「内科医が考えるバセドウ病の手術適応とそのタイミング」

Size: px

Start display at page:

Download "「内科医が考えるバセドウ病の手術適応とそのタイミング」"

たけなりじゅふく
5 years ago
Views:

1 第 39 回日本甲状腺外科学会教育セミナー東京平成 18 年 10 月 27 日内科医が考えるバセドウ病の手術適応とそのタイミングすみれ病院浜田昇

2 はじめに甲状腺専門の内科医として 30 年以上バセドウ病患者を診療してきているがその間に手術治療の適応とした患者は意外と少ないその理由は 1. 手術治療も病因から治す治療ではない 2. 抗甲状腺薬治療でも治る例がかなりある 3. 抗甲状腺薬治療が一番自然な形で治る 4. 頻度は低いが手術治療には合併症がある 5. 抗甲状腺薬で治らなくても機能正常が維持されていれば満足している患者が多い

3 未治療のバセドウ病患者を診たときアプローチこのようなことから悪性腫瘍の合併悪性腫瘍の合併がない限りすべての患者に抗甲状腺薬治療 (ATD) で治療を開始し少なくとも一年間は経過観察することにしているしかし ATD による重篤な重篤な副作用 ( 無顆粒球症重症の肝障害多発性関節炎 MPO-ANCA 関連血管炎症候群 ) が生じた場合ややメチマゾールプロピルチオユラシルの両方両方の薬の薬で発疹が出で発疹が出た場合場合は手術治療かアイソトープ治療 (RI)( に切り替えざるをえないさらに ATD でなかなか寛解に持ち込めないときこのまま ATD を続けていて良いのか迷う

4 バセドウ病の手術治療適応絶対適応 1. 悪性腫瘍合併例 2. 抗甲状腺薬が使用できない場合で手術治療を選ばざるを得ない症例妊娠中の場合放射性ヨード治療を拒否する場合相対的適応 A. どのような症例? その理由は? 1. 抗甲状腺薬が使用できない場合 RI 治療よりも手術治療を選んだほうが良い症例 2. 抗甲状腺薬で寛解が得られない場合得られる見込みが低い場合で RI 治療よりも手術治療を選んだほうが良い症例 3. 抗甲状腺薬治療から手術治療への変更が薦められる症例 B. どういう条件で決めるのか? どのタイミングで決めるのか?

5 A. どのような症例? その理由は? ATD から RI か手術に切り替えるべき状況で RI 治療よりも手術治療を選んだほうが良い症例バセドウ病眼症の合併例 18 歳未満例将来妊娠を希望する TRAb b 高値例甲状腺腺腫が大きいもの ATD から手術治療への変更が薦められる症例将来妊娠を希望する患者で甲状腺機能のコントロールに MMI が 3T 3 以上必要な場合

6 バセドウ病眼症合併例 RI 治療は眼症を悪化させる可能性がある逆に手術治療は眼症を改善させる?

7 RI 治療は眼症を悪化させるのかこの問題を正確に検討するためには患者をランダムに RI 治療 ATD 治療手術治療に割り付けて治療前後の眼症の評価を正確に行う必要がある二つの RCT が報告されている Tallstedt L et al. N Engl J Med 1992 (Sweden) Bartalena L et al. N Engl J Med 1998 (Italy)

8 Occurrence of Ophthalmopathy after treatment for Graves hyperthyroidism Tallstedt Tallstedt L et al. N Engl J Med 1992 対象 168 人の甲状腺機能亢進バセドウ病年令で二つのグループに分けそれぞれの治療に患者をランダムに割り付けた Group 1 (20-34 歳 54 人 ) Group 2 ( 歳 114 人 ) ATD 治療手術治療 ATD 治療手術治療手術治療 RI 治療方法 RI 投与量は 120Gy を目標に T4 投与により機能低下にならないようにしてある少なくとも 24 週は経過観察されている眼症の評価は眼症スコア (ATA( 分類の改変 ) による

