日本内科学会雑誌第104巻第10号

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わんどひめい
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特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点トピックスリウマチ性多発筋痛症要旨リウマチ性多発筋痛症 (polymyalgia rheumatica:pmr) は高齢者に好発する炎症性リウマチ性疾患であるが, 診断に特異的なマーカーはなく, 特に関節リウマチとの鑑別が問題となる.

PMR の疫学リウマチ性多発筋痛症 (polymyalgia rheumatica:pmr) は高齢者に好発する慢性炎症性疾患であるが, 発症は比較的急性であり, 上肢帯, 下肢帯近位筋の痛みやこわばりを主症状とする 1).

1 特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点トピックスリウマチ性多発筋痛症要旨リウマチ性多発筋痛症 (polymyalgia rheumatica:pmr) は高齢者に好発する炎症性リウマチ性疾患であるが, 診断に特異的なマーカーはなく, 特に関節リウマチとの鑑別が問題となる. 少量の副腎皮質ステロイドが著効する場合が多く, 多くの場合中止が可能であるが, 中止困難例や再発例など経過は多彩である. 巨細胞性動脈炎を合併する症例や大型血管炎が潜在する症例があり, 注意を要する. 保田晋助堀田哲也日内会誌 104:2157~2162,2015 Key words 側頭動脈炎, 巨細胞性動脈炎, 副腎皮質ステロイドはじめに 1.PMR の疫学リウマチ性多発筋痛症 (polymyalgia rheumatica:pmr) は高齢者に好発する慢性炎症性疾患であるが, 発症は比較的急性であり, 上肢帯, 下肢帯近位筋の痛みやこわばりを主症状とする 1). 筋痛はあるものの筋力低下や筋萎縮がないのが特徴で, 関節痛を伴うことも多いため関節リウマチ (rheumatoid arthritis:ra) との鑑別が問題になるが, 一般に炎症所見はRAと比較して高値である. 通常は少量の副腎皮質ステロイドが著効するが, 減量後も長期にわたる内服を要することが多いため, 正確な診断が要求される. とはいえ, 診断に特異性の高い血液検査はなく, 治療的診断を行わざるを得ない場合も多い.PMR 患者では巨細胞性動脈炎 (giant cell arteritis:gca) を合併することがあり, 合併例では治療方針も異なるため, 注意が必要である. PMRは50 歳以上で発症し, 年齢とともに発症率は上昇する. 男女比は1:2~3とやや女性に多い.PMRの有病率は白色人種, 特に北欧で高く, 人口 10 万人あたりの年間発症率は50 歳以上で60~80 人程度とされる 2,3). 本邦では, 欧米人と比較して発症頻度は低いとされる. 側頭動脈炎あるいはGCAはPMRの5 分の1に合併し,GCAの約半数にPMR 様症状が認められること, 頭痛などがなくてもPMR 患者に側頭動脈生検を行うと10~15% に動脈炎の所見が認められる.PMRとGCAはいずれも似通った疫学的背景の患者に急性炎症反応を伴って発症することなどから, 共通の病因を持った関連の深い病態であると考えられる. 本邦では若年女性に好発する高安動脈炎の頻度が高いが,GCAの頻度は低く側頭動脈炎の病名で700 名程度とされ北海道大学大学院医学研究科免疫代謝内科学分野 Diagnostic(Classification)Criteria and Treatment Guidelines of Collagen-vascular Diseases:How to Use and Cautions on Applying Them for General Physicians. Topics:VIII. Polymyalgia rheumatica. Shinsuke Yasuda and Tetsuya Horita:Division of Rheumatology, Endocrinology and Nephrology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Japan. 日本内科学会雑誌 104 巻 10 号 2157

