甲状腺疾患の薬物療法のポイント大阪府薬剤師会

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てるえふしはら
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1 日本医薬品卸勤務薬剤師会大阪府支部研修会会場 : エルおおさか ( 大阪府立労働センター ) 南館 5 階南ホール 2014 年 2 月 20 日すみれ甲状腺グループ浜田昇

2 通常医師を対象にして講演するときは以下のような内容で話をしています 1. 一般外来で甲状腺疾患を見逃さないように 2. 甲状腺疾患を疑った時のアプローチ 3. 甲状腺疾患の鑑別診断の進め方 4. 治療の進め方 ( 薬物治療手術治療放射線治療 )

3 1. 一般外来で甲状腺疾患を見逃さないように 2. 甲状腺疾患を疑った時のアプローチ 3. 甲状腺疾患の鑑別診断の進め方 4. 治療の進め方 ( 薬物治療手術治療放射線治療 ) 1, 2, 3 については直接の必要はないので薬物治療の進め方が中心になるのは間違いないと思いますその中でも医師や患者からの問い合わせに答えるための知識患者の服薬指導時における処方の説明に必要な知識医師が処方するときのアドバイスに必要な知識ではないでしょうか

4 甲状腺疾患の治療に使う薬について医療機関から製薬会社にどのような問い合わせが来るのかを聞いてみましたそれを参考に甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症の薬物治療において薬剤師が必要な知識についてお話しますその前に甲状腺の基礎知識についてすこし復習しておきたいと思います

6 どのあたりでしょうか?

7 目印があるのです甲状軟骨甲状軟骨の突起したところは俗に喉仏 ( のどぼとけ ) と言われているところです輪状軟骨気管

8 正常の甲状腺は小さく軟らかくて触れません触れると異状です蝶が羽を広げて気管を抱くような形でくっついています甲状腺甲状軟骨喉仏輪状軟骨大きさは 10-15ml 気管

9 甲状腺ホルモンを作って血中に分泌して体の成長や代謝を調節しています甲状腺ホルモンについて少し説明します

10 甲状腺ホルモンには T3 と T4 がありますなぜ T3 と T4 の二つあるの? T4 はプロホルモン T3 が活性型ホルモンです甲状腺からは T3 も T4 も分泌されるの? T4 だけで治療しても T3 も正常になる甲状腺からは主に T4 が分泌されて肝臓や腎臓で T3 に変わって作用していくと考えられています血中のT4はすべて甲状腺から分泌されたものですが血中の T3の80% は末梢で作られたものですということで甲状腺機能を見るのに遊離型ホルモン (FT3, FT4) を測定します T3, T4 は血液中でどんな状態で存在しているのか? 血液中の T3,T4 のほとんどは蛋白と結合して存在していてごく微量の遊離型ホルモンが作用します

11 甲状腺ホルモンの調節は脳下垂体で行われています甲状腺ホルモンが正常かどうか監督しているところサーモスタットのセンサーのようなもの甲状腺ホルモンが不足していると甲状腺に頑張れという指令を出します下垂体 TSH ( 甲状腺刺激ホルモン ) 甲状腺ホルモンが少しでも不足していると TSH は高くなりますし少しでも過剰になっていると TSH は低くなります T4 T3 甲状腺甲状腺機能が正常かどうか見るのには FT3, FT4 を測定するよりも TSH でみたほうが感度が高い

12 甲状腺ホルモン (T3,T4) の作用機序は細胞受容体に結合すると遺伝子が転写され T3 核酵素酵素などのタンパク質が作られるそれが代謝を調節することによって作用がでます T3 受容体甲状腺ホルモンは細胞の核にある T3 受容体に結合して作用します甲状腺ホルモンが過剰になると新陳代謝が亢進し不足すると新陳代謝が低下します

13 過剰不足

15 甲状腺ホルモンが高くなる疾患は全て薬物治療の対象か?

16 甲状腺ホルモンが過剰になる疾患甲状腺機能亢進症バセドウ病機能性結節性甲状腺腫 TSH 産生腫瘍下垂体型甲状腺ホルモン不応症胞状奇胎絨毛上皮腫妊娠甲状腺中症機能性悪性腫瘍血液中の甲状腺ホルモンが過剰になるのは大きく分けてホルモンの合成が亢進して分泌が増える非自己免疫性常染色体優性甲状腺機能亢進症卵巣甲状腺腫破壊性甲状腺中毒症無痛性甲状炎亜急性甲状炎薬剤性甲状腺炎甲状腺腫瘍の梗塞放射性甲状腺炎その他 ; 医原性甲状腺中毒症炎症で破壊されて漏れて出てくる破壊性甲状腺中毒症無痛性甲状腺炎亜急性甲状腺炎薬物治療の対象になる疾患はバセドウ病ですこの状態を甲状腺機能亢進症と言いますその代表的な疾患がバセドウ病でバセドウ病は TSH 受容体抗体 (TRAb) が甲状腺刺激するために機能が亢進する疾患です

17 まず診断が大事なのですが血液中の甲状腺ホルモンが高値ということだけで抗甲状腺薬治療が開始されていることがあります無痛性甲状腺炎に間違って処方されることがよくありますおかしな治療経過を見たとき例えば薬が効きすぎたとかいう場合診断が間違っていないか? ということも考えていただきたいと思います

