより生命予後が改善することを示す明らかな根拠はない しかし 発熱 肝機能障害 血球貪食症候群など重篤な全身症状をともなうことが多い病型であり 多くの症例では多剤併用化学療法を行う必要がある CHOPあるいはその類似の多剤併用化学療法が選択されることが多い これら多剤併用化学療法で不応性の症例に対し造血幹細胞移植併用大量化学療法を施行し 寛解した報告もある 解説 : 欧州の多施設によるSPTCL83 例の症例集積研究ではαβT 細胞の表面形質を有す 70

71 る症例 63 例に対し 初期治療として31 例に多剤併用化学療法が施行されている (1) その多くがCHOPまたはCHOP 類似の多剤併用化学療法である これらの症例では19 例 (62%) が CR 3 例 (10%) がPRあり奏功率は72% である 観察期間は記載されていないが 報告時点でCRの症例中の再発は2 例のみである CRに至らなかった症例のうち2 例はステロイド内服単独 ステロイドとメトトレキサート併用でCRとなっている 一方 2003 年までのSPTCL 報告例のレビューでは 多くの症例でCHOPを主体とした多剤併用化学療法が施行されており奏功率は約 50% である (2) 通常量の化学療法が無効または再発例に対して造血幹細胞移植併用大量化学療法を施行した症例では寛解率 90% 以上である しかし 通常量の化学療法または大量化学療法を行うことにより生命予後が改善するか否かについては明らかにされていない SPTCLはこれまでの症例の集積では比較的生命予後良好な病型であり 初期治療として副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤内服 あるいは放射線療法での寛解例も報告されており 一律に多剤併用化学療法を行うことは勧められないが ステロイドや免疫抑制剤の内服 放射線療法などで寛解した後に再発し 多剤併用化学療法を施行している例が多いことから 多剤併用化学療法を第一選択として勧める 文献 1 Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, Berti E, Santucci M, Assaf C, Canninga-van Dijk MR, Carlotti A, Geerts ML, Hahtola S, Hummel M, Jeskanen L, Kempf W, Massone C, Ortiz-Romero PL, Paulli M, Petrella T, Ranki A, Peralto JL, Robson A, Senff NJ, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJ. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood ;111: ( エビデンスレベルV) 2 Go RS, Wester SM. Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature. Cancer. 2004;101: ( エビデンスレベルⅤ) 71

72 SPTCL ガイドラインの要約 病 期 治療法 T1 T2 T3 多剤併用化学療法 放射線療法 ステロイド / 免疫抑制剤内服 第一選択 症例によって選択可能 ( 全身症状を伴う場合 ) ( 全身症状を伴わない場合 ) 3) 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 CQ20: 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 ( 原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 皮膚 γδt 細胞リンパ腫 分類不能の原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 ) に対して紫外線やステロイド外用などの局所療法は有効か 推奨度 : C2 推奨文 : 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 (aggressive CTCL) は予後不良であるため化学療法などの全身療法が原則であるが 皮膚リンパ腫にはaggressive CTCL 以外にもCD8 陽性 T 細胞が表皮向性を示す病型がいくつかあり 発症初期にそれらとの鑑別が困難な場合には紫外線療法やステロイド外用を初期治療として選択することはありえる 解説 : Aggressive CTCLに対して初期治療として紫外線やステロイド外用などの局所療法を施行している症例はみられるが (1 2) 有効性を示す報告はみられない Aggressive CTCLは通常広範囲に紅斑 局面 結節性病変が多発性に認められ 内臓浸潤も早期に見られることから全身療法が原則である (2,3) しかし primary cutaneous CD8-positive 72

73 aggressive CTCLおよびCD8 陽性を示す一部のγδT 細胞リンパ腫などのaggressiveな病勢を示す病型以外にもパジェット様細網症や一部の菌状息肉症 /Sezary 症候群などCD8 陽性 T 細胞が表皮向性を示す病型があり これらは紫外線療法やステロイド外用などの局所療法が主体であり予後良好である (2,3,4) そのためaggressive CTCLの発症初期でパジェット様細網症やCD8 陽性菌状息肉症との鑑別が困難な場合には局所療法を選択し 経過を見るのも妥当と考えられる 文献 1 Toro JR, Beaty M, Sorbara L, Turner ML, White J, Kingma DW, Raffeld M, Jaffe ES. Gamma delta T-cell lymphoma of the skin: a clinical, microscopic, and molecular study. Arch Dermatol ;136: ( エビデンスレベルV) 2 Berti E, Tomasini D, Vermeer MH, Meijer CJ, Alessi E, Willemze R. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior. Am J Pathol ;155: ( エビデンスレベルV) 3 Santucci M, Pimpinelli N, Massi D, Kadin ME, Meijer CJ, Müller-Hermelink HK, Paulli M, Wechsler J, Willemze R, Audring H, Bernengo MG, Cerroni L, Chimenti S, Chott A, Díaz-Pérez JL, Dippel E, Duncan LM, Feller AC, Geerts ML, Hallermann C, Kempf W, Russell-Jones R, Sander C, Berti E. Cytotoxic/natural killer cell cutaneous lymphomas. Report of EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force Workshop. Cancer ;97: ( エビデンスレベルV) 4 Lu D, Patel KA, Duvic M, Jones D. Clinical and pathological spectrum of CD8-positive cutaneous T-cell lymphomas. J Cutan Pathol ;29: ( エビデンスレベルV) CQ21: 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 ( 原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 皮膚 γδt 細胞リンパ腫 分類不能の原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 ) に対して多剤併用化学療法は有効か 推奨度 :C1 推奨文 : 皮膚病変で発症しても早期に内臓浸潤を生じ生命予後が著しく不良であるため 診断確定すれば 第一選択として多剤併用化学療法を試みるべきである 解説 : 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 (aggressivectcl) は症例数が少ないため それぞれの病型に関して多数の症例で治療法別の効果を検討した報告は見られない Aggressive CTCLに分類される病型はいずれも5 年生存率 10% 台であり 生命予後は著しく不良である 73

74 (1,2, 3) CHOPやCHOP 類似の多剤併用化学療法を施行した症例が多いが ほぼ全例原病死している (4,5) これらaggressive CTCLはいずれも早期に内臓浸潤を生じ 予後不良であるため 臨床症状の改善を目的に多剤併用化学療法が第一選択と考えられるが 生命予後を改善するかどうかは不明である 文献 1 Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, Ralfkiaer E, Chimenti S, Diaz-Perez JL, Duncan LM, Grange F, Harris NL, Kempf W, Kerl H, Kurrer M, Knobler R, Pimpinelli N, Sander C, Santucci M, Sterry W, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJ. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood ;105: ( エビデンスレベルV) 2 Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, Sorbara L, Raffeld M, Steinberg SM, Jaffe ES. Gamma-delta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood ;101: ( エビデンスレベルV) 3 Bekkenk MW, Vermeer MH, Jansen PM, van Marion AM, Canninga-van Dijk MR, Kluin PM, Geerts ML, Meijer CJ, Willemze R. Peripheral T-cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood ;102: ( エビデンスレベルV) 4 Berti E, Tomasini D, Vermeer MH, Meijer CJ, Alessi E, Willemze R. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior. Am J Pathol ;155: ( エビデンスレベルV) 5 Toro JR, Beaty M, Sorbara L, Turner ML, White J, Kingma DW, Raffeld M, Jaffe ES. Gamma delta T-cell lymphoma of the skin: a clinical, microscopic, and molecular study. Arch Dermatol ;136: ( エビデンスレベルV) CQ22 : 進行性皮膚 T 細胞リンパ腫 ( 原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 皮膚 γδt 細胞リンパ腫 分類不能の原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫 ) に対して造血幹細胞併用大量化学療法は有効か 推奨度 : C2 推奨文 : Aggressive CTCLに大量化学療法の有効性を検討した報告はなく その有効性は評価できない 従って現時点では積極的に行うべき治療法ではない 解説 : Aggressive CTCLに対して造血幹細胞移植併用大量化学療法を施行した報告は少数のみである (1,2) これらは原病死しているため 大量療法を行っても奏功する可能性は低いと判断される 従って現時点ではガイドラインで推奨する根拠はない しかし 74

75 通常の化学療法では極めて予後不良の病型であるため年齢および全身状態が施行可能であれば将来的には考慮される治療と考えられる 文献 1 Berti E, Tomasini D, Vermeer MH, Meijer CJ, Alessi E, Willemze R. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior. Am J Pathol ;155: ( エビデンスレベルV) 2 Munn SE, McGregor JM, Jones A, Amlot P, Rustin MH, Russell Jones R, Whittaker S.Clinical and pathological heterogeneity in cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma: a report of three cases and a review of the literature. Br J Dermatol ;135: ( エビデンスレベルV) Aggressive CTCL ガイドラインの要約 病 期 治療法 T1 T2 T3 放射線療法 / ステロイド外用 多剤併用化学療法 大量化学療法 第一選択 他の病型との鑑別が難しい場合 通常量化学療法に抵抗性 75

76 4) 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞型多型 T 細胞リンパ腫 CQ23 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞型多型 T 細胞リンパ腫に対して放射線療法は有効か 推奨度 :C1 推奨文 : 放射線療法により多くの症例で寛解導入が可能である 生命予後は比較的良好であるため 単発や限局性病変 (T1,T2) の症例に対しては第一選択と判断される 解説 : 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞型多型 T 細胞リンパ腫はまれな病型であり 治療法の有効性を検討した報告は見られない 単発性病変を有する3 例に放射線治療を行った報告では全例寛解となっている (1) これらの症例は6~48ヶ月で再発しているが 再発病変は照射野外である また そのほかにも放射線療法を施行した12 例中 10 例で完全寛解 CRとなったと報告されている (2) 以上から 本病型は放射線感受性が良好であり とくに単発および限局性病変 (T1,T2) に対する初期治療として放射線療法 (RT) は有効と判断される また 切除可能な単発病変に対しては外科切除も選択可能である (3) 多発病変に対してはRT 可能であれば第一選択としてもよいが 照射野外の再発が多いことを考慮すると病変が広範囲におよぶ場合 (T3) には全身療法も考慮する 本病型はindolentな経過を示すことが多いことから放射線療法以外の局所療法も治療の候補となるが PUVA 療法は2 名に施行されいずれも部分寛解 PRであった (1 3) また mechlorethamineの外用例では効果が得られなかったとの報告もあり (1) 紫外線療法および外用療法は効果が乏しいと推測されるため 第一選択として推奨することはできない 文献 1 Friedmann D, Wechsler J, Delfau MH, Estève E, Farcet JP, de Muret A, Parneix-Spake A, Vaillant L, Revuz J, Bagot M. Primary cutaneous pleomorphic small T-cell lymphoma. A review of 11 cases. The French Study Group on Cutaneous Lymphomas. Arch Dermatol ;131: ( エビデンスレベルV) 2 Bekkenk MW, Vermeer MH, Jansen PM, van Marion AM, Canninga-van Dijk MR, Kluin PM, Geerts ML, Meijer CJ, Willemze R. Peripheral T-cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood ;102: ( エビデンスレベルV) 3 von den Driesch P, Coors EA. Localized cutaneous small to medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma: a report of 3 cases stable for years. J Am Acad Dermatol ;46: ( エビデンスレベルV) CQ24 原発性皮膚 CD4 陽性小 中細胞型多型 T 細胞リンパ腫に対して化学療法は有効か 推奨度 :C1 76

