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1 診療ガイドライン 各論

2 24 * 急性リンパ性白血病 ALL 急性リンパ性白血病 ALL Ⅰ クリニカルクエスチョン一覧 CQ 1 CQ 2 CQ 3 CQ 4 CQ 5 CQ 6 CQ 7 CQ 8 CQ 9 CQ 10 CQ 11 小児 ALL の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か小児 ALL の標準的寛解導入治療は何か小児 ALL の寛解後の標準的治療は何か小児 ALL の標準的維持療法は何か小児 ALL の標準的 CNS 予防治療は何か小児 Ph 染色体陽性 ALL の治療は何か乳児 ALL の標準的治療は何か思春期 若年成人 ALL の標準的治療は何か再発小児 ALL の治療は何か小児 ALL 治療における造血幹細胞移植の役割は何か小児 ALL 治療における MRD 測定の役割は何か Ⅱ 略語一覧 ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia, 急性リンパ性白血病 ) CNS (Central Nervous System, 中枢神経系 ) PCR (Polymerase Chain Reaction) MRD (Minimal Residual Disease, 微小残存病変 ) TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor, チロシンキナーゼ阻害薬 ) SCT (Stem Cell Transplantation, 造血幹細胞移植 ) PGR (Prednisone Good Responder) PPR (Prednisone Poor Responder) MTX (Methotrexate, メトトレキサート ) BFM (Berlin Frankfurt Münster) EFS (Event Free Survival, 無イベント生存 ) CCSG(Children s Cancer Study Group) MRC (Medical Research Council) AIEOP(Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica) COG (Children s Oncology Group) AML (Acute Myeloid Leukemia, 急性骨髄性白血病 ) FAB (French American British) ( ガイドライン掲載順 )

3 Ⅲ クリニカルクエスチョン病ALLCQ1 * 25 C Q 1 小児 ALL の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か 推奨治療開始前には年齢, 白血球数,CNS 浸潤, 免疫学的分類, 染色体 遺伝子異常などの検査が必要である 治療開始後の検査としては, プレドニゾロン反応性と寛解の有無が重要である 寛解後は FCM や PCR を用いて MRD の検査を行う エビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 急性リンパ性白血 解 説小児急性リンパ性白血病 (ALL) の治療はリスクに応じた層別化治療が行われる 層別化のために必要な検査として, 治療開始前に確認しておくべきものと開始後に確認すべき検査がある 表面抗原による免疫学的分類で, 成熟 B 細胞性の形質を有した ALL は成熟 B 細胞性リンパ腫の治療を行う フィラデルフィア染色体 (Ph 染色体 ), または BCR ABL 融合遺伝子を有した Ph 染色体陽性 ALL(Ph+ALL) は, チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) が有効であり, 独立した疾患とも考えられ, 同種造血幹細胞移植 (SCT) が行われる (CQ6 参照 ) 1 歳未満は,MLL 遺伝子再構成の有無で層別化する 再構成を有する場合は予後不良因子であり強化した化学療法が必要である 6 カ月未満かつ白血球数 30 万 /μl 以上はさらに予後不良であり同種 SCT が推奨される 1,2) (CQ7 参照 ) 1 歳以上では,prednisone 反応性 (7 日間の prednisone 投与を行った後の day8 の末梢血芽球数 ), 免疫学的分類, 年齢, 白血球数を組み合わせて層別化し, 化学療法後の骨髄芽球割合, 微小残存病変 (MRD) などの情報を追加して治療決定する 3 8) PGR 群 (day8 の末梢血芽球数が 1,000/μL 未満 ) は化学療法で治療する T-ALL, 年齢が高い, 初診時白血球数が多いなどの PGR は, 中間リスクの治療が行われる 一方,PPR 群は day8 の末梢血芽球数が 1,000/μL 以上で高リスクとなる 5) CNS 白血病は予後不良因子であり, 高リスクの全身治療と CNS 白血病に特化した治療の追加が必要である 9) hypodiploid( 低二倍体 ) および寛解導入治療終了時に骨髄中の芽球割合が 5% 以上であった例は非寛解と判断され, 同種 SCT の対象となる また, 鏡検では 1% 以下の芽球割合の検出は不可能であるが, フローサイトメトリー (FCM) や PCR を用いて MRD を検出することができる MRD を定量的に測定することで, 治療に対する反応性を評価し, 反応不良群を抽出してより強度の高い治療への変更が推奨される 10,11) (CQ11 参照 )

