グラン インタビューフォーム（2018年6月版）

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1 年 6 月改訂 ( 第 版 ) 日本標準商品分類番号 : 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成 剤形注射剤 製剤の規制区分 処方箋医薬品 : 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 規格 含量 一般名 グラン注射液 75 グラン注射液 150 グラン注射液 M300 グランシリンジ 75 グランシリンジ 150 :1 アンプル (0.3mL) 中日局フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 75mg 含有 :1 アンプル (0.6mL) 中日局フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )150mg 含有 :1 アンプル (0.7mL) 中日局フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )300mg 含有 :1 シリンジ (0.3mL) 中日局フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 75mg 含有 :1 シリンジ (0.6mL) 中日局フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )150mg 含有 グランシリンジ M300:1 シリンジ (0.7mL) 中日局フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )300mg 含有 和名 : フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )(JAN) 洋名 :Filgrastim(Genetical Recombination)(JAN) 製造販売承認年月日 : グラン注射液 :1991 年 10 月 4 日 グラン注射液 M300 :2000 年 3 月 10 日 グランシリンジ M300:2002 年 3 月 11 日 製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 : グラン注射液 :1991 年 11 月 29 日 薬価基準収載 グラン注射液 300 :2000 年 5 月 2 日 発売年月日 グランシリンジ M300:2002 年 6 月 14 日 発売年月日 : グラン注射液 :1991 年 12 月 2 日 グラン注射液 M300 :2000 年 6 月 14 日 グランシリンジ M300:2002 年 8 月 2 日 開発 製造販売 ( 輸入 ) 提携 販売会社名 医薬情報担当者の連絡先 製造販売元 : 協和発酵キリン株式会社 協和発酵キリン株式会社くすり相談窓口フリーダイヤル 問い合わせ窓口電話 03(3282)0069 (3282) 0069 FAX FAX 03 (3282) 03(3282) 受付時間 9:00~17:30( 9:00~17:30 ( 土 日 祝日および弊社休日を除く ) ) 医療関係者向けホームページ 本 IF は 年 6 月改訂 ( 第 版 ) の添付文書の記載に基づき改訂した 最新の添付文書情報は,PMDA ホームページ 医薬品に関する情報 にてご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要 ー日本病院薬剤師会ー 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下, 添付文書と略す ) がある 医療現場で医師 薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には, 添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある 医療現場では, 当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきている この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した 昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下, 日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が 医薬品インタビューフォーム ( 以下,IF と略す ) の位置付け並びに IF 記載様式を策定した その後, 医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて, 平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた 更に 10 年が経過し, 医薬品情報の創り手である製薬企業, 使い手である医療現場の薬剤師, 双方にとって薬事 医療環境は大きく変化したことを受けて, 平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された IF 記載要領 2008 では,IF を紙媒体の冊子として提供する方式から,PDF 等の電磁的データとして提供すること (e-if) が原則となった この変更に合わせて, 添付文書において 効能 効果の追加, 警告 禁忌 重要な基本的注意の改訂 などの改訂があった場合に, 改訂の根拠データを追加した最新版の e-if が提供されることとなった 最新版の e-if は PMDA ホームページ 医薬品に関する情報 ( から一括して入手可能となっている 日本病院薬剤師会では,e-IF を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して, 薬価基準収載にあわせて e-if の情報を検討する組織を設置して, 個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査 検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し, 製薬企業にとっても, 医師 薬剤師等にとっても, 効率の良い情報源とすることを考えた そこで今般,IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった 2.IF とは IF は 添付文書等の情報を補完し, 薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な, 医薬品の品質管理のための情報, 処方設計のための情報, 調剤のための情報, 医薬品の適正使用のための情報, 薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として, 日病薬が記載要領を策定し, 薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料 と位置付けられる ただし, 薬事法 製薬企業機密等に関わるもの, 製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価 判断 提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない 言い換えると, 製薬企業から提供された IF は, 薬剤師自らが評価 判断 臨床適応するとともに, 必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IF の様式 ] 1 規格は A4 版, 横書きとし, 原則として 9 ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し, 一色刷りとする ただし, 添付文書で赤枠 赤字を用いた場合には, 電子媒体ではこれに従うものとする 2IF 記載要領に基づき作成し, 各項目名はゴシック体で記載する

3 3 表紙の記載は統一し, 表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要 の全文を記載するものとし,2 頁にまとめる [IF の作成 ] 1IF は原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤, 注射剤, 外用剤 ) に作成される 2IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの, 製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価 判断 提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下, IF 記載要領 2013 と略す ) により作成された IF は, 電子媒体での提供を基本とし, 必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する 企業での製本は必須ではない [IF の発行 ] 1 IF 記載要領 2013 は, 平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については, IF 記載要領 2013 による作成 提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂, 再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ, 記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される 3.IF の利用にあたって IF 記載要領 2013 においては,PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている 情報を利用する薬剤師は, 電子媒体から印刷して利用することが原則である 電子媒体の IF については, 医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている 製薬企業は 医薬品インタビューフォーム作成の手引き に従って作成 提供するが,IF の原点を踏まえ, 医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ,IF の利用性を高める必要がある また, 随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては,IF が改訂されるまでの間は, 当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等, あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに,IF の使用にあたっては, 最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する なお, 適正使用や安全性の確保の点から記載されている 臨床成績 や 主な外国での発売状況 に関する項目等は承認事項に関わることがあり, その取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたい しかし, 薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により, 製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IF は日病薬の記載要領を受けて, 当該医薬品の製薬企業が作成 提供するものであることから, 記載 表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない また製薬企業は,IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり, インターネットでの公開等も踏まえ, 薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2013 年 4 月改訂 )

4 目次 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯 製品の治療学的 製剤学的特性... 2 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 一般名 構造式又は示性式 分子式及び分子量 化学名 ( 命名法 ) 慣用名, 別名, 略号, 記号番号 CAS 登録番号... 4 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 有効成分の各種条件下における安定性 有効成分の確認試験法 有効成分の定量法... 5 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 製剤の組成 注射剤の調製法 懸濁剤, 乳剤の分散性に対する注意 製剤の各種条件下における安定性 溶解後の安定性 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 生物学的試験法 製剤中の有効成分の確認試験法 製剤中の有効成分の定量法 力価 混入する可能性のある夾雑物 注意が必要な容器 外観が特殊な容器に関する情報 その他 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能 効果 用法 用量 臨床成績 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 薬理作用 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移 測定法 薬物速度論的パラメータ 吸収 分布 代謝 排泄 トランスポーターに関する情報 透析等による除去率 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 効能 効果に関連する使用上の注意とその理由 用法 用量に関連する使用上の注意とその理由 慎重投与内容とその理由 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 相互作用 副作用 高齢者への投与 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 小児等への投与 臨床検査結果に及ぼす影響 過量投与 適用上の注意 その他の注意 その他... 57

5 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 毒性試験 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分 有効期間又は使用期限 貯法 保存条件 薬剤取扱い上の注意点 承認条件等 包装 容器の材質 同一成分 同効薬 国際誕生年月日 製造販売承認年月日及び承認番号 薬価基準収載年月日 効能 効果追加, 用法 用量変更追加等の年月日及びその内容 再審査結果, 再評価結果公表年月日及びその内容 再審査期間 投薬期間制限医薬品に関する情報 各種コード 保険給付上の注意 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 その他の参考文献 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況 海外における臨床支援情報 ⅩⅢ. 備考 その他の関連資料... 73