9 Occurrence of Ophthalmopathy after treatment for Graves hyperthyroidism Tallstedt L et al. N Engl J Med 1992 結果 168 人中 22 人 (13%( 13%) ) に新しく眼症が出現 8 人 (5% 5%) ) で眼症が悪化した Group 歳 Group 歳治療法症例数 ATD 27 例 4 例 (15% 15%) 手術 27 例 3 例 (11% 11%) ATD 38 例 4 例 (10% 10%) 手術 37 例 6 例 (16%) 眼症が出現出現悪化悪化したもの RI 39 例 13 例 (33%, P=0.02)

10 Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves ophthalmopathy Bartalena L et al. N Engl J Med 1998 対象 443 人の甲状腺機能亢進バセドウ病患者を 3-4ヶ月間 ATD 治療をした後ランダムに以下の 3 群に割り付けた RI 治療 RI 治療 + 治療後 3ヶ月間のプレドニゾン投与 ATD ( メチマゾール ) 治療方法 RI 投与量 (120( μCi/g of thyroid tissue) 治療後 12 ヶ月間眼症の経過観察甲状腺機能低下亢進は速やかに是正した

11 Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves ophthalmopathy Bartalena L et al. N Engl J Med 結果眼症があった症例眼症がなかった症例症例数眼症の悪化眼症の改善症例数眼症の出現 RI (24%) (8%) RI+PDL (67%) 70 0 ATD 74 3 (4%) 3 (2%) 74 0

12 RI 治療は眼症を悪化させる可能性があるでは手術治療は眼症を改善させる? 手術治療で改善するとする論文は多いが抗甲状腺薬治療と手術治療を RCT で調べて改善したという論文はないこの問題についてはもう少し検討が必要しかし眼症のある症例は RI 治療よりも手術治療のほうが良いとは言える

13 18 歳未満例 RI 治療はできない?

14 小児で RI 治療が問題問題とされている点 1.RI の効果小児でも成人と同じ効果が見られる 2. 子孫への影響甲状腺癌の治療のために小児期に mci で治療をうけた 77 人の患者の子の奇形の発生率も高くない 3. 甲状腺癌の発生 4. 甲状腺以外の悪性腫瘍の発生 5. 社会経済的な問題

15 チェルノブイリ惨事甲状腺癌の発症は 0 から 3 才に被爆したものに才に被爆したものに最も多い 14 才までは疫学的リスクが高いことが証明されている 18 歳まではリスクが高くなると言われているしかしこれが 131 Iによるものかどうかは分からない癌の主な組織系は乳頭癌である悪性腫瘍 ( 甲状腺 ) 良性腫瘍 Nikiforov Y JCE&M 1996 被爆時年齢左の solid bar: 癌右の shaded bar; 腺腫

16 小児の 131 I 治療後の悪性腫瘍の悪性腫瘍の発生の発生甲状腺癌小児バセドウ病に対する RI 治療は合わせて合わせて約 1000 例の報告経過観察期間は 5-15 年であるが甲状腺癌のリスクは上がっていない RI 後に甲状腺癌が発症したという報告は少なく (4( 人の患者 ) しかもそのうち 3 人は少量治療 1 人は中等量治療であった RI 治療は甲状腺組織を破壊するので腫瘍発生のリスクを下げる可能性があるという考えがある甲状腺以外の癌小児では成人成人のような広範囲にわたる研究はないしかし 131 I 投与による全身の照射量は低く (0.45cGy/mCi 平均的な小児では 4cGy) 対象患者が増えても発癌率が高くなるというデータは出ないのではないか?