4 26 * 急性リンパ性白血病 ALL C Q 2 小児 ALL の標準的寛解導入治療は何か 推奨 小児 ALL の寛解導入治療には, プレドニゾロンまたはデキサメタゾン, ビンクリスチン,L アスパラギナーゼの少なくとも 3 剤を用いた寛解導入治療と MTX の髄腔内投与 ( 髄注 ) を行う 高リスク群では,3 剤にアントラサイクリンを加える エビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 解 説小児 ALL の寛解導入治療は 1970 年代に確立した プレドニゾロンまたはデキサメタゾン, ビンクリスチン,L アスパラギナーゼの 3 剤を用いることで高い寛解率が得られる 12,13) さらに,CNS 白血病の再発予防治療 ( 以下,CNS 予防治療 ) としてメトトレキサート (MTX) の髄腔内投与 ( 髄注 ) が必須である 14) 寛解導入治療は 4 5 週間かけて行う アントラサイクリンを加えることの利益はランダム化比較試験では示されていないが, 高リスク群ではアントラサイクリンを追加した 4 剤の寛解導入治療に加えて後半の治療を強化することにより治療成績の向上が得られており, 追加することを積極的に考慮してよい 15 17) 標準リスク群の寛解導入治療におけるアントラサイクリンの追加は将来の心筋障害の不利益を考慮しなければならないが, アントラサイクリンの種類や投与方法による心筋障害の情報は限定的である 18)

5 急CQ3 * 27 病ALLC Q 3 小児 ALL の寛解後の標準的治療は何か 推奨小児 ALL の寛解後には,CNS 予防治療に加えて再寛解導入治療などの強化療法が必要である エビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 解説小児 ALL で寛解後に治療を行わず, 治療を終了した場合, 高い確率で骨髄や CNS に再発する 小児 ALL で寛解を維持し, ひいては長期寛解ないしは治癒を得るためには寛解後の CNS 予防治療, 再寛解導入治療などの強化療法を行うことがきわめて重要である CNS 予防治療として歴史的には頭蓋放射線照射と髄注が行われてきた しかし, 頭蓋放射線照射の晩期合併症を考慮して, 最近では予防照射の対象はきわめて限定されてきている 14) (CQ5 参照 ) 再寛解導入治療は 1980 年代以降, 小児 ALL の治療成績を向上させた最も大きな要因の一つである ドイツを中心とした BFM グループの報告によると, 標準リスク群では再寛解導入治療を受けなかった 110 例の無イベント生存 (EFS) は 58% に対して, 受けた 175 例の EFS は 87% であった 標準リスク群であっても, 再寛解導入治療を省略する治療軽減例は過去の結果よりも明らかに成績が低下した 19) 性リンパ性白血

6 28 * 急性リンパ性白血病 ALL C Q 4 小児 ALL の標準的維持療法は何か 推奨 小児 ALL の治療の後半には, メルカプトプリンと MTX の代謝拮抗薬による維持療法を行い, 治療期間として最低 2 年が必要である エビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 解 説米国の CCSG は 1970 年代前半のランダム化比較試験で,3 年間寛解を維持した群に対して,2 年間の維持療法を追加した群での予後の改善がみられないことを示した 20) その後,1980 年代にかけてのランダム化比較試験では,3 年間の維持療法で寛解を継続した群において,1 回の強化療法の追加, あるいは 2 年間の維持療法の追加では, 予後の改善はみられないことを示した 21) 英国の MRC は 1970 年代のランダム化比較試験で, 女児において 3 年間の維持療法は 2 年間の維持療法と比べて予後の改善をもたらさなかったが, 男児においては 3 年間の維持療法を受けた群は 18 カ月の維持療法を受けた群と比べて有意に予後が良好であることが示された 22) さらにイタリアの AIEOP は 1979 年から 1980 年代初頭のランダム化比較試験で, 彼らの低リスク群と標準リスク群において,3 年間の維持療法を 2 年間に短縮することが可能であったと結論している 23) 42 のランダム化比較試験のメタアナリシスでは, 維持療法期間が長くなった場合は 3 年目の骨髄再発, 精巣再発が減少するが, 第一寛解期での死亡の増加と相殺されて生存率の向上には寄与しないとされた 24) 維持療法中の合成ステロイド薬 ビンクリスチンによるパルス治療は, 初期治療の強度が低い場合は有用であるが, 初期に強力な治療が行われている場合の有用性は評価が定まっていない 25)

7 急CQ5 * 29 病ALLC Q 5 小児 ALL の標準的 CNS 予防治療は何か 推奨小児 ALL 治療における標準的な CNS 予防治療は,MTX の長期髄注投与と大量静注投与との併用である エビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 解説小児期において頭蓋放射線照射は脳腫瘍の危険因子であり, 内分泌学的障害なども起こり得るため 26), 可能な限り回避される方向で検討されてきている 小児 ALL における CNS 予防治療のメタアナリシスでは,MTX の長期髄注投与が CNS 予防治療として頭蓋放射線照射に代わり得ることが示された 14) さらに,MTX の大量静注投与 ( 大量 MTX 療法 ) は, 前述のメタアナリシスでの検討に加えて, ドイツを中心とした BFM グループにおいて 5 g/m 2 を取り入れた ALL BFM86 研究以降,CNS 再発の有意な減少を認めていること 27) などからも CNS 予防治療に有効であり, 両者の併用は多くの治療研究グループで行われている 28) したがって, 現時点では MTX の長期髄注投与と大量療法の併用が標準的な CNS 予防治療と考えられる 全身化学療法としてデキサメタゾンも比較試験の結果から CNS 予防治療に有効であることが報告されており 29), 近年では, これらの薬剤をリスクに応じて強化した治療で, 高リスク群を含めた全症例で頭蓋放射線照射を撤廃したうえで良好な治療成績が報告されている 30, 31) 性リンパ性白血