18 抗甲状腺薬は甲状腺ホルモンの合成を抑制して甲状腺機能を正常にコントロールする薬ですが多くの患者がこの治療で寛解しますメルカゾールプロパジール ( チウラジール ) が使われます

19 バセドウ病に対する抗甲状腺薬治療の典型的な経過メルカゾール 1-2 年間治療すると約半数の方は抗甲状腺薬だけで治ってしまいます FT4 TSH 受容体抗体 : TRAb バセドウ病が寛解する機序は? 甲状腺機能を正常にすることによって起こると考えられています抗甲状腺薬治療に関しては非常に多くの問い合わせがあります正常範囲治療開始後の月数

20 抗甲状腺薬について問い合わせが多いものメルカゾールプロパジールの使い分けは? 投与回数は? 1 日 1 回でも OK? 副作用の見方は? FT4 TRAb 治療効果はいつごろから出てくるか薬はいつまで続けるのかいつ中止すれば良いのか正常範囲治療開始後の月数特殊なものとして甲状腺ホルモンとの併用について妊婦授乳婦への投与について

21 抗甲状腺薬治療の進め方 MMI と PTU の効果副作用を比較してみましたメルカゾールは MMI プロパジールチウラジールは PTU で表現します

対象未治療バセドウ病患者 396 名 ( 再燃妊婦小児は含めない ) 介入ランダマイズ化割付 MMI 15 mg, 分 1 MMI 30 mg, 分 1or 分 2 PTU 300 mg, 分 3 Comparison of Methimazole and Propylthiouracil in Patients with Hyperthyroidism Caused

22 対象未治療バセドウ病患者 396 名 ( 再燃妊婦小児は含めない ) 介入ランダマイズ化割付 MMI 15 mg, 分 1 MMI 30 mg, 分 1or 分 2 PTU 300 mg, 分 3 Comparison of Methimazole and Propylthiouracil in Patients with Hyperthyroidism Caused by Graves Disease Hirotoshi Nakamura, et al. and Working Group of the Japan Thyroid Association for the Guideline of the Treatment of Graves Disease* J Clin Endocrinol Metab 92: , 2007

23 MMI 30mg/ 日の方が MMI15mg PTU 300mg より有意に早く正常化した

24 MMI 15mg/ 日 MMI 30mg/ 日 PTU 300mg/ 日いずれでもほぼ同等の効果が得られた

25 PTU が MMI より明らかに副作用の頻度が高い PTU 300mg N=104 なし皮疹肝障害白血球減少 MMI 30mg N=130 MMI 15mg N=137 0% 20% 40% 60% 80% 100% 系列 1 系列 2 系列 3 系列 4 系列 5 MMIでは 15mg/ 日のほうが副作用は少ない肝障害 ;AST, ALT が基準値の二倍以上白血球減少 ;1000/μl 以下

26 PTU より MMI のほうが効果が強く副作用は少ない甲状腺機能亢進が重症でなければ (FT4 値が 7ng/dl より低い場合 ) MMI 15 mgで良い

27 2009 年米国内分泌学会 FDA などから Propylthiouracil(PTU) による重篤肝障害に関する警告が相次いで出された重篤肝障害の頻度小児 1 人 /1000 人成人 1 人 /10000 人米国甲状腺学会 (2011) でも日本甲状腺学会でもバセドウ病の抗甲状腺薬治療の第一選択は MMI とされた

28 メルカゾール 1 日 3 錠分 1 で始める * 重症 (FT4 値が 7ng/dl 以上 ) の場合は 6 錠 / 日分 2 以下の場合はプロパジール ( チウラジール ) で治療する 1. 妊娠のfirst trimester 2.MMIで副作用がでたとき ( 重篤でない ) で手術 RIが選択肢にない場合 3. 生命にかかわる重症の中毒症のとき PTU は T4 から T3 への転換を抑える作用を持つという理由

29 MMI, PTU の治療効果の比較研究の結果からみると

30 治療開始後 4 週間 8 週間 12 週間で甲状腺機能が正常になる人の割合は? MMI15mg/ 日で治療する MMI30mg/ 日で治療する FT4<7ng/dl( 未満 ) FT4 7nag/dl( 以上 ) 甲状腺機能が正常化した人の % 4 週間後 40% 40% 8 週間後 80% 65% 12 週間後 90% 85% 1 か月位すると約半数の人が正常になります 3 ヶ月飲むとほとんどの人は正常になるでしょう

31 MMI3 錠分 3 や PTU3 錠分 1 で処方されていることがあるが問題はないか?

32 血中の半減期をみますと MMI 30mg, PTU 300mg 経口投与後の血中濃度の推移 MMI PTU 半減期は 6 時間半減期は 75 分

33 経口投与後の甲状腺内の MMI 濃度 MMI 投与後の時間 MMI10mg 投与 3-6 時間後で甲状腺内の濃度は血中濃度の 5 倍 MMI10mg 投与時間後で甲状腺内の濃度は血中濃度の 60 倍 MMI の甲状腺内の濃度は血中濃度に比較して非常に高くしかも 20 時間後でも下がらない実際には CMI が投与されている CMI は経口投与後直ちに MMI に転換されて効力を発揮する Jansson R;JCEM 57: ,1983

MMI はどのくらいの時間効いているのか放出された放射性ヨード ( % ) 100 80 60 40 20 0 2.2 時間後 5.

