Preparation of Guideline for Bioanalytical Method Validation in Japan 日本におけるBMVガイドラインの策定状況

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1 2 nd JBF Symposium March 8, 2012 Preparation of Guideline for Bioanalytical Method Validation in Japan 日本における BMV ガイドラインの策定状況 Tomoki Yoneyama, Noriko Inoue, Hidehisa Tachiki, Kazutaka Togashi, Akira Nakayama and Noriko Katori

2 For attendees from outside Japan This presentation materials are written in JAPANESE considering the nature of the topic addressed. Thank you for your patience and kind understanding. In the future, the BMV guideline in Japan will be issued in English as well. 1 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

3 目次 背景 BMV 研究班 ガイドライン素案の作成方針 日本版 BMV ガイドライン素案 (JBF 案 ) 今後の予定 まとめ 2 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

4 BMV 関連のガイドライン等 ( 海外 ) US FDA Guidance for Industry: Bioanalytical Methods Validation (2001) Workshop/Conference Report Quantitative Bioanalytical Method Validation and Implementation: Best Practice for Chromatographic and Ligand Binding Assays (2007) Workshop Report and Follow-Up AAPS Workshop on Current Topics in GLP Bioanalysis: Assay Reproducibility for Incurred Samples Implications of Crystal City Recommendations (2009) EMA Guideline on bioanalytical method validation (2011) Establishment of Global Bioanalysis Consortium (GBC) (2010) 3 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

5 BMV 関連のガイドライン等 ( 日本 ) トキシコキネティクスに関するガイダンス (1996 年 ) TK 試験に使用する分析方法は 対象物質に特異的であり また 十分な正確さと精度を持つべきである 非臨床薬物動態試験ガイドライン (1998 年 ) 定量の方法及びその真度 精度 特異性 定量限界等を明確にする 医薬品の臨床薬物動態試験について (2001 年 ) 分析法は バリデーションによりその真度 精度 特異性 定量限界などが明確にされ 妥当性が確認されたものでなくてはならない 試料採取時から 輸送 保管及び分析に至るまでの過程における測定対象物質の安定性についても 十分留意する 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン (2006 年 ) 分析法 : 特異性 真度 精度 直線性 定量限界 試料中の測定対象物質の安定性などについて 十分にバリデーションを行った方法を用いる これまで 日本に Bioanalytical Method Validation (BMV) に関する詳細なガイドラインはなかった 4 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

6 BMV ガイドライン創出への期待 日本には BMV ガイドラインがない 規制下バイオアナリシスを議論する団体がない BMV ガイドライン創出を望む声は個人レベル 国内での BMV 関連の議論は単発的 海外での ISR 等の議論では蚊帳の外 GBC 設立においても 日本の参加は最後の段階 JBF の設立により ガイドラインを望む声が一層高まった JBF は産官学を巻き込んだ組織 BMV 指針の策定を明確な目標とした厚生労働省研究班の設立 5 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

7 BMV 研究班 正式名称医薬品の品質 有効性及び安全性確保のための手法の国際的整合性を目指した調査と妥当性研究分担研究 : バイオマーカーに関する調査研究 ( 研究分担者 : 大野泰雄 ) バイオアナリシス分析法バリデーション指針作成に関する WG 目的 1. 日本においてバイオアナリシス分析法バリデーション (BMV) ガイドラインの策定を目指す 2. バイオアナリシス関連分野において 分析法バリデーションの重要性を周知する 3. 海外の規制当局との情報交換を行う 10 月 6 日 第 1 回班会議 12 月 7 日 第 2 回班会議 2 月 20 日 第 3 回班会議 6 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

8 BMV 研究班のメンバー 氏名 ( 敬称略 ) 所属 備考 大野 泰雄 国立医薬品食品衛生研究所 研究代表者 奥田 晴宏 国立医薬品食品衛生研究所 香取 典子 国立医薬品食品衛生研究所 川崎 ナナ 国立医薬品食品衛生研究所 佐藤 玲子 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 岩田 大祐 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 光岡 俊成 厚生労働省 中山 聡 味の素製薬株式会社 日本製薬工業協会 片島 正貴 アステラス製薬株式会社 日本製薬工業協会 立木 秀尚 東和薬品株式会社 ジェネリック製薬協会 富樫 一天 株式会社住化分析センター 安全性試験委託研究機関協議会 井上 則子 株式会社 JCLバイオアッセイ 安全性試験委託研究機関協議会 米山 智城 武田薬品工業株式会社 JBF, オブザーバー 7 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