77 推奨文 : 単剤あるいは多剤併用化学療法を施行し 寛解に至った症例は報告されているが 症例数が少なく有効性の判断は困難である しかし 放射線療法では再発例が多いことから多発病変を有する症例 (T3) に対しては考慮してもよい 解説 : 放射線療法と同様に単剤あるいは多剤併用化学療法の有効性を他の治療法と比較した報告は見られない 単剤化学療法ではシクロフォスファミドを経口投与した6 例 ( シクロフォスファミド単独 2 例 ステロイド内服併用 4 例 ) ではCR,PRがそれぞれ3 例であった (1) 単剤化学療法は高い奏功率が期待できるが CR 症例は1 年以内に再発している また ドキソルビシンを含む多剤併用療法を施行した5 例では2 例でCRとなっている (2) これら化学療法を施行された症例の病変の範囲は不明であり 化学療法の効果の判断は難しいが 広範囲に病変を有する症例 (T3) や放射線療法による初期治療後の再発例に対しては化学療法を考慮すべきと判断される なお 化学療法以外の全身療法としてはIFN-αによる治療が5 例に行われ 2 例がCR,3 例がPRである (1) 他の治療が奏功しない症例や再発例には有望な治療法であるが インターフェロンαは本邦ではリンパ腫に対して保険適応がない 文献 1 Friedmann D, Wechsler J, Delfau MH, Estève E, Farcet JP, de Muret A, Parneix-Spake A, Vaillant L, Revuz J, Bagot M. Primary cutaneous pleomorphic small T-cell lymphoma. A review of 11 cases. The French Study Group on Cutaneous Lymphomas. Arch Dermatol ;131: ( エビデンスレベルV) 2 Bekkenk MW, Vermeer MH, Jansen PM, van Marion AM, Canninga-van Dijk MR, Kluin PM, Geerts ML, Meijer CJ, Willemze R. Peripheral T-cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood ;102: ( エビデンスレベルV) 77

78 Primary cutaneous CD4+ small / medium-sized pleomorphic T cell lymphoma ガイドラインの要約 病 期 治療法 T1 T2 T3 放射線療法 単剤化学療法 多剤併用化学療法 第一選択 症例によって選択可能 78

79 3. 成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (ATLL) ( 皮膚のみに病変を有する病型 ) ( 担当 : 浜松医大皮膚科八木宏明 ) はじめに皮膚型 ATLLの診断に関する統一された基準はなく その存在には否定的な考えもある このガイドラインでは 化学療法や移植などの全身療法の必要な症例は扱わず ATLLに伴う皮膚症状に関して skin-directed therapyが主となる例を扱うこととした ( 図 1 参照 ) ATLLの特異疹とは ATLLの臨床型は問わず血清抗 HTLV-1 抗体陽性で 皮膚組織にHTLV-1 のモノクローナルな取り込みのみられた皮膚症状と定義する 今回は 従来から皮膚型として報告されてきたもの を含め 末梢血中のATLL 細胞が5% 未満で 皮膚型またはくすぶり型以外の臨床型に属さないもの を暫定的に 皮膚のみに病変を有するATLL として扱った 図 1 病型ごとの治療と皮膚症状への治療法 (skin-directed therapy) CQ25. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対して治療は必要か 推奨度 : B, C1 推奨文 : skin-directed therapyを症状緩和の手段として行うことは妥当であるが ( 推奨度 B) 特異疹を伴うATLLは 皮膚症状を伴わないくすぶり型 ATLLより予後不良であるの 79

80 で 全身諸臓器への進展を注意深く観察することが重要である 皮疹を治療したことにより生命予後を改善させるというエビデンスはない ( 推奨度 C1) 解説 : Setoyamaらは 特異疹を伴うATLL 124 例について生存期間を検討し ( 文献 1; retrospective study) その中央値がATL 全体では12ヶ月 急性型が4ヶ月 リンパ腫型が7ヶ月 慢性型は14ヶ月 くすぶり型は16ヶ月であり 特異疹の有無を考慮しない Shimoyamaらの解析 ( 文献 2;retrospective study) と比較して予後不良であったと報告している 城野による皮膚のみの病変を有するATLL 患者 72 例の解析 (3) では紅斑丘疹を呈する例で生存率は 皮膚症状を呈さないくすぶり型のそれより有意に不良であり5 年生存率は60 70% であった 皮膚に腫瘤を呈する例では 生存率はさらに悪く リンパ腫型や慢性型と同等であり5 年生存率は20% 程度 (50% 生存期間 26ヶ月 ) であり 同等の皮膚病変を有する菌状息肉症との比較においても ATLLでは予後不良であることを示唆する ATLLにおいて特異疹が自然消退することは知られているが 自然消退の発生率は 18% 程度 ( 文献 4; 39 例中 7 例 retrospective study) である上に高率に再発を来す ATLLにおいて皮膚症状を含め病変が自然消退することは知られており 自然消退は良好な臨床経過のサインであるという考えもある (6) 自然消退の発生率は 皮膚病変においては18%( 文献 2;39 例中 7 例 retrospective study) と報告されており リンパ節と末梢血の病変における発生率 3.7%( 文献 1;82 例中 3 例 retrospective study) よりも高率である 皮膚病変における自然消退後の寛解期間は1 7ヶ月であったと報告されており (7) 全例が再発している 皮膚病変が自然消退したものの再発後に急速に進行した例もある (8) また皮膚以外の病変においても 無治療で寛解したものの再発を来たし死亡した例も報告されている (9) これらのことからATLの皮膚症状の自然消退は 必ずしも予後良好のサインではない 寛解後も皮膚症状のみならず白血化や他臓器浸潤としての再発の可能性も含めて注意深い観察が必要である 以上から 特異疹を有するATLLは特異疹を有さないATLLより予後不良である可能性が高い しかしながら 特異疹の改善を目標とした治療 (skin-direct therapy) として行われる副腎皮質ステロイド外用 紫外線療法 放射線療法やインターフェロンガンマ療法などが 生存期間の延長に寄与するというエビデンスは 現在のところ存在しない 特異疹のみのATLLにおいては skin-direct therapyは症状緩和の手段と位置づけ 皮膚病変の寛解後も全身諸臓器への進展を注意深く観察する必要がある (5) 文献 1. Setoyama M, Katahira Y, Kanzaki T. Clinicopathologic analysis of 124 cases of adult T-cell leukemia/lymphoma with cutaneous manifestations: the smouldering type with skin manifestations has a poorer prognosis than previously thought. J Dermatol Dec;26(12): ( エビデンスレベル IV) 80

81 2. Shimoyama M. Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report from the Lymphoma Study Group ( ). Br J Haematol Nov;79(3): ( エビデンスレベル IV) 3. 城野昌義 : 成人 T 細胞白血病 / リンパ腫の皮膚病変. Derma. 71 号 Page40-46( ) ( エビデンスレベル IV) 4. Kawabata H, Setoyama M, Fukushige T, Kanzaki T. Spontaneous regression of cutaneous lesions in adult T-cell leukaemia/lymphoma. Br J Dermatol Feb;144(2): ( エビデンスレベル IV) 5. 天野正宏, 瀬戸山充 : 成人 T 細胞白血病 リンパ腫の診断と治療. Derma. 80 号 Page49-57( ) ( エビデンスレベル V) 6. Shimamoto Y, Kikuchi M, Funai N, Suga K, Matsuzaki M, Yamaguchi M. Spontaneous regression in adult T-cell leukemia/lymphoma. Cancer Aug 1;72(3): ( エビデンスレベル IV) 7. Kawabata H, Setoyama M, Fukushige T, Kanzaki T. Spontaneous regression of cutaneous lesions in adult T-cell leukaemia/lymphoma. Br J Dermatol Feb;144(2): ( エビデンスレベル IV) 8. 中山樹一郎 : 自然消褪を示したATL 皮疹. 皮膚病診療 ( )25 巻 7 号 Page ( ) ( エビデンスレベル V) 9. 菊池雅子, 小野和俊, 島本義範, 他 : 自然寛解を示した成人 T 細胞白血病の1 例. 臨床血液 ( )34 巻 6 号 Page ( ) ( エビデンスレベル V) CQ26. ATLL の特異疹に対して紫外線療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : 皮膚以外への病変の有無に関わらずATLLの特異疹に対してPUVA 療法は試みても良い治療法であり皮膚症状の緩和効果は期待できるが 皮膚以外の症状への効果や生命予後の改善に対する効果は確認されていない 解説 : ATLLの特異疹に対する放射線療法の効果に関する良質なエビデンスは存在せず 効果が得られた経験例の報告の集積である 皮膚以外にも病変が存在した例を含めたATL 特異疹に対する複数例のretrospectiveな検討では 初発例では4 例中 4 例がPRであったのに対し 再発例では 9 例中 7 例がPR 2 例がNCであった 皮疹の型による効果では 紅斑では7 例中 6 例がPR 1 例がNC 丘疹では3 例中 2 例がPR 1 例がNC 結節では 3 例中 3 例がPRであったと報告されている (1) 以上は ATLLの皮膚症状に対する臨床効果の検討であり 全身症状や生命予後の改善効果は検討対象としていない 全身の紅斑丘疹を有する急性型 ATLLにおいPUVA 療法を試みたところ末梢血も含めてCRが得られたという報告がある (2) が 1 例だけの報告であり このskin-direct therapyが皮膚以外の症状も改善 81