34 MMI はどのくらいの時間効いているのか放出された放射性ヨード ( % ) 時間後 5.9 時間後 13.4 時間後 MMI 服用後の時間 Perchlorate discharge test 123I を静注後 30 分で甲状腺摂取率を測定しすぐにパークロレートを静注 30 分後に甲状腺摂取率を測定する有機化されていないヨードは放出されるので放出された 123I を測定すると抑制作用が分かる 25.1 時間後 MMI 5mg MMI 20mg 甲状腺内濃度の推移と矛盾しているが MMI 20mg では 24 時間後もある程度効いているという結果

35 MMI の血中の半減期は 6 時間と長くないが甲状腺内に濃縮されて 24 時間後でも効果はありそう PTU も甲状腺内には濃縮されるようであるが詳細はわかっていないでは実際の患者ではどうなのか? 良くなる

36 PTU3 錠分 3 と分 2 の比較 R.N. 51 歳女性バセドウ病 PTU 3 錠分 3 でよく効いている PTU では同じ量を飲んでいても分 3 から分 2 にすると効果が弱くなる /7 9/6 12/ /6 FT FT TSH <0.01 < <0.01 TRAb 11.8 >40 >40 PTU 3T, 分 3 3T, 分 3 3T, 分 2 (2,0,1) 3T, 分 3 FT3,FT4 が高くなった PTU3T 分 3 で治療しているそこで PTU3 錠分 2 にすると

37 PTU6T 分 2 と分 3 の比較および MMI 分 1 の比較 K.K. 44 歳女性バセドウ病 PTU 6T 分 2では効いていない / /6 6/1 7/1 FT FT TSH <0.01 < TRAb PTU 6 錠分 2 6 錠分 3 MMI 2 錠分錠分 1 PTU 6T, 分 3 にした PTU 6T 分 3 にしてよく効いた妊娠をあきらめて MMI2T, 分 1 に変更 PTU は分 3 でないと効かないのに MMI は分 1 でもよく効いている

38 MMI 初期投与から分 1 で良い質問 ;MMI を 1.5 錠 0.5 錠にして欲しいと医師から指示されることがあるがどうか? 1 錠 / 日と 2 錠 / 日を交互に投与隔日に 1 錠投与で OK PTU 分 1 では効果が弱い機能亢進時には分 3 にするバセドウ病の活動性が落ちてきたら 1-2 錠を分 1 で投与して OK である

39 薬を飲み始めてから体調も良いまだ薬を飲まないといけないのか? どのくらい飲めば寛解しやすいか? 中止しても良いのはどんな状態か?

40 方法患者をあらかじめ決められた投与期間群にランダムに割り付けて決められた期間服薬した後に患者の状態にかかわらず投薬を中止してその後の経過を観察する

41 再発率 ( % ) M 58 % 18 M 38 % P<0.05 Allannic 1990 ATD 後の観察期間 2 年 6 ヶ月に比較して 18 ヶ月間では寛解率は上がる 6 ヶ月以上治療したほうが良いことが分かります

42 再発率 ( % ) M 58 % P< M 38 % 42 ヶ月まで治療して治療成績を見てみると少しは良くなるが有意な寛解率の上昇は見られなかった 1.5 年以上治療してもそれほど寛解率は上がらない 18 M 36 % 42 M 29 % NS 0 Allannic 1990 Maugendre et al 1999

43 治療期間が 1.5 年を越えても寛解率が高まるエビデンスはないであれば 1.5 年飲んで中止しても良いのか? しかしそれでは再発する人が半分位いるできれば寛解することが予測されるものに中止したい

44 バセドウ病の活動性がなくなっていることが分かれば良いがその判断が難しいこれまでバセドウ病の活動性を判断する方法が検討されてきたが確実なものがないということでバセドウ病薬物治療ガイドライン委員会では現時点で実際的な中止の目安を作りました

45 バセドウ病が寛解しているかどうかを正確に判断する方法はまだ見つかっていない最少量の抗甲状腺薬 ( 隔日に 1 錠 ) で一定期間甲状腺機能が正常であることを確かめた後に投薬中止を検討することである隔日 1 錠で 6 ヶ月から 1 年間甲状腺機能が正常にコントロールされていれば中止しても良い

46 抗甲状腺薬治療副作用かどうかの判断の仕方対応法

47 重大な副作用には, 無顆粒球症, 重症肝障害, 多発性関節炎,MPO-ANCA 関連血管炎症候群などがある. 特に無顆粒球症は現在でも亡くなっている方がいて注意が必要です軽度な副作用としては, 皮疹 ( 蕁麻疹 ), 軽度肝障害, 筋肉痛, 関節痛, 発熱などがある皮疹肝障害などの判断の仕方で薬は使えるのに諦めてしまわれることが多い

48 メルカゾールを始める前に CBC と血液生化学検査を行う ( 副作用観察のため ) 治療開始後 3 ヶ月間は 2 週間ごとに GOT, GPT, ALP, γ-gtp, T-Bil, 白血球白血球分画を検査し副作用の有無をチェックする抗甲状腺薬を最初に処方するときは必ず副作用 ( かゆみ発疹肝障害関節痛無顆粒球症など ) について書いた文書を渡して説明してください特に無顆粒球症については丁寧に

49 無顆粒球症を見逃さないためのカードと説明の仕方無顆粒球症は毎回の診察時の検査だけでは見逃すことがあるので咽頭痛発熱などの風邪様の症状があれば薬を中止して連絡するか医療機関を受診するように医療機関を受診したときは必ず白血球と分画を測定してもらうように表面 : 患者さんへのメッセージ裏面 : メルカゾール処方医以外の医師へのメッセージ

50 抗甲状腺薬と甲状腺ホルモンが一緒に処方されている間違っていないのか?

