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ありさわたぬき
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1 症例北里医学 2011; 41: 生物学的製剤投与中止後にニューモシスチス肺炎を再発した関節リウマチの1 例児玉華子, 永井立夫, 小川英佑, 田中淳一, 星健太, 田中住明, 廣畑俊成北里大学医学部膠原病感染内科学症例は 76 歳, 女性 2007 年, メトトレキサート (MTX) 抵抗性の関節リウマチ (RA) に対しインフリキシマブ (IFX) の投与を開始したが,3 ヵ月後にニューモシスチス肺炎 (PCP) を発症し,ST 合剤とステロイドパルス療法により軽快した 2008 年, 腎機能障害が持続するため ST 合剤の予防内服を中止した 2010 年 1 月よりステロイド剤,MTX に加えタクロリムスの併用を開始した 10 月下旬の当院外来受診時, 著明な低酸素血症と両肺の広範な間質影を認め,PCP 再発と診断し,ST 合剤とステロイドパルス療法により軽快した PCP の既往がある RA 患者に MTX や他の免疫抑制剤を投与する場合には, たとえ生物学的製剤が中止されていても PCP に対する二次予防が必須であることが示唆された Key words: ニューモシスチス肺炎, 関節リウマチ, 生物学的製剤はじめに低用量の MTX は, その格段に強力な疾患活動性抑制作用により RA 治療の中核を担っており, 新しい治療として各種生物学的製剤が導入された現在でも, それらの治療効果を補強する薬剤として多くの症例で併用されているまた, タクロリムス (TAC) は RA に対し, 特に MTX との併用で優れた有効性が報告されてきている一方で,MTX が RA の治療薬として導入されてから, それまで RA 患者ではさほど問題となっていなかった PCP の報告が見られるようになった今回,MTX と IFX を併用中に PCP を発症し一旦軽快したが,MTX と TAC 併用中に再度 PCP を合併した症例を経験した RA 患者の PCP 予防に関しては明確な基準がなく, その必要性について検討すべきと思われたため報告する症例報告症例 : 76 歳, 女性主訴 : 労作時呼吸困難既往歴 : 肺結核, 白内障, 子宮外妊娠家族歴 : 特記すべき事項なし生活歴 : 喫煙 20 本 / 日 52 年現病歴 2006 年,RAと診断され,MTX 10.5 mg/ 週およびプレドニゾロン (PSL) 5 mg/ 日の内服で加療されていたが, 高疾患活動性であった 2007 年に当院を紹介受診し, 10 月よりインフリキシマブ (IFX) の投与が開始され, MTX 8 mg/ 週に減量された RA は改善傾向であったが,2008 年 1 月, 労作時呼吸困難が出現し, 当科外来を受診したこれまで間質性肺炎は指摘されていなかったが, この時の胸部 CT 検査で間質影を認め, また β-d グルカン高値であったことからニューモシスチス肺炎 (PCP) と診断され入院した ST 合剤 9 錠 / 日およびステロイドパルス療法により呼吸状態は速やかに改善した喀痰の Pneumocystis jirovecii DNA が陽性であったことから,MTX および IFX 使用下で PCP を発症したと判断し ST 合剤の予防内服を継続した ST 合剤開始後, 血清クレアチニン値が 1.89 mg/dl まで上昇したが, ST 合剤を減量したことで 1.0 mg/dl 程度まで改善した退院後,IFX と MTX はそのまま中止されていたが, RA は増悪傾向となったため,2008 年 3 月より MTX 8 mg/ 週の内服を再開した ST 合剤の予防内服は軽度の腎機能障害が持続したこともあり,2008 年 6 月より中止した 2010 年 1 月,RA の活動性が増悪したため, PSL 9 mg/ 日および MTX 8 mg/ 週にタクロリムス (TAC) 0.5 mg/ 日の内服を併用開始し,9 月下旬より TAC を 1 mg/ 日に増量した TAC 開始後関節症状に著変は認められなかったが腎機能障害の増悪や血中リンパ球数の変動も認められておらず 9 月の当科外来受診時末梢血白血球数は 9,700/μl, リンパ球数は 718/μl (7.4%), Received 31 October 2011, accepted 25 November 2011 連絡先 : 児玉華子 ( 北里大学医学部膠原病感染内科学 ) 神奈川県相模原市南区北里 kakodama1223@ybb.ne.jp 127

児玉華子, 他血清クレアチニン値は 1.14 mg/dl であった 10 月に入り, 息切れのため歩行に時間を要するようになり, 更に食欲不振, 体重減少 (2 kg/2 週間 ) を認めていた 2010 年 10 月某日, 当科外来を受診し,SpO2 70% と著明な低酸素血症を認めたため, 精査加療目的で同日当科に緊急入院した入院時現症身長 147.2 cm, 体重 51.