9 BMV 指針素案の作成依頼 研究班から JBF への依頼書 バイオアナリシスの専門家が集う貴学会 (JBF) において BMV 指針の素案作成をお願いいたしたく JBF は速やかに受諾 8 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

10 BMV ガイドラインの策定体制 BMV 研究班 指摘 素案 JBF 案の議論 指摘 製薬協 安研協 GE 薬協への意見聴取 既存のガイドライン等との整合性調整 ガイドラインの周知 Task Force の結成 Task Force 案の議論 意見 GBC 情報の提供 意見 素案 JBF Guideline Task Force ( 研究班メンバー + 米山 ) 9 2 nd JBF Symposium March 8, 2012 たたき台案の作成 議論 Task Force 案の作成 JBF からの意見取りまとめ JBF 案の作成 想定 Q&A の作成

11 BMV 研究班からの依頼内容 1. 適用範囲まず 低分子のバイオアナリシスに対するバリデーションを基本とする 可能ならば 低分子終了後に高分子 バイオマーカー等のバイオアナリシスに対するバリデーションも視野に入れる 2. 内容国際調和の観点から 現在存在する欧米のガイドライン等と著しい不一致が無いことが望ましい その他 詳細については貴学会に一任する 3. 期日次回の研究班班会議 (2011/12/7) までに項目名だけでも挙げていただきたい 素案全体については可能なら来年 2 月末日までに完成をお願いしたい 低分子以外の対象については特に期日を設けない JBF 案と想定 Q&A 集をまとめて 3 月末までに提出 10 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

12 素案の作成方針に関する議論 シンプルな骨子とし,Q&A を変更することも考えている. 日本に合致したガイドラインとしたい. 原則的なものを提案してほしい. 研究班でレビューし,JBF にて手直し及び提案後, 各団体へ意見聴取の流れ. 国際標準化など海外の状況を取り入れられるような工夫があるとなお良い. (JBF 運営委員会 (11/11) 議事録より ) 指針の位置づけ 基本的な考え方を示す ガイダンス 的なものか? 順守すべきガイドライン的なものか? ( 班会議における JBF の質問事項より ) 11 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

13 JBF 案の作成方針 内容 FDA ガイダンス及び White paper EMA ガイドライン 用語 ICH ガイドライン (Q2a,b トキシコキネティクス M3(R2)) 日本のガイドライン ( 非臨床薬物動態試験 臨床薬物動態試験 生物学的同等性試験 ) 日本薬局方等 適切な用語が定められていない場合には 定義を含めて JBF で議論 方針 ガイドラインの記載は最低限の必要事項に留める 現在用いられている手法がある程度許容されるように工夫 質問が多いと推測される事項は 補足や Q&A も活用する 12 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

14 BMV ガイドライン素案 (JBF 案 ) 本案は現時点での JBF 案です 今後の研究班等での議論の結果 内容が大きく変更する可能性があります 13 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

15 項目名案 1. はじめに 2. 適用 3. 標準物質 ( 標準品 ) 4. 分析法バリデーション 4.1. フルバリデーション 選択性 ( 特異性 ) 定量下限 検量線 真度及び精度 マトリックス効果 回収率 キャリーオーバー 希釈妥当性 安定性 4.2. パーシャルバリデーション 4.3. クロスバリデーション 14 2 nd JBF Symposium March 8, 実試料分析 5.1. 分析法の妥当性 検量線 QC 試料 キャリーオーバー ISR 5.2 注意事項 定量範囲 再分析 インテグレーション 6. 文書化 6.1. バリデーション報告書 6.2. 実試料分析報告書 6.3. 記録の保存 7. 補足用語解説 JBF 案

16 用語についての議論 -1 標準物質 vs 標準品 Bioanalysis の分野では 検量線用標準試料等の作成に用いる化合物を 標準物質 または 標準品 と呼んでいる 品質の分野や薬局方では 標準品 は厳格な規定とともに定義されている ISO や JIS においては 標準物質 (Reference materials ) に特別な意味を持たせて定義している JBF 案としては 標準物質 を第一候補としたいが 判断が難しい 標準物質 及び 標準品 については分野によって定義が様々であるので 研究班でも調査を行う 15 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