8 30 * 急性リンパ性白血病 ALL C Q 6 小児 Ph 染色体陽性 ALL の治療は何か 推奨 イマチニブ併用の化学療法を行い, 第一寛解期に同種 SCT を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :B 解 説 1995 年から 2005 年の間に, 本邦を含む世界各国における小児 Ph+ALL を集積レビューした報告では, 寛解率が 89%, 寛解後における化学療法のみの 5 年無病生存率は 34%, 第一寛解期に同種 SCT を行った場合の無病生存率は 44% であった 32) 同種 SCT はドナーの血縁, 非血縁を問わず, 寛解後の治療として化学療法のみの場合より生存率が良い結果であった 2001 年に TKI であるイマチニブが市販され,Ph+ALL に対しても化学療法との併用で高い寛解率をもたらした 33) 現在では, 多くの臨床研究でイマチニブ併用の化学療法が行われており, その有効性と安全性は確立されてきている 34) そのなかで, 米国の COG から Ph+ALL の小児に対するイマチニブ併用化学療法の成績が発表された 35) ランダム化比較試験ではなく, かつ 3 年間の観察期間であるが, イマチニブを長期間持続投与した群では同種 SCT なしで 3 年 EFS が 80% であった これは今後イマチニブなどの TKI 併用の化学療法が, 小児 Ph+ALL の治療において同種 SCT を回避し予後を改善する可能性を示している

9 急CQ7 * 31 病ALLC Q 7 乳児 ALL の標準的治療は何か 推奨 1 MLL 遺伝子再構成陰性群では, 小児 ALL に準じた多剤併用化学療法 ( 寛解導入治療, 強化療法, 再寛解導入治療, 維持療法 ) を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解説 MLL 遺伝子再構成陰性群は乳児 ALL の約 20% を占め, ほとんどが CD10 陽性の B precursor ALL である 小児 ALL に準じた多剤併用化学療法により, 欧州を中心とした Interfant 99 研究では 4 年 EFS 74% の治療成績が得られている 2) 本邦の MLL96/98 研究は, 寛解導入治療 ( プレドニゾロンとデキサメタゾン, ビンクリスチン, シクロホスファミド, ドキソルビシン,L アスパラギナーゼ, シタラビン, エトポシド ), 強化療法 ( 大量 MTX 療法, プレドニゾロン, シクロホスファミド, L アスパラギナーゼ, ビンクリスチン, ダウノルビシン, シタラビン, メルカプトプリン ), 再寛解導入治療 ( 寛解導入治療と同じ ), 維持療法 ( メルカプトプリン,MTX, エトポシド, シタラビン, プレドニゾロン, ビンクリスチン ), および 21 回の髄注からなり,5 年 EFS が 95% であった 36) 性リンパ性白血推奨 2 MLL 遺伝子再構成陽性群では, 強力な多剤併用化学療法を行い, 高リスク群では第一寛解期における同種 SCT を併用する エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :B 解 説 MLL 遺伝子再構成陽性群は乳児 ALL の約 80% を占め, 多くが CD10 陰性の ALL である 37,38) 小児 ALL における最も予後不良な病型の一つであり, 本邦では強力な多剤併用化学療法後の第一寛解期に同種 SCT が行われてきた MLL98 研究では,3 年 EFS 43% の治療成績が得られ, 前処置における全身放射線照射の有無による治療成績の差は認めなかった 1) 一方で,MLL96/98 研究の移植後生存例において成長障害を半数以上に認めるなど, 晩期合併症の問題が明らかになりつつある 39) Interfant 99 研究では,ALL 型化学療法にシタラビンを中心とした AML 型化学療法

10 32 * 急性リンパ性白血病 ALL を組み合わせた治療を行い,MLL 遺伝子再構成陽性群においても予後良好因子 ( 診断時月齢 6 カ月以上または診断時白血球数 30 万 /μl 未満 ) を有する場合は 4 年 EFS 44% と, 化学療法単独で治療できる可能性を示した 2) ただし,6 カ月未満かつ診断時白血球数が 30 万 /μl 以上などの高リスク群では同種 SCT の有用性があるとしている 40)