51 通常はしかしバセドウ病の活動性が強かったり変動したりする時は甲状腺機能を安定させるのが難しい場合がある MMI で甲状腺ホルモンの合成を抑えて甲状腺から出てくるホルモン量を調度良いレベルにする TRAb 刺激ホルモン産生亢進血中 FT4 の正常範囲

52 このように大量の MMI を飲んで甲状腺から出るホルモンを少なくしておいて甲状腺ホルモンを補えば甲状腺機能は安定する大量の MMI を投与する TRAb 刺激ホルモン産生を完全に抑制血中 FT4 の正常範囲正常甲状腺ホルモンが低下してしまうがこうしておいて足らない分の甲状腺ホルモンを飲む

53 この治療法は甲状腺機能が正常になっても抗甲状腺薬を減量しないで大量使い続けることから抗甲状腺薬の免疫抑制作用によってこれまで寛解率を上げると考えられて行われてきた経緯があるが, 現在は否定的である. したがって, この治療法は, 甲状腺機能を安定させ, 通院回数を減らし, 定期検査の負担を軽減するためのものと考えてよい.

54 抗甲状腺薬単独で甲状腺機能をコントロールするのが難しい場合 TSH 受容体抗体が高値で病勢が強く変化しやすい症例が多い特に甲状腺腫が大きく FT4 を正常にコントロールすると FT3 は高値を持続し,FT3 の正常化を目指して抗甲状腺薬を増量すると FT4 が低下し TSH が上昇してくる例 (T3 優位型 ) は適応であるもちろん MMI が効きすぎたときにも使われる

55 T3 優位型のバセドウ病 S.I. 32 歳バセドウ病女性巨大な甲状腺腫 195gをもつ重症例 MMI 8 錠 / 日で治療を開始したよく効いていてFT4は低値になっている FT3は高値のままである T3 優位型というこのまま続けるとどうなるか? 減らすと? 続けるとTSHが高くなり甲状腺が大きくなる減らすとT3が高くなるそこで MMIは8 錠 / 日のままで L-T4 75μgを加えた月 9 日 3 月 22 日 4 月 12 日 5 月 17 日 7 月 12 日 FT3 ( ) FT4 ( ) TSH <0.01 < TRAb 22.3 MMI 8T 8T 8T 8T 8T L-T4 75μg 75 75

56 薬を飲みながらでも子供は作れますか? 胎児の甲状腺機能は低下しませんか? 奇形児は生まれませんか?

57 抗甲状腺薬投与中の母と胎児の甲状腺の関係 TSH 受容体抗体 TSH リセプター母甲状腺 T3, T4 抗甲状腺薬母体が抗甲状腺薬を内服していることは好都合で薬は胎盤を通過して胎児の甲状腺に働き胎児が甲状腺機能亢進症にならないように抑えてくれます児甲状腺 TSH 受容体抗体は胎盤を通過して胎児の甲状腺も刺激されます

58 バセドウ病患者における母親と胎児の FT4 の相関を見ると抗甲状腺薬を飲んでいてもいなくても FT4 濃度は母子で相関します胎児胎児のほうが効きやすい母親 MMI と PTU で差がない

59 胎児の甲状腺機能に関しては妊娠中は問題はない薬は胎児のほうが効きやすいので妊娠中は母親の甲状腺機能は正常の高めにコントロールしておく

61 一般的な先天奇形については妊娠中に抗甲状腺薬を内服してもその頻度は健常妊婦と差はないことが報告されていたしかし 2000 年頃からメルカゾールを妊娠初期に内服した方の子どもに後鼻孔閉鎖食道閉鎖臍帯ヘルニア臍腸管遺残頭皮欠損などの希な奇形が見られることが報告されるようになったこれらの特殊な奇形は妊娠初期にメルカゾールを 6 錠服用していた 112 人を調べた調査で 1 例も見られていないのでメルカゾールが関係するとしてもそれだけでは起こらないしかし通常は 3 千 ~2 万人に一人くらいしか見られない稀な奇形がメルカゾールを内服していた方の子どもに見られたということでメルカゾールを内服していると頻度が上がる可能性があると考えられてきた

62 最近我が国で大規模な調査が行われた対象はバセドウ病患者で妊娠初期にメルカゾールを服用したプロパジール ( チウラジール ) を服用した抗甲状腺薬を服用していなかった 1,231 名 1,399 名 1,906 名