82 させるという仮説を立証させうるだけの根拠に乏しい 以上から ATLLにおける特異疹では PUVA 療法は皮膚症状の緩和には効果が期待できる治療法である ただし皮膚以外の症状への効果や 生命予後も含めた十分な臨床上の効果は検討されていない なお ナローバンドUVBによる臨床効果は未だ検討されていない 文献 1. 片平充彦, 溝口志真子, 田中昭人, 瀬戸山充, 神崎保 : 成人 T 細胞白血病 (ATL) 患者の皮膚病変に対する治療法の比較検討. 皮膚のリンフォーマXVIII Page46-49( ) ( エビデンスレベルV) 2. 竹森信男, 平井克幸 : 成人 T 細胞白血病の治療におけるPUVA 療法の意義 PUVA 療法は白血病細胞のアポトージスを誘発. Human Cell( )8 巻 3 号 Page ( ) ( エビデンスレベルV) CQ27. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対してインターフェロン療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : 皮膚に病変が限局するATLLに対してインターフェロンガンマは試みてよい治療法であるが 皮膚以外の症状への効果や生命予後の改善に対する効果は確認されていない 解説 : 皮膚に病変が限局するATLLに対するインターフェロンガンマの効果に関する臨床試験は オーガンマ筋肉注射の有効性による後期第 II 相試験のものが報告されているのみである ( 文献 1; 非盲検試験 ) それによれば 皮膚に病変が限局するATLL 対象患者 2 2 例のうち CRが5 例 PRが7 例で奏効率は54.5%(22 例中 12 例 )CR 率 22.7% (22 例中 5 例 ) であった 2000 年からオーガンマは ATLLの皮膚症状に対して健保適応が承認されている 治療効果が得られた例として大型の腫瘤の縮小 (2) や紅斑 丘疹の2 症例 (3) などの使用経験が少数報告されている オーガンマは副作用として 白血球減少 肝機能障害 腎不全 うつ ショックなどが報告されているがATLL 患者における発現頻度は不明である ステロイド外用剤や紫外線療法に抵抗性の症例では試みてもよい治療法であるが 副作用を含めた有用性や 皮膚以外の症状への効果 生命予後改善効果に関しては 市販後臨床試験の結果を待たなければならない 文献 1. 石原和之 : 成人 T 細胞白血病 リンパ腫を対象としたOH-6000の後期臨床第 II 相試験. Skin Cancer( )12 巻 2 号 Page ( )( エビデンスレベル III) 2. Oba T, Suzuki R, Miyamura K, Kodera Y. Huge mass of cutaneous-type adult T-cell 82

83 leukemia which responded to interferon gamma. Intern Med. 2007;46(3):147.( エビデンスレベル V) 3. 片平充彦 ( 鹿児島大学 ), 福重智子, 瀬戸山充, 神崎保 : IFN-γがATL 特異疹に対し有効であった2 例. 西日本皮膚科 ( )64 巻 6 号 Page769( ) ( エビデンスレベル V) CQ28. ATLL の特異疹に対して放射線療法は有効か 推奨度 : C1 推奨文 : 皮膚以外への病変の有無に関わらずATLLの特異疹に対して放射線療法は試みても良い治療法であり皮膚症状の緩和効果は期待できるが 生命予後の改善に対する効果は確認されていない 解説 : 皮膚に病変が限局するATLLに対する放射線療法の効果に関する良質なエビデンスは存在せず すべて経験例の報告である 電子線による治療の報告は 皮膚の結節や腫瘤に対して行われ (1-5) 腫瘍の縮小や消退といった効果が見られ 1 例では20Gyの照射により腫瘤が消退した後に 皮膚浸潤細胞の PCR 法にて腫瘍細胞の消退を証明している (3) また軟レントゲン線( デルモパン ) 照射も試みられ (5) 腫瘍縮小効果が得られている 皮膚以外にも病変が存在した例を含めたATLL 特異疹に対する効果の検討では 5 例 ( 紅斑 1 例 結節 2 例 腫瘤 2 例 ) の特異疹に対して放射線療法を行い全例でCRであったという報告がある (6) 末梢血に異型リンパ球の見られた例における皮膚腫瘤に対してのリニアックX 線照射にて腫瘤の消退と末梢血からの異型細胞の消退が見られたという報告もある (7) 以上のことから ATLLにおける特異疹では 皮膚のみに病変を有する例でも皮膚以外にも病変を有する例でも 皮膚症状の緩和には効果が期待できる治療法である ただし生命予後も含めた十分な臨床上の効果は検討されていない 文献 1. 津田毅彦, 石川雅士, 伴野朋裕, 藤澤裕志, 今門純久, 大塚藤男, 森尚義 : 長期の臨床経過をたどり皮膚型 ATLと考えた1 例. 皮膚のリンフォーマXXI Page78-81( ) ( エビデンスレベル V) 2. 池野史典, 濱田理恵, 清家正博, 小玉肇 : 腫瘍細胞浸潤による骨融解が続発した皮膚型 ATLL. 皮膚科の臨床 ( )46 巻 1 号 Page29-32( ) ( エビデンスレベル V) 3. Suga M, Yamaguchi M, Ichimiya M, Yoshikawa Y, Hamamoto Y, Muto M. A rare case of the cutaneous form of adult T-cell leukaemia/lymphoma: assessment of remission by PCR for clonal T-cell receptor gamma gene rearrangements in an electron 83

84 beam-irradiated cutaneous lesion. Clin Exp Dermatol Jan;30(1):40-2. ( エビデンスレベル V) 4. 村松重典, 赤堀亘, 桧垣淑子, 岩佐智子, 大月亜希子, 貞政裕子, 吉池高志 : 成人 T 細胞白血病 / リンパ腫の経過中に併発した後天性魚鱗癬の1 例. 角化症研究会記録集 21 巻 Page ( ) ( エビデンスレベル V) 5. 峯嘉子, 山本雄一, 平良清人, 粟澤遼子, 安里豊, 上里博, 宮城嗣名 : 皮膚腫瘤の出没がみられた長期生存中のAdult T-cell Leukemia/Lymphoma(ATLL) の1 例. 西日本皮膚科 ( )69 巻 5 号 Page ( ) ( エビデンスレベル V) 6. 片平充彦, 溝口志真子, 田中昭人, 瀬戸山充, 神崎保 : 成人 T 細胞白血病 (ATL) 患者の皮膚病変に対する治療法の比較検討. 皮膚のリンフォーマXVIII Page46-49( ) ( エビデンスレベルV) 7. 苅谷清徳, 磯貝善蔵, 宮脇さおり, 大野裕子, 森田明理 : 背部に単発腫瘤を認めた成人 T 細胞白血病 リンパ腫の1 例. 皮膚科の臨床 ( )47 巻 3 号 Page ( ) ( エビデンスレベルV) CQ29. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対してレチノイドは有効か 推奨度 : C2 推奨文 : 皮膚のみに病変を有するATLLに対してレチノイドは有効かもしれないが 根拠がないので勧められない 解説 : 本邦で発売されているレチノイドはエトレチナートとトレチノインのみであり いずれもATLLに対しては未承認である ATLLの皮膚症状に対するエトレチナートの効果として1 例の有効例が報告されている (1) 報告例では エトレチナートを60mgから開始し 34ヶ月かけて漸減して1 回目を終了し47ヶ月の寛解期間を得ている その後は再発のつど 30mgから開始して寛解している トレチノイン ( オールトランスレチノイン酸 ATRA) は 国内では現在のところ急性前骨髄球性白血病の治療に承認されているが ATLLへの適応はない 皮膚のみに病変を有するATLLに対するpilot studyでは 6 例中 3 例がPR( 皮膚症状が50% 以上改善 ) であり重篤な副作用は出現しなかった (2) その内の1 例では 皮膚生検組織でHTLV-I porviral DNAが消失した (3) これらのことから 十分な解析によるエビデンスは得られていないが 皮膚のみに病変を有するATLLに対してレチノイドは有効である可能性はある 文献 1. Inozume T, Matsue H, Furuhashi M, Nakamura Y, Mitsui H, Ando N, Mitzutani M, Miyahara A, Kawamura T, Shibagaki N, Tsukamoto K, Shimada S. Successful use of 84

85 etretinate for long-term management of a patient with cutaneous-type adult T-cell leukaemia/lymphoma. Br J Dermatol Dec;153(6): ( エビデンスレベルV) 2. Maeda Y, Yamaguchi T, Hijikata Y, Tanaka M, Hirase C, Takai S, Morita Y, Sano T, Miyatake JI, Tatsumi Y, Kanamaru A. Clinical efficacy of all-trans retinoic acid for treating adult T cell leukemia. J Cancer Res Clin Oncol. 2007( エビデンスレベルIV) 3. Maeda Y, Yamaguchi T, Ueda S, Miyazato H, Matsuda M, Kanamaru A. All-trans retinoic acid reduced skin involvement of adult T-cell leukemia. Leukemia Jun;18(6): ( エビデンスレベルV) CQ30. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対してシクロスポリンは有効か 推奨度 : D 推奨文 : 皮膚のみに病変を有するATLLに対してシクロスポリンの投与は禁忌である 解説 : ATLLの皮膚症状に対してシクロスポリンを投与したという報告は存在しないが 乾癬や 臓器移植後の患者に対する治療としてのシクロスポリン投与中に HTLV-1 無症候性キャリアにATLLが発症した例が報告されている (1-3) もとよりシクロスポリンは悪性腫瘍患者に対しては禁忌であり 皮膚のみに病変を有するATLLに対しても禁忌である 文献 1. Tsurumi H, Tani K, Tsuruta T, Shirato R, Matsudaira T, Tojo A, Wada C, Uchida H, Ozawa K, Asano S. Adult T-cell leukemia developing during immunosuppressive treatment in a renal transplant recipient. Am J Hematol Dec;41(4): ( エビデンスレベルV) 2. 幸田公人, 竹内常道, 新村眞人 : シクロスポリンによる膿疱性乾癬治療中に紅色局面で診断された成人 T 細胞リンパ腫の1 例. 臨床皮膚科 ( )58 巻 7 号 Page ( ) ( エビデンスレベルV) 3. Watabe H, Soma Y, Obara W, Murakami N, Kawase A, Mizukami T, Koike M, Shibuya Y, Mizoguchi M. Adult T-cell lymphoma/leukaemia developing in a patient with psoriasis treated with long-term cyclosporine. Acta Derm Venereol. 2006;86(2): ( エビデンスレベルV) 85