2 トピックスている. 2.PMRの臨床病像 1) 臨床症状 PMRは比較的急性発症であることが多く, 発症日を特定できる場合がある. 全身, 特に後頸部, 肩, 四肢近位部の疼痛が強く, 痛くて起き上がれない, 寝返りができないなどと訴えることが多い. PMRでは肩関節, 股関節など大関節周囲の痛みや可動域制限を来たすことが多く,RA のように手指などの小関節が侵されることは少ないが, 一部の症例ではその限りではない. また, PMRの筋症状は通常対称性で筋痛は強いが, 多発性筋炎とは異なり, 筋力低下や筋萎縮を来たすことはない. 全身症状としては, 微熱, 全身倦怠感がみられ, 発症から時間が経過すると体重減少, 食思不振に加え, 抑うつ症状も出現してくる. 2) 検査所見 PMRに特異性の高い臨床検査はないが, ほとんどのPMRでは急性期反応物質が上昇し, 赤沈亢進,CRPの上昇を認める. 炎症性筋疾患と異なり,CPKやアルドラーゼなどの筋原性酵素の上昇はなく, 筋電図や筋生検でも異常が認められない. 抗核抗体, リウマチ因子, 一般に抗 CCP (cyclic citrullinated peptide) 抗体として測定される抗シトルリン化ペプチド抗体 (anti-citrullinated peptide antibody:acpa) は通常陰性である. 画像検査としては, 超音波検査やMRI 検査で肩関節周囲の滑膜炎, 滑液包炎を認めることがある. 3)GCAの合併 GCAを合併する場合には, 頭痛, 浅側頭動脈の怒張, 蛇行, 発赤, 圧痛などを認める. 全身症状としては血管炎症候群全般にみられる発熱や全身倦怠感を伴うことが多い. 咀嚼していると顎の疲労感が出現する顎跛行はGCAに比較的特徴的な自覚症状である. また, 血管炎による視神経領域への血流低下により種々の視力視野異常を来たしやすく, 適切に治療がなされないと失明することもある.GCAでは浅側頭動脈に代表される頸動脈の分枝のレベルの中型血管に好発するが, 病変が大型血管にも及ぶと, 動脈の拍動の減弱や消失, 血管雑音等の所見を呈することがある. GCAは高安動脈炎と同様に大型血管炎に分類され, 疫学は全く異なるが病理像は類似の肉芽腫性血管炎である.GCAの一部には大動脈病変を来たすことがあり, 症例によっては両者の明確な区別が困難な場合がある. 我々も明らかに GCAとはいえない非特異的血管炎を合併する PMR 症例を経験しており, 今後の症例の蓄積が待たれる 4). また, 臨床的にはGCAと診断されないPMR 患者においてFDG-PETを施行したところ,1/3の患者で大血管病変が描出されたとの報告がある. GCAに特徴的な臨床検査は特になく,PMR 同様に赤沈の亢進,CRPの上昇など炎症反応が認められる. 画像診断ではMRAや3 次元 CTなどが大血管病変の評価に有用である. 最近ではFDG- PETが有用との報告も多い. 確定診断には側頭動脈生検が行われるが, 病変が連続的でないことも多く,2 cm 程度の長さの生検を行い, 複数の切片を作製して評価する必要がある. 病理では炎症細胞浸潤と内膜の肥厚に加えて, 多核巨細胞を伴う肉芽腫性血管炎を認める. 3.PMRの診断 1) 診断 PMRの診断にはBirdら ( 表 1) の基準が用いられることが多いが 5), 本邦におけるPMR 研究会 2158 日本内科学会雑誌 104 巻 10 号

