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1 小児 ( 子ども ) の気管支喘息治療の簡素化と短期化を目指して ふかざわ 児科 ( 福岡市 ) 深澤満 ふかざわ小児科

2 1. 喘息の外来診療の問題点 2. 急患センターからみた喘息発作状況 3. 喘息とウイルス感染症 4. 吸 ステロイド剤の問題点と間 投与療法 5. 当院での吸 ステロイド剤の間 投与療法の結果

3 最近の喘息の考え 1 児 (15 歳未満 ) の喘息死の減少傾向 喘息の軽症化 1980 年 164 名 1990 年 83 名 2000 年 46 名 2010 年 6 名 2 3 喘息とウイルス感染 ( 特にライノウイルス :RV) との密接な関係 3 歳未満でRV 感染で喘鳴がみられる例は喘息に移 しやすい重症喘息発作はRV 感染で発症しやすい喘息の軽症化に伴い, 短期治療 間 治療の試みがなされている吸 ステロイド薬 ICSの短期 ( 間 ) 投与療法ロイコトリエン受容体拮抗薬 ( キプレス, シングレア, オノン等 ) の短期投与が試みられているが試みられている

4 保護者の喘息診療への不満は多い 外来 児科学会の WS で看護師を対象としたアンケート調査から 喘息薬 (LTRA) を何年も飲んでいるが, 本当に効果があっているのでしょうか? 喘息 誌の記 ピークフローを毎 うことが負担です 本当に必要なのですか? 症状も無いのに定期受診が多すぎる 不満は 期治療の中 時期の めやす が知らされていないためでは? 医師が思っている以上に, 期治療が患者や家族の QOL を下げています

5 外来診療における喘息治療の問題点 喘息は軽症化し, 喘息 院や喘息死も激減しています だれが, どのような治療をしても, それなりに管理できる時代では? ロイコトリエン受容体拮抗薬 (LTRA) による治療開始は容易だが 期投与となりがちです 発作治療薬が別に必要となります 吸 ステロイド薬 (ICS) による治療有効性が く, 吸 β 2 との併 で発作治療薬としても使 できる 成 抑制などの副反応があります 有効で, 安全で, 簡単で, 短期間ですむ治療法が望まれます

6 1. 喘息の外来診療の問題点 2. 急患センターからみた喘息発作状況 3. 喘息とウイルス感染症 4. 吸 ステロイド剤の問題点と間 投与療法 5. 当院での吸 ステロイド剤の間 投与療法の結果

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9 福岡市救急医療センターの喘息患者の受診状況から センター受診者を喘息発作,2 次病院搬送者を 発作とする 喘息発作の 85% は 20 歳未満 :20 歳未満に限定すると 5 歳未満 : 63%,5 9 歳 :27%,10 14 歳 : 8%, 歳 :2% 発作の85% は20 歳未満 :20 歳未満に限定すると 5 歳未満 : 66%,5 9 歳 : 25%,10 14 歳 : 8%,15 19 歳 :1% 成 喘息はコントロール可能な疾患になっているようです 児の喘息発作は乳幼児で多く,10 歳以上で激減し,15 歳以上では極めて稀となっています 児の喘息死は, 発作が多い 5 歳未満と発作が稀な 15 歳 19 歳で多いため 15 歳以上の喘息児には 分な配慮が必要です

10 1. 喘息の外来診療の問題点 2. 急患センターからみた喘息発作状況 3. 喘息とウイルス感染症 4. 吸 ステロイド剤の問題点と間 投与療法 5. 当院での吸 ステロイド剤の間 投与療法の結果

11 乳児喘息の原因の多くはウイルス感染でライノウイルスが多い Viral etiology of respiratory illnesses during infancy This figure shows the rates of detection of respiratory viruses by illness severity during the first year of life in the Childhood Origins of ASThma (COAST) study and is updated from previously published data(4) to include virus identification by respiratory multicode assay(3). HRV infections are associated with a broad range of symptom severity from asymptomatic to severe respiratory infection. HRV, human rhinovirus; RSV, respiratory syncytial virus; NRVP, non rhinovirus picornavirus.