86 4. その他の病型 1) 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 CQ31. 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型に対してCHOPは有効か 推奨度 : C2 推奨文 : 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型に対するCHOP 療法は概して反応は悪いか 一時的である 解説 : 症例数が少なく 十分な検討はされていないが 多くは化学療法に抵抗性を示す 腫瘍細胞は 多剤耐性遺伝子 P 糖蛋白を発現していることが多く CHOP 療法が十分な効果を発揮しない理由の一つと考えられている [1-3] 文献 1. Yamaguchi M., Kita K, Miwa, H, et al. Frequent expression of P-glycoprotein/MDR1 by nasal T-cell lymphoma cells. Cancer 2001; 76: ( エビデンスレベルV) 2. Yamamoto T., Iwasaki T., Watanabe N, et al. Expression of multidrug resistance P-glycoprotein on peripheral blood mononuclear cells of patients with granular lymphocyte-proliferative disorders. Blood 1993; 81: ( エビデンスレベル V) 3. Oshimi K. Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies. Brit J Haematol 2007; 139: ( レヴューにつき未評価 ) CQ32. 節外性 NK/T 細胞リンパ腫に対して放射線療法と化学療法の併用は有効か 推奨度 : C1 (B)* * 限局性病変に対して推奨文 : 限局性病変に対しては放射線療法に次いであるいは同時にDeVIC 療法を加える治療を勧める 解説 : 放射線療法と同時にDeVIC 療法を実施する治療法が JCOGの標準的プロトコールに採用され そのデータを解析中である (JCOG0211-DIのphase I portion) 放射線を加えることから限局性病変が主たる対象疾患になる 進行期あるいは多発性病変に対しては SMILE-PII のプロトコール (JCOG: が進められているが その評価は今後の解析を待たなくてはならない 香港グループは ProMACE / CytaBOMに続き 放射線療法を行なってきたがその治療効果の評価は不明である 本症に対するCHOP 療法の効果は一時的か 抵抗性を示すことが多い [1,2] 同種血液幹細胞移植の多施設での成績では NK 細胞腫瘍全体では 2 年間の病状進行のない生存率は34% で 全体の2 年生存率は40% であった [3] 10ヶ月間再発や進行がない症例では 観察期 86

87 間中は生存が認められた Oshimiらの疫学調査から 生命予後が3,4 年以降プラトーになる傾向がみられ 症例の中には寛解導入が可能な症例が存在する [4] これらのデータは 治療に反応して寛解に導入できる症例が存在することを示していると思われる 文献 1. Yamaguchi M, Ogawa S, Nomoto et al. Treatment outcome of nasal NK-cell lymphoma: a report of 12 consecutively-diagnosed cases and a review of the literature. J Clin Exp Haematopathol 2001; 41: ( エビデンスレベルV) 2. Yamaguchi M., Oguchi M., Tobinai K et al. Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for newly-diagnosed, localized nasal NK/T-cell lymphoma: results of a phase I portion of JCOG0211-DI. Blood 2005; 106, Abstract ( エビデンスレベルV) 3. Mutashige N, Kami M, Kishi Y, et al. Allogenic haematopoietic stem cell transplantation as a promising treatment for natural killer-cell neoplasms. Brit J Haematol 2005; 130: ( エビデンスレベルⅤ) 4. Oshimi K. Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies. Brit J Haematol 2007; 139: ( レヴューにつき未評価 ) 2) CD4+CD56+ 血液 皮膚腫瘍 CQ33. CD4+,CD56+ 血液 皮膚腫瘍 ( 芽球性 NK 細胞リンパ腫 ) に化学療法は有効か 推奨度 : C1 C2 推奨文 : 多剤併用療法の効果は一時的で ( 推奨度 C1) ほとんどの例が数年で不幸な転帰をとる ( 推奨度 C2) 解説 : 本症の腫瘍細胞は CD123(IL-3Rα 鎖 ) とTCL1(lymphoid protooncogene) が陽性になり plasmacytoid dendritic cell 由来の腫瘍と考えられ リンパ腫のカテゴリーから外れるために上記の呼称となった Bekkenk らの63 症例の解析では 男性に約 2 倍多く 平均発症年齢は67 歳 (8-89 歳 ) である [1] 診断時にすでに46% の例で骨髄浸潤を認め 経過中に72% で骨髄浸潤が生じる CHOP 療法が用いられることが多いが 治療効果は乏しく 平均生存期間は皮膚病変の症例では約 25ヶ月 [1,2] であり 皮膚外病変を有する場合はさらに短い 血液幹細胞移植によって生存延長が可能という報告があるが 治療効果の評価は今後の問題である [3] 文献 1. Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from 87

88 the literature. Ann Oncol 2004; 15; ( レビュー ) 2. Suzuki R, Nakamura S, Suzumiya J et al. Blastic natural killer cell lymphoma/leukemia (CD56-positive blastic tumor). Prognostication and categorization according to anatomic sites of involvement, Cancer 2005;104: ( エビデンスレベルV) 3. Mutashige N, Kami M, Kishi Y, et al. Allogenic haematopoietic stem cell transplantation as a promising treatment for natural killer-cell neoplasms. Brit J Haematol 2005; 130: ( エビデンスレベルⅤ) 88

89 5. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫 ( 大野貴司 岡山大学 ) 概説原発性皮膚 B 細胞リンパ腫 (primary cutaneous B-cell lymphoma, PCBCL) は 2005 年 1) の WHO-EORTC 分類では原発性皮膚辺縁帯 B 細胞リンパ腫 (primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma,pcmzl) 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫(primary cutaneous follicle center B-cell lymphoma, PCFCL) 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫, 下肢型 (primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type, PCLBCL, leg type) 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫, その他 (PCLBCL,other) および血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫 (intravascular large B-cell lymphoma) に分類される 予後因子として TNM 病期分類ほか病型分類が重要な因子であり WHO-EORTC 分類では PCMZL,PCFCL は予後良好の indolent 群 PCDLCL-leg type, PCLBCL-other, intravascular large B-cell lymphoma は予後不良の intermediate 群に分類されている 文献 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. BLOOD ;105: Sneff NJ and Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results on a large cohort primary cutaneous B-cell lymphomas and comparison with the system used by the Dutch cutaneous lymphoma group. Brt J Dermatol 2007; 157: CQ34: 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対してリツキシマブ治療 ( 局所投与含む ) は有効か 推奨度 :C1 推奨文 : 2005 年以降でPCBCLに対するリツキシマブ治療の比較試験の報告は現在まで見られないが エビデンスレベルVの症例報告では全身投与 局所投与ともに有効であった報告が見られる 解説 :Gellrichら[1] はPCBCL10 症例に対し リツキシマブ 8クールの全身投与を行い 70% の症例でCRとなったと報告している 症例数は10 例と統計的な有意差は得られないがエキスパートエビデンスとしてPCBCLに対してリツキシマブは推奨される Fink-Puchesら [2] はPCBCL(PCMZL 4 例 PCFCL5 例 ) にリツキシマブの全身投与 2 例行いCR となり 7 例で局所投与を行いPCMZLの1 病変を除き 6 例でCRとなったと報告している Kerlら [3] は9 例のPCBCL(PCMZL4 例 PCFCL4 例 ) で PCMZL3 例 PCFCL3 例に局所投与 全身投与 PCMZL1 例 PCFCL1 例に全身投与を行い すべての症例でCRとなった リツキシマブの局所投与は使用量を減少させることができたが 局所投与群では4 例に平均 6ヶ月の経 89

90 過観察で新病変の再燃を認めた Nagasakaら [4] はリツキシマブ全身投与 6クールで腫瘤が消失したPCFCLの1 例を報告している Roguedasら [5] はFCLに対してリツキシマブを局所投与し 投与部以外の病変も縮小したことを報告している Kyrtsonisら [6] は2 例のPCMZLの多発病変に5-15mgのリツキシマブを週 2 回局注し病変部が消失したと報告している 文献 1.Gellrich S, Muche JM, Wilks A et al. Systemic eight-cycle anti-cd20 monoclonal antibody(rituximab) therapy in primary cutaneous B-cell lymphomas-an applicational observation. Brt J Dermatol 2005;153: ( エビデンスレベルV) 2.Fink-Puches R, Wolf IH, Zalaudek I et al. Treatment of primary cutaneous B-cell lymphoma with rituximab. J Am Acad Dermatol 52:847-53,2005. ( エビデンスレベルV) 3.Kerl K, Prins C, Saurat JH et al. Intralesional and intravenous treatment of cutaneous B-cell lymphoma with the monoclonal anti-cd20 antibody rituximab:report and follow -up of eight cases. Brt J Dermatol 2006; 155: ( エビデンスレベルV) 4.Nagasaka A, Matsue H, Kawamura T et al. Complete remission of primary cutaneous follicle-center cell lymphoma(eortc criteria)/diffuse large B-cell lymphoma(whocriteria) by single first-line therapy with rituximab. J Dermatol 2006; 33: ( エビデンスレベルV) 5.Roguedas AM, Watier H, Paintaud G et al. Intralesional therapy with anti-cd20 monoclonal antibody rituximab:local and systemic efficacy in primary cutaneous B-cell lymphoma. Brt J Dermatol 2005; 152: ( エビデンスレベルV) 6.Kyrtonis MC, Siakantaris MP, Kalpadakis C et al. Favorable outcome of primary cutaneous marginal zone lymphoma treated with intralesional rituximab. Brt J Haematol2006; 77: ( エビデンスレベルV) CQ35: 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して化学療法とリツキシマブの併用は有効か 推奨度 :C1 推奨文 :PCLBCL,leg typeに化学療法とリツキシマブの併用は有効である解説 : 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の治療にintermediate 群では化学療法が必要な場合もある 化学療法にリツキシマブを併用した有効性に関してGrangeら [1] によると PCLBCL,leg typeに対しリツキシマブを併用した化学療法 (anthracycline 系抗癌剤含有 ) は 91.6% の症例でCRとなり 他の化学療法を受けた患者に比べてshort term の転機で有意差があった 90