63 一般的に見られる奇形の頻度は 3 群で差はなかった ( バセドウ病以外の方を含めた 92,256 名を対象にした全国調査の結果の 2.1% と同等 ) MMI 内服群では MMI 関連奇形が 1231 例中 22 例 (1.8%) に見られた MMI 関連奇形は PTU 内服群無内服群薬には見られなかった内訳は頭皮欠損臍帯ヘルニア臍腸管異常食道閉鎖食道狭窄 7 例 6 例 7 例 1 例 1 例 % MMI 関連奇形一般に見られる奇形 0 投薬なし PTU MMI

64 頭皮欠損 Aplasia cutis

65 メルカゾールを妊娠初期に服用しているとその児にメルカゾールに関連した奇形の生じる可能性はある頻度は 2% 程度でそのほとんどが臍 ( へそ ) に関係する奇形か頭皮の一部分が欠損するものである MMI 関連奇形は妊娠 4 週から 9 週の終わりまで MMI を休薬すればほとんど回避できる

66 妊娠を希望するバセドウ病患者に対してはあらかじめ PTU に変更して治療しておくか MMI 少量でコントロールできるようであれば妊娠初期 MMI を中止する方法をとる甲状腺機能のコントロールに MMI が一日 2 錠以上必要な患者では手術治療アイソトープ治療をした後に妊娠したほうが良い

67 どのように説明すれば良いか?

68 1 PTU 内服中に妊娠した場合そのままプロパジールで治療を続けます 2 MMI 内服中に妊娠された場合 MMI と関連する奇形の頻度は 2% 程度でそのほとんどは手術によって良くなるもので中絶そのものにもリスクがあるので中絶をこちらから勧めるということはありません MMI と奇形に関して現在分かっているすべての情報を説明して妊娠を継続するかどうか決めていただく

69 薬を飲んでいるが出産後授乳して良いですか? とよく聞かれます

70 PTU 400mg, MMI 40mg 経口投与後の血清中母乳中の濃度 MMI PTU 母乳血清血清母乳母乳中濃度は血清中と同じである母乳中に 10 分の 1 くらいしか出ないしたがって授乳中は PTU が良いとされているでは PTU は何錠使っても良いのか?MMI は使えないのか?

71 PTU, MMI を継続服用してすべて母乳で哺育した小児の甲状腺機能を調べた成績から ( データは省略 ), 日本甲状腺学会のガイドラインでは 300mg/ 日以下の PTU 10mg/ 日以下の MMI であれば, 全て母乳で哺育しても十分安全であり, 乳児の甲状腺機能を検査する必要はないとされている

72 時間の関係で甲状腺機能低下症にうつらせていただきます

73 ちょっと休憩

74 甲状腺ホルモンが不足する疾患はすべて薬物治療の対象か?

75 甲状腺ホルモンが不足する疾患原発性甲状腺機能低下症橋本病萎縮性甲状腺炎医原性甲状腺機能低下症アミロイドシス強皮症先天性疾患二次性甲状腺機能低下症三次性甲状腺機能低下症末梢型甲状腺機能低下症一時的な甲状腺機能低下症ヨウ素摂取の推奨量は 1 日 0.15 mg 昆布の佃煮 5g 中のヨウ素量は 10mg 手術や放射線によって甲状腺が破壊されて甲状腺の働きが悪くなる医原性甲状腺機能低下症を場合を除けばほとんどは橋本病によるものヨードの過剰摂取 ( 根昆布イソジンガーグル ) による機能低下症など一過性で治ってしまうものに注意一過性でなければ甲状腺機能低下症の場合はすべて薬物治療の対象と考えて良い

76 甲状腺ホルモンを投与することによって組織中の甲状腺ホルモン濃度を正常化し, 甲状腺ホルモン不足によって生じている異常を元に戻すことにある. この目的のために合成 T4 製剤が用いられるなぜ T3 製剤は使われないのかなぜ乾燥甲状腺末は使われないのかその理由は

77 T4 製剤のみで治療をしても体内で T3 が産生されて甲状腺機能は正常に保たれる血液中の T4 はすべて甲状腺から分泌されたものであるが, 100% 甲状腺 20% 血中の T3 は甲状腺から出るのは 20% で 80% は末梢で T4 から転換してできたもの血中 T4 T3 ( 活性型 ) 80% 末梢組織 T4 T3

78 T3 製剤だけでコントロールしようとすると少量を頻回に投与しなければ血中濃度が機能亢進のレベルにまで上昇して危険血中 1 日必要な T4,T3 量を 1 度に投与すると 1 日必要量 50 血中濃度末梢組織 100% 甲状腺 T4 T3 ( 活性型 ) 血中濃度 10 µg /dl : 0.1 µg /dl = 100:1 一日産生量 90 µg : 30 µg = 3:1 血中濃度は T4 20% 0.18 倍 : 6 倍半減期 7 日 : 1 日 T3 80% T3 の血中濃度は T4 の 100 分の 1 と低いが 1 日に必要な T3 量は多い T4 の血中濃度は変わらないが T3 の血中濃度は正常の 6 倍になる

79 合成 T4 製剤を少量から初めて徐々に増やして適性投与量にもっていくということであるでは薬剤師に必要な知識とは? チラージン S についての問い合わせから考えてみますと