12 乳幼児の喘鳴 喘息について 年 児の喘息が軽症化してきたこと, 保育園に通う乳幼児が増えたこともあり, 乳幼児の喘息 喘鳴が相対的に につくようになりました 乳幼児の喘鳴の原因のほとんどがウイルス感染であることは間違いないようです 症状が重くなるほどウイルス感染が証明される頻度が増えてきます また, 気道感染症の原因となるほとんどのウイルスが喘鳴発作の原因となります 喘鳴の原因ウイルスで最も頻度が いのは, 最も 般的なカゼのウイルスであるライノウイルス (RV) ですが, 重症例ほど RS ウイルスの検出が増えてきます ウイルス感染で喘鳴を繰り返す乳幼児を, 喘息と診断することが適切なのか疑問が出てきます 感染症として扱うべきではないかという意 も当然でてきます

13 Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Jackson DJ,et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:

14 3 歳までのカゼによる喘鳴 ( ゼーゼー ) が 6 歳のときの喘息にどのように 関連するのかの研究結果です 1 歳未満 :RS ウイルスによる喘鳴は将来の喘息発症に関係しません カゼで最も多いライノウイルスで喘鳴があると将来の喘息のリスクが 2.7 倍になります 1 歳 2 歳 : ライノウイルスによる喘鳴があると喘息のリスクは 6.5 倍になります RS ウイルスによる喘鳴はこの年代までは将来の喘息と関係しません 2 歳 3 歳 : ライノウイルスによる喘鳴があると喘息のリスクは 32 倍になります この時期に RS ウイルスの喘鳴があると将来の喘息のリスクは 10 倍になります まとめ :3 歳までに RS ウイルス以外のウイルス ( 特にライノウイルス ) による喘鳴があると, 将来喘息になるリスクが明らかに くなります

15 Weekly monitoring of children with asthma for infections and illness during common cold seasons. Olenec JP, et al, J Allergy Clin Immunol ;125(5): 1006

16 喘息発作とウイルス感染の関連についての研究です 喘息発作がみられたときにウイルス感染 ( カゼ ) が証明されると, 喘息症状の持続が平均 3 から 7 に くなります また, 中等症 重症発作の割合も 29% から 52% へと増えます 簡単に えば, 熱があるとき ( 通常ウイルス感染があります ) の息発作は重症化しやすいということです 喘

17 1. 喘息の外来診療の問題点 2. 急患センターからみた喘息発作状況 3. 喘息とウイルス感染症 4. 吸 ステロイド剤の問題点と間 投与療法 5. 当院での吸 ステロイド剤の間 投与療法の結果

18 モンテルカストは有意に喘鳴 喘息発作を抑制するが Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2 to 5 Year Old Children with Intermittent Asthma Bisgaard H.et al Am J Respir Crit Care Med. 005 ;171(4): 年間モンテルカストを飲み続けて 喘鳴 喘息発作が 2/3 となる程度 発作回数が 2.34 回から 1.60 回へ減少するが 臨床でどれほどの意味があるのでしょうか?

19 喘鳴児への ICS による早期介 の効果 Guilbert et al, Long term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med PEAK study 対象 : 2 3 歳の PAP 陽性例 285 名 期間 : 2 年間の治療期間 +1 年間の経過観察期間 法 : 1 フルタイド 88μg の連 吸 群と 2 プラセボ群の 較試験 結果 : 無症状 数, 発作頻度, 他の薬剤使 頻度, 肺機能での評価 ICSの投与期間中の2 年間はフルタイド群が有効 ICSの投与終了後すみやかに有意差がなくなる ICSの投与終了後に肺機能の改善効果は消失する ICSでは の伸びが低下した 結論 : ICS による早期介 で喘息の 然経過を変える効果はなかった 成 抑制がみられた