91 文献 1. Grange F, Beylot-Barry M, Courville P et al. Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type-clinicopathological features and prognostic analysis in 60 cases. Arch Dermatol 2007; 143: ( エビデンスレベルV) CQ36: 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対してインターフェロン療法は有効か 推奨度 :C1 ( 本邦での保険適応薬はない ) 推奨文 : 欧米ではインターフェロンα2aを用いたPCBCLの治療報告があり 有効と報告されている 解説 :Cozzioら[1] はPCMZLの患者 8 人に週 3 回 300 万単位のリコンビナントインターフェロンα2aを局所投与治療を行った すべての症例で病変の消褪がみられた (3-20 週 平均 8.5 週 ) 2 症例で病変の再燃がみられたが再投与により 病変部は消失した 文献 1. Cozzio A, Kempf W, Schmid-Meyer R et al. Intra-lesional low-dose interferon α 2a therapy for primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma. Leukemia and lymphoma 2006; 47: ( エビデンスレベルV) CQ37: 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して放射線療法は有効か 推奨度 :B 推奨文 :2005 年以降でPCBCLに対して放射線療法は有効であるとの比較試験のデータの報告はないが 最近のコホート研究報告でエビデンスレベルIVの報告がある しかし PCLBCL, leg typeなどintermediate 群では放射線療法のみでは治療が不十分である可能性がある 解説 :Sactisら[1] は皮膚原発性 B 細胞リンパ腫患者 29 例に放射線療法 Gyを行い 皮膚病変の治療に有効であったと報告している Cuneytは [2]PCBCLに放射線療法を施行し1 例で51ヶ月のCRが得られたと報告している Sneffら [3] はWHO-EORTC 分類により分類した153 例のPCBCL 患者における放射線療法の有効性を多施設 コホート研究により評価し PCBCLに対して放射線療法が推奨される治療法であることを報告した しかし 病変が下肢にみられたPCFCLおよびPCLBCL,leg typeに関しては放射線治療以外の治療が必要であることを報告した 文献 91

92 1. De Sanctis V, Osti MF, Berardi F et al.:primary cutaneous lymphoma :local control and survival in patients treated with radiotherapy. Anticancer Res. 2007; 27: ( エビデンスレベルV) 2. Ulutin HC, Ozturk B, Onguru O et al. Treatment of primary cutaneous B-cell lymphoma with radiotherapy.radiation Medicine 2005; 23: ( エビデンスレベルV) 3. Senff NJ, Hoefnagel JJ, Keelis KJ et al. Results of radiotherapy in 153 primary cutaneous B-cell lymphomas classified according to the WHO-EORTC classification. Arch Dermatol 2007;143: ( エビデンスレベルIV) CQ38: 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して放射線療法と手術療法はどちらが有効か 推奨度 :C1 ( 両者とも推奨 ) 推奨文 :PCMZL,PCFCL では放射線療法 手術療法で再発率に差は見られていない 現在までのエビデンスでは放射線療法 手術療法共にC1で推奨されると考える 解説 :indolent 群のPCBCLでは手術療法 放射線療法が第一選択治療である Zinzaniら [1] は467 例の登録された467 例のPCBCL 患者のうちPCMZLとPCFCL 患者で手術療法を受けた群と 放射線療法を受けた群で比較し 再発率で両者に差がないことを報告している Hallermannら [2] はPCLBCL35 例の検討で 症例が少なく有意差はないが放射線療法で5 2% 手術療法で54% のCRが得られたと報告している Hoefinageら [3] の報告 3によるとPCMZLの治療では放射線療法と 手術療法は共に有効であった 症例数が50 例であり有意差の検定は行っていない 文献 1. Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N et al. Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma:the Italian study group for cutaneous lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: ( エビデンスレベルV) 2. Hallermann C, Niermann C, Fischer RJ et al. New prognostic relevant factors in primary cutaneous diffuse large B-cell lymphomas. J Am Acad Dermatol 2007; 56: ( エビデンスレベルV) 3. Hoefnagel JJ, Vermeer MH, Jansen PM et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma-clinical and therapeutic features in 50 cases. Arch Dermatol 2005; 141: ( エビデンスレベルV) CQ39. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に外用療法は有効か 92

93 推奨度 :C1 C2 推奨文 : 皮膚原発性 B 細胞リンパ腫に対する外用療法有効性検討の報告は少ない 本邦での報告は検索できず わが国では外用療法の薬剤と有効性に関して今後検討が必要である 解説 :Bachmeyerら[1] はPCMZLの2 例の放射線治療後の再発病変に対して0.05%chlobetasol propionateクリームと0.02%mechlorethamineローションを1 日 1 回外用し2 週間後に皮疹が消失したと報告している 文献 1. Bachmeyer C, Orlandini V, Aractingi S. Topical mechlorethamine and chlobetasol in multifocal primary cutaneous marginal zone-b cell lymphoma. Br J Dermatol 2006; 154: ( エビデンスレベルV) CQ40. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して光力学療法 (PDT) は有効か 推奨度 :C1 C2 推奨文 :PDTは菌状息肉症など皮膚 T 細胞リンパ腫に対しての治療として欧米ではしばしば行われる治療法である 皮膚原発 B 細胞リンパ腫についての有効性はまだ確立しておらず 欧米の報告でもパイロット研究があるのみで 有効性の検討が尚必要である わが国では皮膚リンパ腫に対するPDTはまだ報告が少なく 推奨レベルに達する報告はみられない 解説 :Moriら[1] はPCBCL 3 例 (PCFCL1 例 PCMZL2 例 ) に20%ALA 外用後 照射治療 (incoherent light) を照射治療した 2 例では1 回照射で 1 例では 2 回照射を行い 3 例とも照射 1 週間後に完全寛解となった 文献 1. Mori M, Campolmi P, Mavilia L et al. Topical photodynamic therapy for primary cutaneous B-cell lymphoma: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2006; 54: ( エビデンスレベルV) 93

94 別添資料皮膚リンパ腫診断と病期分類の手引き 1. 皮膚リンパ腫診断 治療のフローチャート 2. 菌状息肉症とSézary 症候群 3. 菌状息肉症 /Sézary 症候群の臨床像と組織所見 4. 皮膚 NK/T 細胞リンパ腫 ( 菌状息肉症 Sézary 症候群以外 ) ( 節外型 NK/T 細胞リンパ腫 鼻型を含む ) 5. 皮膚 B 細胞リンパ腫 引用文献のまとめ ( 準備中 ) 94

95 皮膚リンパ腫診断と病期分類の手引き 1. 皮膚リンパ腫診断 治療のフローチャート 問診家族歴 出身地 ( 両親 配偶者を含む ) 発症時期 既往歴 輸血歴 職歴 薬剤摂取歴 合併症など 臨床所見 皮疹の正確な記載と記録 理学所見 全身状態 ( 発熱 盗汗などの B 症状の有無 ) リンパ節腫大 肝脾腫 生検 ( 皮膚 リンパ節 ) ホルマリン固定 凍結 ( 免疫染色 DNA RNA 抽出 ) 細胞浮遊液 ( 培養 染色体解析 FACS 解析 FISH 法など ) DMSO 添加培地で凍結保存 ( 将来の細胞学的解析 ) 一般血液検査血算 血像 血液生化学 尿検査 ウイルス抗体 (HTLV-1, EBV など ) sil-2r 末血リンパ球フェノタイプ (T,B,NK, 単球 ) など 病理 免疫病理所見 HE 所見 : 皮膚 リンパ節 骨髄腫瘍細胞フェノタイプ解析 :CD2,3,4,5,8,10,16,20,25,30, CD45RA,45RO,56,79a,LCA,EMA, MIB-1, TIA-1, TdT, granzyme B, ALK, bcl-2, bcl-6, MuM-1, Ig, κ λなど ) EBV:EBER (in situ hybridization) 骨髄検査骨髄像 クロット標本 染色体解析遺伝子診断 T 細胞受容体 Ig 遺伝子再構成解析ウイルス遺伝子 (HTLV-1,EBV など ) 画像診断 Ga シンチ CT, MRI, FDG/PET など 病型 病期診断病型分類 : 新 WHO-EORTC 分類 (2005) その他 TNM 分類 : 菌状息肉症 /Sézary 症候群 上記以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類 (ISCL/EORTC2007) Ann Arbor/Cotswold 分類など IPF(International prognostic factor) 評価 治療の選択と効果判定 登録 * 皮膚リンパ腫診療ガイドラインの有効利用 * 登録制度は 2007 年から 全国皮膚科認定施設を通しての症例数調査 拠点施設における前向き調査を実施

96 2. 菌状息肉症と Sézary 症候群浜松医科大学皮膚科八木宏明 はじめに 皮膚原発悪性リンパ腫 cutaneous malignant lymphoma(cl) は, 皮膚を主たる病変とするリンパ腫であり 多くは皮膚に親和性をもったリンパ球が悪性化したものである. 本邦では CL の 90% 以上が T 細胞由来である そのなかで代表的なものである菌状息肉症 (mycosis fungoides MF) とセザリー症候群 (Sézary syndrome SS) では, 皮膚に広範な CD4 陽性の T 細胞の浸潤をみる. 頻度的に最も経験することが多いのは MF であり この疾患では診断時の年齢は60 才以降の高齢者に多いが 紅斑期が10 年以上に続く例が多いことと 初期には診断が困難なことから実際の発症年齢は 40 代位と推測される 歴史的には 米国のグループは MF,SS およびそれら類縁の CD4 陽性 T 細胞性リンパ腫を皮膚 T 細胞リンパ腫 cutaneous T cell lymphoma(ctcl) としているが, ヨーロッパのグループは MF,SS を含め T 細胞による CL はすべて CTCL と総称してきた このため これまで論文などに使われていた CTCL という呼称には若干の混乱がみられている. 用語の解釈の違いであるので どちらが正しいというものではないが WHO と European Organization for Research and Treatment of Cancer のメンバーが中心となって 2005 年に示された最新の WHO-EORTC 分類 (1) では後者の立場をとっており 現在は後者が一般的である 従って ここでは後者の広義の解釈を採用する CTCL の分類 CL が特異な臨床像, 生物行動を示すリンパ腫集団である以上, それに対応した分類が必要となる. しかし, 実際には CL の病態が多くの点で完全に解明されておらず, 分類は暫定的なものにならざるをえない. WHO-EORTC 分類では MF SS はそれぞれ CTCL のなかの独立した疾患単位に分類されている MF の variants and subtypes としては folliculotropic MF, pagetoid reticulosis, granulomatous slack skin の3 疾患が挙げられている ここでの pagetoid reticulosis とは localized type に限られ 従来の disseminated type は MF に組み入れるか CD8 陽性例では他のしかるべき CTCL の分類に組み込まれるべきであるとされている 初期の MF の診断 CTCL を含め 最近のリンパ腫の診断技術はめざましいが 初期の MF を的確に診断することは 未だ容易なことではない 主な理由は 初期の皮疹には相当数の非腫瘍性の炎症細胞浸潤が混在し必ずしも画一的な病理組織像を呈さないことや診断技術を駆使してもモノクローナルなパターンを証明し得ないことなどにある 鑑別すべき疾患としては 1) 皮膚に生じた MF 以外のリンパ腫 2) 局面状類乾癬 3) アトピー性皮膚炎を含む湿疹皮膚炎群 4) 薬疹などが挙げられる 1)2) の診断には 常に MF の存在が意識されているはずであるので 全く違った方向に診断が進んでしまうことはないはずである 1) の中でも重要な成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (ATLL) の鑑別に関しては次の項に述べる 2) に関しては MF との異同が論じられている すべての局面状類乾癬を MF とみなすという考え方は この混乱に対する単純明快な解決策ではあるが 逆に MF の治療効果の比較検討と それに基づく治療法の選択を複雑なものにしてしまう可能性がある 3) に関しては MF が非常に慢性進行性の疾患であることもあり若年者にも少なからず初期の患者が存在することや 血液検査で IgE や好酸球数の上昇がみられることから重要な鑑別疾患である