80 チラーヂン S についての問合わせ 1 相互作用に関する質問ヨード含有食品製剤との相互作用はヨード含有食品以外の食物との相互作用は鉄剤アルミニウム含有制酸剤との併用は炭酸カルシウム含有製剤との併用は鉄アルミニウムカルシウム以外の金属イオン含有製剤との併用は 2 投与方法 ( 治療 ) に関する質問服用時期と服用回数は抗甲状腺剤と併用することがあるか T3 と T4 を併用することがあるか甲状腺癌における甲状腺摘出後のホルモン補充方法は FT3 FT4 は正常化したが TSH の抑制が得られない検査のために甲状腺ホルモン剤を中止することがあるか 3 製剤について乾燥甲状腺 T4 T3 の換算量はチラーヂン末中の T3 と T4 の含有量は副作用にはどのようなものがあるかヨードアレルギーに甲状腺ホルモン剤を投与してよいか 4 経口投与以外の投与方法手術などで経口投与できない場合は経口以外の投与方法は ( その 1 注射剤注腸剤 ) この中で専門医の立場で薬剤師の方にお話しておきたいものを選んでみました

81 1. T4 製剤の服用時期と飲み方 2. 適正投与量について 3. T4 に加えて T3 も投与したほうが良いのか 4. T4 補充量を変更していないのに血中の TSH 値が高くなったりするのは? 5. 妊娠したときの治療は

82 L-T4 は何時飲めば良いか?

83 服薬を忘れないという点で朝食後に処方されていることが多いしかし, 食事中の繊維や薬剤が吸収を阻害することがあるので常に一定の吸収を得るためには空腹時に服用しなければいけない L-T4 は朝食分前あるいは寝る前 ( 夕食後 4 時間 ) に水で飲む吸収に影響を与える物質薬品とは一緒に飲んではいけない後で詳しく説明しますが野菜ジュースコーヒー鉄剤胃薬など

84 最初はどのくらいの量から始めればいいか

85 これまでは少量からゆっくりと増量して行くほうが安全という考えで治療が進められていたが L-T4 を飲んでも血中濃度はそれほど上がらない T4 が直接作用するのではなくて T3 に変わってから効いていくということからそれほど慎重でなくても良いということになってきた

86 若い成人の顕性甲状腺機能低下症の治療は full replacement doses で治療開始を考えても良い歳以上の顕性甲状腺機能低下症は冠動脈疾患がない場合は 50μg から開始を考える

87 L-T4 の投与量があっているかどうかどのようにして決めればいいか

88 適正な甲状腺ホルモンの投与量とは, 体のすべての組織において甲状腺ホルモンの濃度が正常になる量ということであろう. 組織中の甲状腺ホルモン濃度が正常であるかどうかを正確に判定できる指標は下垂体からの TSH 分泌のみなので血中 TSH 値が正常範囲に入る服用量を適正補充量としている

89 潜在性甲状腺機能低下症の頻度すなわちFT4は基準値内であるが TSHが高値のものは約 20% である骨量が減少する可能性 ( 閉経後の女性では特に注意 ) 心房細動の発症率が上がる (60 歳以上では 2.8 倍になる ) 潜在性甲状腺機能亢進症の頻度すなわちFT4は基準値内であるが TSHが低値のものは約 20% である動脈硬化がすすむ可能性がある ( 虚血性心疾患の頻度が上がる ) TSH を正常範囲にコントロールすることが大事であるしかし心疾患を持つもの後期高齢者では TSH を少し高めにコントロールする ( TSH 5-7μU/ml を目標 )

91 甲状腺が健常な場合血液中の T3 の 80% は末梢組織で T4 から作られたものであるが 20% は甲状腺から分泌されたものです T4 製剤だけで治療をすると甲状腺から分泌されている T3 の分 (20%) が不足する可能性がある 100% 甲状腺 20% この分が不足する可能性がある補うべきか? 血中 T4 T3 ( 活性型 ) 80% 末梢組織 T4 T3

92 組織中の T4, T3 濃度を調べてみると J Clin Endocrinol Metab 90: , 2005

93 T4 で治療 1.6μg/100 g bwt/day T4+T3 で治療 (1:0.2) 0.90μg/100 g bwt/day 0.20μg/100 g bwt/day T4 T3 TSH T4 T3 TSH 血中正常正常正常正常正常脳正常正常下垂体正常正常肝正常正常正常腎正常正常正常肺正常正常心正常正常正常筋肉正常正常 (J Clin Endocrinol Metab 90: , 2005) T4 だけで治療した場合はすべての組織を正常にすることはできない T3 も投与すると全て正常にすることができる

94 Smith Bunevicius Walsh Sawka Clyde Siegmund Saravanan Escobar- Morreale Appelhof T4/T3 量可変可変可変可変可変可変可変固定可変デザイン交差交差交差平行平行交差平行交差平行患者数結果の判定甲状腺機能 QOL, Mood, Psycho 利点なしありなしなしなしなしなしなしなし不快感ありなしありなしありあり患者の選択 T4 T4 + T3 同じ T4 + T3 T4, T3 併用治療は最初 QOL, Mood, Psycho に効果があると報告されたがその後の研究ではそれは確認されなかった今のところは併用治療のほうが良いとは言えない T4 + T3 併用治療に明らかな利点があることが証明されるまでは L-T4 単独が薬剤選択となる