11 急CQ8 * 33 病ALLC Q 8 思春期 若年成人 ALL の標準的治療は何か 推奨思春期 若年成人 ALL は, 小児 ALL の高リスク群の治療戦略に準じて治療する エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解説思春期の白血病は, 小児期に比べて ALL が減少し, 相対的に AML の比率が上がり思春期後半に発生数はほぼ同じになる 思春期 ALL は, 小児期に比べて予後良好な hyperdiploid( 高二倍体 ) や TEL AML1 陽性が少なく, 予後不良な Ph 染色体陽性や hypodiploid( 低二倍体 ) が増加する 41,42) FAB 分類では L2 が, 免疫学的分類では T ALL の割合が増加する 思春期 ALL を含む小児 ALL 高リスク群において再発例の救済率が低いことから 43), 予後因子を十分検討したうえで第一寛解期の移植適応を決定する 少なくとも Ph 染色体陽性, 初期治療反応不良の ALL は, 第一寛解期に同種 SCT の適応があると考えられる Stock らは, 米国で思春期および若年成人 ALL について小児レジメン (CCG) と成人レジメン (CALGB) による治療成績を比較検討した結果,7 年 EFS はそれぞれ 63%,34% と小児レジメンの治療成績が有意に良好であると報告した 44) また, フランスの成人白血病研究グループ (LALA 94) と小児白血病研究グループ (FRALLE 93) の 歳の思春期患者における治療成績を比較した結果においても 5 年 EFS は,FRALLE 93 が 67 %,LALA 94 が 41 % であり, 有意に FRALLE 93 が良好であった 45) これらの研究から, 思春期および若年成人 ALL の標準的治療は, 小児 ALL を基本としたレジメンが良いと考えられている また,CCG1961 研究では, 寛解後の強化療法を増強することで思春期および若年成人 ALL においても 5 年 EFS が 72% と良好な治療成績が示された 46) しかしながら, 小児期に比べて無血管性骨壊死が高頻度に認められており 46), 今後はその原因と考えられる合成ステロイド薬の使い方に検討を要する 性リンパ性白血

12 34 * 急性リンパ性白血病 ALL C Q 9 再発小児 ALL の治療は何か 推奨 1 小児 ALL の再発後の予後は再発時期と再発部位, 白血病細胞の免疫学的分類により予測され, 層別化した治療を行う 推奨グレード :A 解 説ドイツを中心とした BFM グループでは, 再発時期 (very early,early,late) と再発部位 ( 髄外単独, 骨髄と髄外の複合, 骨髄単独 ),T ALL か否かで, 表 1 のような 3 つのリスク (SR IR HR) に分類した 選択すべき治療法は再発後リスク分類により異なる 47) 米国の COG では, 再発の時期を治療開始後 18 カ月以内,18 36 カ月,36 カ月以降の 3 群に分け,18 カ月以内の再発を早期再発,36 カ月以降の再発を後期再発としている 再発時期が早期であるほど予後不良で,T ALL の再発例は B precursor ALL よりも予後は悪い 48,49) 本邦では表 1 が用いられることが多い 表 1 50) 再発後リスク分類 T ALL 以外 T ALL 再発時期 再発部位 再発部位 髄外単独 骨髄髄外骨髄髄外骨髄単独髄外単独複合複合 骨髄単独 Very early IR HR HR IR HR HR Early IR IR HR IR HR HR Late SR IR IR SR HR HR Very early: 治療開始から 18 カ月以内 Early:18 カ月以降治療終了から 6 カ月以内 Late: 治療終了 6 カ月以降の再発 SR: 標準リスク,IR: 中間リスク,HR: 高リスク

13 急CQ9 * 35 病ALL推奨 2 1 B precursor ALL の後期骨髄単独再発および骨髄髄外複合再発群 ( 表 1 の IR 群 ) では, 合成ステロイド薬, ビンクリスチン,L アスパラギナーゼの 3 剤にアントラサイクリンや他の薬剤で強化した寛解導入治療を行う 第二寛解到達後は, 多剤による強化地固め療法, CNS 予防治療, 維持療法を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :B 2 治療反応性不良群では同種 SCT を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 性リンパ性白血 解 説 1990 年代以降の報告で, この群における第二寛解導入率は 92 97% である 50 55) 初発 ALL の寛解導入に類似した骨格の約 4 週間の治療で合成ステロイド薬, ビンクリスチン,L アスパラギナーゼの 3 剤に加える薬剤選択はさまざまであり, 英国の MRC はエピルビシン 55), 米国では St. Jude 小児病院がエトポシド 54),POG がドキソルビシンを採用している 52) ドイツを中心とした BFM グループは比較的大量の合成ステロイド薬を 5 7 日間で投与し, これにビンクリスチン,L アスパラギナーゼさらに大量 MTX や大量シタラビンなどを組み合わせたブロック治療である 50,51) 再発後の寛解導入治療の治療毒性発生率は, 初回治療よりも高くなるため注意を要する 53) 強化地固め療法では寛解導入と異なる薬剤も含む何種類かのブロック治療も行われる 53) 全体で 40 65% の 5 年 EFS が期待される 50 55) この群においても, 再発後の寛解導入治療早期の MRD が陽性の例は, 化学療法のみでの予後が不良であることから 56), 同種 SCT の適応となる 推奨 3 CNS 単独再発 ( 表 1 の髄外単独再発 IR 群 SR 群 ) では全身化学療法と髄注により治療を行い, 十分な全身治療後に頭蓋脊髄放射線照射を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解 説小児の CNS 単独再発に対する治療は, 髄注 ( 一般的に週 1 回で 4 6 回投与, その後 4 6 週に 1 度 ) に加え, 全身化学療法, さらには頭蓋および脊髄に対する放射線照射が行われてきた 放射線照射の時期を十分な全身治療を行った後まで遅らせることに