20 PEAK study: Prevention of Early Asthma in Kids (PEAK) clinical trial 喘息のリスクが い 2 歳 3 歳までの 285 名を, 吸 ステロイド ( フルタイド ) の 2 年間の連 吸 群と, 無治療群に分けてフルタイドの効果をみた研究です フルタイドの使 群は無治療群に べて, フルタイド投与中の2 年間は明らかに息発作が減少しました 喘 しかし, フルタイド吸 を中 後の 1 年間の観察では効果は消えてしまいました さらに, フルタイドの連 吸 で の伸びが抑制されています 吸 ステロイド (ICS) は, 喘息発作を強 に抑えますが, 治療をやめるとその効果は消えてしまいます 吸 ステロイド薬には投与中の効果はあるが, 未来を変える効果がないことを しています

21 2 年間の治療期間中は, フルタイド群での無発作 数は有意に少ない (p=0.006) 発作頻度も有意に少ない (P<0.001), 他の治療薬の使 頻度も有意に少ない (P<0.001) しかし, 治療終了後はこれらの有意差はすみやかに消失する

22 2 年間の治療期間中は, フルタイドの吸 群で無発作 数は有意に少なくなります (p=0.006) 発作頻度も有意に少なくなります (P<0.001) 他の治療薬 ( 経 ステロイド薬,β2 吸 薬 ) の使 頻度も有意に少なくなります (P<0.001) 治療終了後はこれらの効果はすべて消えてしまいます 吸 ステロイド薬 (ICS) は喘息発作を強 に抑制する効果はありますが, 喘息の 然経過を変える効果はありません

23 の伸び フルタイド群では治療開始 2 年後で の伸びが対象群より 1.1cm 低くなった 1 年の経過観察後では 0.7cm の低下まで回復した

24 吸 ステロイド薬と成 抑制 吸 ステロイド薬 (ICS) の副反応に成 の抑制があります フルタイドの2 年間の連 吸 で1.1cm の伸びが低下しましたが中 た1 年後には0.7cm の低下まで回復しています まとめると,1 年間のICSの連 吸 で0.3cm 0.5cm 程度 の伸びが制されます し 抑

25 Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height Kelly et al. N Engl J Med 歳から 4 6 年間のブデソニド 400μg/ の連 投与での最終 平均 1.2cm の 低下がみられ, 児やICSの開始年齢が低い児で 抑制が強い 性で平均 1.8cm, 男性で平均 0.8cmの低下 ICSの開始年齢が8 歳以下のときは平均 1.9cmの の低下

26 吸 ステロイド薬と成 抑制 ( 成 した後の最終 での評価 ) 2012 年に発表になり, 常に話題となった論 です 5 13 歳から4 6 年間の吸 ステロイド剤 (ICS) の連 投与を った場合成 になったときの最終 をみた研究です 全体で, 平均して 1.2cm の最終 の低下がみられています 男 差があり, 性で平均 1.8cm, 男性で平均 0.8cm の低下がみられます ICSの開始年齢も関係し,8 歳未満での開始のときには平均 1.9cmの の下がみられています 低 ICS を低年齢で開始した児や 児で の低下が強くみられます

27 ICS + 吸入 β 2, LTRA + 吸入 β 2, および吸入 β 2 単独の間欠療法の比較 Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate to severe intermittent wheezing. Bacharier. J Allergy Clin Immunol 対象 : 12 か 59 か の 238 例 (JPGL では中等 重症の持続型相当 ) 期間 : 法 : 12か 気道症状出現後ただちに7 間の間 投与 1 群 ブデソニド吸 (1mg/ 回 2 吸 / )+ べネトリン吸 2 群 モンテルカスト内服 (4mg/ ) + べネトリン吸 3 群 べネトリン吸 結果 : OCS 使 頻度は ICS 群で少ないが有意差はなかった 1ICS+ 吸 β 2 群 39%,2 LTRA + 吸 β 2 群 47%, 3 吸 β 2 単独群 55% 院回数は ICS 群で少ないが有意差はなかった 1ICS+ 吸 β 2 群 2.1%,2LTRA + 吸 β 2 群 6.4%,3β 2 吸 単独群 8.5% 有効性は 1ICS+ 吸 β 2 群 >2LTRA+ 吸 β 2 群 >3 吸 β 2 単独群の順であったが, 有意差は られなかった