95 同じ量を飲んでいるのに不足することがある何故か? 患者自身の甲状腺ホルモン分泌能の変化によってこのような状況が生じる可能性もあるが多いのは

96 食後に薬をのんでいる場合特に野菜ジュースや青汁などと一緒に飲んでいることが多いこのような患者を見たら何時薬を飲んでいるかを聞いてください食後に飲んでいるとしたら繊維性のものを多くとっていないか他の薬と一緒に飲んでいないか聞いてください T4 製剤以外にどんな薬を飲んでいるかを聞くことが大事そして空腹時に薬をのむように指導してください ( 起床時か眠前 ) 甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える状況補助食品薬剤について説明します

97 甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える状況及び補助食品甲状腺ホルモンの必要量減少増加高齢者男性ホルモン治療妊娠状況補助食品吸収不良をおこす消化管疾患小腸粘膜疾患腸が短い ( 小腸腸バイパス術 ) 胃酸分泌低下 ( 慢性胃炎など ) 胃切除後吸収を抑制するもの高食物繊維食品 ( 野菜ジュースダイエット食品など ) コーヒー

98 甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える薬剤甲状腺ホルモンの必要量増加薬剤 1) 吸収を抑制する薬物高脂血症治療薬コレスチラミンコレスチミド ( クエストランコレバイン ) 貧血治療薬鉄剤 ( フェログラデュメットスローフィーテツクール S) 胃薬アルミニウム含有制酸剤 : スクラルファートなど ( アルサルミンマーロックスコランチル SM 酸キャベジン ) など亜鉛含有制酸剤 : ポラプレジンク ( プロマック ) プロトンポンプ阻害薬腸疾患治療薬ポリカルボフィルカルシウム ( コロネル ) 骨粗鬆症治療薬グルコン酸カルシウム ( カルチコール ) ラロキシフェン ( エビスタ ) 腎疾患治療薬沈降炭酸カルシウム ( カルタンなど ) 活性炭塩酸セベラマー ( レナジェルフォスブロック ) ポリスチレンスルホン酸ナトリウム ( ケイキサレート ) 抗菌薬シプロフロキサシン ( シプロキサン ) 赤字は商品名

99 甲状腺ホルモンの必要量増加甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える薬剤他薬剤 2) 代謝を促進する薬物抗けいれん薬フェニトイン ( アレビアチンヒダントール ) カルバマゼピン ( テグレトール ) フェノバルビタール ( フェノバール ) 抗結核薬リファンピシン ( リマクタンリファジン ) 3)T4 T3 への代謝を減少させる薬物抗不整脈薬アミオダロン ( アンカロン ) 4) 甲状腺ホルモン結合蛋白を増加させる薬物女性ホルモン剤エストロゲン ( 卵胞ホルモン ) 選択的エストロゲンモジュレーター抗悪性腫瘍薬 : タモキシフェン ( ノルバデックスタスオミン ) フルオロウラシル (5-FU) 骨粗鬆症治療薬 : ラロキシフェン ( エビスタ ) 機序不明セルトラリン ( ジェイゾロフト ) 脱ヨード酵素の合成障害セレニウム欠乏肝硬変赤字は商品名

100 甲状腺ホルモンの必要量に影響を与える状況補助食品及び薬剤

101 高食物繊維食品 : 野菜ジュース青汁ダイエット食品などコーヒー骨粗鬆症治療薬 ; ラロキシフェン胃薬 : アルサルミンマーロックスキャベジンプロマックなど貧血治療薬 : フェログラデュメットやフェロミアなどの鉄剤

102 青汁甲状腺機能低下症で 75μg/ 日で甲状腺機能は正常にコントロールされていた患者平成 24 年 3 月から 100μg/ 日 ( 起床時 ) に増量されているのに TSH が上昇してきたということで当院受診受診時 TSH 値はさらに上昇していた? 3-4 ヶ月前から薬を飲んで 20 分くらいして青汁をのむようになった

103 L-T4(200μg) 錠剤を水で飲んだときコーヒーで飲んだ後の血中 T4 濃度の上昇 ( T4) を見ますと平均値 * (nmol/l) ピーク値 (nmol/l) ピークに達する時間 ( 分 ) AUC (nmol/l 4 hours) 水で飲む 36.3± ± ± ±1590 コーヒーで飲む 23.0± ± ± ±1452 水で飲んだあと 1 時間後にコーヒーを飲む P< ±16.1 NS P< ±8.5 NS コーヒーはイタリアンスタイル ( エスプレッソ ) *30, 60, 120, 180, 240 分後の T4 の平均値 P< ±44 NS P< ±1481 NS Altered Intestinal Absorption of L-Thyroxine Caused by Coffee THYROID Volume 18, Number 3, 2008

104 プロトンポンプインヒビター (PPI) 慢性胃炎胃切除後

105 甲状腺機能正常の多結節性甲状腺腫患者の TSH 値を 0.2μU/ml 以下に抑えるのに必要な L-T4 の投与量患者数 TSH μu/ml FT4 ng/ml L-T4 投与量 P 値 μg/ 日 μg/kg/ 日平均増加量 % 対照患者 ( 胃疾患なし ) ± ± (86-100) 1.53 ( ) - HP(+) 非萎縮性胃炎 ± ± ( ) 1.87 ( ) 22 <0.001 萎縮性胃炎 ± ± ( ) 1.95 ( ) 27 <0.001 胃炎があると必要量は倍に増えるピロリ菌を除菌すると L-T4 の必要量は少なくなる