17 RI 治療ガイドライン 18 歳未満チェルノブイリ原発事故で, 甲状腺癌の発症は 0 から 3 歳が最も多く 14 歳までは疫学的リスクが高かったさらに 18 歳まではリスクが高くなるとも言われているあきらかにリスクの高い 14 歳以下の症例はやむをえない場合以外は行わない歳の患者に対しても原則は行わないが RI 治療のメリットが大きい場合治療することも考えるコメント小児の RI 治療の適応は広がってきているが今のところは手術の方が無難であろう Ablative 治療の絶対適応でなければ 18 歳まで待って RI という考えもある

18 将来妊娠を希望する TRAb 高値例 RI 治療後は TRAb が高くなるので新生児バセドウ病胎児バセドウ病の心配がある?

19 TRAb 高値のバセドウ病患者 ATD,OP,RI 後の TRAb 値の変動 TBII(%) 治療開始後日数 ( 日 ) 抗甲状腺薬治療 (n = 174) アイソトープ治療 (n = 47) 手術治療 (n = 21)

20 対象バセドウ病患者の RI 治療後の妊娠 1999 年日本内分泌学会浜田ら 1989 年から 1999 年までの 10 年間のバセドウ病の妊娠合併例約 5,000 例のうち RI 治療後の妊娠例 46 例 (0.92%) 46 例中 25 例が術後再発例 ( 伊藤病院 ) 妊娠の転帰と胎児の異常 46 例で 63 妊娠人工中絶 11 例 (17.6%) 早産なし奇形なし人工中絶例を除いた 43 例,52, 妊娠中自然流産 9 例 (17.3%) 新生児バセドウ 4 例 (9.3%),5 妊娠妊娠 (9.6%) 2005 田尻淳一 RI 治療後 TRAb が高くても通常の症例では新生児バセドウは見られない

21 新生児バセドウ病出産例は RI 治療前 TRAb 高値であった RI 治療前の TRAb 値 % 何故こちらは新生児バセドウ病を発症しない? 20 0 正常新生児バセドウ病 TRAb の変動をみると

22 RI 治療前 TRAb 高値例の TRAb の変動新生児バセドウ病出産例と正常児出産例の比較 RI 治療前妊娠時出産時新生児バセドウ病出産例正常児出産例新生児バセドウ病出産例 (n=4) 正常児出産例 (n=4) 新生児バセドウ病の発症例は妊娠中に TRAb が低下しない新生児バセドウ病の発症は RI 治療そのものよりもバセドウ病の病勢が関係する

23 RI 治療後の妊娠で最も心配なことは胎児甲状腺機能亢進症である RI 治療後バセドウ病患者 ; 妊娠中の母児の甲状腺機能 TSH リセプター母甲状腺 RI で萎縮児甲状腺児のみが甲状腺機能亢進症になる妊娠中 TRAb 高値が持続するのは非常に危険である

24 将来妊娠を希望するバセドウ病患者に対する RI 治療のガイドライン胎児バセドウ病新生児バセドウ病について TRAb が高値であっても妊娠中に低下してくることが多いがそれを予測する方法がない現状では将来妊娠を希望しているバセドウ病患者で TRAb が高値の場合 2 年以内の妊娠を希望しているのであれば RI 以外の治療法を選択したほうが無難である特に TRAb 値が治療によってもまったく低下する傾向が見られない難治性の症例の場合は RI 治療は避けるべきである Ablative な治療が必要な場合は手術治療が良い

25 甲状腺機能のコントロールに MMI3T 以上必要な症例が妊娠を希望する場合 MMI 内服者に稀な先天奇形稀な先天奇形がみられたとの症例報告があるので妊娠初期はできれば MMI の内服は止めておきたい MMI 少量なら OK? 何故 3T 3 以上?

26 MMI と稀な奇形との関係 MMI 内服者の子ども子どものなかにのなかに稀な先天奇形である後鼻孔閉鎖症食道閉鎖症後鼻孔閉鎖症食道閉鎖症気管食道瘻頭皮欠損症などが単独あるいは複数みられたとの報告がある一方 PTU 内服者の子どもには後鼻孔閉鎖症例の報告が 1 例あるのみで MMI で報告されている他の奇形はこれまでのところ報告されてない MMI 内服者に本当に多いのか? 頻度は? これらの先天奇形と MMI との直接の因果関係は?