97 実際 私たちの施設で経験する症例の多くはその経過中にどこかの施設でアトピー性皮膚炎という診断を受けている 薬疹に関しては 臨床的にも病理学的にも鑑別の困難な例が存在する 試験的な薬剤の中止も積極的に取り入れられるべきである ATLL の鑑別 本邦において鑑別に最も重要な疾患は ATLL である 特に 皮膚型 ATLL (2) は MF と区別がつかない例も多く 血液検査で抗 HTLV-1 抗体の検査は必須である 一般的には 抗 HTLV-1 抗体が陰性であることを確認するために血液検査を行うことになる もし抗 HTLV-1 抗体が陽性であった場合は 皮膚生検組織での HTLV-1 provirus DNA のサザンブロット法を行う HTLV-1 provirus DNA の単クローナルな取り込みが見られず MF の診断に合致する所見を認めた場合は 抗 HTLV-1 抗体陽性の MF と診断する ただし経過中に繰り返し検査が必要である MF の診断に関する新しい考え方 他の CL 同様に 病期が進むほど MF の診断は容易となる そこで初期の MF の診断基準として International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) が 2005 年に診断のポイント制を提唱している (3) ので紹介する 表 1に診断において提唱されている主要 4 項目を示した 以下に個々の項目 (a d) について解説する a) 臨床所見最も大切な臨床所見は 発疹が持続性であるという点である ステロイド外用剤で一時的に軽快したように見えても再燃しながら持続 次第に皮疹の数が増え 個疹の大きさも増大する 一部の皮疹では自然消退も見る まだらな色素沈着と 毛細血管拡張 表皮萎縮が並列 混在しいわゆる cigarette paper 用を呈する poikiloderma が最も特徴的な発疹である 例外的に unilesional MF という単発の症例も存在するが 典型的には身体の複数の部位にわたって多発する 非露光部 特にウエストラインから大腿部の間 側腹部 大腿と上肢の内側 ( 日光の当たりにくい部位 ) が好発部位である b) 皮膚病理組織像初期の MF の皮膚病理組織学的検査においては 生検部位へのステロイド外用剤などが検査結果に大きく影響するので 最低 2 週間は中止しなければならない 一般的に MF の診断をする上で参考になる重要な所見としては 正常リンパ球よりわずかに大きなクロマチンに富んだ不規則に入り組んだ核を持つ異型リンパ球の出現 個々に halo を持つ 異型リンパ球の表皮内浸潤 表皮基底層に沿って pagetoid pattern を取りながら ひとつずつ一列に浸潤するリンパ球浸潤 単一または 少数で集族して表皮内に spongiosis を伴わずに浸潤するリンパ球 ( 必ずしも異型性は明らかではなくてもよい ) などが挙げられる ISCL の提唱基準では 初期の MF での病理組織像として表の3 項目を満たせば2ポイントが与えられる これらは MF に特異的な所見ではないが 初期の MF は病理組織像だけで診断できるものではないので 他の3つの所見とのポイント合計で特異性は十分に補えるものとしている

98 c) 遺伝子生物学的検査 PCR を用いた T 細胞受容体の解析が勧められている この方法は 1% のクローンが存在すれば陽性となるので 初期の MF の診断には感度 特異性ともに申し分ない 本邦において一般的に外注検査機関で行われている T 細胞受容体に対するサザンブロット法は 5% 以上のクローンが存在しないと陽性所見が得られないため 初期の MF の診断に適するほど鋭敏ではない d) 免疫組織化学的所見末梢成熟 T 細胞でほとんどの細胞が発現する CD2,CD3,CD5,CD7 が表に示された割合以下に発現が欠失している場合か 表皮内に浸潤した細胞の表面抗原の発現が 真皮内のそれと不調和 (discordance) がある場合に診断のポイントが付与される この discordance とは CD2, CD3, CD5, または CD7 の表面抗原の発現が 表皮内と真皮内の浸潤リンパ球でどちらか一方にだけ陽性 ( あるいは陰性 ) になるというような偏りがある場合を意味する CD8 陽性 MF という考え方 稀ではあるが 腫瘍細胞が CD4 陰性で CD8 陽性を示す例がある このような例では 表面抗原の発現以外は 一般的な CD4 陽性 MF と臨床的にも区別がつかないので WHO-EORTC 分類では MF と区別する必要はないとされている CD8 陽性 CTCL のごく一部は aggressive な経過と特徴的な臨床像を呈し primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8 cytotoxic T-cell lymphoma と診断され 全く別の疾患である 紅皮症を呈する CTCL の診断に対する新しい考え方 臨床的に紅皮症のかたちをとる CTCL の代表的疾患は SS である しかし 紅皮症になっても必ずしも末梢血にリンパ腫細胞の存在しない例 ( つまり白血化していない例 ) も多い 以前から pre-ss などと呼ばれ そのような症例の取り扱いをどのようにするか曖昧であった そこで ISCL は 2002 年に紅皮症を呈する CTCL(erythrodermic CTCL E-CTCL) として表 2のような3 種類の病型を提唱している (4) TNBM 分類では以前から SS を区別する末梢血所見は明確ではなかったが 今回 B2 という rating を採用し より明確化を目指している また B2 を満たさない紅皮症には MF から続発したものと 典型的な MF の先行がなく 最初から紅皮症で始まった例を区別し 後者は E-CTCL, not otherwise specified としている つまり同じ紅皮症でも発症時の状態が診断上重要となっている B2 を満たす基準を表 3に示した ここでの問題点は 末梢血セザリー細胞の数が重要となるにも関わらず実際にどのような細胞がこれにあたるのかが不明瞭であることである 形態の問題であるのでやむを得ないことではあるが 実際の臨床では 表面抗原のフローサイトメトリーや サザンブロット法での単クローナリティーの証明の方が結果的には明確であり重要視されているのではないだろうか 参考文献 1)Willemze R et al: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: )Yagi H et al: Cutaneous type of adult T cell leukemia/lymphoma: a new entity among cutaneous lymphomas. J Dermatol 2003; 30: )Pimpinelli N et al: Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2005; 53: )Vonderheid EC et al: Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report

99 of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 表 1 初期のMFの診断に関する新たな考え方 ( 文献 3を改変 ) 主項目 ポイント付与の条件 ポイント 臨床所見 Basic Basicに加えて Additional の2 項目 2 持続性 または進行性の斑あるいは軽度に隆起する局面 Basicに加えてAdditional の1 項目 1 Additional 1) 非露光部 2) 大きさと形態の多様性 3) Poikiloderma 皮膚病理組織像 Basic Basicに加えて Additional の2 項目 2 真皮浅層のリンパ球浸潤 Basicに加えてAdditional の1 項目 1 Additional 1) spongiosis をともなわない表皮向性 2) リンパ球の異型性 ( クロマチンに富んだ大型の核 不規則または脳回転状の輪郭を持つ核 ) 遺伝子生物学的検査 T 細胞受容体遺伝子再構成における単クローナルの証明 単クローナルの証明 1 免疫組織化学的所見 1) CD2+, CD3+, または CD5+ T 細胞が50% 未満 1 項目以上を満たすこと 1 2) CD7+ T 細胞が10% 未満 3) CD2, CD3, CD5, または CD7の表皮 / 真皮浸潤細胞での発現の不調和 表 2 紅皮症を呈する CTCL の考え方 (ISCL 文献 4 より ) E-CTCL subset MF の先行 血液所見 TNBM セザリー症候群 稀にあり 白血化 T4, N0-3, B2, M0-1 紅皮症型 MF 常にあり ないまたは微小 T4, N0-3, B0-1, M0-1 E-CTCL, NOS なし ないまたは微小 T4, N0-3, B0-1, M0-1 NOS, not otherwise specified.