3 特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点表 1 PMR の診断基準 (Bird ら,1979) 1 両肩の疼痛および / またはこわばり 2 2 週間以内の急性の発症 3 赤沈値 40 mm/ 時以上 4 1 時間以上持続する朝のこわばり 5 65 歳以上 6 抑うつ症状および / または体重減少 7 両上腕部の圧痛上記 7 項目中 3 項目以上を認めた場合 PMRと診断できる表 2 PMRの診断基準 ( 本邦 PMR 研究会,1985 年 ) 1 赤沈値 40 mm/ 時以上 2 両側大腿部筋痛 3 食欲減退, 体重減少 4 発熱 (37 以上 ) 5 全身倦怠感 6 朝のこわばり 7 両側上腕部筋痛 60 歳以上,3 項目以上でdefiniteとする表 3 PMR の暫定分類基準 (ACR/EULAR,2012) 項目加点加点 (US あり )(US なし ) 1 朝のこわばり (45 分を超える ) 股関節痛または可動域制限 RF 陰性,ACPA 陰性肩股関節以外の関節痛がない 1 1 US 基準 US 1 少なくとも一方の肩関節所見 ( 三角筋下滑液包炎および / または上腕二頭筋の腱鞘滑膜炎および / または肩甲上腕の滑膜炎 ) 1 および少なくとも一方の股関節 ( 滑膜炎および / または転子部滑液包炎 ) US 2 両肩の三角筋下滑液包炎または上腕二頭筋の腱鞘滑膜炎または肩甲上腕の滑膜炎 1 前提条件 50 歳以上, 両側の肩の痛み,CRP 上昇または血沈亢進スコア4 点以上 (USなし), または 5 点以上 (USあり) でPMRと分類するによる診断基準 ( 表 2) や,ACR/EULAR(American College of Rheumatology, 米国リウマチ学会 /European League Against Rheumatism, 欧州リウマチ学会 ) による暫定分類基準 ( 表 3) も用いられる.ACR/EULAR 基準では,50 歳以上で両肩の痛みを新たに生じた患者において, 関節エコーなしの場合項目 1~4の合計が4ポイント以上であれば感度 68%, 特異度 78% でPMRを, PMR 類似疾患 ( 新規発症 RA, 結合組織疾患, 変形性関節症や回旋筋腱板症などの肩関節疾患, 線維筋痛症,GCAの合併を疑わせるPMRなど) から鑑別できた 6). 両肩および股関節の超音波検査 (ultrasonography:us) を取り入れた基準も同時に提唱されており, 少なくとも片側の肩および股関節に所見を認めた場合に1 点, 両肩に認めた場合に1 点を加算する. 項目 1~4およびUS 基準の合計 5ポイント以上でPMR 診断の感度は66%, 特異度 81% であった.US 検査を追加することはRAとの鑑別には寄与しなかったが, 他の類似疾患との鑑別には有用と考えられた. いずれの診断基準分類基準を用いた場合も,PMRに特異性の高い項目はなく, 次に記載する疾患を念頭に置いて鑑別することが重要となる. 2) 鑑別疾患 (1) 感染症発熱, 炎症反応高値から, 各種感染症はまず日本内科学会雑誌 104 巻 10 号 2159