17 用語についての議論 -2 選択性 vs 特異性 日本のガイドライン等では 特異性 を用いることが多かった FDA や EMA のガイドラインでは Selectivity( 選択性 ) が使用されていた 高分子では Selectivity( 選択性 ) と Specificity ( 特異性 ) が別々に使い分けられていた 特異性 と 選択性 はしばしば同義語のようにも使われるが 特異性 は 選択性 の究極の形として区別する指摘もある 1) 特異性 は一般的に一つの成分のみを検出することができる能力である一方で 選択性 はある特性を持った一群の物質を検出する能力と定義できる すなわち 選択性 とは分析対象物質及び内標準物質以外の成分を検出する可能性もあるが 比較的これらの物質と区別して分析対象物質及び内標準物質を検出できる能力を意味する JBF 案としては, 選択性 を第一候補とするが 項目名としては 特異性 も併記する 1) Pure Appl. Chem., Vol. 73, No. 8, pp , nd JBF Symposium March 8, 2012

18 1. はじめに JBF 案 本ガイドラインは 医薬品の製造販売承認申請に用いる生体試料中薬物濃度分析法のバリデーション及びその分析法を用いた実試料分析に関して推奨される一般的な指針を示したものである 生体試料中薬物濃度分析は 対象薬物やその代謝物の体内動態 ( 吸収 分布 代謝及び排泄 ) を明らかにし それらの有効性及び安全性を評価する上で非常に重要である また 得られた生体試料中薬物濃度は 生物学的利用能 生物学的同等性及び薬物間相互作用等の評価にも利用される このため 生体試料中薬物濃度分析に用いる分析法は 一連の分析過程を通して妥当性が適切に確認され 十分な再現性及び信頼性を有することが保証される必要がある この目的を達成するために実施されるのが分析法バリデーションである トキシコキネティクス試験における実試料分析においては 本ガイドラインに加えて厚生省令第 21 号 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 9 年 3 月 一部改正厚生労働省令第 114 号平成 20 年 6 月 ) で定める基準 (Good Laboratory Practice) に即して試験を行う必要があることを併せて留意すべきである なお 本ガイドラインを適用する範囲やその内容は細部まで規定されたものではなく 特別な分析法を用いる場合や得られた濃度情報の使用目的によっては柔軟な対応を考慮すべきである その場合には科学的な判断に基づき あらかじめ妥当な判断基準を設定することが望ましい 17 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

19 2. 適用 JBF 案 本ガイドラインはトキシコキネティクス試験及び臨床試験における定量的生体試料中薬物濃度分析に用いる分析法のバリデーション並びに実試料分析に適用するものとする 対象薬物は低分子化合物を中心とし その代謝物についても考慮する 主に液体クロマトグラフィー (liquid chromatography: LC) ガスクロマトグラフィー(gas chromatography: GC) あるいはそれらと質量分析法(mass spectrometry: MS) を組み合わせた分析法を対象とする 18 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

20 3. 標準物質 ( 標準品 ) JBF 案 標準物質 ( 標準品 ) は 分析対象物質を定量分析する上で基準となるものであり 主に分析対象物質を添加した既知濃度の試料である検量線用標準試料及び Quality Control(QC) 試料の調製に用いられる 標準物質の品質は測定データに影響を及ぼすため 品質が保証された標準物質を使用することは重要である 使用する標準物質については 入手先及び化学構造が明らかである必要がある ロット番号 有効期限 含量又は純度並びに保存条件等を明らかにした分析証明書があることが望ましい 内標準物質に対する分析証明書は必ずしも必要ではないが 分析対象物質の分析に影響を与えないことを確認した上で内標準物質を用いる必要がある 19 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

21 4. 分析法バリデーション 4.1 フルバリデーション JBF 案 分析対象物質を定量分析するための分析法を新たに確立する際には フルバリデーションを実施する 既にフルバリデーションを実施した分析法に 新たな代謝物を分析対象物質として追加する場合においても フルバリデーションの実施を考慮する また 文献などで公表された分析法を使用する場合にも フルバリデーションの実施が必要である 通常 フルバリデーションは 動物種又はマトリックスごとに実施される マトリックスには 主に血漿 血清 全血又は尿等が選択される 分析法バリデーションに用いるマトリックスには 抗凝固剤や添加剤を含め 実際の条件にできるだけ近いマトリックスを選択することが望ましい フルバリデーションでは 選択性 ( 特異性 ) 定量下限 検量線 真度 精度 マトリックス効果 回収率 キャリーオーバー 希釈妥当性及び安定性を評価する 20 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