2 児玉華子, 他血清クレアチニン値は 1.14 mg/dl であった 10 月に入り, 息切れのため歩行に時間を要するようになり, 更に食欲不振, 体重減少 (2 kg/2 週間 ) を認めていた 2010 年 10 月某日, 当科外来を受診し,SpO2 70% と著明な低酸素血症を認めたため, 精査加療目的で同日当科に緊急入院した入院時現症身長 cm, 体重 51.7 kg, 体温 36.5, 血圧 153/85 mmhg, 脈拍 90/ 分整, 呼吸回数 20 回 / 分と頻呼吸であり,SpO2 90% (O2 3 l/min) と低酸素血症を認めた表在リンパ節は触知せず, 心雑音なく, 呼吸音は清であり, 副雑音は聴取しなかった四肢に浮腫や皮疹はなく, 両手関節に腫脹を認めたが, 圧痛関節は認めなかった検査所見 ( 表 1) 末梢血白血球数は 9,700/μl とやや増加しており, リンパ球数は 649/μl (6.7%),IgG 675 mg/dl と低値であった CRP 5.73 mg/dl と炎症反応の亢進を認め,LDH 389 IU/l, KL-6 1,121 U/ml,β-D グルカン pg/ml と高値であった動脈血液ガス分析は O2 3 l/ 分吸入下で PaCO Torr,PaO Torr と著しい低酸素血症を認めたまた, 後日, 喀痰の Pneumocystis jirovecii DNA 陽性が判明した画像所見胸部単純 X 線写真 ( 図 1) で両側中下肺野にびまん性のスリガラス陰影, 胸部 CT 検査で両側ほぼ全肺野でびまん性に淡いスリガラス陰影を認めた ( 図 2A,B) 臨床経過画像所見と検査所見, 臨床経過および聴診所見等から PCP 再発と診断した酸素投与 (3 l/ 分 ) と ST 合剤 6 錠 / 日の内服を開始し, ステロイドパルス療法 ( メチルプレドニゾロン 1 g/ 日 3 日間 ) を施行した呼吸状態が速やかに改善したため, 後療法は PSL 15 mg/ 日とした MTX 服用下で PCP を発症したことから ST 合剤の予防内表 1. 検査所見血液ガス末梢血検査血清生化学検査免疫検査 ph WBC 9,700/μl TP 6.2 g/dl CRP 5.73 mg/dl pco Torr Neu 87.3% Alb 3.6 g/dl IgG 675 mg/dl po Torr Lym 6.7% BUN 24.6 mg/dl IgA 100 mg/dl - HCO meq/l Eo 2.3% Cre 1.35 mg/dl IgM 89 mg/dl BE -0.5 meq/l Ba 0.6% Na 139 meq/l CH50 50 IU/ml SaO2 91.6% Mo 3.1% K 4.4 meq/l C3 114 mg/dl RBC /μl Cl 108 meq/l C4 34 mg/dl Hb 11.8 g/dl AST 14 IU/l ANA < 40 Ht 37.6% ALT 12 IU/l MMP ng/ml Plt /μl LDH 389 IU/l RF 88 IU/ml ALP 320 IU/l Ferritin 151 ng/ml Glu 172 mg/dl KL-6 1,121 U/ml HbA1c 6.6% β-d glucan pg/ml 図 1. 胸部 X 線両側中下肺野にびまん性のスリガラス陰影を認める 128

生物学的製剤投与中止後にニューモシスチス肺炎を再発した関節リウマチの 1 例服を継続し,11 月半ばに退院した ( 図 3) 退院後, 関節症状が再び増悪したため,2010 年 12 月より MTX 8 mg/ 週の内服を再開したが,ST 合剤の予防内服を継続しており, 現在までに PCP の再発は認めておらず,

やエタネルセプト (ETN) といった生物学的製剤が導入されるようになり, その重篤な副作用として PCP が 0.2 0.