14 36 * 急性リンパ性白血病 ALL より, 予後が改善することが報告されており, 維持療法開始前照射が推奨される 再発前に放射線照射を受けていない例では, この治療にて 70 80% の EFS が得られている 57,58) 一方で, 照射既往のある症例での CNS 再発の予後は不良であるが 59),CNS 単独再発に対する同種 SCT の報告は限られており, 優位性は証明されていない 59,60) 推奨 4 精巣単独再発 ( 表 1 の髄外単独再発 IR 群 SR 群 ) では局所治療に加え, 全身化学療法を行う エビデンスレベル :Ⅳ 推奨グレード :B 解 説治療中や治療終了早期の精巣単独再発の 6 年 EFS は 44 48%,6 年生存率は 52 57% であるが, 表 1 の標準リスク (SR 群 ) に相当する後期精巣単独再発では 6 年 EFS,6 年生存率はそれぞれ 76% と 81% である 48) この標準リスク群では T ALL であっても, 局所治療を併用した全身化学療法のみで治癒が期待できる 局所治療としての放射線照射と外科的手術による精巣摘除の選択の優劣に関するエビデンスはない 局所治療を行わない治療計画の報告もみられるが少数例報告に留まっている 61)

15 急CQ10 * 37 病ALLC Q 10 小児 ALL 治療における造血幹細胞移植の役割は何か 推奨 1 初期治療で非寛解の ALL 症例に対しては, 寛解到達後に同種 SCT を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :B 解説初回化学療法開始後 1 カ月を経ても寛解に至らない症例は, その後寛解に至っても 5 年 EFS は 16% と低い 62) ため, 第一寛解期での同種 SCT の適応になる Satwani らは, 寛解導入不能症例に対する第一寛解期での移植成績としては 5 年 EFS が 71% であったとしている 63) また同様に Balduzzi らは, 寛解導入不能症例に対して血縁者間同種 SCT 例では 5 年 EFS が 56% と化学療法による 27% より有意に高いとしている 64) 性リンパ性白血推奨 2 hypodiploid ( 低二倍体 ) を呈する ALL に対して第一寛解期で同種 SCT を行う エビデンスレベル :Ⅳ 推奨グレード :B 解 説初診時白血病細胞の染色体分析における hypodiploid( 低二倍体 ), とりわけ染色体数が 43 本以下の場合は 8 年 EFS が 30% であり 65), 第一寛解期での同種 SCT の適応である 66)

16 38 * 急性リンパ性白血病 ALL C Q 11 小児 ALL 治療における MRD 測定の役割は何か 推奨 小児 ALL の骨髄 MRD 量は再発との関連が極めて高い予後因子であり,MRD 測定は治療の層別化に有用な検査である エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解 説小児 ALL の MRD 測定のターゲットとして利用できる白血病細胞の生物学的異常には 3 種類ある 染色体転座に伴う融合遺伝子は測定感度が高く, 安定した MRD のターゲットではあるが, 小児 ALL ではその頻度が低いため汎用性に難点がある これに対して, 白血病細胞の抗原受容体関連遺伝子再構成を利用した PCR MRD 測定と細胞表面マーカーの異常な発現を FCM で検出する FCM MRD 測定は, ともに ALL 症例の 90% 以上に実施可能であり, 現在ではこれらが広く利用されている 67 73) 両者の MRD 測定時期は同一ではなく,PCR MRD は治療開始 5 週目と 12 週目の MRD 量が予後に強く関連しているが 67),FCM MRD は, より早期 ( 治療開始後 2 週目 ) の MRD 量が予後と関連している 68,69) ドイツを中心とした BFM グループは, 早くから PCR MRD を小児 ALL の治療層別化に利用する試みを行っており,ALL2000 研究では従来の半定量的な MRD 測定法に代わり,RQ PCR 法による定量的 MRD 量に基づいた層別化治療を実施している 70,71) 近年, 欧州では国際 BFM 会議参加国を中心として, 多施設共同研究で用いる RQ PCR による MRD 測定法とその解釈を標準化するための組織 (The European Study Group on MRD detection in ALL;ESG MRD ALL) が設立され, 厳密に標準化された測定方法を用いて MRD 層別化治療研究が実施されており, 本邦の小児 ALL 研究グループの MRD 測定施設も 2010 年から正式参加している 72) なお, 国内では民間の検査会社でも MRD 測定を受託検査として実施しているが, この場合は ESG MRD ALL のような国際的に標準化された測定方法と異なる可能性もあるので注意が必要である MRD の臨床応用で最も大切なことは,MRD 量の予後因子としての役割は, その MRD 測定が実施された治療プロトコールに特異的なものであり, その結果を他の治療プロトコールと比較することや, これから実施予定のプロトコールに安易に外挿することはできないという点である これらのことを十分に理解しておく必要がある

