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よしたかひろき
5 years ago
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1 吸入ステロイド剤の中止はCOPD の急性増悪に寄与するか Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD N Engl J Med 2014; 371: 東京ベイ浦安市川医療センター磯本晃佑監修 : 東京ベイ浦安市川医療センター宮崎岳大

2 ID 75 歳男性主訴呼吸苦発熱現病歴 6 年前にCOPD(FEV1:48.5% %FEV1:39.5% GOLD3) を指摘され LAMA( スピリーバ )+LABA/ICS( アドエア ) 使用中の当院通院中の ADL 自立の75 歳男性来院前日からの38 台の発熱喀痰増生にて救急外来受診来院時室内換気 SpO2 86% であり両側肺野広範に2 Wheezeを聴取また胸部 X 線にて右下肺野に浸潤影を認め市中肺炎に伴うCOPD 急性増悪の診断にて入院となった既往歴 COPD( 喫煙歴 :20 本 55 年 69 歳時に禁煙 ) 高血圧症

3 経過市中肺炎に対し CTRX1g q24hr + AZM500mg/day 3 日間にて治療開始第 3 病日より 37 未満まで解熱酸素需要は改善 COPD 急性増悪としてプレドニン 40mg 内服 SABA ネブライザー吸入を開始し第 5 病日には Wheeze の消退を認めたためプレドニンを終了とした LAMA LABA/ICS のコンプライアンスを確認したところ LAMA 吸入はできていたが LABA/ICS は時々しか吸入できていなかった

4 Clinical Question ICS により肺炎のリスクが増加するという報告がある Cochrane Database Syst Rev 9:CD006829, 2012 本患者においてはLABA/ICSのコンプライアンスに問題があり肺炎リスクとなるICSを中止としても急性増悪の頻度が変わらないならば LAMA+LABAに変更したい LAMA/LABA( ウルティブロアノーロ ) の合剤にすれば使用薬は 1 剤で済みコンプライアンスの向上が期待できる LAMA+LABA +ICS と LAMA+LABA を比較して急性増悪の頻度や予後に差があるか?

5 EBM 実践の 5 つの STEP STEP1 問題の定式化 STEP2 論文の検索 STEP3 論文の批判的吟味 STEP4 情報の患者への適応 STEP5 1 4 の STEP の見直し

6 STEP1 問題の定式化 P I C O COPD 患者において LAMA + LABA 治療群と LAMA + LABA/ICS 治療群で急性増悪の頻度や予後に差があるか

7 EBM 実践の 5 つの STEP STEP1 問題の定式化 STEP2 論文の検索 STEP3 論文の批判的吟味 STEP4 情報の患者への適応 STEP5 1 4 の STEP の見直し

8 PubMed で COPD exacerbation inhaled corticosteroids を入力し Article types を Clinical Trial に設定

9 N Engl J Med 2014; 371: PMID:

10 論文の背景吸入ステロイドと長時間作用型 β 刺激薬 (LABA) との併用は重症 COPD 患者もしくは頻回に急性増悪をきたしている患者に推奨されている N Engl J Med 2007; 356: BMJ 2000;320: しかしながら急性増悪歴のある重症もしくは最重症 COPD 患者において 2 種気管支拡張薬 (LAMA+LABA) に吸入ステロイド追加することの有効性は十分検討されていない

11 論文の PICO P 急性増悪歴のある重症 COPD 患者 I LAMA + LABA (ICS を漸減中止 ) C LAMA + LABA + ICS (3 剤続行 ) O 12 ヶ月以内の中等度から重症 COPD 急性増悪をきたすまでの期間

12 Patient 23 カ国 200 施設 2485 人の LAMA LABA ICS を併用している重症から最重症 COPD 患者 Inclusion Criteria 40 歳以上喫煙者もしくは喫煙歴あり (10 pack-years 以上 ) 重症から最重症 COPD (FEV1 70% 以下 %FEV1 50% 以下 ) 1 年以内に急性増悪歴あり Exclusion Criteria 結果に影響を与えるその他の疾患の存在開胸術もしくは肺切除歴ステロイド治療が必要な喘息の合併 1 時間 / 日の酸素需要 ( 夜間酸素は許容 ) 6 週間以内の 5mg/ 日以上の全身ステロイド投与 6 週間以内の気道感染もしくは COPD 急性増悪最近の心筋梗塞 3 ヶ月以内の投薬変更が必要な不整脈放射線治療もしくは化学療法中の悪性疾患気管支拡張症妊産婦や不十分な避妊試験薬に過敏症肺リハビリテーションに参加中アルコールやその他の違法薬物乱用歴他の試験に参加中