6 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯フィルグラスチムは遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因子 (rhg-csf:recombinant human granulocyte-colony stimulating factor) で 好中球前駆細胞に作用し その分化 増殖を促進させるほか 骨髄からの成熟好中球の放出促進及び好中球機能を亢進させる 顆粒球コロニー形成刺激因子 (G-CSF) の研究の歴史は 1965 年頃までさかのぼる 当時 オーストラリアの Bradly&Metcalf は マウス腎細胞や胎児胚細胞が分泌する液性因子がマウス骨髄細胞の分化増殖を活性化し コロニー形成を促進することを認め この液性因子をコロニー形成刺激因子 (CSF) と命名した 1985 年には Welte,K. らがヒト膀胱細胞の培養上清よりヒト G-CSF(hG-CSF) を純化 精製することに成功した さらに Welte,K. らと米国アムジェン社の Souza,L.M. らは この hg-csf のN 末端領域のアミノ酸配列を決定し それに基づきヒト膀胱細胞由来の hg- CSF 遺伝子をクローニングし 大腸菌にこの遺伝子を組込み hg-csf(rhg-csf) を産生することに成功した キリンビール株式会社 ( 現 : 協和発酵キリン株式会社 ) は 1985 年より米国アムジェン社と遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因子 (rhg-csf): フィルグラスチムの医薬品としての共同開発を開始し 翌年合弁会社キリン アムジェン社が国際的規模での開発に着手した 本邦においては 1987 年にキリンビール株式会社と三共株式会社 ( 現 : 第一三共株式会社 ) が共同で臨床第 Ⅱ 相試験以降の臨床試験並びに基礎試験を実施した その結果 本剤はがん化学療法後及び骨髄移植後の好中球減少からの回復を促進させるとともに これまで治療が困難であった骨髄異形成症候群 再生不良性貧血 先天性 特発性好中球減少症の患者で好中球を増加させ その有用性が認められたため ヒト顆粒球コロニー形成刺激因子製剤グラン注射液 75 同 150 同 300 を 1989 年 12 月世界で最初に製造承認申請し 1991 年 10 月に承認を得て上市の運びとなった その後 キリンビール株式会社と三共株式会社は本剤の有用性が示唆される領域においても開発を進めた その結果 1996 年 11 月 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の治療に支障を来す好中球減少症 1997 年 12 月 がん化学療法による好中球減少症 として 乳癌 ( 発熱性好中球減少症又は高度な好中球減少症 ) 尿路上皮癌 ( 発熱性好中球減少症又は高度な好中球減少症 ) 頭頸部癌( 発熱性好中球減少症又は高度な好中球減少症 ) の効能 効果の追加が承認された さらに 1998 年 11 月 がん化学療法による好中球減少症 におけるがん腫制限の変更が承認され 効能 効果: がん化学療法による好中球減少症 用法 用量 :1) 急性白血病 2) 悪性リンパ腫 小細胞肺癌 胚細胞腫瘍 ( 睾丸腫瘍 卵巣腫瘍など ) 神経芽細胞腫 小児がん 3) その他のがん腫の区分ごとに設定 となった また 2000 年 3 月 造血幹細胞の末梢血中への動員 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進 の効能 効果が承認された このときグラン注射液 300 の液量を減らした高濃度化製剤であるグラン注射液 M300 の承認も同時に取得したことより 本剤の高用量皮下投与する際の患者負担を減らすことが可能となった -1-

7 2002 年 3 月には 医療現場での使用簡便性や作業効率の改善を目的としたプレフィルドシリンジ製剤であるグランシリンジ 75 同 150 同 M300 の承認を取得した さらに 2012 年 10 月には日本薬局方にフィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 注射液が収載された 2. 製品の治療学的 製剤学的特性 (1) グランは遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因子 (rhg-csf) で 好中球前駆細胞に作用し その分化 増殖を促進させるとともに 成熟好中球の骨髄からの放出の促進及び好中球機能を亢進させる また 末梢血中への造血幹細胞の動員作用を有する (P25~27 参照 ) (2) また 本剤はヒト膀胱細胞の培養上清より精製したヒト顆粒球コロニー形成刺激因子 (hg-csf) と同等の生物学的活性を有する (P27~28 参照 ) (3) 臨床的には 本剤は造血幹細胞の末梢血中への動員及び造血幹細胞移植後 がん化学療法後 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の治療に支障を来す好中球減少症からの回復を促進させるとともに これまで治療が困難であった再生不良性貧血 骨髄異形成症候群 先天性 特発性好中球減少症の患者で好中球を増加させることが確認されている (P13~24 参照 ) (4) 副作用 (P43~55 参照 ) [ 末梢血幹細胞の動員ドナー ] 51 例中全例に副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) が認められた 主な副作用は腰痛 24 件 (47.1%) 頭痛 10 件 (19.6%) 関節痛 8 件 (15.7%) 発熱 6 件 (11.8%) 等であった 主な臨床検査値異常変動は LDH 上昇 44 件 (86.3%) Al-P 上昇 35 件 (68.6%) 白血球減少 好中球減少 15 件 (29.4%) 尿酸上昇 12 件 (23.5%) 血小板減少 7 件 (13.7%) CRP 上昇 6 件 (11.8%) 等であった グラン注射液効能追加時 [ 好中球減少症の対象患者 ] 延べ 7,175 例中 935 例 (13.0%) に副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) が認められた 主な副作用は骨痛 ( 胸部 腰部 骨盤部等 )124 件 (1.7%) 発熱 117 件 (1.6%) 腰痛 108 件 (1.5%) 肝機能異常 40 件 (0.6%) 等であった 主な臨床検査値異常変動は LDH 上昇 348 件 (4.9%) Al-P 上昇 264 件 (3.7%) ALT(GPT) 上昇 89 件 (1.2%) AST(GOT) 上昇 68 件 (0.9%) CRP 上昇 45 件 (0.6%) 等であった 再審査終了時 なお 重大な副作用として ショック アナフィラキシー ( 頻度不明 ) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ) 急性呼吸窮迫症候群( 頻度不明 ) 芽球の増加( 頻度不明 ) 脾破裂( 頻度不明 ) 毛細血管漏出症候群(0.01%) 大型血管炎( 大動脈 総頸動脈 鎖骨下動脈等の炎症 )( 頻度不明 ) が報告されている -2-

8 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名 : グラン R 注射液 75 グラン R 注射液 150 グラン R 注射液 M300 グラン R シリンジ 75 グラン R シリンジ 150 グラン R シリンジ M300 (2) 洋名 : GRAN R INJECTION 75 GRAN R INJECTION 150 GRAN R INJECTION M300 GRAN R SYRINGE 75 GRAN R SYRINGE 150 GRAN R SYRINGE M300 (3) 名称の由来 : 好中球は顆粒球 (Granulocyte) の大部分を占める血球であるため G-CSF の Granulocyte より引用した 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ): 和名 : フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )(JAN) (2) 洋名 ( 命名法 ): 洋名 :Filgrastim(Genetical Recombination)(JAN) filgrastim(inn) (3) ステム : -grastim:granulocyte colony stimulating factor(g-csf)type substances 顆粒球コロニー刺激因子 -3-

9 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量 分子式 :C 845 H 1339 N 223 O 243 S 9 分子量 :18, 化学名 ( 命名法 ) 本質 : 遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子であり N 末端にメチオニンが結合した 175 個のアミノ酸残基 (C 845 H 1339 N 223 O 243 S 9 : 分子量 18,798.61) からなるタンパク質である 6. 慣用名, 別名, 略号, 記号番号 慣用名 :rhg-csf 治験成分番号 :KRN CAS 登録番号

10 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観 性状 : 無色澄明の液である (2) 溶解性 : 該当しない (3) 吸湿性 : 該当しない (4) 融点 ( 分解点 ), 沸点, 凝固点 : 該当しない (5) 酸塩基解離定数 : 該当しない (6) 分配係数 : 該当しない (7) その他の主な示性値 : 紫外部吸収スペクトル :280nm 付近 ( 吸収極大 ) 2. 有効成分の各種条件下における安定性各種条件下における安定性 保存条件保存期間保存容器結果 長期保存試験 10 暗所 12 箇月 加速試験 25 暗所 6 箇月 ガラス製メジューム瓶 ガラス製メジューム瓶 安定 安定 3. 有効成分の確認試験法 日本薬局方フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) の 確認試験 による 4. 有効成分の定量法 日本薬局方フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) の 定量法 による -5-

11 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別, 外観及び性状 : グラン注射液 グラン注射液 75 グラン注射液 150 グラン注射液 M300 剤形の区別溶液溶液溶液 規格 75mg アンプル 150mg アンプル 300mg アンプル 性状 本品は無色澄明の液である ラベル色調 青 橙 緑 グランシリンジ グランシリンジ 75 グランシリンジ 150 グランシリンジ M300 剤形の区別 溶液 溶液 溶液 規格 75mg シリンジ 150mg シリンジ 300mg シリンジ 性状 本品は無色澄明の液である ラベル色調青橙緑 (2) 溶液及び溶解時の ph, 浸透圧比, 粘度, 比重, 安定な ph 域等 : ph:3.7~4.3 浸透圧比 : 約 1( 生理食塩液対比 ) (3) 注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類 : グラン注射液 : 窒素グランシリンジ : なし 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 : グラン注射液は 1 アンプル中に グランシリンジは 1 シリンジ中にそれぞれ下記の成分を含有する 成分 分量 販売名 グラン注射液 75 グランシリンジ 75 (0.3mL 中 ) グラン注射液 150 グランシリンジ 150 (0.6mL 中 ) グラン注射液 M300 グランシリンジ M300 (0.7mL 中 ) 有効成分 日局フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 75mg 150mg 300mg ポリソルベート mg 0.024mg 0.028mg 添加物 D- マンニトール 15mg 30mg 35mg ph 調節剤 -6-