27 主要先天奇形の発生頻度 ( , 出産 1 万対 ) 1.. 全口唇裂全口蓋裂口唇口蓋裂無脳症多肢症合趾症ダウン症候群多趾症水頭症鎖肛耳介変形合指症耳介低位二分脊椎尿道下裂臍帯ヘルニア外耳道閉鎖症欠指症下顎形成不全短肢症 ( 下肢症 ) 短肢症 ( 上肢症 ) 食道閉鎖脳ヘルニア小頭症腹壁破裂鼻の変形小耳症欠趾症耳介欠損無眼球症小眼球症軟骨発育不全症気管食道瘻直腸閉鎖横隔膜ヘルニア爪欠損上肢欠損耳瘻孔尿道閉鎖頭皮欠損その他

28 妊娠合併例の治療についてバセドウ病薬物治療のガイドラインでは現時点では催奇性の観点から妊娠を計画している患者には PTU で開始することが勧められまた MMI 服用中の場合は可能であれば PTU に変更することが望ましい MMI 内服中に妊娠が判明し上記の時期が過ぎている場合は PTU に変更する意味はない妊娠にあたってどちらの抗甲状腺薬も服用することを望まない患者には薬物以外の治療 ( 手術アイソトープ治療 ) でバセドウ病を確実に治してから妊娠する方法もあることを説明するでは MMI3T 以上の場合はなぜ手術か?

29 MMI で治療継続で妊娠希望の場合 MMI 少量であれば妊娠 4 週からメルカゾールを中止してヨード剤で治療し妊娠 8 週目になればメルカゾールで治療を再開しているしかし MMI が 3T 3 以上必要な症例をこの方法で治療すると著しい機能亢進になることがあり危険著しい機能亢進になることがあり危険であるこのような症例は TRAb が高値で活動性が高いことが多く RI 治療は選びにくい手術をしてから妊娠を考えたほうが良い

30 B. 抗甲状腺薬で寛解が得られない得られる見込みが低いと判断する方法は? 治りにくいバセドウ病は治りにくいと判断するタイミングは

31 寛解しにくいと考えられている症例はバセドウ病薬物治療ガイドライン予後因子 Ⅱ.. ステートメント治療開始時に血清 FT3 FT4 が高値のもの甲状腺腫が大きいものは寛解に入りにくい治療中 T3/T4 比が高値を持続するもの TRAb 値が低下してこないかあるいは変動するものは寛解に入りにくい若い患者のほうが寛解率は低い傾向にある喫煙精神的ストレスは寛解に入りにくくさせる因子である

32 寛解が難しいと考える時点はこのためには投与期間と寛解率との関係を知る必要がある RCT が必要患者をあらかじめ決められた投与期間群にランダムに割り付ける決められた期間服薬した後に患者の状態にかかわらず投薬を中止してその後の経過を観察する海外からの 4つの RCT を紹介します

33 投与期間と再発率の関係 6ヶ月から 24 ヶ月まで 60 再発50 率(40 %) % 0 ATD 後観察期間 6 M 58 % 18 M 38 Allannic 年 P< M 41 % NS 24 M 35 % Garcia-Mayor 年 NS 6 M 46 % 12 M 54 % Weetman 年

34 ヶ月再発率(%Allannic 1990 Maugendre et al 1999 投与期間と再発率の関係 18 ヶ月と 42 ヶ月 M P< ) % 18 M 38 % 18 M 42 M 36 % 29 % NS

35 まとめどの時点で抗甲状腺薬での寛解は難しいと判断するか実際には二年以上 ( 長期間 )ATD) を続けて寛解に入る例も多いが RCT の結果からは治療期間が 1.5 年を超えても寛解率が高まることを示すエビデンスはない薬物治療ガイドラインでは ATD を1.5-2 年間続けた時点で ATD 中止を検討する段階にいたらないものについては ATD を続けるのかそれとも他の治療法に切り替えるのか患者にインフォームドコンセントを行うことが勧められる