3 生物学的製剤投与中止後にニューモシスチス肺炎を再発した関節リウマチの 1 例服を継続し,11 月半ばに退院した ( 図 3) 退院後, 関節症状が再び増悪したため,2010 年 12 月より MTX 8 mg/ 週の内服を再開したが,ST 合剤の予防内服を継続しており, 現在までに PCP の再発は認めておらず, また血清クレアチニン値の上昇も認められていない考本症例では,MTX と IFX を併用中に PCP を発症し, 治療により一旦軽快した MTX 内服再開時には生物学的製剤を中止しており, 腎機能障害も認めていたため ST 合剤の二次予防を中断したしかしながら,RA 経察過観察中に再度 PCP を発症した RA の治療に IFX やエタネルセプト (ETN) といった生物学的製剤が導入されるようになり, その重篤な副作用として PCP が % の頻度で起こっている 1,2 しかしながら,PCP は MTX 単独の治療でも起こりうることも報告されている 3 実際, 本邦で ETN 投与下の PCP 発症リスク因子として, 高齢 (65 歳以上 ), 既存の肺疾患,PSL 投与量 (6 mg/ 日以上 ) に加え,MTX 投与量が抽出されている 4 また,RA に対する治療として MTX,PSL, 抗 TNF-α 抗体の 3 者を比較した試験では, それぞれ日和見肺感染症のパターンが異なっており,MTX 治療群では他の 2 A B 図 2. 胸部 CT 両側ほぼ全肺野でびまん性に淡いスリガラス陰影を認める図 3. 経過表 129

4 児玉華子, 他者と比較して PCP の発症が多かったとの報告もある 5 さらに,RA に対して MTX 治療中に発症する PCP と後天性免疫不全症候群 (AIDS) における PCP では明らかな違いが見られることが知られている前者の方が後者に比して経過がより急速であり, 炎症反応が強く高度な酸素化障害を来しやすく, また菌量が少ないためにしばしば Pneumocystis jirovecii の検出が困難である 6 このような違いについて RA では, 元来その背景疾患の持つ免疫異常 ( 過敏 ) に加え,MTX の投与によりさらに免疫が不安定化することが PCP 発症に関与するのではないかと考えられている 7 MTX は疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs) の中でも格段に強力な疾患活動性抑制作用を有し, さらに新しい治療として各種生物学的製剤が導入された現在でも, それらの治療効果を補強する薬剤として併用され続けているまた,RA に対する TAC の有効性および安全性が示され,2005 年に保険適用となってから, 他の抗リウマチ薬を使用し効果不十分であった症例に対して TAC が用いられるようになった 8 そして, 単独使用よりも MTX との併用でより優れた効果が得られることが多数報告されている 9 しかしながら, 本例のようにこれらを併用した場合, 免疫不安定状態に加えてより高度な免疫抑制状態となり,PCP の発症リスクが高まると考えられる本症例では初発の PCP 後,ST 合剤 1 錠 / 日の予防内服で血清クレアチニン値 1.2 mg/dl 前後の腎機能障害が持続したこと,IFX は投与しておらず,IFX 投与開始前は PSL,MTX を投与されていたがその時には PCP を発症していなかったこと, 更には PSL を減量中であったため ST 合剤の内服を中止したが,2 回目の PCP を発症した 1 回目の PCP の際には血清クレアチニン値の上昇が認められたことから,2 回目は ST 合剤の投与量を 6 錠 / 日に減量したが, 呼吸状態は速やかに改善した血清クレアチニン値は一時 2.12 mg/dl まで上昇したが, その後 ST 合剤の減量とともに改善し,ST 合剤 2 錠 2, 週 2 日の予防内服を開始したが, 血清クレアチニン値は 1.2 mg/dl 前後であったため, このまま予防内服を継続としており, 現在も血清クレアチニン値は変わらずに推移している本症例の経過は,PCP の既往がある RA 患者では, たとえ生物学的製剤が中止されていても,MTX や他の免疫抑制剤を投与する場合に PCP に対する二次予防が必須であることを端的に示しているものと考えられる膠原病患者を対象とした PCP の一次予防として, 斎藤らは PSL 換算 1 mg/kg 投与, または PSL 換算 0.5 mg/kg かつ免疫抑制剤併用で, かつリンパ球 400/μl, または IgG 700 mg/dl を満たす症例で予防内服を行うべきとしているが, この指標に該当しない場合でも PCP 発症が認められ, それらは全て RA 患者であった 10 一方で, 森らは MTX 治療中の RA 患者で無症候性の Pneumocystis jirovecii 保菌者が非保菌者に比べて有意に高齢であることを報告している 11 AIDS における PCP では, 発症リスクが末梢血 CD4 リンパ球数で評価されうるため, 予防対象者の選定は容易であるが,RA 患者では確実なハイリスク条件が見出せていないこと, また,ST 合剤と MTX との併用で骨髄抑制の問題が指摘されていること等から, 現在のところ RA に対しては未だ明確な基準はない二次予防については,PCP を合併した, それぞれ疾患背景や治療背景の異なる 9 名の結合組織病患者に対し,ST 合剤あるいはペンタミジンよる初期治療を行った後もこれらの予防投与 ( 二次予防 ) を継続した 3 名は PCP を再発することなく経過したが, 残りの 6 名は PCP 再発による呼吸不全や重症の感染症や他臓器不全を合併し死に至ったとの報告がある 12 このことから PCP の二次予防を行わないことは PCP の予後不良因子と考えられ,PCP の二次予防は全ての患者に対し考慮されるべきであると考えられる文 1. Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y, et al. Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67: Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Postmarketing surveillance of the safety and effectiveness of etanercept in Japan. J Rheumatol 2009; 36: Wollner A, Mohle-Boetani J, Lambert RE, et al. Pneumocystis carinii pneumonia complicating low dose methotrexate treatment for rheumatoid arthritis. Thorax 1991; 46: Tanaka M, Sakai R, Koike R, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia associated with etanercept in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68 (Suppl 3): Takayanagi N, Tsuchiya Y, Tokunaga D, et al. Pulmonary infections in patients with rheumatoid arthritis. J Jap Respir Soc 2007; 45: Limper A, Offord K, Smith T, et al. Pneumocystis carinii pneumonia. Differences in lung parasite number and inflammation in patients with and without AIDS. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 徳田均. 関節リウマチの治療中に起こるニューモシスチス肺炎. 移植 2010; 45: 川畑仁人. RA 治療におけるタクロリムス Medical Science Digest 2007; 33: 鈴木王洋, 岡田真, 中島正裕, 他. 併用療法にて使用したタクロリムスの有効性と安全性の解析. 臨床リウマチ 2006; 18: 斎藤和義, 田中良哉. 膠原病に合併するニューモシスチス肺炎の早期診断, 早期治療. 分子リウマチ 2007; 4: Mori S, Cho I, Ichiyasu H, et al. Asymptomatic carriage of Pneumocystis jirovecii in elderly patients with rheumatoid arthritis in Japan: a possible association between colonization and development of Pneumocystis jirovecii pneumonia during lowdose MTX therapy. Mod Rheumatol 2008; 18: 献 130