13 Intervention/Comparison LAMA+LABA+ICS の 3 剤を 6 週間併用し Tiotropium 18μg/ 日 (LAMA) Salmeterol 50μg/ 日 (LABA) Fluticasone propionate 500μg 2 回 / 日 (ICS) その後以下の2 群でランダム化割り付け 3 剤継続群 ICSを漸減中止群 STEP1: 第 7 週目より 1000μg 500μg STEP2: 第 13 週目より 500μg 200μg STEP3: 第 19 週目より 200μg 0μg (Placebo)

14 Outcome Primary Endpoint 12 ヶ月以内の中等度から重症 COPD 急性増悪までの時間 Secondary Endpoints 中等度から重症 COPD 急性増悪率最初の重症 COPD 急性増悪までの時間 18 週での FEV1 の Baseline からの変化呼吸困難 /QOL スケールの Baseline からの変化 (mmrc SGRQ) mmrc:modified Medical Research Council scale SGRQ: St.George s Respiratory Questionnaire

15 Statistical Analysis 非劣性マージンの Hazard Ratio1.2 は過去の 7 つの Tiotropium 研究の急性増悪の End point として使用されたことから決定された 15% の脱落率また α 値パワー 90% を得るために計 2456 人の患者が必要と推測した効果と安全性は修正 ITT 解析にて評価された我々はベースラインの FEV1 にて補正した Cox proportional hazards regression model を用い primary outcome の解析事前の感度解析最初の重症増悪までの時間の解析を行った

16 ICS 継続群 1244 人 ICS 漸減 OFF 群 1244 人追跡率 81.5% 1016/1244 人 1011/1244 人

17 Baseline characteristics 男性が 82.5% 平均 64 歳 COPD 歴 : 約 8 年重症度 61.2% が Severe 38.1% が Very Severe 気流制限の重症度 GOLD1: %FEV1 80% (Mild) GOLD2: 50% %FEV1 <80% (Moderate) GOLD3: 30% %FEV1 <50% (Severe) GOLD4: %FEV1 <30% (Very Severe) FEV1:34% mmrc:1.8 (0 4) SGRQ score:46 (0 100) LAMA47% LABA65% ICS70% 3 剤併用 38% ベースラインに大きな差は認めない

18 Baseline characteristics ベースラインに大きな差は認めない

19 Primary Endpoint 12 ヶ月以内の中等度から重症 COPD 急性増悪までの時間 open label therapy を含めるベースラインの FEV1 共変量を除外 95% 信頼区間の上限値が非劣性マージンである 1.2 を下回り ICS を漸減中止としても急性増悪までの期間は短縮しない

20 Secondary Endpoint 1 中等度から重症 COPD 急性増悪率 ICS 漸減中止群 :0.95%/ 年 (95%CI 0.87~1.04) ICS 継続群 :0.91%/ 年 (95%CI 0.83~0.99) 最初の重症急性増悪までの期間有意差なし

21 Secondary Endpoint 2 ベースラインの FEV1 の変化 FEV1 の低下量 ( 肺機能の低下量 ) ICS 継続群 ICS 漸減中止群第 12 週までの ICS 漸減においては FEV1 変化値に有意差は認めなかったが ICS 中止後の週においては有意に FEV1 低下を認めた (P<0.001)

22 Secondary Endpoint 3 呼吸困難 /QOL スケールの Baseline からの変化 mmrc (0 4) 4 が臨床症状強い 18 週時点 ICS 漸減中止群 : ICS 継続群 : (P=0.36) 52 週時点 ICS 漸減中止群 : ICS 継続群 : (P=0.06) SGRQ (0 100) 100 が臨床症状強い 27 週時点 ICS 漸減中止群 : ICS 継続群 : 0.42 (P=0.08) 52 週時点 ICS 漸減中止群 : ICS 継続群 : 0.07 (P=0.047) 吸入ステロイド漸減中止による mmrc への影響は認めなかった SGRQ は漸減中止群でやや増加していたが増悪時に有意とする閾値である 4 より少なかった ( 臨床的な意義は乏しい )