12 (2) 添加物 : Ⅳ.2.(1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 の項参照 (3) 電解質の濃度 : 該当しない (4) 添付溶解液の組成及び容量 : 該当しない (5) その他 : 該当しない 3. 注射剤の調製法該当しない < 参考 > Ⅷ.14. 適用上の注意 の項参照 4. 懸濁剤, 乳剤の分散性に対する注意 該当しない 5. 製剤の各種条件下における安定性 グラン注射液 長期保存試験 加速試験 苛酷試験 ( 温度 ) 光安定性試験 保存条件保存期間保存容器 10 暗所 24 箇月 結果 グラン注射液 M300 安定安定安定 25 暗所 6 箇月 無色ガラスアンプル ( 紙箱包装 ) 安定 安定 安定 オリゴマーの 40 暗所 2 箇月 増加 安定 安定 含量の低下 白色蛍光ランプ照射 ( 総照度 :120 万 lx hr) + 近紫外蛍光ランプ照射 (200 W hr/m 2 )10 無色ガラスアンプル ( 非包装 ) 無色ガラスアンプル ( 紙箱包装 ) 生物活性の低下生物活性の低下生物活性の低下 安定安定安定 -7-

13 グランシリンジ 長期保存試験 加速試験 苛酷試験 ( 温度 ) 光安定性試験 保存条件保存期間保存容器 10 暗所 24 箇月 結果 グランシリンジ M300 安定安定安定 シリンジ 25 暗所 6 箇月 ( 内袋 安定 安定 安定 紙箱包装 ) 40 暗所 2 箇月 白色蛍光ランプ照射 ( 総照度 :120 万 lx hr) + 近紫外蛍光ランプ照射 (200 W hr/m 2 )10 シリンジ ( 非包装 ) シリンジ ( 内装包装 ) シリンジ ( 内袋 紙箱包装 ) オリゴマーの増加 オリゴマーの増加 オリゴマーの増加 含量の低下安定安定 安定安定安定 安定安定安定 6. 溶解後の安定性 該当しない 7. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) (1) 本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと (2) 点滴静注に際しては 5% ブドウ糖注射液 生理食塩液等の輸液に混和すること -8-

14 グラン注射液 グランシリンジの輸液との配合試験結果 ( 室温 ) 輸液配合量試験項目試験開始時 1 時間 3 時間 6 時間 24 時間 性状無色澄明無色澄明無色澄明無色澄明無色澄明 75mg ph 不溶性異物適合適合適合適合適合 5% ブドウ糖注射液 (100mL) 生理食塩液 (100mL) 300mg 1,200mg 300mg 残存率 (%) 性状 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 ph 不溶性異物 適合 適合 適合 適合 適合 残存率 (%) 性状 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 ph 不溶性異物 適合 適合 適合 適合 適合 残存率 (%) 性状 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 ph 不溶性異物 適合 適合 適合 適合 適合 残存率 (%) ( 注 ) 適合 : たやすく検出される不溶性異物を認めない 残存率 (%) は 試験開始時の G-CSF 濃度の平均値を 100% としたときの各時点の割合として示した (ELISA 法 ) 8. 生物学的試験法 該当しない 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 日本薬局方フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 注射液の 確認試験 による 10. 製剤中の有効成分の定量法 日本薬局方フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 注射液の 定量法 による 11. 力価 該当しない 12. 混入する可能性のある夾雑物 異種たん白質 オリゴマー -9-

15 13. 注意が必要な容器 外観が特殊な容器に関する情報 該当しない 14. その他輸液容器 ルート及びフィルターに対する吸着性 G-CSF 製剤は 輸液セット及びフィルターの材質により 吸着することが報告されている 1, 2) -10-

16 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能 効果 効能 効果 造血幹細胞の末梢血中への動員 効能 効果 造血幹細胞移植時の好 中球数の増加促進 がん化学療法による好中球減少症 同種及び自家末梢血幹細胞採取時のフィルグラ成人スチム ( 遺伝子組小児換え ) 単独投与による動員 自家末梢血幹細胞採取時のがん化学療法剤投与成人終了後のフィル小児グラスチム ( 遺伝子組換え ) 投与による動員 成人小児 用法 用量 通常 フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )400mg/m 2 を 1 日 1 回又は 2 回に分割し 5 日間連日又は末梢血幹細胞採取終了時まで連日皮下投与する この場合 末梢血幹細胞採取はフィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 投与開始後 4~6 日目に施行する ただし 末梢血幹細胞採取終了前に白血球数が 50,000/mm 3 以上に 通常 がん化学療法剤投与終了翌日又はがん化学療法により好中球数が最低値を経過後 フィルグラス チム ( 遺伝子組換え )400mg/m 2 を 1 日 1 回又は 2 回に分割し 末梢血幹細胞採取終了時まで連日皮下投与する 用法 用量 通常 造血幹細胞移植施行翌日ないし 5 日後からフィルグラスチム ( 遺伝子組換え )300mg/m 2 を 1 日 1 回点滴静注する 増加した場合は減量する 減量後 白血球数が 75,000/mm 3 に達した場合は投与を中止する なお いずれの場合も状態に応じて適宜減量する ただし 好中球数が 5,000/mm 3 以上に増加した場合は 症状を観察しながら投与を中止する なお 本剤投与の中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には 白血球数の半数を好中球数として推定する 急性白血病 通常 がん化学療法剤投与終了後 ( 翌日以降 ) で骨髄中の芽球が十分減少し末梢血液中に芽球が認められな成人い時点から フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 小児 200mg/m 2 を1 日 1 回静脈内投与 ( 点滴静注を含む ) する 出血傾向等の問題がない場合はフィルグラスチム ( 遺伝子組換え )100mg/m 2 を1 日 1 回皮下投与する 悪性リンパ腫 通常 がん化学療法剤投与終了後 ( 翌日以降 ) から フ小細胞肺癌 胚ィルグラスチム ( 遺伝子組換え )50mg/m 細胞腫瘍 ( 睾丸腫成人 2 を 1 日 1 回皮下投与する 出血傾向等により皮下投与が困難な瘍 卵巣腫瘍な小児場合はフィルグラスチム ( 遺伝子組換え )100mg/m ど ) 神経芽細胞 2 を 1 日 1 回静脈内投与 ( 点滴静注を含む ) する 腫 小児がん その他のがん腫 成人小児 通常 がん化学療法により好中球数 1,000/mm 3 未満で発熱 ( 原則として 38 以上 ) あるいは好中球数 500/ mm 3 未満が観察された時点から フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )50mg/m 2 を 1 日 1 回皮下投与する 出血傾向等により皮下投与が困難な場合はフィルグラスチム ( 遺伝子組換え )100mg/m 2 を 1 日 1 回静脈内投与 ( 点滴静注を含む ) する また がん化学療法により好中球数 1,000/mm 3 未満で発熱 ( 原則として 38 以上 ) あるいは好中球数 500/mm 3 未満が観察され 引き続き同一のがん化学療法を施行する症例に対しては 次回以降のがん化学療法施行時には好中球数 1,000/mm 3 未満が観察された時点から フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )50mg/m 2 を 1 日 1 回皮下投与する 出血傾向等により皮下投与が困難な場合はフィルグラスチム ( 遺伝子組換え )100mg/m 2 を 1 日 1 回静脈内投与 ( 点滴静注を含む ) する ただし 好中球数が最低値を示す時期を経過後 5,000/mm 3 に達した場合は投与を中止する なお 本剤投与の開始時期及び中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には 白血球数の半数を好中球数として推定する なお いずれの場合も年齢 症状により適宜増減する -11-