28 喘息児に対する 3 つの短期療法を 較した研究です 1 吸 ステロイド ICS+ べネトリン ( 気管 拡張剤 ) 吸 の 7 間治療 2 モンテルカスト LTRA( キプレス, シングレア ) の内服 +べネトリン ( 気管 拡張剤 ) 吸 の7 間治療 3 べネトリン ( 気管 拡張剤 ) 吸 単独の 7 間治療 喘息症状や気道症状 ( 咳, 汁, 発熱 ) がみられたときから, ただちに治療を開始して結果をみています 効果はICS+べネトリン群 > LTRA + べネトリン群 >べネトリン単独の順となり吸 ステロイドの併 がLTRAの併 より効果は いようです ただ, 統計的な有意差は られていません

29 BDP による連続療法と間 療法の 較 Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma Martinez FD, Zeiger RS, et al. Lancet 対象 : 5 18 歳の288 例 (JPGLでは中等症持続型相当) 期間 : 44 週 (10 か ) 法 : 4 群間のRCT 1 群 維持療法 BDP 80μ の連続, 発作時 BDP+べネトリン 2 群 維持療法 BDP 80μ の連続, 発作時 べネトリン単独 3 群 維持療法 placebo の連続, 発作時 BDP+べネトリン 4 群 維持療法 placebo の連続, 発作時 べネトリン単独 結果 : 増悪頻度 1 群 31%,2 群 28%, 3 群 35% < 4 群 49% 有意差あり初期治療失敗 1 群 5.6%,2 群 2.8%, 3 群 8.5% < 4 群 23% 有意差あり成 抑制 3 4 群と 較し1 2 群で-1.1 cmの成 抑制がみられた 考察 : ICS+β2 の間 療法は有効で,ICS の連続使 による成 抑制がない

30 ICS の維持 法と, 発作時の対応の有効性と安全性を同時に検討した研究です 維持療法を った群 (BDP; キュバール ) と維持療法を わなかった群で分けています 発作時の対応も BDP+ べネトリン吸 群とべネトリン吸 単独群で分けて経過をみています 喘息のコントロール状況は,BDP による維持療法を わず, 発作時にもべネトリン吸 単独の群が他の 3 群に 較して悪い結果でした BDP による 10 か 間の維持療法群で 1.1cm の成 抑制がみられています BDP による維持療法を わず, 発作時のみ BDP+ べネトリン吸 を うのが安全性と有効性を両 できる 法と思われます

31 ブデソニドの連続療法と間 療法の 較 Daily or intermittent budesonide in preschool children with recurrent wheezing Zeiger RS et al N Engl J Med USA 対象 : 12 か 53 か の喘鳴児 278 例 (JPGL で軽症 中等症持続型相当 ) 期間 :12 か 法 : 2 群間の 較 発作時はべネトリン吸 を併 1 群 2 群 ブデソニド 0.5 mgの連 投与群 呼吸器症状出現時のみブデソニド 2.0 mgの 7 間の間 投与 結果 : 1 連 投与群と 2 間 投与群の2 群間の 較 喘息の増悪の頻度, 重症度に差はなかった SABA,OCS 使 頻度にも差がなかった 間 投与でブデソニド総投与量は 185mgと 80mgで43% の減少

32 喘息の増悪の頻度, 重症度に差はなかった SABA,OCS 投与頻度にも差がなかった 間 投与でブデソニ総投与量は 185 mgから 80 mgと 43% 減少できた の伸びに差はなかった

33 ICS の間 療法の評価は? not too much, not too little Continuous versus intermittent inhaled corticosteroids for mild persistent asthma in children: not too much, not too little. Thorax ;67: Turpeinen M et al フィンランドからの intermittent therapy を 持する意 Thorax ;67: Ducharme FM. カナダからの intermittent therapy に対する慎重な意 まだ, 世界でも評価は定まってはいませんが