36 患者の選択は抗甲状腺薬のメリットメリットを取る人が多い ATD を長期に服用し続けることによる副作用はないないので ATD により甲状腺機能が安定していれば薬を続けたい手術や RI 治療のように永続的な甲状腺機能低下症や合併症をおこすことがない治療を続けていれば寛解する可能性がなくはない手術治療を選ばない理由入院治療が必要合併症が心配薬で問題なく生活が出来ているので Ablative な治療が必要なとき RI 治療が選択される理由カプセルを飲むだけの簡単な治療法でありあり外来でも出来外来でも出来る手術のように治療直後の合併症はない安全な治療法で安全な治療法である治療後も発癌性などの問題はなく妊娠も可能である

37 内科医が考えるバセドウ病の手術適応とそのタイミングまとめ

38 バセドウ病の手術適応絶対適応 1. 悪性腫瘍合併例 2. 抗甲状腺薬が使用できない場合で手術治療を選ばざるを得ない場合妊娠中の場合放射性ヨード治療を拒否する場合相対的適応 1. 抗甲状腺薬が使用できない場合バセドウ病眼症の合併例 18 歳未満例将来妊娠を希望する TRAb 高値例 2. 抗甲状腺薬で寛解が得られない場合得られる見込みが低い場合バセドウ病眼症の合併例 18 歳未満例甲状腺腫の大きい例 3. 抗甲状腺薬治療から手術治療への変更が薦められる場合将来妊娠を希望する患者で甲状腺機能のコントロールに MMI3T 以上必要な場合

39 バセドウ病の手術適応のタイミング抗甲状腺薬を年間続けた時点で抗甲状腺薬治療中止を検討する段階にいたらないものについては抗甲状腺薬を続けるのかそれとも他の治療法に切り替えるのか患者にインフォームドコンセントを行いその結果手術治療を希望するものその際下記のものは寛解に入りにくいということを説明する治療開始時に血清 FT3 FT4 が高値のもの甲状腺腫が大きいものは寛解に入りにくい治療中 T3/T4 比が高値を持続するもの TRAb 値が低下してこないかあるいは変動するものは寛解に入りにくい若い患者のほうが寛解率は低い傾向にある喫煙精神的ストレスは寛解に入りにくくさせる因子である

40 ご清聴有難うございました最後に手術治療を考える上で我々内科医が一番ポイントにおいていることは薬の治療で寛解しないまでも日常生活は快適に送れているのに手術をうけることによって何らかの合併症が出ないかということです合併症が絶対に起こらないと言うことであれば手術適応はもっと増えると思われます

甲状腺機能が亢進して体内に甲状腺ホルモンが増えた状態になります TSH レセプター抗体は胎盤を通過して胎児の甲状腺にも影響します母体の TSH レセプター抗体の量が多いと胎児に甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性が高まりますその場合胎児の心拍数が上昇しひどい時には胎児が心不全となったり胎児の成

甲状腺機能が亢進して体内に甲状腺ホルモンが増えた状態になります TSH レセプター抗体は胎盤を通過して胎児の甲状腺にも影響します母体の TSH レセプター抗体の量が多いと胎児に甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性が高まりますその場合胎児の心拍数が上昇しひどい時には胎児が心不全となったり胎児の成甲状腺機能亢進症が女性に与える影響 1) バセドウ病と生理 ( 月経 ) バセドウ病になると生理の周期が短くなったり生理の量が少なくなったりしますバセドウ病では甲状腺機能亢進症の状態となります甲状腺ホルモンは卵胞の成長にも影響しますので甲状腺機能亢進症の状態では卵胞の成長が早くなり生理の周期が短くなることがありますそのため生理が頻回に生じる頻発月経になったりしますが逆に全身状態が悪くなったり