17 効能 効果 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の治療に支障を来す好中球減少症 成人 小児 用法 用量 通常 好中球数が 1,000/mm 3 未満のとき フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )200mg/m 2 を 1 日 1 回点滴静注する 好中球数が 1,000/mm 3 未満のとき フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )200mg/m 2 を 1 日 1 回点滴静注する ただし 投与期間は 2 週間を目安とするが 好中球数が 3,000/mm 3 以上に増加した場合は 症状を観察しながら減量 あるいは投与を中止する 骨髄異形成症候ただし 好中球数が 5,000/mm 通常 好中球数が 1,000/mm 群に伴う好中球成人 3 未満のとき フィルグラスチム 3 以上に増加した場合は 症状を観察しながら ( 遺伝子組換え )100mg/m 減少症 2 を 1 日 1 回点滴静注する 減量 あるいは投与を中止する 再生不良性貧血成人に伴う好中球減少症小児 先天性 特発性好中球減少症 成人 小児 通常 好中球数が 1,000/mm 3 未満のとき フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )400mg/m 2 を 1 日 1 回点滴静注する ただし 好中球数が 5,000/mm 3 以上に 好中球数が 1,000/mm 3 未満のとき フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )400mg/m 2 を 1 日 1 回点滴静注する 増加した場合は 症状を観察しながら減量 あるいは投与を中止する 通常 好中球数が 1,000/mm 3 未満のとき フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )50mg/m 2 を 1 日 1 回皮下投与する ただし 好中球数が 5,000/mm 3 以上に 好中球数が 1,000/mm 3 未満のとき フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )50mg/m 2 を 1 日 1 回皮下投与する 増加した場合は 症状を観察しながら減量 あるいは投与を中止する なお いずれの場合も年齢 症状により適宜増減する 2. 用法 用量 Ⅴ.1. 効能 効果 の項参照 < 用法 用量に関連する使用上の注意 > がん化学療法による好中球減少症 1. 胚細胞腫瘍で卵巣腫瘍に該当するものは 未熟奇形腫 未分化胚細胞腫 卵黄嚢腫瘍などである 2. その他のがん腫に対する用法 用量における同一のがん化学療法とは 抗悪性腫瘍薬の種類及びその用量も同一の化学療法レジメンである 3. 本剤の投与により 好中球数が最低値を示す時期を経過後 5,000/mm 3 に達した場合は投与を中止するが 好中球数が 2,000/mm 3 以上に回復し 感染症が疑われるような症状がなく 本剤に対する反応性から患者の安全が確保できると判断した場合には 本剤の減量あるいは中止を検討すること 解説 効能 効果 がん化学療法による好中球減少症 の用法 用量に関連する使用上の注意として適正に使用されるように設定した 1. 本剤の適応は 胚細胞腫瘍に対する がん化学療法による好中球減少症 とされており 卵巣腫瘍においては臨床病理学的に未熟奇形腫 未分化胚細胞腫 卵黄嚢腫瘍などに分類されるものが対象となることから設定した 2. 前回のがん化学療法で好中球減少症が観察された場合 同一の化学療法を施行すると次コースでも好中球減少症の発現が予想される ただし 抗悪性腫瘍薬の種類及び用量を変更した場合には この発現が必ずしも予想されるものではない その他のがん腫に対する がん化学療法後の好中球減少症 の用法 用量に記載された同一のがん化学療法とは 抗悪性腫瘍薬の種類及びその用量も同一の化学療法レジメンを指すことから設定した 3. がん化学療法による好中球減少症 の用法 用量の減量 中止基準は 好中球数が最低値を示す時期を経過後 5,000/mm 3 に達した場合は投与を中止する なお いずれの場 -12-

18 合も年齢 症状により適宜増減する と設定した 臨床試験成績では好中球数 2,000/mm 3 以上で投与を中止しても安全性上問題になる点は認められなかった また 感染症が疑われる症状がなく 本剤に対する反応性から患者の安全が確保出来ると判断した場合は 本剤の減量あるいは中止を検討する必要性があることから設定した 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ : 該当しない (2) 臨床効果 : 1. 造血幹細胞の末梢血中への動員末梢血幹細胞の動員ドナーに本剤を皮下投与した場合 国内一般試験ではドナー体重あたり CD34 + 細胞数 ( /kg 以上 ) 採取可能なドナーは 85.7%(6/7) 海外無作為比較試験 ( 投与量 10mg/kg) では患者体重あたり CD34 + 細胞数 ( /kg 以上 ) 採取可能なドナーは 88.0%(88/100) であった また 自家末梢血幹細胞の動員患者の場合 乳癌を対象とした国内一般試験での本剤単独及びがん化学療法剤との併用によるCD34 + 細胞数 ( /kg 以上 ) 採取可能な患者は それぞれ57.1% (4/7) 100%(6/6) であった ( 社内資料 ) 2. 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進 (1) 末梢血幹細胞移植同種末梢血幹細胞移植では急性白血病を対象とした海外無作為比較試験 ( 投与量 5mg/kg 皮下投与) また 自家末梢血幹細胞移植では乳癌を対象とした国内一般試験及び悪性リンパ腫を対象とした海外無作為比較試験 ( 投与量 5mg/kg 皮下投与又は点滴静注 ) にて末梢血幹細胞移植後の好中球数の増加促進効果が認められた 同種及び自家末梢血幹細胞移植時の好中球数 ( 500/mm 3 ) の回復日数の中央値は それぞれ 13 日 9~11 日であった ( 社内資料 ) 3, 4) (2) 骨髄移植同種同系骨髄移植患者を対象にプラセボを対照薬とした二重盲検比較試験の結果 本剤を点滴静注した投与群は プラセボ投与群に比して有意な好中球数の増加促進が認められ その有効率は本剤投与群 78.1%(25/32) プラセボ投与群 35.3%(12/34) であった また 自家骨髄移植患者を対象にした一般臨床試験においても同様に好中球数の増加促進を認め その有効率は 90.6%(29/32) であった 3) 正岡徹ほか : 今日の移植 3(3) 233(1990) 4) 正岡徹ほか : 今日の移植 3(2) 169(1990) -13-

19 5~7) 3. がん化学療法による好中球減少症悪性リンパ腫患者を対象にプラセボを対照薬とした二重盲検比較試験の結果 本剤の皮下投与群は プラセボ投与群に比し有意な好中球数の回復促進効果が認められ その有効率は本剤投与群 89.3%(25/28) プラセボ投与群 13.8%(4/29) であった 乳癌患者を対象にアデニンを対照薬とした二重盲検比較試験の結果 本剤の皮下投与群は アデニン投与群に比し有意な好中球数の回復促進効果が認められ その有効率は本剤投与群 93.1%(27/29) アデニン投与群 14.3%(4/28) であった 急性白血病患者を対象とした非盲検比較試験の結果 本剤を点滴静注した投与群は 非投与群に比し有意な好中球数増加効果及び感染症発生の減少が認められた 5) 小川一誠ほか : 癌と化学療法 17(3)365(1990) 6) 冨永健ほか :Biotherapy 8(12) 1503(1994) 7) 大野竜三ほか : 医学のあゆみ 152(12) 789(1990) < 参考 :3の補足 > 8~19) その他一般臨床試験の結果 本剤の皮下投与により好中球数の回復促進効果が認められ その有効率は悪性リンパ腫 90.2%(55/61) 肺癌 96.7%(58/60) 睾丸腫瘍 100%(13/13) 卵巣癌 94.3%(33/35) 神経芽細胞腫 94.1%(16/17) 尿路上皮癌 100%(55/55) 頭頸部癌 94.7%(36/38) であった 8) 木村郁郎ほか : 癌と化学療法 17(5) 999(1990) 9) 小川一誠ほか : 臨床医薬 6(1) 23(1990) 10) 阿曽佳郎ほか : 泌尿器外科 3(5) 677(1990) 11) 水野正彦ほか : 産科と婦人科 57(5) 1263(1990) 12) 岡村純ほか : 日小血会誌 4(5) 428(1990) 13) 木村郁郎ほか : 臨床医薬 6(2) 311(1990) 14) 小川一誠ほか : 臨床医薬 5(12) 2513(1989) 15) 阿曽佳郎ほか : 泌尿器外科 3(4) 433(1990) 16) 水野正彦ほか : 産科と婦人科 57(3) 531(1990) 17) 坂田優ほか : 臨床医薬 6(2) 327(1990) 18) 阿曽佳郎ほか : 泌尿器外科 7(2) 189(1994) 19) 澤木修二ほか : 耳鼻咽喉科展望 38(1) 104(1995) 20, 21) 4. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の治療に支障を来す好中球減少症一般臨床試験の結果 好中球数の増加効果が認められ その有効率は 88.5%(31/35) であった 20) 木村哲ほか : エイズジャーナル 3(2) 213(1991) 21) 木村哲ほか : 感染症学雑誌 68(9) 1093(1994) 22) 5. 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症一般臨床試験の結果 骨髄異形成症候群 21 例に対して漸増法により本剤 50~400mg/ m 2 ( 通常 100mg/m 2 ) を点滴静注した場合 20 例に好中球数の増加効果及び 17 例中 6 例に骨髄所見の改善が認められた 22) 外山圭助ほか : 臨床血液 31(7) 937(1990) -14-