34 1. 喘息の外来診療の問題点 2. 急患センターからみた喘息発作状況 3. 喘息とウイルス感染症 4. 吸 ステロイド剤の問題点と間 投与療法 5. 当院での吸 ステロイド剤の間 投与療法の結果

35 的 児喘息が軽症化し重症発作例や 院例が減少している状況下では, 期管理薬で喘息発作 ゼロ を 指す治療は過剰治療につながり, ICSによる成 抑制等をきたす危険性がある 喘息の外来診療は, 患児の安全を確保し, 最 限の治療とする 針へ転換すべき時期では? 当院では2005 年より, 全ての喘息患児に対し ICSと吸 β 2 を併 した間 療法を ってきた ICS+LABA 合剤をアドエアからシムビコート ( 即効性 LABA) に変更した 2010 年以降の症例を, 前 視的に検討した

36 ふかざわ 児科での喘息管理 針の試み 当院での喘息管理の 標 end point は喘息発作を ゼロ にすることではなく, 喘息発作が起きても家庭での対応ができるようになることとして, 喘息の 然治癒を待つことです 具体的には喘息発作による救急病院受診や 院をなくすことです このためには, 中発作程度までの発作には家庭で早期に対応することで, 発作に ることを避けることが 標です わが国では喘息治療の 標を, 乳幼児では early intervention で wheezer の将来的な喘息への移 阻, 年 児では成 への carry over の阻 として, 般的に 期の治療が薦められてるようです しかし, このような治療 標に対する治療の有効性の根拠が乏しいこと, 過剰治療の問題もあることを考慮して, 当院では前述のより現実的な 標を採 しています 私, 期治療 体が患児の家族の QOL を損なうことを実感しています 患者 家族が喘息 記を記 しないのは, 労 にみあう益がなく,QOL を損なうだけのものと考えて廃 しました (2 週間 のみ使 ) 開業 児科として試 錯誤しながら ってきた 保護者や患児の 管理 を優先する診療 針の概要とその治療成績を紹介します

37 当院の 般診療と喘息診療の状況 (H22 年 ) 延べ年間受診者総数 ( 保険診療 ) 名 年間実外来受診者数 ( 保険診療 ) 6088 名 ( 平均 5.0 回受診 / 年 ) ICS+ 吸 β 2 併 の喘息患者数 509 名 ( 実患者数の 8.4 %) 調査対象 H22 年に ICS+ 吸 β 2 の併 による間 療法を受けていた 509 例で,H24 年末まで経過観察ができた 15 歳以下の 462 例 ( 男 305 例, 157 例 ) を対象とした 調査 法 対象例の喘息管理状況を,H22 年を基準に H23 年,H24 年で 較し, ICS+ 吸 β 2 の併 による間 療法の有効性を検討した 当院での喘息診断基準 直近の過去 6か 間に中発作が2 回以上みられた症例 発作が1 回以上みられた症例 1 歳未満での喘息の診断や治療は っていない

38 治療 法 間 療法 (intermittent therapy) 吸 ステロイド薬と吸 β 2 の併 療法が原則 上気道症状や発作出現時に, 保護者の判断 (as needed) で治療を開始する 治療薬の選択 5 歳未満 : キュバール (BDP) 50+ メプチンキッドエアー ( スペーサー使 ) 5 歳以上 : キュバール (BDP)100+ メプチンキッドエアー ( スペーサー使 ) 10 歳以上 : シムビコート (BUD160μg + ホルモテロール ) ( ドライパウダー剤 ) 上気道炎および軽度の喘鳴への対応 キュバール+メプチン:1 2 回 / 通常 1 週間以内 シムビコート: 1 回 / 通常 1 週間以内 発作への対応 キュバール+メプチン:15 分以上の間隔で3 回まで, その後は1 時間以上で6 回 / まで シムビコート: 30 分以上の間隔で2 回まで, その後は2 時間以上で3 4 回 / まで 発作終了後への対応 発作程度 : 発作終了時から 1 2 週間, 1 2 回 / の維持療法 中 発作 : 発作終了時から 2 4 週間, 1 2 回 / の維持療法