5 生物学的製剤投与中止後にニューモシスチス肺炎を再発した関節リウマチの 1 例 12. Sato T, Inokuma S, Maezawa R, et al. Clinical characteristics of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue diseases. Mod Rheumatol 2005; 15: A case of recurrence of Pneumocystis jirovecii pneumonia with rheumatoid arthritis after cessation of biological agents Kako Kodama, Tatsuo Nagai, Eisuke Ogawa, Junichi Tanaka, Kenta Hoshi, Sumiaki Tanaka, Shunsei Hirohata Department of Rheumatology and Infectious Diseases, Kitasato University School of Medicine A 76-year-old Japanese woman was diagnosed as having rheumatoid arthritis (RA) in Treatment with infliximab (IFX) was started for methotrexate (MTX)-resistant RA in Three months later, she developed Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP), and IFX therapy was stopped. After administration of co-trimoxazole (sulfamethoxazole/trimethoprim) with steroid pulse therapy, her clinical condition improved. In 2008, co-trimoxazole prophylaxis was discontinued because of renal dysfunction. In January 2010, 0.5 mg/day of tacrolimus was added to 9 mg/day of prednisolone and 8 mg/week of MTX for severe arthritis. In October 2010, she was admitted to our hospital for severe hypoxemia. She was diagnosed as having a recurrence of PCP, which improved after treatment with co-trimoxazole and high-dose methylprednisolone. The clinical course of our patient indicates that continuing co-trimoxazole prophylaxis is necessary in RA patients with a history of PCP, even after biological agents are discontinued. Key words: Pneumocystis jirovecii pneumonia, rheumatoid arthritis, biological agents 131

2010 年 6 月 25 表身体所見 134 cm 31 kg /60 mmhg 83/ ,

2010 年 6 月 25 表身体所見 134 cm 31 kg /60 mmhg 83/ , 24 シンポジウム Ⅲ 要旨 NPPV NPPV 緒 IPF 4 5 1 IPF 2004 2 QOL 179 10 現 10 18 2008 10 言状 3.4 8.3 76.2 41 37.2 13.6 3 1 症例呈示症例患者 61 主訴既往歴 30 45 家族歴喫煙歴飲酒歴職歴現病歴 13 NSIP 15 1 HOT 15 7 2010 年 6 月 25 表 1 1998