20 23) 6. 再生不良性貧血に伴う好中球減少症一般臨床試験の結果 漸増法により本剤 100~1,200mg/m 2 ( 通常 400mg/m 2 ) を点滴静注した場合 好中球数の増加効果が認められ その有効率は 67.6%(23/34) であった 23) 小島勢二ほか : 臨床血液 31(7) 929(1990) 24) 7. 先天性 特発性好中球減少症一般臨床試験の結果 本剤 25~200mg/m 2 ( 通常 50mg/m 2 ) を皮下投与した場合 好中球数の増加効果が認められ その有効率は 78.0%(32/41) であった 24) 今宿晋作ほか : 日小血会誌 4(5) 420(1990) (3) 臨床薬理試験 : 健常人を対象に本剤 0.1~3.0mg/kg の単回点滴静注及び 1.0mg/kg の 6 日間連日点滴静注試験 並びに本剤 0.5mg/kg 1.0mg/kg の単回皮下投与及び 0.5mg/kg の 6 日間連日皮下投与試験を行い 本剤の安全性及び白血球数 好中球数増加作用が確認された 25~28) 健常人を対象に本剤 及び 400mg/m 2 の単独反復皮下投与を実施した 400mg/m 2 投与量群の 10 例中 9 例に骨痛に関連した軽度から中等度の副作用が出現し 1 例に歯肉炎を発症したため 全例で本剤の投与量を 40mg/m 2 に減量し 骨痛に関連した副作用が出現した 3 例では本剤の投与を中止した このため 400mg/m 2 投与量群は有効性評価の対象から除外し 有効性については 100mg/m 2 投与量群と 200mg/m 2 投与量群の比較を行った CD34 + 細胞数及び CFU-GM 数の増加率は 5~6 日目に最高値を示し 7 日目以降低下した また 200mg/m 2 投与量群では 100mg/m 2 投与量群と比較して 増加率が高かった 以上の結果から 高用量の方が末梢血への造血幹細胞動員効果は高いと推察され 同種末梢血幹細胞移植のドナーに本剤を 200mg/m 2 より高用量投与する場合には骨痛に対する予防策が必要であると考えられた 25) 東純一ほか : 臨床医薬 5(8) 1579(1989) 26) 東純一ほか : 臨床医薬 5(8) 1605(1989) 27) 東純一ほか : 臨床医薬 5(11) 2231(1989) 28) 東純一ほか : 臨床医薬 5(11) 2253(1989) ( 社内資料 ) (4) 探索的試験 : 1) 造血幹細胞の末梢血中への動員 1 同種末梢血幹細胞採取時のグラン単独投与による動員健常ドナーを対象に本剤の副作用である骨痛予防のためアスピリン製剤を併用し本剤 200mg/m 2 300mg/m(200mg/m 2 2 と 100mg/m 2 に分割 ) 400mg/m(200mg/m 2 2 に 2 分割 ) を 5 日間連日皮下投与した ( 安全性 有効性 末梢血幹細胞の動員効果 解析対象例 21 例 有効性 末梢血幹細胞採取 解析対象例 19 例 ) 本剤投与による末梢血中の造血幹細胞の動員効果については 200mg/m 2 及び 300mg/m 2 に比し 400mg/m 2 投与群で高かった また 本剤投与開始 4~6 日目の -15-

21 2~3 回のアフェレーシスで /kg 以上の CD34 + 細胞が採取できたドナーは 400mg/m 2 投与群では 85.7%(6/7 例 ) であった 400mg/m 2 投与群の 1 例で高度の全身倦怠感及び中等度の嘔吐のため 本剤投与を中止したドナーが認められた以外は 本剤投与による末梢血中への造血幹細胞の動員及び採取は忍容可能であり 連日投与による本剤の蓄積性も認められず 至適用法 用量は 400mg/m 2 (200mg/m 2 に 2 分割 ) 連日 5 日間皮下投与と推定された 死亡及び重篤な副作用は認められなかった ( 社内資料 ) 2 自家末梢血幹細胞採取時のグラン単独及びがん化学療法後の本剤併用による動員進行再発乳癌患者を対象に本剤単独及びがん化学療法後 (CAF 療法併用期 ) に本剤 mg/m 2 を連日皮下投与し 末梢血幹細胞採取の本剤の至適投与量を検討した 本剤単独期 ( 安全性解析対象例 38 例 有効性解析対象例 37 例 ) 末梢血中の CD34 + 細胞数の中央値は 400mg/m 2 投与群が最も高かった 本剤投与開始後 4 日目及び 5 日目の 2 回のアフェレーシスで得られた CD34 + 細胞採取量の中央値は 400mg/m 2 投与群では 2.21( ) 10 6 /kg であり 57.1%(4/7 例 ) で /kg 以上の CD34 + 細胞数が採取できた これまでに本剤の副作用として報告されているもの以外にアフェレーシス終了後 高度 (Grade3 以上 ) の白血球 ( 好中球 ) 減少症が認められたが 感染症等の発症はなかった 死亡及び重篤な副作用は認められなかった 本剤投与による末梢血幹細胞採取は忍容可能であり 本剤単独による自家末梢血幹細胞採取のための造血幹細胞の動員における推奨用法 用量は 400mg/m 2 を 1 日 1 回 5 日間連日皮下投与であると考えられた CAF 療法併用期 ( 安全性解析対象例 37 例 有効性解析対象例 36 例 ) 本剤単独期に比しがん化学療法による造血幹細胞の動員効果が本剤の動員効果に相乗的あるいは相加的に作用したことにより いずれの投与量群とも動員効果及び採取量は高くなっていた CAF 療法併用期の 400mg/m 2 投与群では 造血幹細胞の動員効果及び採取量が 50mg/m 2 及び 200mg/m 2 投与群に比べ高く 100mg/m 2 投与群とほぼ同じであった これまでに本剤の副作用として報告されているもの以外にアフェレーシス終了後 高度 (Grade3 以上 ) の白血球 ( 好中球 ) 減少症が認められたが 感染症等の発症はなかった 死亡及び重篤な副作用は認められなかった 本剤投与による造血幹細胞採取は忍容可能であり がん化学療法後に本剤を投与することによる造血幹細胞を確実に採取するための推奨用法 用量は がん化学療法により好中球数が最低値を示す時期を経過後 本剤 400mg/m 2 を末梢血幹細胞採取終了時まで 1 日 1 回連日皮下投与することと考えられた ( 社内資料 ) -16-

22 2) 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進 1 末梢血幹細胞移植時の好中球数の増加促進進行再発乳癌を対象に造血幹細胞移植翌日より本剤 300mg/m 2 を連日点滴静注した ( 有効性 安全性解析対象例 17 例 ) 移植後の造血の回復は 好中球数 500/mm 3 までの回復日数の中央値は 9 日 血小板数 20,000/mm 3 までの回復日数の中央値は 12 日であった 安全性については 17 例中 5 例 (29.4%) で副作用が認められ そのうち 1 例では中等度の発疹の発現により 本剤の投与を中止したが その他の症例ではいずれも投与継続が可能であった 死亡及び重篤な副作用は認められなかった 自家末梢血幹細胞移植時の本剤投与は忍容可能であった ( 社内資料 ) 29) 2 骨髄移植時の好中球数の増加促進骨髄移植患者を対象に本剤 200~800mg/m 2 を 14 日間点滴静注した ( 有効性評価症例 74 例 安全性評価症例 80 例 ) 主治医有効性判定は用量依存的で有効率は 60% から 100% 好中球 500mm 3 に回復する日数は約 15 日とコントロールデータに比し 10 日以上の短縮が認められた 副作用は骨痛 4 例 皮疹 2 例が認められたが 用量に差異は認めず 可逆的であった 以上の結果より 本剤の至適投与量は 200~400mg/m 2 と推定された 29) 正岡徹ほか : 今日の移植 3(1) 85(1990) 承認された用法 用量 : 本剤の承認された用法 用量は Ⅴ. 2. 用法 用量 の項参照 9, 13, 14, 16, 30) 3) がん化学療法による好中球減少症 1 各種がん化学療法後の好中球減少症患者 39 例を対象に本剤 25~800mg/m 2 を 14 日間点滴静注した結果 800mg/m 2 で骨痛が高率に認められた 2 悪性リンパ腫 肺癌及び婦人科癌患者を対象として本剤 50~400mg/m 2 を点滴静注した結果 100~200mg/m 2 が至適用量と推定された また 悪性リンパ腫及び肺癌患者を対象として本剤 25~125mg/body を皮下投与した結果 75mg/body が至適用量と推定された 9) 小川一誠ほか : 臨床医薬 6(1) 23(1990) 13) 木村郁郎ほか : 臨床医薬 6(2) 311(1990) 14) 小川一誠ほか : 臨床医薬 5(12) 2513(1989) 16) 水野正彦ほか : 産科と婦人科 57(3) 531(1990) 30) 小川一誠ほか : 臨床医薬 5(9) 1841(1989) 承認された用法 用量 : 本剤の承認された用法 用量は Ⅴ. 2. 用法 用量 の項参照 -17-