39 当院の喘息治療 法 治療 針を単純化し, 家族の理解を容易にするため, 原則としてステロイド吸 薬 (ICS ) と β 2 刺激吸 薬 (SABA or LABA) による併 療法 combination therapy を っています 維持治療薬 (controller) と発作治療薬 (reliever) を同 の吸 薬として, 保護者 患児が治療を必要と判断したとき (as needed ) に治療を開始する間 治療 (intermittent therapy) を っている 上気道症状や軽度の発作が認められたときは予防として 1 2 回 / の吸, 明らかな発作時には治療として 3 6 回 / の吸 を開始する 症状が軽快すれば 1 2 回 / の吸 を維持療法として 1 4 週間治療を継続する 家庭での発作への対応を重視し, 保護者 患児が必要と判断したとき (as needed ) にすぐに吸 薬の投与を開始できるように, 保護者 患者の指導では吸 薬 ( ステロイド薬 ICS と β 2 刺激薬 SABA or LABA) を常に持っておくことを最も重視しています 吸 薬の選択は吸 時間が短いこと, 携帯が可能なこと, 吸 器具の購 の負担が少ないことを考慮し, 加圧噴霧式定量吸 薬 (pmdi) のスペーサーによる投与あるいはドライパウダー薬 (DPI) とし, 額な費 がかかるネブライザーは全く使 していません 現在, 吸 ステロイドの加圧噴霧式定量吸 薬 (pmdi) にカウンター付きの製剤がなく, 併 のメプチンキッドエアーのカウンターを吸 ステロイド薬のカウンターとしても利 しています 治療を単純化するためにロイコトリエン拮抗薬 (LTRA) を 期管理薬 (controller) としては使 していません ロイコトリエン拮抗薬 (LTRA) を 期管理薬 (controller) として使 した場合, 発作治療薬 (reliever ) を別個に持たせる必要がありますが, 多くの保護者 患児は急な発作時に 期管理薬 (controller) から発作治療薬 ( reliever) に変更して対応することができないことが多いためです

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41 対象年齢と使 薬剤 治療対象は 1 歳 10 歳までが多く,3 歳から 7 歳までがピークとなっています 中学 学となる 13 歳以後での対象者は 常に少なくなっています 喘息の 然治癒が増えるためだと理解しています ただ, 喘息死は 5 歳未満と 15 歳以上で多いため, 中 の喘息児への管理では 分な指導が必要と考えています 治療薬の選択として,5 歳まではキュバール 50 + メプチンキッドエア,4 歳 8 歳まではキュバール メプチンキッドエア,9 歳以上はシムビコートが主な治療薬となっています

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49 結果 H22 年と 較した H23,H24 年での経年的な変化 ICS 処 例数と処 本数はH22 年と 較し, ともにH23 年で40%,H24 年で25% まで減少した ICS 処 例での年間処 本数は平均 2 本で, 経年的な変化はなかった 中発作は初年度と 較して21%,13% まで減少し, 発作も17%,4% まで減少した 救急外来受診, 院はともにH23 年以降は 0 例となった 年間受診回数も初年度の4 回から,1.5 回,1 回と減少した ICSの年間 5 本以上の処 例は初年度の38 例 (8%) から,9 例 (2%),5 例 (1%) と減少し, 成 抑制が問題となる 期投与例は稀であった

50 当院での ICS の間 療法のまとめ 発作のリスクが いと判断したときから治療を開始し, 症状が治まれば減量 中 する治療 針であり, 保護者 患児の理解や納得を得やすい 予防薬も治療薬も同 の吸 薬を いて, 吸 回数を変えるだけであり, 家庭の実 が容易である 吸 ステロイドと吸 β2を併 した間 療法は,ICSの有効性と安全性を両 させることのできる有 な治療 針である 安価なスペーサー ( エアロチャンバー 実費で2000 円程度 ) で実 でき, 額なネブライザーを使 しないため, 家族の経済的な負担も少ない

51 ふかざわ小児科 私の診療室

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