106 甲状腺機能低下症平成 21 年 1 月から L-T4 25μg/ 日で甲状腺機能は正常にコントロールされていたところが平成 23 年 4 月に受診された時に TSH が上昇していました何かなかった? 2011 年 1 月からパリエットを開始した 4 月の受診のあとパリエットは中止した正常に戻っている

107 けいれん治療薬 : アレビアチンヒダントールテグレトールフェノバール抗結核剤 : リファンピシリン

108 56 歳女性甲状腺機能正常の橋本病患者リファンピシンの例結核性リンパ節炎のためにリファンピシンを飲みだしたら TSH が上昇した T4 を中止してもリファンピシンを中止したら TSH は上がってこないリファンピシン L-T4 T4 TSH リファンピシン L-T4 リファンピシンを再開すると再び TSH の上昇が見られているリファンピシンを飲んでも甲状腺が正常の人では異常はでないが橋本病では機能低下になることがある機能低下症のひとでは L-T4 の必要量が増える

109 吸収不良を起こす疾患 ; 胃切除後小腸疾患妊娠

110 胃切除術後 M.M. 60 歳女性橋本病甲状腺機能低下症 /22 FT4 値 /13 胃の亜全摘術 / / / TSH L-T4 投与 100μg/ 日週に 6 回 100μg/ 日週に 4 回 125μg/ 日 125μg/ 日 125μg/ 日週に 1 回 125μg/ 日週に 3 回 L-T4 で甲状腺機能は正常にコントロールされていた方です 9 月に胃癌のために胃の亜全摘術をうけました 5 ヶ月後受診されたとき L-T4 は忘れずに服用されていましたが TSH が上昇していました胃切除術をうけると甲状腺ホルモンの必要量は増える

111 妊娠と甲状腺機能低下症は今最もホットなところですその理由は妊娠中の TSH の基準値が 2.5μU/ml 未満と非妊娠時と異なること TSH が 2.5μU/ml を少し上回る程度のごく軽度の機能低下症でも妊娠の経過や児の IQ に影響が出る可能性があることなどからですしかし今日はその話をする時間がありませんので甲状腺ホルモン補充療法中の患者さんの妊娠について話をします

112 どうすれば良いかですが

113 TSH 1.0 ±1.14 FT4 index 8.8 ±1.2 L-T4 投与量妊娠週数妊娠前妊娠前を 1.0 とした時 4.2 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.17 P value by ANOVA <0.001 TSH を正常に保つのに必要な L-T4 量は妊娠中倍に増える N ENGL J MED 2004;351:241-9

114 3.5 L-T4 の投与量を最初に増量した妊娠週対象 ;11 人の甲状腺機能低下症患者 TSH が 5.0μU/ml を超えた時に増量を開始している症例数妊娠週 L-T4 の増量を開始したのは 4.4 から 16 週で中央値 8 週

115 妊娠時には甲状腺ホルモン必要量が増加するので妊娠したら, すぐに受診するように指導する. 必要量の増加は早いものでは妊娠第 4.4 週で始まる妊娠が確認され次第, 直ちに内服 T4 量を 1.3 から 1.5 倍に増量する. 妊娠中の甲状腺機能の管理目標値妊娠前期 TSH 2.5μU/ml 未満妊娠中後期 TSH 3.0 μu/ml 未満妊娠を考えている女性については妊娠の前からTSHが2.5mU/ml 未満になるようにコントロールしておくことが大事である

116 最後に患者さんに聞かれたときどのように答えれば良いでしょう

117 市販薬の中にヨードが入っていないか交感神経や副交感神経を刺激する薬が入っていないかですヨードは入っていても短期間であれば問題ありませんイソジンガーグルなど自律神経を刺激する薬は甲状腺機能が正常であれば心配はありません

118 専門家と同じレベルの診療が簡単にできるように甲状腺の患者さんが持つあらゆる不安や疑問に答えています

甲状腺機能が亢進して体内に甲状腺ホルモンが増えた状態になります TSH レセプター抗体は胎盤を通過して胎児の甲状腺にも影響します母体の TSH レセプター抗体の量が多いと胎児に甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性が高まりますその場合胎児の心拍数が上昇しひどい時には胎児が心不全となったり胎児の成

甲状腺機能が亢進して体内に甲状腺ホルモンが増えた状態になります TSH レセプター抗体は胎盤を通過して胎児の甲状腺にも影響します母体の TSH レセプター抗体の量が多いと胎児に甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性が高まりますその場合胎児の心拍数が上昇しひどい時には胎児が心不全となったり胎児の成甲状腺機能亢進症が女性に与える影響 1) バセドウ病と生理 ( 月経 ) バセドウ病になると生理の周期が短くなったり生理の量が少なくなったりしますバセドウ病では甲状腺機能亢進症の状態となります甲状腺ホルモンは卵胞の成長にも影響しますので甲状腺機能亢進症の状態では卵胞の成長が早くなり生理の周期が短くなることがありますそのため生理が頻回に生じる頻発月経になったりしますが逆に全身状態が悪くなったり

甲状腺疾患の薬物療法のポイント 大阪府薬剤師会

甲状腺疾患の薬物療法のポイント大阪府薬剤師会