17 急* 39 病ALL文献検索と文献採択 Ⅳ 文献検索と文献採択 CQ1 小児 ALL の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か初版のガイドラインにはない CQ 本項目は関連キーワードが多岐に及び, システマティックな文献検索方法は適用できないため, これ以外の方法で検索した文献, 専門学会 研究会や班会議等の研究報告書なども参考にした結果, 最終的に 11 件を採用した CQ2 小児 ALL の標準的寛解導入治療は何か CQ3 小児 ALL の寛解後の標準的治療は何か CQ4 小児 ALL の標準的維持療法は何か初版のガイドラインの更新 初版のガイドラインに記載されている文献 14 件を再度検討して特に重要なもの 12 件を残した これに加えて medline による過去 4 年間 ( ) の文献検索 (acute lymphoblastic leukemia & children & clinical trial & meta analysis) で得られた 9 件から特に関連の深い 2 件を追加して最終的に 14 件を採用した 性リンパ性白血 CQ5 小児 ALL の標準的 CNS 予防治療は何か初版のガイドラインの更新 初版のガイドラインに記載されている文献 4 件を再度検討して特に重要なもの 2 件を残した これに加えて medline による過去 4 年間 ( ) の文献検索 (acute lymphoblastic leukemia & children & CNS) で得られた 102 件から関連が深いと思われる 27 件の抄録または本文を読み, 特に関連が深いと思われる 5 件を追加して最終的に 7 件を採用した CQ6 小児 Ph 染色体陽性 ALL の治療は何か初版のガイドラインの更新 新規治療薬の出現により大きく変化のある領域であるため, 改めて medline による過去 11 年間 ( ) の文献検索を行った 最初に単一のキーワード (philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia) 検索で得られた 574 件から, さらに対象年齢を all child/all infant に制限して検索した 144 件の抄録または本文を読み, 最終的に最も関連すると思われる 4 件を採用した CQ7 乳児 ALL の標準的治療は何か初版のガイドラインの更新 本邦において治療の考え方が移植から化学療法へと転換をしつつある領域である 初版のガイドラインに記載されている文献 4 件を再度検討して特に重要なもの 1 件を残した これに加えて medline による過去 4 年間 ( ) の文献検索 (acute lymphoblastic leukemia & infant & treatment & MLL) で得られた 60 件の抄録または本文を読み, 特に関

18 40 * 急性リンパ性白血病 ALL 連が深いと思われる 3 件を追加し, それ以外の方法で得られた 2 件を加えて最終的に 6 件を採用した CQ8 思春期 若年成人 ALL の標準的治療は何か初版のガイドラインの更新 初版のガイドラインに記載されている文献 4 件を再度検討して特に重要なもの 3 件を残した これに加えて medline による過去 4 年間 ( ) の文献検索 (acute lymphoblastic leukemia & clinical trial で対象年齢を adolescent/young adult に制限 ) で得られた 299 件から特に関連が深いと思われる 2 件を追加し, それ以外の方法で得られた 1 件を加えて最終的に 6 件を採用した CQ9 再発小児 ALL の治療は何か初版のガイドラインの更新 初版のガイドラインに記載されている文献 15 件を再度検討して特に重要なもの 8 件を残した これに加えて medline による過去 4 年間 ( ) の文献検索 (acute lymphoblastic leukemia & children & clinical trial & relapse) で得られた 138 件から特に関連が深いと思われる 2 件を追加し, それ以外の方法で得られた 5 件を加えて最終的に 15 件を採用した CQ10 小児 ALL 治療における造血幹細胞移植の役割は何か初版のガイドラインにはない CQ Medline による過去 6 年間 ( ) の文献検索 (acute lymphoblastic leukemia & children & treatment & allogeneic transplantation) で得られた 215 件から最も関連が深い 3 件と, それ以外の方法で得られた 2 件を加えて最終的に 5 件を採用した CQ11 小児 ALL 治療における MRD 測定の役割は何か初版のガイドラインにはない CQ Medline による過去 10 年間 ( ) の文献検索 (acute lymphoblastic leukemia & children & MRD) で得られた 303 件から特に関連が深い 64 件の抄録または本文を読み,9 件を採用した また, それ以外の方法で得られた 2 件を加えて最終的に 11 件を採用した 文献 1)Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al : Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements : outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 104 : , (Ⅳ) 2)Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al : A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia(interfant 99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 : , (Ⅱ) 3)Smith M, Arthur D, Camitta B, et al : Uniform approach to risk classification and treatment