23 (5) 検証的試験 : 1) 無作為化並行用量反応試験 : 該当資料なし 2) 比較試験 : 3) (1) 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進同種 同系骨髄移植患者を対象にプラセボを対照薬として本剤 300mg/m 2 / 日点滴静注の二重盲検比較試験を実施した ( 有効性評価採用例 66 例 本剤群 32 例 プラセボ群 34 例 安全性評価採用例 68 例 本剤群 32 例 プラセボ群 36 例 ) 試験薬剤( 本剤 プラセボ ) は 移植 5 日目より 18 日まで計 14 日間投与した 19 日までに好中球数が 500/mm 2 を超えた有効率は 本剤群 78.1%(25/32) プラセボ群 35.3%(12/34) であり 有効率の差は 42.8(21.3 ~64.3)% であった 副作用は 本剤群に腰痛 骨痛が各 1 例認められたのみで 重篤なものはなかった 3) 正岡徹ほか : 今日の移植 3(3) 233(1990) (2) がん化学療法による好中球減少症 1) 悪性リンパ腫患者を対象にプラセボを対照薬として本剤 75mg/body/ 日皮下投与の二重盲検比較試験を実施した ( 好中球の推移で判定が可能であった症例 50 例 本剤群 24 例 プラセボ群 26 例 安全性評価採用例 68 例 本剤群 31 例 プラセボ群 32 例 ) 試験薬剤( 本剤 プラセボ ) は 化学療法後に 14 日間皮下投与した 本剤投与により 好中球数最低値の上昇 ( 本剤群 :1893.5±1754.8/mm 2 プラセボ群 :493.8±589.3/mm 2 ) 及び好中球数 2000/mm 2 までの回復日数の短縮 ( 本剤群 :8.3±7.0 日 プラセボ群 :20.0±5.3 日 ) が認められた 副作用は 本剤群で 31 例中 3 例 プラセボ群で 32 例中 4 例に認められ 本剤群で認められた副作用は 胸部不快感 発疹 動悸 胸部不快感 圧迫感 全身倦怠感であった いずれも一過性の症状で 投与終了または中止後速やかに回復した 5) 2) 急性白血病患者を対象とした非投与群との比較による非盲検無作為比較試験を実施した ( 有効性評価症例 98 例 本剤群 48 例 非投与群 50 例 安全性評価症例 54 例 本剤群 54 例 ) 本剤群は寛解導入療法終了後に本剤 200mg/m 2 を 1 日 1 回連日点滴静注した 好中球が 1500/cmm 以上になった場合は 100mg/m 2 に減量し 好中球が 1500/cmm 以上に保たれればさらに 50mg/m 2 に減量後中止した 本剤群では好中球数 500/cmm 以上となるまでの日数 1000/cmm 以上となるまでの日数 及び白血球数 1000/cmm 以上となるまでの日数が非投与群に比べ短縮された また 化学療法終了後の感染症が疑われた症例は 本剤群 23 例 非投与群 32 例であったが このうち感染巣の同定可能であっ -18-

24 1. 使用成績調査について 1)1997 年の再審査申請時安全性については 4,822 例が解析対象とされた 副作用発現症例率 ( 以下 副作用発現率 ) は 7.2%(348/4,822 例 ) であり 承認時までの試験の発現率 17.3%(237/1,366 例 ) と比較して高くなる傾向は認められなかった 有効性については 4,460 例が解析対象とされ 使用成績調査における本剤の有効率は承認時より低下する傾向は認められなかった た感染症は本剤群 5 例 (22%) 非投与群 15 例 (47%) であり 本剤群で感染症発生頻度の減少が認められた 副作用は 本剤群 54 例中 4 例に認められ その内訳は骨痛が 2 例 嘔気 嘔吐及び血小板数回復遅延が各 1 例であった 7) 5) 小川一誠ほか : 癌と化学療法 17(3)365(1990) 7) 大野竜三ほか : 医学のあゆみ 152(12) 789(1990) 3) 安全性試験 : 該当資料なし 4) 患者 病態別試験 : 該当資料なし (6) 治療的使用 : 1) 使用成績調査 特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験( 市販後臨床試験 ): -19-

25 適応症別の好中球減少症改善効果 ( 有効率 ) 適応症承認時までの試験使用成績調査 骨髄移植時の好中球数の増加促進 78.1% (25/32 例 ) 81.0% (149/184 例 ) がん化学療法による好中球減少症 悪性リンパ腫 89.3% (25/28 例 ) 96.9% (918/947 例 ) 肺癌 75.0% (18/24 例 ) 97.2% (1,306/1,343 例 ) 卵巣癌 93.6% (44/47 例 ) * 97.3% (937/963 例 ) 睾丸腫瘍 100.0% (36/36 例 ) * 98.0% (49/50 例 ) 神経芽細胞種 89.7% (52/58 例 ) 97.6% (40/41 例 ) 急性白血病 90.8% (601/662 例 ) 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症 再生不良性貧血に伴う好中球減少症 先天性 特発性好中球減少症 HIV 感染症の治療に支障を来す好中球減少症 76.2% (16/21 例 ) 77.8% (98/126 例 ) 67.6% (23/34 例 ) 88.1% (104/118 例 ) 79.6% (39/49 例 ) 88.9% (16/8 例 ) 81.0% (17/21 例 ) 100.0% (7/7 例 ) 適応複数 100.0% (1/1 例 ) * : 各種悪性腫瘍を対象とした一般試験 特別な背景を有する患者 ( 小児 高齢者 妊産婦 肝機能障害者及び腎機能障害者 ) については 使用成績調査として収集された症例より抽出し それぞれ安全性及び有効性について検討された 小児 (15 歳未満 ) については 安全性解析対象例として 396 例が収集された 小児の副作用発現率は 骨髄移植 3.8%(3/78 例 ) 固形癌 4.6%(4/87 例 ) 急性白血病 9.9%(19/192 例 ) 骨髄異形成症候群 4 例中発現例なし 再生不良性貧血 11.8%(2/17 例 ) 先天性 特発性好中球減少症 18.2%(2/11 例 ) であり 成人の副作用発現率と比較して高い傾向は認められなかった 一方 有効性については 338 例が対象とされた 小児の無効率は 骨髄移植 27.7%(18/65 例 ) 固形癌 0.0%(0/81 例 ) 急性白血病 0.6%(1/171 例 ) 骨髄異形成症候群 4 例中無効例なし 再生不良性貧血 5.9%(1/17 例 ) であり 骨髄移植の小児群の無効率が 15 歳以上 65 歳未満群の無効率 10.9%(13/119 例 ) より高かったが その理由は不明であった 高齢者 (65 歳以上 ) については 安全性解析対象症例として 1,546 例が収集された 高齢者の副作用発現率は 固形癌 6.4%(86/1,341 例 ) 急性白血病 5.9%(6/101 例 ) 骨髄異形成症候群 12.5%(7/56 例 ) 再生不良性貧血 6.3%(2/32 例 ) 先天性 特発性好中球減少症 0.0%(0/4 例 ) であり 15 歳以上 65 歳未満群の副作用発現率と比較して高い傾向は認められなかった -20-