4 トピックス表 4 RA と鑑別が必要な代表的疾患 ( 日本リウマチ学会,2011) 鑑別難易度高中低ウイルス感染に伴う関節炎 ( パルボウイルス, 風疹ウイルスなど ) 全身性結合組織病 ( シェーグレン症候群, 全身性エリテマトーデス, 混合性結合組織病, 皮膚筋炎多発性筋炎, 強皮症 ) リウマチ性多発筋痛症乾癬性関節炎変形性関節症関節周囲の疾患 ( 腱鞘炎, 腱付着部炎, 肩関節周囲炎, 滑液包炎など ) 結晶誘発性関節炎 ( 痛風, 偽痛風など ) 血清反応陰性脊椎関節炎 ( 反応性関節炎, 掌蹠膿疱症性骨関節炎, 強直性脊椎炎, 炎症性腸疾患関連関節炎 ) 全身性結合組織病 ( ベーチェット病, 血管炎症候群, 成人スチル病, 結節性紅斑 ) その他のリウマチ性疾患 ( 回帰リウマチ, サルコイドーシス,RS3PE など ) その他の疾患 ( 更年期障害, 線維筋痛症 ) 1 感染に伴う関節炎 ( 細菌性関節炎, 結核性関節炎など ) 2 全身性結合組織病 ( リウマチ熱, 再発性多発軟骨炎など ) 3 悪性腫瘍 ( 腫瘍随伴症候群 ) 4 その他の疾患 ( アミロイドーシス, 感染性心内膜炎, 複合性局所疼痛症候群など ) 否定する必要がある. 各種培養検査や画像診断を行って鑑別する. 感染性心内膜炎では高度の炎症反応と発熱, 時にPMR 様のこわばりや痛みを訴えることがある. (2)RA 高齢発症 RA, 特に大関節が主体でリウマチ因子,ACPAとも陰性のいわゆるseronegative RAでは大関節が侵される頻度が高く, また急性炎症反応も高く出る傾向があるため, 鑑別困難となる場合がある. 日本リウマチ学会によるRAの鑑別診断リストにおいても, 鑑別が必要だが難易度が高い疾患として注意喚起されている ( 表 4). 実際には,PMRの約 4 分の1の症例ではRA 様の末梢関節症状を来たすとされ, 両者の鑑別は治療を行いながら経過を見て判断せざるを得ない場合もある. (3) 多発性筋炎筋原性酵素が正常であり, 筋力低下, 筋萎縮がないことなどから鑑別する. (4) 全身性血管炎筋痛以外の症状, 臓器病変, 皮疹や神経症状の有無などから鑑別できる. 細小血管炎を疑わせる症状があれば,ANCA の測定を行う. 前述のように, 大型血管炎の潜在やGCAの合併例がある. (5)RS3PE(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema) 症候群 PMR 同様に高齢者に多く, リウマチ因子や抗 CCP 抗体は通常陰性であるが, 手背や足背の著明な浮腫が特徴である. 必ずしも remitting でない場合もあり,RA との鑑別がやや難しい場合や経過中にRAと診断される症例も存在する点も,PMRに類似している.PMRの12% に RS3PEを合併したとの報告もあり, 両疾患は同一のものであるとも考えられる. (6) 腫瘍随伴症候群 PMR/GCA 症例における悪性腫瘍の合併率に関しては, 最近のメタアナリシスにて, バイアスを取り除くと明らかに高いわけではないと報告されている 7). 悪性腫瘍を見逃してはならないが, 典型的なPMRも含めて全例にスクリーニングを行う必要はなく, また非現実的でもある. どこまで悪性腫瘍の検索を行うべきかについては個々の症例ごとに判断したい日本内科学会雑誌 104 巻 10 号