19 assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 14 : 18 24, (Ⅰ) 病ALL文献 * 41 ( 構造化抄録 ) 4)Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al : Risk and response based classification of childhood B precursor acute lymphoblastic leukemia : a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group(POG)and Children s Cancer Group(CCG). Blood 109 : , (Ⅳ) 5)Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al : Risk adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival : treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL BFM 95. Blood 111 : , (Ⅲ) 6)Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al : Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias(EGIL). Leukemia 9 : , (Ⅳ) 7)Pui CH, Relling MV, Downing JR : Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 350 : , )Aricö M, Valsecchi MG, Rizzari C, et al : Long term results of the AIEOP ALL 95 Trial for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia : insight on the prognostic value of DNA index in the framework of Berlin Frankfurt Muenster based chemotherapy. J Clin Oncol 26 : , 2008.(Ⅳ) 9)Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al : Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 92 : , (Ⅲ) 10)van Dongen JJ, Seriu T, Panzer Grümayer ER, et al : Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 : , (Ⅳ) 11)Coustan Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al : Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 351 : , (Ⅳ) 12)Pui CH, Evans WE : Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 339 : , )Ortega JA, Nesbit ME Jr, Donaldson MH, et al : L Asparaginase, vincristine, and prednisone for induction of first remission in acute lymphocytic leukemia. Cancer Res 37 : , (Ⅲ) 14)Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al : CNS directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia : childhood ALL collaborative group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 21 : , (Ⅰ)( 構造化抄録 ) 15)Tubergen DG, Gilchrist GS, O Brien RT, et al : Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features : a Childrens Cancer Group phase Ⅲ trial. J Clin Oncol 11 : , (Ⅱ) 16)van der Does van den Berg A, van Wering ER, Suciu S, et al : Effectiveness of rubidomycin in induction therapy with vincristine, prednisone, and L asparaginase for standard risk childhood acute lymphocytic leukemia : results of a Dutch phase Ⅲ study(all V). A report on behalf of the Dutch Childhood Leukemia Study Group(DCLSG). Am J Pediatr Hematol Oncol 11 : , (Ⅱ) 17)Harms DO, Janka Schaub GE : Co operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia(coall): long term follow up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 14 : , (Ⅲ) 18)Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia Collaborative Group(CALLCG): Beneficial and harmful effects of anthracyclines in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia : a systematic review and meta analysis. Br J Haematol 145 : , (Ⅰ) 19)Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al : Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL BFM 86. Blood 84 : , (Ⅲ) 20)Nesbit ME Jr, Sather HN, Robison LL, et al : Randomized study of 3 years versus 5 years of chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1 : , (Ⅱ) 21)Miller DR, Leikin SL, Albo VC, et al : Three versus five years of maintenance therapy are equivalent in childhood acute lymphoblastic leukemia : a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 7 : , (Ⅱ) 22)The Medical Research Council s Working Party on Leukaemia in Childhood : Duration of chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 10 : , (Ⅰ)( 構造化抄録 ) 23)Paolucci G, Masera G, Vecchi V, et al : Treating childhood acute lymphoblastic leukaemia(all): 急性リンパ性白血

20 42 * 急性リンパ性白血病 ALL summary of ten years experience in Italy. ALL Steering Committee of the Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica(AIEOP). Med Pediatr Oncol 17 : 83 91, (Ⅱ) 24)Childhood ALL Collaborative Group : Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia : overview of 42 trials involving 12,000 randomised children. Lancet 347 : , (Ⅰ) 25)Eden TO, Pieters R, Richards S ; Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia Collaborative Group (CALLCG): Systematic review of the addition of vincristine plus steroid pulses in maintenance treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia an individual patient data meta analysis involving 5,659 children. Br J Haematol 149 : , (Ⅰ) 26)Pui CH, Cheng C, Leung W, et al : Extended follow up of long term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 349 : , (Ⅳ) 27)Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al : Long term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL BFM study group from 1981 to Berlin Frankfurt Münster. Leukemia 14 : , (Ⅲ) 28)Pui CH, Howard SC : Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 9 : , )Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al : Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia : results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 : , (Ⅱ)( 構造化抄録 ) 30)Pui CH, Campana D, Pei D, et al : Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 : , (Ⅳ) 31)Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al : Dexamethasone based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia : results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)protocol ALL 9( ). Lancet Oncol 10 : , (Ⅳ) 32)Aricö M, Schrappe M, Hunger SP, et al : Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and J Clin Oncol 28 : , (Ⅰ)( 構造化抄録 ) 33)Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al : Treatment of Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia with hyper CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 : , 2004.(Ⅲ) 34)Gruber F, Mustjoki S, Porkka K : Impact of tyrosine kinase inhibitors on patient outcomes in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Br J Hematol 145 : , (Ⅲ) 35)Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al : Improved early event free survival with imatinib in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia : a Children s Oncology Group study. J Clin Oncol 27 : , (Ⅲ) 36)Nagayama J, Tomizawa D, Koh K, et al : Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone : results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 107 : , (Ⅲ) 37)Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al : Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 : , 2002.(Ⅰ) 38)Pieters R, den Boer ML, Durian M, et al : Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia implications for treatment of infants. Leukemia 12 : , (Ⅲ) 39)Tomizawa D, Koh K, Sato T, et al : Outcome of risk based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects : a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 21 : , (Ⅲ) 40)Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, et al : Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed lineage leukemia(mll) rearranged acute lymphoblastic leukemia : results from the Interfant 99 Study. Blood 116 : , (Ⅲ)( 構造化抄録 ) 41)Horibe K, Tsukimoto I, Ohno R : Clinicopathologic characteristics of leukemia in Japanese children and young adults. Leukemia 15 : , (Ⅳ) 42)Nachman J. Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 130 : , (Ⅰ) 43)Yumura Yagi K, Hara J, Horibe K, et al ; Japan Association of Childhood Leukemia Study : Outcome after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol 76 : 61 68, 2002.(Ⅳ)