100 表 3 E-CTCL における末梢血セザリー細胞の解釈 ( 文献 4 より ) B0 末梢血セザリー細胞なし B1 末梢血セザリー細胞が 1000 cells/mm 3 未満 B2 下の (1)? - (4) の基準の 1 つ以上を満たす : (1) 末梢血セザリー細胞が 1000 cells/mm 3 以上 (2) 末梢血 T 細胞または T 細胞マーカー (CD2, CD3,CD4,CD5, CD7) の異常な発現や消失をともなう CD4/CD8 比の 10 以上への上昇 ( 暫定的に CD4+CD7- 細胞が 40% 以上とする ) (3) サザンブロット法または PCR 法により単クローナルが証明されたリンパ球数の上昇 (4)T 細胞クローンの染色体異常

101 3. 菌状息肉症 /Sézary 症候群の臨床像と組織所見 ( 岡山大学岩月啓氏 ) 菌状息肉症紅斑 patch + 局面 plaque 菌状息肉症紅斑 patch + 局面 plaque Sézary 症候群 菌状息肉症腫瘤期 菌状息肉症リンパ腫様丘疹症類似皮疹 菌状息肉症毛孔向性皮疹毛包向性菌状息肉症 パジェット様細網症 Pagetoid reticulosis

102 菌状息肉症肉芽腫様弛緩皮膚 Granulomatous slack skin 新田悠紀子先生ご提供 紅皮症型菌状息肉症 (LN3) の PET/CT と皮膚およびリンパ節病理所見 電子線治療前 後

103 菌状息肉症 0.2%ACNU ローション概要前 後 菌状息肉症の病期進行と病理組織所見 Sézary 症候群の異型リンパ球 ( 右上 ) 下段は鑑別すべき疾患にみられた異型リンパ球 左 中 : 紅皮症型光線性類細網症 右 : 肺がんにともなう紅皮症

104 菌状息肉症 LN1 Dermatopathic lymphadenitis 菌状息肉症 LN2 T 領域の拡大と 異型リンパ球流入があるが リンパ節の構築は保たれている 菌状息肉症 LN3 リンパ節の基本構築が崩れ 腫瘍細胞と反応性細胞の結節状増殖で置換されている

105 large cell transformation pagetoid reticulosis folliculotropic MF lichenoid MF

106 4. 皮膚 NK/T 細胞リンパ腫 ( 菌状息肉症 Sézary 症候群以外 ) 福島県立医科大学皮膚科大塚幹夫 はじめに 悪性リンパ腫の診療過程は病型診断 病期診断 予後因子の検討 そしてこれらに基づいた治療方針の決定からなる 病型分類は組織検査による形態的観察のほか 免疫染色や遺伝子検索による腫瘍細胞の起源や clonality の検討が大きな役割を果す 病期診断には CT シンチなどの画像診断 骨髄検査などによる全身のスクリーニングが欠かせない 最近では PET の有用性も指摘されている 病期診断は大まかな進行度を判定するのに有用であるが リンパ腫の予後は病期のみでは決定できず 予後因子の検討が重要である さらに治療方針の決定には 病期 予後因子のみではなく 心機能 腎機能 肝機能など個々の患者の全身状態を考慮しなければならない 悪性リンパ腫の病型分類 皮膚 NK/T 細胞リンパ腫の診断は まず臨床所見 腫瘍細胞の表皮向性などから菌状息肉症 /Sézary 症候群 (MF/SS) かそれ以外かを鑑別し HTLV-1 抗体のスクリーニングにより成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (ATLL) を鑑別する ( 図 1) HTLV-1 抗体陽性の場合にはサザンブロットによる HTLV-1 proviral DNA の clonality の確認が必要である MF/SS ATLL が除外されたらその他の病型の鑑別を行う 腫瘍細胞の起源に重点を置いた病型や 組織パターンあるいは免疫染色結果に重点をおいた病型など 病型により診断のポイントが異なる 鼻型節外性 NK/T 細胞リンパ腫の腫瘍細胞は通常 surface CD3-,cytoplasmic CDD3+, CD4-,CD8-,CD56+,Granzyme B+,TIA-1+,TdT- の NK 細胞の phenotype を有し TCRβ 鎖再構成は陰性である ( 図 2,3) 臨床 組織所見がほぼ同様で T 細胞由来の症例が少数みられ 細胞の起源について十分検討しないと NK 細胞由来か T 細胞由来か決定できないこともある ほとんどが EBER 陽性であり ( 図 4) NK 細胞由来の場合には EB ウイルス DNA の terminal repeat のサイズをサザンブロットで検討することにより clonality の確認が可能である ( 図 5) REAL 分類では angiocentric lymphoma の名称で記載され 腫瘍細胞の血管中心性増殖が組織所見の特徴と強調されていたが この所見は必須ではなく他の病型でも見られることがある 腫瘍細胞の浸潤パターンが診断のポイントになるのは 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma(sptcl) である ( 図 6) 皮下脂肪織に腫瘍細胞の浸潤を認め 真皮内には腫瘍細胞浸潤はほとんど見られない場合に本病型を考慮する ( 図 7) 生検に際しては表皮から連続して皮下脂肪織まで十分含めて組織採取を行うことが重要である 腫瘍細胞が個々の脂肪細胞を取り囲むように配列する lace-like pattern または rimming は特徴的とされているが ( 図 8) 特異的な所見ではない 血球貪食症候群 (HPS) を生じることがあり 生検組織でも血球貪食像が見られることが多い CD30 陽性細胞の浸潤 増殖を特徴とする primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders は リンパ腫様丘疹症から原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫を含めた疾患スペクトラムである ( 図 9) 皮膚未分化大細胞性リンパ腫は大型 シート状の CD30 陽性細胞 ( 浸潤の 75% 以上 ) を特徴とする低悪性度リンパ腫であるが ( 図 10, 11) ときに多発性腫瘤形成や所属リンパ節浸潤が認められる( 図 12) WHO-EORTC 分類の病型は 大きく分けて 5 年生存率が 80% を越える予後良好なグループと

107 5 年生存率が 20% を切る予後不良なグループに分類され 病型により予後が大きな差が認められる WHO-EROTC 分類は細胞の起源および形態による単なる疾患リストではなく 予後も反映しており 正確な病型分類は予後予測 治療方針の決定に不可欠である 新 TNM 分類 従来用いられてきた Ann Arbor 分類 /Cotswolds 分類に代わって 新しい病期分類が提唱された この病期分類は T 細胞 NK 細胞 B 細胞性皮膚リンパ腫に適応が可能であるが 皮疹の拡がりを統一した基準で示す基準であるが 予後との関連で決定されたものではない したがってTNM 分類ではあるが 病期 (stage) は決められていない 今後 各病型についての予後解析を進め stage が決定されるものと思われる 予後因子 一般の non-hodgkin lymphoma でも Ann Arbor 分類の病期のみでは予後を正確に反映しないため 病期分類のほかに年齢 検査値異常 performance status(ps) などの全身的要因を加味した international prognostic index (IPI) が患者の予後予測 治療方針決定の指針として利用されている IPI は 3000 例以上の aggressive lymphoma を対象に検証されたものであり aggressive lymphoma 以外の病型でも患者の層別化に利用されることが多い しかし IPI が MF/SS 以外の皮膚 NK/T 細胞リンパ腫に適応可能か検討した報告は見られない 皮膚リンパ腫は診断時には PS は良好であり LD も正常のことが多く IPI ではほとんどが low または low-intermediate に分類されてしまうと推測される MF/SS 以外の皮膚リンパ腫で予後因子を解析した報告は数少ない Grange ら 2) は160 例の T 細胞リンパ腫 B 細胞リンパ腫でいくつかの予後因子を検討している Univariate analysis では 病変の数 病変の広がり 病型 LDH 値 B 症状の有無が disease specific survival と関連し multivariate analysis では病型と病変の広がりのみが予後と関連していると報告している Visco ら 3) の検討では univariate analysis では病型 β2 ミクログロブリン値 LDH 値が progression free survival (PFS) と関連し multivariate analysis では病型および LDH 値が PFS と関連していると結論している 病型別予後因子 1primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorder Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma(alcl) は 5 年生存率 95% 以上であり 生命予後は非常に良好な病型である これまでの報告は 皮膚病変の範囲 皮膚病変の性状 年齢 自然消退の有無などの因子は予後と関連がない 4) 5) Primary cutaneous ALCL と皮膚病変を有する systemic ALCL の予後の比較では有意に前者が良い 興味深いことに リンパ節に病変が見られても 皮膚病変の所属リンパ節領域のリンパ節病変のみの場合には予後に影響がないという結果が示されている 2 Extranodal NK/T-cell lymphoma 鼻腔原発の nasal NK/T-cell lymphoma は鼻腔付近に限局している症例が比較的多く 予後因子解析の報告も多く見られる 鼻腔原発以外の症例に関しては 2005 年に Lee ら 6) により報告され IPI を構成する年齢 PS Ann Arbor 分類などが予後因子となる可能性が示唆されたが 患者数が 26 名と少数であるため今後の検討が必要である 皮膚病変で診断された自験例 7 例 ( 診断時に皮膚病変のみ :2 例 鼻腔内病変あり :5 例 ) では 化学療法および放射線療法で完全寛解に至ったのは 3 例であり そのうち 2 例は皮膚病変のみの症例であった

108 3 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma およびγδ T-cell lymphoma SPTCL は WHO 分類ではαβ 型 T 細胞由来とγδ 型 T 細胞由来が包含されており γδ 型がα β 型よりも有意に予後不良であることが知られている 7) αβ 型はγδ 型よりも HPS 発症の頻度は低いが HPS の発症は有意に予後を悪化させる要因である 8) その他 年齢 性別等の要因では予後に差は見られていない γδを除外した定義になっている WHO-EORTC 分類の SPTCL では HPS 発症の有無が予後に影響するが HPS の発症を予測する因子はないため治療法選択のための予後因子としては有用性が低い WHO-EORTC 分類では provisional ながら新たにγδT 細胞リンパ腫が記載されている γ δt 細胞リンパ腫では 表皮および真皮のみに腫瘍浸潤の認められる症例よりも 皮下脂肪織に浸潤を生じている症例の予後が悪い傾向が見られるが有意差ではなく そのほか年齢 性別 HPS の有無などによる予後の差は見られていない 9) γδt 細胞由来であることがもっとも大きな予後不良要因であると考えられる 参考文献 1) Kim YH et al ; ISCL and the EORTC. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007;110: ) Grange F et al : Prognostic factors in primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and the Sezary syndrome. The French Study Group on Cutaneous Lymphomas. Blood 1999;93: ) Visco C et al : Primary cutaneous non-hodgkin's lymphoma with aggressive histology: inferior outcome is associated with peripheral T-cell type and elevated lactate dehydrogenase, but not extent of cutaneous involvement. Ann Oncol 2002 : 13 : ) Vergier B et al : Statistical evaluation of diagnostic and prognostic features of CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 65 cases. Am J Surg Pathol 1998; 22: ) Bekkenk MW et al : Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000;95: ) Lee J et al : Nasal-type NK/T cell lymphoma: clinical features and treatment outcome. Nasal-type NK/T cell lymphoma: clinical features and treatment outcome. Br J Cancer 2005; 92 : ) Go RS et al : Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature.cancer 2004;101:

109 8) Willemze R et al:subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 2008;111: ) Toro JR et al : Gamma-delta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood 2003;101: 図 1 成人 T 細胞白血病 リンパ腫 (ATLL) の臨床像と組織所見 ( 末梢血異型リンパ球 ) 瀬戸山充先生ご提供 図 2 Extranodal NK/T 細胞リンパ腫の臨床図 3 CD56 陽性所見 ( 200) 図 5 EB ウイルス terminal repeat のサザンブロットによる解析 図 4 ほぼすべての細胞が EBER 陽性 ( 100) M: サイズマーカー lane 1: 陽性コントロール lane 2: 陰性コントロール lane 3: 患者組織

110 図 6. 皮下脂肪織炎様 T 細胞性リンパ腫 図 8 腫瘍細胞が脂肪細胞を取り囲む lace-like pattern または rimming ( 400) 図 7 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫の HE 像 ( 40)

111 図 9.CD30 陽性リンパ球 増殖症のスペクトラム 図 10. 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 HE 像 (x400) 図 11. 腫瘍細胞のほとんどが CD30 陽性 図 12. 原発性皮膚大細胞リンパ腫のリンパ節病変 : 辺縁洞にシート状の腫瘍細胞増殖あり

112 5. 皮膚 B 細胞リンパ腫岡山大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚粘膜結合織学大野貴司 B 細胞の分化 増殖 B 細胞リンパ腫の分類を理解するにはリンパ節の構造と腫瘍細胞の由来を知る必要がある リンパ節には抗原刺激を受ける前のナイーブな B 細胞がマントル層を形成し CD5, IgM, IgD とアポトーシスを阻止する Bcl-2 を発現している 抗原刺激を受けると B 細胞は胚中心を形成し 2 次リンパ濾胞 ( 胚中心 ) を形成する 胚中心のリンパ球は CD5 陰性となり 活発に細胞分裂する centroblast, centrocyte となる 親和性の低い抗体産生をするリンパ球はアポトーシスに陥り処理されるので胚中心の B 細胞では Bcl-2 発現が見られない 一部のリンパ球は follicular dendritic cell (FDC) と T 細胞の刺激によりメモリー B 細胞として辺縁帯に生存する ( 図 1) 皮膚 B 細胞リンパ腫の病型分類 皮膚原発 B 細胞リンパ腫は 2005 年の WHO-EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer) の分類では濾胞辺縁帯リンパ腫 濾胞中心リンパ腫 びまん性大細胞型リンパ腫下肢型 その他および血管内大細胞リンパ腫に分類される ( 表 1) 1) 皮膚 B 細胞リンパ腫の臨床と組織所見 1) 皮膚辺縁帯リンパ腫 (primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma(pcmzl) 皮膚 MALT(mucosa- associated lymphoid tissue) 型とも呼ばれ, 体幹 四肢 ( 特に上肢 ) に紅色の丘疹結節がみられる 組織学的所見はびまん性あるいは結節状に小型のリンパ球濾胞中心の centrocyte 様の細胞増殖があり 免疫組織化学所見では CD20+,CD79a +,bcl-2+である 当科で経験した症例を提示する 2) 症例 :49 歳女性主訴 : 前腕の結節臨床像 : 右前腕 1cmX2cmの皮下結節 ( 図 2) 組織所見 : 真皮中ー深層に結節状の細胞増殖を認め 増殖細胞は小型のクロマチンの富む円形の細胞と 一部矢印のような形質細胞様の細胞を認める ( 図 3) 検査所見 :In situ hybridization 法では免疫グロブリン L 鎖の monotypic な発現を認めた ( 図 4) 2) 皮膚原発濾胞中心リンパ腫 (Primary cutaneous follicular center lymphoma) 単発ないし多発する局面ないし腫瘤が頭部 前額 体幹 まれに下腿にみられる ( 図 5) 組織所見では結節状またはびまん性の増殖形態で 増殖する細胞は胚中心にみられる centrocyte,centorblast で 反応性に T リンパ球が混在する ( 図 6) 免疫組織化学所見は CD20+,CD79a+, sig+ リンパ節に生じた濾胞性リンパ腫では陽性となる bcl-2 は陰性ないし弱陽性である リンパ濾胞細胞が発現する Bcl-6 は陽性になる 3) びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 下肢型 (primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type) 下肢に紅色腫瘤を形成し ( 図 7) 細胞の増殖形態はびまん性で大型のくびれのない centroblast や immunoblast がシート状に増殖する ( 図 8,9) 最近のマイクロアレーによる検討ではびまん性大細胞リンパ腫は予後の良い germinal center B-like と予後不良の activated B-like に分類され 下肢型では activated B-like pattern の遺伝子発現がみ

113 られ予後不良と考えられている 3,4) 4) びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 その他 (Primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma, others) びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 ( 下肢型 ) や皮膚原発濾胞中心リンパ腫以外の症例が含まれる 比較的まれで頭部 体幹 四肢に皮膚病変が生じる 節性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に比べると予後がよい 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫もこの範疇に含まれる ( 図 10,11) 病期分類 菌状息肉症 Sézary 症候群以外の原発性皮膚リンパ腫には 皮膚病変を評価するのに適した TNM 分類がなかった 2007 年に ISCL と EORTC は 推奨する病期診断法と TNM 分類を発表した 5) この分類は病変の拡がりを示すことはできても さまざまな病型が含まれているために 病期分類は示されておらず 各病型の予後を反映していない この病期分類は 皮膚 B 細胞性皮膚リンパ腫に適応が可能である 皮膚 B 細胞リンパ腫の予後予測 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の予後因子についての解析結果を表 2に示す 6) ISCL と EORTC が 2007 年に提唱した TNM 分類データの集積が進められているが 7) 今後 臨床症例を積み上げて各病型での予後解析を施行し 病期分類を決定する必要がある 文献 1) Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO- EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 105: , ) Tsuji K, SuzukiD, Naito Y et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma. Eur J Dermatol 15:480-3, ) Allzadeh A, Elsen M, Davis R et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 403: , ) Hoefnagel J, Dijkman R, Basso K et al. Distinct types of primary cutaneous large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Blood 105: , ) Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: )Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N et al. Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma:the Italian study group for cutaneous lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: )Senff NJ, Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results and comparison with the system used by the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Br J Dermatol 2007; 157:

114 リンパ節と B 細胞リンパ腫 濾胞辺縁帯リンパ腫 Marginal zone lymphoma MALT type CD20+, CD79a+,CD5-, CD10-, bcl-6- CD5+ B ナイーブ B 細胞 CD5+,IgM+,D+ IDC BCL-2+ マントル層 抗原刺激 T cell centroblast centrocyte 胚中心 FDC CD5-,Bcl2- びまん性大細胞型リンパ腫 Diffuse large B-cell lymphoma Heterogenous,BCL6+ マントル細胞リンパ腫 Mantle cell lymphoma panb+, CD5+, CD23-, cyclin D1+ 濾胞性リンパ腫 Follicular center lymphoma CD20+,CD79a+,, CD5-, CD10+, bcl-2+,bcl-6+ 濾胞辺縁体 Marginal zone 図 1.B 細胞分化からみた B 細胞リンパ腫 memory B CD5-,10-,23-, M+,D- plasma cell CD138+,38+,cIg+ ( 岩月原図 ) 濾胞辺縁帯リンパ腫皮膚 MALT 型 PCMZL 皮膚原発濾胞中心リンパ腫 PCFCL びまん性大細胞型リンパ腫 下肢型 びまん性大細胞型リンパ腫 その他 臨床像 紅色丘疹 局面 結節 単発ないし多発する局面 腫瘤 紅色 紫紅色腫瘤 好発部位 体幹 四肢 ( 特に上肢 ) 頭部 前額 体幹まれに下肢 下肢 ( 下腿 ) 頭部 体幹 四肢 組織像免疫組織 遺伝子検索 免疫グロブリン H 鎖のクローン性再構成 びまん性 結節性病変 Follicular center cell (centrocyte, centroblast), 反応性 T びまん性 結節性病変, 小型リンパ (centrocytelike) リンパ上皮性変化 CD20+,CD79a+,bcl-2+, CD5-,CD10-,bcl-6- CD20+,CD79a+,sIg+, bcl-6+,cd10+/-,cd5-,bcl-2-/+ 免疫グロブリンクローン性再構成 びまん性病変 Centroblast, immunoblast CD20+,CD79a+, monotypicsig+, bcl-2+,bcl-6+, CD10- MuM- 1/IRF-4+ Activated B- cell gene expression Anaplastic, plasmablastic PCLBCL leg PCFCL 以外の LBCL,Intrava scular large B-cell lymphoma も含む 表 1. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫と細胞学的特徴

115 図 3. 濾胞辺縁帯リンパ腫病理組織 図 2. 原発性皮膚辺縁帯リンパ腫 表皮との連続は認めず 真皮中層から下層に稠密な細胞浸潤 免疫組織 : CD20+, CD5-,CD10- 小型クロマチンに富んだ核を持つ細胞と一部に形質細胞様細胞 In situ hybridization 図 4 原発性皮膚辺縁帯リンパ腫 κ 鎖優位の腫瘍細胞浸潤 κ 鎖 λ 鎖 免疫グロブリンL 鎖のmonotypicな発現皮膚 MALT 型リンパ腫正常 : κ:λ=2:1 (monotypic: κ/λ;>3, λ/κ;>2) 図 5. 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫の臨床像と病理所見 ( 長谷哲男先生ご提供 ) 図 6

116 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 下肢型 ( 長谷哲男先生ご提供 ) 右 :CD20 陽性像 図 7 図 8 図 9 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫図 10 図 11 表 2 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の全生存率の予後因子解析 予後因子 5 年 (%) 性別男 99.4 女 92.9 年齢 > 病変数単発 領域 91.2 播種性 領域 + 播種性 90 病変部位頭頚部 97.4 体幹 97.2 上肢 93.1 下肢 77.1 WHO-EORTc 分類 MZL 96.6 FCL 96.1 DLCL, leg type 73.1 第一選択治療手術療法 96.4 放射線療法 95.4 化学療法 年 (%) 単発 v1 領域 単発 v 播種性 1 領域 v 播種性 単発 v 領域 + 播種性下腿 v 他部位 MZLvFCL MZLvLBCL FCLvLBCL 手術療法 v 放射線手術 v 化学療法放射線 v 化学療法 P NS < NS.0004 <.0001 NS <.0001 <.0001 NS Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma:the Italian study group for cutaneous lymphoma:j Clin Onc 24:1376,2006