23 Adverse Events 死亡率入院率に差なし肺炎罹患率に差なし

24 EBM 実践の 5 つの STEP STEP1 問題の定式化 STEP2 論文の検索 STEP3 論文の批判的吟味 STEP4 情報の患者への適応 STEP5 1 4 の STEP の見直し

25 論文の批判的吟味 1 患者はランダム化割り付けされているかランダム化割り付けは隠蔽化されていたか 1:1 割り付け (simple randomization) Baseline Characteristics は同等か? 前述の通りほぼ同等研究は盲検化されていたか Placebo を用い二重盲検化されている

26 論文の批判的吟味 2 結果に影響を与える因子は全て検討されているか Baseline characteristics に記載もしくは Exclusion Criteria で除外されている結果に影響を及ぼす程の脱落はあるか追跡率は 81.5% (>80%) Intension to treat 解析がなされているか修正 ITT 解析 ( 全ての患者は少なくとも一度は試験薬を投与されているものとする ) サンプルサイズは十分か事前に算出され十分数確保されている

27 Limitation 白人 (81.4%) 男性(82.5%) が多い Primary Endpointの設定が急性増悪までの期間であったが本 Studyの患者群はADO index 4 7(3year mortality %) であるため予後など真のアウトカムが評価できていない ICS 中止の効果を推定するのにFollow up 期間 1 年は短すぎるベーリンガーとCOIあり統計解析論文編集補助者薬剤はすべて同社提供 COPD 急性増悪歴の無い患者はIncludeされていない肺炎の罹患率に差を認めなかったが ICS 漸減中止群はIntervention 前の run in periodを含めて4ヶ月のics 投与歴があるため正確に評価できているとは言いがたい

28 EBM 実践の 5 つの STEP STEP1 問題の定式化 STEP2 論文の検索 STEP3 論文の批判的吟味 STEP4 情報の患者への適応 STEP5 1 4 の STEP の見直し

29 STEP4 情報の患者への適応 75 歳男性重症度 Severe 喫煙歴あり急性増悪歴ありという患者背景は Inclusion Criteria に該当 Exclusion Criteria に該当なし LAMA+LABA への変更は 12 ヶ月以内の急性増悪までの期間や肺炎罹患率に差はなかったが有意に肺機能の低下を認め予後などの真のアウトカムに関しては不明であった LABA/LAMA 合剤への変更はコンプライアンスの向上が期待できるが肺機能の低下などについても患者と情報共有を行ったところ変更は希望されなかった

30 EBM 実践の 5 つの STEP STEP1 問題の定式化 STEP2 論文の検索 STEP3 論文の批判的吟味 STEP4 情報の患者への適応 STEP5 1 4 の STEP の見直し

31 STEP5 1 4 の STEP の見直し STEP1 臨床的に意味のある疑問の定式化を行うことができた STEP2 PubMedを用いて疑問に関連する比較的新しいRCTを検索することができたが真のアウトカムに関する文献ではなかった STEP3 JAMA user s guide を用いて批判的吟味を行い製薬会社との COI はあるものの内的妥当性のある文献と判断した

32 STEP5 1 4 の STEP の見直し STEP4 本症例に対して内的妥当性は高いものの真のアウトカムを考慮すると外的妥当性は低いと判断した患者と情報共有を行ったところ ICS 漸減中止により有意に肺機能の低下を認めることから LAMA+LABA への変更は希望されなかった吸入手技と吸入薬に関する患者教育を行い退院の方針とした

33 論文のまとめ急性増悪歴のある重症もしくは最重症 COPD 患者において LAMA+LABA+ICS の 3 剤併用群とステロイド吸入薬漸減中止群を比較して 12 ヶ月以内の急性増悪までの期間は差がなかったステロイド吸入薬漸減中止により有意に肺機能の低下を認めるものの患者の呼吸困難 /QOL スケールには変化は認めなかった

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション J HOSPITALIST network ニコチンパッチ vs バレニクリン禁煙効果副作用に差はあるか Effects of Nicotine Patch vs Varenicline vs Combination Nicotine Replacement Therapy on Smoking Cessation at 26 WeeksA Randomized Clinical Trial JAMA.