21 44)Stock W, La M, Sanford B, et al : What determines the outcomes for adolescents and young 病ALL文献 * 43 adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children s Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112 : , (Ⅲ) 45)Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al : Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE 93 and LALA 94 trials. J Clin Oncol 21 : , (Ⅲ) 46)Nachman JB, La MK, Hunger SP, et al : Young adults with acute lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with chemotherapy alone and benefit from intensive postinduction treatment : a report from the children s oncology group. J Clin Oncol 27 : , (Ⅱ) ( 構造化抄録 ) 47)Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, et al : Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission : a matched pair analysis. Blood 101 : , (Ⅳ) 48)Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al : Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia : impact of site and time to first relapse the Children s Cancer Group Experience. Cancer 82 : , )Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al : Reinduction platform for children with first marrow relapse of acute lymphoblastic Leukemia : A Children s Oncology Group Study. J Clin Oncol 26 : , (Ⅳ) 50)Henze G, Fengler R, Hartmann R, et al : Six year experience with a comprehensive(all REZ BFM 85). A relapse study of the BFM group. Blood 78 : , (Ⅳ)( 構造化抄録 ) 51)Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al : Long term outcome in children with relapsed ALL by risk stratified salvage therapy : results of trial acute lymphoblastic leukemia relapse study of the Berlin Frankfurt Münster Group 87. J Clin Oncol 23 : , 2005.(Ⅳ) 52)Sadowitz PD, Smith SD, Shuster J, et al : Treatment of late bone marrow relapse in children with acute lymphoblastic leukemia : a Pediatric Oncology Group study. Blood 81 : , (Ⅳ) 53)Rivera GK, Hudson MM, Liu Q, et al : Effectiveness of intensified rotational combination chemotherapy for late hematologic relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia Blood 88 : , (Ⅳ) 54)Hijiya N, Gajjar A, Zhang Z, et al : Low dose oral etoposide based induction regimen for children with acute lymphoblastic leukemia in first bone marrow relapse. Leukemia 18 : , 2004.(Ⅳ) 55)Roy A, Cargill A, Love S, et al : Outcome after first relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia lessons from the United Kingdom R2 trial. Br J Haematol 130 : 67 75, (Ⅳ) 56)Eckert C, Biondi A, Seeger K, et al : Prognostic value of minimal residual disease in relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 358 : , (Ⅳ) 57)Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al : Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia : a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 17 : , (Ⅴ) 58)Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al : Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation : a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 24 : , (Ⅳ) 59)Tsurusawa M, Yumura Yagi K, Ohara A, et al : Survival outcome after the first central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia : a retrospective analysis of 79 patients in a joint program involving the experience of three Japanese study groups. Int J Hematol 85 : 36 40, )Chessells JM, Veys P, Kempski H, et al : Long term follow up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 123 : , )van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH et al : Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 : , (Ⅴ) 62)Silverman LB, Gelber RD, Young ML, et al : Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 85 : , (Ⅳ) 63)Satwani P, Sather H, Ozkaynak F, et al : Allogeneic bone marrow transplantation in first remission for children with ultra high risk features of acute lymphoblastic leukemia : A Children s Oncology Group study report. Biol Blood Marrow Transplant 13 : , (Ⅳ) 64)Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al : Chemotherapy versus allogeneic transplantation for 急性リンパ性白血

22 44 * 急性リンパ性白血病 ALL very high risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission : comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 : , (Ⅱ) ( 構造化抄録 ) 65)Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al : Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 : , (Ⅳ) 66)Mehta PA, Davies SM : Allogeneic transplantation for childhood ALL. Bone Marrow Transplant 41 : , )van Dongen JJ, Seriu T, Panzer Grümayer ER, et al : Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 : , (Ⅲ)( 構造化抄録 ) 68)Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al : Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors : a Children s Oncology Group study ; Children s Oncology Group. Blood 111 : , (Ⅲ) 69)Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al : Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 27 : , (Ⅲ) 70)van der Velden VH, Panzer Grümayer ER, Cazzaniga G, et al : Optimization of PCR based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi center setting. Leukemia 21 : , )Flohr T, Schrauder A, Cazzaniga G, et al : Minimal residual disease directed risk stratification using real time quantitative PCR analysis of immunogloblin and T cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22 : , )Brüggemann M, Schrauder A, Raff T, et al : Standardized MRD quantification in European ALL trials : proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, September Leukemia 24 : , )Yamaji K, Okamoto T, Yokota S, et al : Minimal residual disease based augmented therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia : a report from the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group. Pediatr Blood Cancer 55 : , (Ⅲ)