26 一方 有効性については 1,469 例が対象とされた 高齢者の無効率は 固形癌 0.6%(8/1,286 例 ) 急性白血病 5.4%(5/92 例 ) 骨髄異形成症候群 10.7%(6/56 例 ) 再生不良性貧血 9.7%(3/31 例 ) であり 15 歳以上 65 歳未満群の無効率と比較して高い傾向は認められなかった 妊産婦については 安全性解析対象例として 4 例が収集された うち 2 例は本剤投与前に妊娠中絶が行われた 本剤が投与された妊婦 2 例はいずれも急性骨髄性白血病であり うち 1 例では妊婦死亡により出産に至らなかったが 出産した 1 例では新生児に異常は認められなかった なお 死亡例について 妊娠 29 週に化学療法が施行され 強度の骨髄抑制と敗血症に対して本剤が投与されたが 播種性血管内凝固症候群 (DIC) の悪化から脳出血により死亡しており 担当医師は本剤投与による白血病細胞の増殖が DIC の悪化に関与した可能性を述べている 妊産婦については収集された症例が少なく 本剤の安全性及び有効性を現時点で判断することは困難である 肝機能障害を有する患者については 安全性解析対象症例として 224 例が収集された 有群の副作用発現率 9.8%(22/224 例 ) は 無群の副作用発現率 7.1%(326/4,598 例 ) と同様であった 一方 有効性については 196 例が対象とされた 有群及び無群の無効率はそれぞれ 骨髄移植 9.1%(1/11 例 ) 及び 17.3%(30/173 例 ) 固形癌 1.6%(2/127 例 ) 及び 0.7%(21/3,217 例 ) 急性白血病 8.6%(3/35 例 ) 及び 3.3%(21/627 例 ) 骨髄異形成症候群 9 例中 1 例無効及び 15.4%(18/117 例 ) 再生不良性貧血 11 例中無効例なし及び 10.3%(11/107 例 ) であり 差はなかった 腎機能障害を有する患者については 安全性解析対象症例として 58 例が収集された 有群の副作用発現率 5.2%(3/58 例 ) と無群の副作用発現率 7.2% (345/4,764 例 ) に差はなかった 一方 有効性については 52 例が対象とされた 有群及び無群の無効率はそれぞれ 固形癌 0.0%(0/44 例 ) 及び 0.7% (23/3,300 例 ) 急性白血病 3 例中無効例なし及び 3.6%(24/659 例 ) 骨髄異形成症候群 5 例中無効例なし及び 15.7%(19/121 例 ) であり 差はなかった なお 骨髄移植及び再生不良性貧血において腎障害を有する患者は収集されなかった 以上より 1997 年の再審査申請時において特段の対応が必要な問題点はないと考えられた 2)2004 年の再審査申請時 ( 造血幹細胞の末梢血中への動員以下 採取時 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進以下 移植時 ) 安全性については 採取時 に関して 429 例 移植時 に関して 355 例が解析対象とされた 採取時 に関する副作用発現症例率 ( 以下 副作用発現率 ) は 43.1%(185/429 例 ) であり 承認時までの試験の副作用発現率 89.6%(69/77 例 ) と比較して高くなる傾向は認められなかった -21-

27 有効性については 採取時 に関して 426 例 移植時 に関して 352 例が解析対象とされた その結果 有効性は承認時までの試験における有効性と同様であると考えられた 特別な背景を有する患者 ( 小児 高齢者 妊産婦 肝機能障害者及び腎機能障害者 ) については 使用成績調査として収集された症例より抽出し それぞれ安全性及び有効性について検討された 小児 (15 歳未満 ) の副作用発現率は 採取時 に関しては 26.8%(11/41 例 ) であり 成人 (15~64 歳 ) の副作用発現率 46.9%(167/356 例 ) より低かった また 移植時 の小児の副作用発現率は 9.4%(3/32 例 ) であり 成人 (15~64 歳 ) の副作用発現率 21.2%(62/293 例 ) と差はなかった それぞれ小児に特有の副作用の発現は認められなかった 一方 有効性について 採取時 の小児における /kg 以上の CD34 陽性細胞数を採取できた症例の割合は 82.5%(33/40 例 ) であり 成人における割合 73.2% (259/354 例 ) と差はなかった 移植時 小児における好中球数 500/mm 3 までの回復日数の中央値は 12.0 日であり 成人における 11.0 日と差はなかった 高齢者 (65 歳以上 ) の副作用発現率は 採取時 に関しては 21.9%(7/32 例 ) であり 成人 (15~64 歳 ) の副作用発現率 46.9%(167/356 例 ) より低かった また 移植時 の高齢者の副作用発現率は 20.0%(6/30 例 ) であり 成人 (15~64 歳 ) の副作用発現率 21.2%(62/293 例 ) と差はなかった それぞれ高齢者に特有の副作用の発現は認められなかった 一方 有効性について 採取時 の高齢者における /kg 以上の CD34 陽性細胞数を採取できた症例の割合は 71.9%(23/32 例 ) であり 成人における割合 73.2%(259/354 例 ) と差はなかった 移植時 の高齢者における好中球数 500/mm 3 までの回復日数の中央値は 11.0 日であり 成人における 11.0 日と差はなかった 肝機能障害を有する患者の副作用発現率は 採取時 の有群 64.4%(29/45 例 ) であり 無群の副作用発現率 40.6%(156/384 例 ) より高かった また 移植時 の有群の副作用発現率は 25.0%(15/60 例 ) であり 無群の副作用発現率 19.0%(56/295 例 ) と差はなかった 採取時 の肝機能障害を有する患者において 筋 骨格系障害 ( 腰痛 骨痛 ) 肝臓 胆管系障害及び一般的全身障害 ( 発熱 ) が多く認められたが 有群の症例数が少なく特定の要因は検出できなかった 一方 有効性について 採取時 の有群における /kg 以上の CD34 陽性細胞数を採取できた症例の割合は 61.4%(27/44 例 ) であり 無群における割合 75.4%(288/382 例 ) より低かったが 有群の症例数が少なく特定の要因は検出できなかった また 移植時 の有群における好中球数 500/mm 3 までの回復日数の中央値は 11.0 日であり 無群における 11.0 日と差はなかった 腎機能障害を有する患者の副作用発現率は 採取時 に関しては有群 34.8% (8/23 例 ) であり 無群の副作用発現率 43.6%(177/406 例 ) と差はなかった また 移植時 の有群の副作用発現率は 19.2%(5/26 例 ) であり 無群の副作用発現率 20.1%(66/329 例 ) と差はなかった 一方 有効性につ -22-

28 いて 採取時 の有群における /kg 以上の CD34 陽性細胞数を採取できた症例の割合は 77.3%(17/22 例 ) であり 無群における割合 73.8%(298/404 例 ) と差はなかった また 移植時 の有群における好中球数 500/mm 3 までの回復日数の中央値は 11.0 日であり 無群における 11.0 日と差はなかった なお 妊産婦に本剤が使用された症例は収集されなかった 以上より 2004 年の再審査申請時において特段の対応が必要な問題点はないと考えられた 2. 特別調査について 1) 長期使用に関する調査本調査は 骨髄異形成症候群 再生不良性貧血及び先天性 特発性好中球減少症患者において長期使用が予想されたため 市販後の使用実態下における安全性 有効性及び抗 G-CSF 抗体産生の有無について調査することを目的として 一定期間 (6 カ月間 ) 定期的に観察が行われ 平成 3 年 10 月 ~ 平成 8 年 10 月の間に実施された その結果 43 施設より安全性解析対象例及び有効性解析対象例として 49 症例が収集された 安全性について 副作用発現率は 4.1%(2/49 例 ) であった 副作用発現症例の内訳は 先天性 特発性好中球減少症症例における軽度の 腰痛 1 例及び再生不良性貧血症例における高度の 白血病への移行 1 例であった 白血病への移行 症例は 初診時に芽球及び染色体異常を認め 骨髄異形成症候群とも診断できた症例であり 本剤投与 34 日後に白血病へ移行しており 担当医師は本剤投与により芽球を刺激したと考えられるとコメントしている 使用成績調査を含む調査期間前後において抗 G-CSF 抗体が測定された症例は 15 例であり 全例で抗体は検出されなかった また 抗 G-CSF 抗体産生に関与すると考えられるアナフィラキシー反応を示す症例は認められなかった 有効性について 長期使用に関する調査と使用成績調査における平均投与量を比較すると 1 カ月あたりの平均投与日数は減少していた また 1 日 (1 回 ) あたりの平均投与量は骨髄異形成症候群及び先天性 特発性好中球減少症において 使用成績調査と比較してやや高用量であったが 個々の症例によるばらつきが大きかった 投与経路別の集計では 皮下投与例の平均投与量は点滴静注例の半量以下であった 好中球減少症改善効果は有効率として 骨髄異形成症候群 44.4%(8/18 例 ) 再生不良性貧血 76.9%(20/26 例 ) 及び先天性 特発性好中球減少症 80.0%(4/5 例 ) であった これらの症例の使用成績調査における有効率はそれぞれ 94.5% 92.3% 及び 80.0% であった 31) 2) 再生不良性貧血症例に対する本剤の安全性に関する調査本調査は 本剤により治療を受けている再生不良性貧血患者における MDS 又は AML への移行率 染色体異常発現頻度を調査することを目的として実 -23-