22 4.1.1 選択性 ( 特異性 ) JBF 案 選択性とは 試料中の他の成分の存在下で 分析対象物質及び内標準物質を区別して検出することができる能力のことである 選択性は 少なくとも 6 個体から得られた個別のブランク試料 ( 分析対象物質や内標準物質を添加せずに処理したマトリックス試料 ) を用いて評価される 各分析対象物質及び内標準物質に対する妨害作用がないことを確認する ブランク試料において妨害物質に由来するレスポンスが認められないか 若しくは妨害物質に由来するレスポンスは 定量下限における分析対象物質のレスポンスの 20% 以下及び内標準物質の 5% 以下でなければならない 21 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

23 JBF 案に記載しなかったこと -1 Cross analyte interference の評価 Cross analyte interference: 複数の分析対象物質の同時定量を目的とした分析法において ある成分が他の成分の定量分析に影響すること 記載しなかった理由 1. 欧米のガイドラインに要求がない 2. 問題となるケースが限定的 1) Cross talk: 保持時間の変更 MSのtransition 間のpause timeを長めに取るなどの対応策 * 2) In-source fragmentation: 化学構造から推測可能 保持時間の変更 3) 標準物質への不純物としての混入 : 標準物質の純度と各分析対象物質の定量範囲の濃度域の差によって 考察が可能 必要に応じて事前に妨害作用がないか個々の物質で確認すること を Q&A 等に記載する案も出された *Bioanalysis (2011) 3(3) nd JBF Symposium March 8, 2012

24 定量下限 JBF 案 定量下限とは 試料中において分析対象物質を信頼できる真度及び精度で定量することができる最も低い濃度である 定量下限における分析対象物質のレスポンスは ブランク試料のレスポンスの 5 倍以上である必要がある 定量下限における真度は理論値の ±20% 以内 精度は 20% 以下でなければならない 23 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

25 検量線 JBF 案 検量線は 分析対象物質の濃度とレスポンスの関係を示したものである 検量線は 分析対象物質ごとに作成される必要がある 検量線の作成には 可能な限り目的とする試料と同じマトリックスを使用し 既知濃度の分析対象物質を添加して作成する 検量線は ブランク試料 ゼロ試料 ( 内標準物質を添加したブランク試料 ) 及び 6 濃度以上の検量線用標準試料から構成される 検量線の回帰式及び重み付け条件には 濃度とレスポンスの関係を示す最も単純なモデルを用いる 重回帰式を用いても良い ただし 検量線の回帰式の算出には ブランク試料及びゼロ試料を用いない 報告書には 用いた回帰式及び相関係数又は決定係数を記載する 回帰式から求められた検量線用標準試料の各濃度の真度は 定量下限において理論値の ±20% 以内であるものとし 定量下限以外においては理論値の ±15% 以内であるものとする 検量線用標準試料の 75% 以上かつ 定量下限及び検量線の最高濃度を含む少なくとも 6 濃度の標準試料が 上記の基準を満たすものとする 24 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

26 JBF 案に記載しなかったこと -2 基準を満たさなかった検量線用標準試料の取り扱い 背景 : 検量線用標準試料の総数の 25% までは基準を満たさないことも許容 EMA のガイドラインでは 基準を満たさなかった検量線用標準試料を回帰式の計算から除外することを推奨 国内では対応が分かれている 必ずしも基準を満たしている検量線用標準試料が正しいわけではない可能性 QC 試料が基準を満たしている限りは 定量値への影響は限定的 JBF 案の考え方 : ( 検量線用標準試料の総数の 25% 以内であれば ) 必ずしも基準を満たさない検量線用標準試料を回帰式の計算から除外しなくてもよいのではないか ただし 取り扱いが一貫性を持つように 事前に SOP 等で規定することが望ましい EMA の推奨する取り扱い ( 基準を満たさなかった検量線用標準試料を回帰式の計算から除外すること ) を妨げるものではない 25 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

27 7. 補足 ( 項目名案 ) 海外における BMV ガイドライン等とその国際調和 段階的アプローチ 希少なマトリックスの使用 内因性物質の分析 システム適合性 Task Force 案 26 DDMMYY