5 特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点 4.PMRの治療戦略 1) 急性期の治療少量の副腎皮質ステロイド ( プレドニゾロン 10~20 mg/ 日 ) が著効することが多い. 前出の欧米人を対象とした120 例の検討では 6), プレドニゾロン 15 mg/ 日を 2 週継続,12.5 mg/ 日を 2 週,10 mg/ 日を 6 週,10/7.5 mg/ 隔日投与を 4 週,7.5 mg/ 日を6 週投与し, あとは治療反応性をみて減量するというプロトコールが選択された. 結果, 治療開始後 4 週で71%,26 週では 78% の患者においてステロイドに対する反応性は非常に良好と判定された. 治療に反応しにくい症例では,GCA 合併や腫瘍随伴症候群の可能性を再検討する必要がある. 2) 維持期の治療副腎皮質ステロイドの初期治療で反応が得られたら,2~4 週間経過を観察し, 症状とCRPや赤沈の陰性化を指標にしながら2~4 週間ごとに10~20% ずつ減量し, まずはプレドニゾロンで5 mg/ 日を目標とする. 多くの場合 1~3 年でステロイドを中止できるが,30~40% に再燃がみられ, プレドニゾロン5 mg/ 日程度を維持量として継続することも多い. ステロイドの減量途中で症状の再燃が認められたら, その時点での倍量を目安にいったん増量し, 症状やデータの改善を確認して減量していく. 難治例, 再燃例に対してはRAと同様にメトトレキサートの間歇投与の有効性が報告されている. 高齢発症の例が多いため, ステロイド性消化管障害, 骨粗鬆症予防に関しても十分注意する必要がある.PMR 患者の生存率は健常人と変わらないとされ 8), 長期にわたる合併症の管理や再発のモニタリングが重要である. 3)GCA 合併例の治療中等量から高用量のプレドニゾロン (40~ 60 mg/ 日 ) を投与し4 週間程度継続の後, 症状や炎症反応の改善を指標に,2~4 週ごとに10% 程度ずつ減量していく. 視力視野障害などの虚血症状がある場合には失明の危険もあるので, 生検による診断確定の前であっても治療開始を考慮しなければならない. 初期量のステロイドで十分な効果が認められない場合は, ステロイドパルス療法を行う. ステロイド抵抗性の場合はシクロフォスファミドやメトトレキサートなどの免疫抑制薬の投与を試みる. 虚血に対して低用量アスピリンなどの抗血小板薬の併用を行う. おわりに高齢者が急性に発症する肩周囲腰回りの痛みを訴えて来院した際, 炎症反応の割には比較的元気 ( 感染症でこのCRPであればもっとぐったりしているはず ) と感じたら, まずはPMRを疑ってみる必要がある. 副腎皮質ステロイド ( プレドニゾロン15 mg 程度 ) を処方し,2 週間後の再診時にすごく良くなりましたといった反応が得られれば, 本疾患の典型的な経過と考えてよい. その後は比較的ゆっくりとしたステロイドの減量が鍵となる. 典型的なPMR 症状を来たす患者全てに感染症や悪性腫瘍を含めた全身スクリーニングを行う必要はないが, ステロイド治療に抵抗性の症例や再発を繰り返す症例では, 血管炎悪性腫瘍や他のリウマチ性疾患の存在を疑って精査を行う必要がある. PMRとGCAは, 恐らく同一疾患からくる2つの表現型と考えられ, これらの中間には潜在性の大型血管炎を内包するPMR 患者が一定の割合で存在すると考えられる.GCAの頻度が少ない本邦では, どの程度大型血管炎が潜在するかなど, 今後明らかにすべき課題もある. そのうえで, 治療抵抗例に対する免疫抑制薬や生物学的製剤の有効性が検証されることが期待される. 日本内科学会雑誌 104 巻 10 号 2161

6 トピックス著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 保田晋助 ; 講演料 ( 中外製薬, ブリストルマイヤーズ ), 研究費助成金 ( ブリストルマイヤーズ ) 文献 1 ) Salvarani C, et al : Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 347 : , ) Doran MF, et al : Trends in the incidence of polymyalgia rheumatica over a 30 year period in Olmsted County, Minnesota, USA. J Rheumatol 29 : , ) Smeeth L, et al : Incidence of diagnosed polymyalgia rheumatica and temporal arteritis in the United Kingdom, Ann Rheum Dis 65 : , ) Kataoka H, et al : Polymyalgia rheumatica as the manifestation of unclassified aortitis. Mod rheumatol 18 : , ) Bird HA, et al : An evaluation of criteria for polymyalgia rheumatica. Ann Rheum Dis 38 : , ) Dasgupta B, et al : 2012 provisional classification criteria for polymyalgia rheumatica : a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Ann Rheum Dis 71 : , ) Ungprasert P, et al : Risk of malignancy in patients with giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica : a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 44 : , ) Gran JT, et al : Survival in polymyalgia rheumatica and temporal arteritis : a study of 398 cases and matched population controls. Rheumatology(Oxford)40 : , 日本内科学会雑誌 104 巻 10 号

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スライド 0 2013.4 CareNet Continuing Medical Education Copyright 2013CareNet,Inc. All rights reserved. こんなに変わった! 関節リウマチ診療 Rheumatoid arthritis 2 監修慶應義塾大学医学部リウマチ内科教授竹内勤先生目次 1. 診療のパラダイムシフト 2. 診断と活動性評価 3. 治療の実際 4.