28 想定 Q&A 集 JBF 案に記載し切れなかった項目 FDA 及びEMAのガイドライン等と異なる点 質問が多いと考えられた点 等 項目選択性 ( 特異性 ) Q&A 議論のポイント JBF 案 用語の解説選択性と特異性の差前回の研究班の議論 用語解説にも加える Cross analyte interference の記載の要否 検量線の項で説明 Rare Matrix N 数が少なくてもかまわないのでは? N=6 は必須ではない補足の項で言及 代謝物 分解物 併用薬 代謝物の逆変換 人種差 性差 患者さん ( 特に 腎疾患 肝疾患 ) 真度の式 Validation で評価するのか 分析法開発時 or 実測定時の確認も可か? Validation で評価するのか 分析法開発時 or 実測定時の確認も可か? 別途対応が必要となるか? 具体的に示すか? RE なのか真度なのか 主要代謝物の溶出位置程度は確認が必要 構造的に予測できるものが多いため 代謝物プロファイリングの結果に応じて検討することも認める DDI 試験などでは 併用薬の影響評価は必要 ただし Validation として実施する以外のやり方も認められるのでは? 構造的に懸念がある場合は何らかの形で実施すべき JBF 案 UV 分析などでは確認が必要だが Validation として実施する以外のやり方も認められるべき (ex 投与前試料での評価など ) LC-MS では選択性はあまり問題ならない 真度については FDA ガイダンスには記載がないが EMA のガイドラインの記載に合わせて 用語解説にて真度 (%) = ( 測定値 )/( 理論値 )x100 と規定する 定量下限 S/N 記載が必要か? 定量下限は 定量下限における分析対象物質のレスポンスがブランク試料のレスポンスの 5 倍以上 かつ定量下限における真度が理論値の ±20% 以内 精度が 20% 以下である濃度とし S/N 比には基づかない 検量線 重み付け 曲線回帰などの扱い Rare Matrix や代替 Matrix などの扱い 判断基準が外れた場合の扱い 直線回帰以外のときの扱い 6 点では不足? 選定方法や重みづけ決定の経緯はわかるようにしておくほうが望ましい ( 特に複雑な場合は ) どのような場合に適用できるか? 実施例代替 Matrixを使わざるを得ない場合もある ただし代替 Matrix 使用の妥当性は示す必要があが必要? る 25% のPointは外れてもいいことになるが 真度が外れたPointを外して検量線を作成する場合も 外さずに検量線を作成する場合もどその扱いをどうするか? ちらでもいいこととする ただし 毎回特定のPointが外れていないかなど考察を加える必要実測定のときの扱いとは異なるケースもあはあるるはず ( 定量下限の扱いなど ) 定量上下限を外すと 定量範囲が変わってしまうためValidation では認めない直線近似以外の場合は Pointを多くとることが望ましい 27 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

29 今後の予定 末 JBF 案の完成 研究班への提出 以降研究班での議論業界団体への意見募集業界団体からの意見取りまとめ Q JBF 案の文献での公表 Q 研究班案のとりまとめドラフトガイドラインの公表パブリックコメント募集 JBF では低分子終了後に 高分子及びバイオマーカーのバイオアナリシスに関するガイドラインの素案作成についても 検討を開始する予定 28 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

30 まとめ BMV 研究班によって 日本版 BMV ガイドラインの策定が開始された BMV 研究班からの依頼に基づき JBF は BMV ガイドラインの素案作成を開始しており 低分子部分の素案については 2012 年 3 月末までに研究班に提出予定である 低分子を対象としたガイドラインの作成後 JBF は高分子及びバイオマーカーを対象とする BMV ガイドライン素案の作成に着手する予定である JBF の作成する BMV ガイドライン素案を通して 日本における BMV に関する議論がますます高まることを期待します 29 2 nd JBF Symposium March 8, 2012

31 謝辞 BMV 研究班 大野泰雄 奥田晴宏 川崎ナナ 佐藤玲子 岩田大祐 光岡俊成 片島正貴 JBF 黒川達夫 萩中淳 升島努 五十嵐春江 今里真実 大住孝彦 大津善明 工藤忍 小林信博 谷口佳隆 中井恵子 原久典 松丸剛久 間渕雅成 南出善幸 八幡憲治 山本勝彦 清水久夫 工藤喬 ( 敬称 所属略 ) 30 2 nd JBF Symposium March 8, 2012