29 施された 調査対象として 112 症例 ( 本剤投与群 81 例 非投与群 31 例 ) が収集された 本剤投与群において 骨髄の形態学的検査及び G バンド法による染色体検査にて MDS 移行例と判定された症例は 1 例であり 本症例に monosomy7 の核型異常は認められなかった 一方 非投与群においては MDS 移行例と判定された症例は 3 例であり うち 1 例に monosomy7 の核型異常が認められた なお AML 移行例は 両群共に認められなかった また 人年法により本剤投与群 非投与群において再生不良性貧血から MDS への移行について発現頻度を検討したところ 本剤投与群が 3.8/1,000 例 年 非投与群が 22.4/1,000 例 年であり 有意差は認められなかった 以上より 本剤投与群と非投与群の比較において MDS 又は AML への移行率 染色体異常発現頻度に差は認められず 本剤が MDS 又は AML への移行に関与する可能性は小さいと考えられた 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 : 該当しない -24-

30 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群ミリモスチム (M-CSF) レノグラスチム ( 遺伝子組換え )(G-CSF) ナルトグラスチム ( 遺伝子組換え )(G-CSF) フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )[ フィルグラスチム後続 1](G-CSF) フィルグラスチム ( 遺伝子組換え )[ フィルグラスチム後続 2](G-CSF) 2. 薬理作用 (1) 作用部位 作用機序 : 1) 好中球前駆細胞の分化 増殖促進作用フィルグラスチムは骨髄中の好中球前駆細胞に選択的に作用し分化 増殖を促進する 2) 成熟好中球の骨髄からの放出作用フィルグラスチムは骨髄中の成熟好中球の末梢血中への放出を促進する 3) 好中球機能亢進作用 1 フィルグラスチムは FMLP 刺激による末梢血好中球の活性酸素産生能を亢進させる 2 フィルグラスチムは末梢血好中球の遊走能を亢進させる 3 フィルグラスチムは末梢血好中球の貪食殺菌能を亢進させる 4) 造血幹細胞への作用 IL-3 との共存下で造血幹細胞の増殖に対し相乗的に作用する 5) 造血幹細胞の末梢血中への動員フィルグラスチムは末梢血中の CFU-GM BFU-E CFU-Mk 及び CFU-Mix の増加を亢進する 32) 6) 作用機序マウス骨髄細胞 ヒト好中球に対する受容体結合試験より フィルグラスチムは好中球前駆細胞から成熟好中球までの細胞に存在する受容体に特異的に結合し 好中球前駆細胞に対しては その分化 増殖を促進させ 成熟好中球に対しては その機能を亢進させると推定される (2) 薬効を裏付ける試験成績 : 1) 好中球前駆細胞の分化 増殖促進作用 成熟好中球の骨髄からの放出作用マウスの骨髄細胞より調製した非貪食性単核細胞に本剤を添加し無血清下で培養するとき 好中球コロニーのみの形成が認められ 本剤は好中球前駆細胞の分化 増殖促進作用を有する (in vitro) -25-

31 ( 社内資料 ) また シクロホスファミド投与による好中球減少マウスに本剤 100mg/ kg / 日を 4 日間静脈内投与すると 末梢血好中球数の減少は防止され 骨髄中では形態学的に識別可能な最も幼若な細胞である骨髄芽球から成熟好中球まで順を追って有意な増加が認められる 33) 正常ラットに 100mg/ kgを単回静脈内投与するとき 末梢血好中球数は 12~24 時間でピークとなり 30~36 時間で投与前値に戻る 一方 骨髄中では 投与 4 時間及び 12 時間後に骨髄芽球と前骨髄球の増加が観察され 逆に成熟好中球数が減少することより末梢血中への放出を促進させるものと推測される 34) 2) 好中球減少動物モデルでの薬理作用マウス * ラット * イヌ 35) およびサル 36) を用いた好中球減少動物モデル ( 抗癌剤投与 造血幹細胞移植 遺伝性好中球減少症 ) において 好中球数の増加効果が認められた (* 社内資料 ) 3) 好中球機能亢進作用 37, 38) 1 活性酸素産生能健常人の末梢血好中球を本剤存在下で培養した後 FMLP で刺激して 好中球から遊離したスーパーオキサイド量をチトクロームC 還元法により測定するとき 本剤 5ng/mL 以上でスーパーオキサイドの産生を亢進させた (in vitro) また 悪性リンパ腫患者においてがん化学療法施行後 本剤を 14 日間静脈内投与し 末梢血好中球を単離し FMLP 刺激によるスーパーオキサイド産生量をチトクロームC 還元法により測定するとき がん化学療法により低下した投与前値と比較して 本剤投与後のスーパーオキサイド産生量が有意に増加し 産生能の回復促進が認められた (ex vivo) 2 遊走能正常ラットの好中球を本剤存在下で培養した後 ザイモザンにより補体系を活性化させた血清 ( 走化性因子 ) に対する遊走能をボイデンの変法により測定するとき 25ng/mL で遊走能を亢進させた (in vitro) また 正常ラットに 30mg/ kgを単回静脈内投与し 1 時間後に採血した好中球の遊走能を測定するとき 遊走能の亢進が認められた (ex vivo) ( 社内資料 ) 3 貪食殺菌能正常マウスの好中球を本剤存在下 マウス血清及び大腸菌とともに 37 2 時間培養した後 生菌数を測定するとき 10ng/mL 以上で貪食殺菌能を亢進させた (in vitro) また 正常マウスに本剤 100mg/ kgを単回静脈内投与し 24 時間後に採血した好中球の貪食殺菌能を測定するとき 貪食殺菌能の亢進が認められた (ex vivo) ( 社内資料 ) -26-

32 39) 4) 造血幹細胞への作用 5-FU 処置マウスの骨髄より未熟な造血幹細胞を採取し 本剤単独 マウス IL-3 単独又は両剤共存下で培養するとき 本剤単独の 10ng/mL で各種のコロニー形成促進作用が認められた また IL-3 との共存下では本剤 10pg/mL 以上で IL-3 単独に比べ最大コロニー形成に至る日数の短縮及び総コロニー数の増加が認められ 造血幹細胞に対し相乗的に作用することが示唆された (in vitro) 5) 造血幹細胞の末梢血中への動員正常及び抗癌剤投与マウスに本剤を投与するとき末梢血中の CFU-GM BFU-E CFU-Mk 及び CFU-Mix の増加が認められた ( 社内資料 ) 6) ヒト G-CSF との同等性 40) 1 顆粒球コロニー形成促進作用フィルグラスチム チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞及びヒト膀胱癌細胞株 5637 の培養上清からそれぞれ精製した rhg-csf(cho) 及び hg-csf (5637) を用いて フィルグラスチムと糖鎖を有する G-CSF rhg-csf(cho) hg-csf(5637) との同等性を検討した マウス骨髄細胞より調製した非貪食性単核細胞に各種濃度の G-CSF を添加し 6 日間培養した後 コロニー数を測定した その結果 3 種類の G-CSF は顆粒球コロニー形成をほぼ同等に刺激した 2 ヒト好中球の G-CSF 受容体への親和性フィルグラスチム チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞及びヒト膀胱癌細胞株 5637 の培養上清から精製した rhg - CSF ( CHO ) 及び hg - CSF(5637)hG-CSF(5637) を用いて ヒト好中球の G-CSF 受容体への親和性を検討した 3 種類の G-CSF は 125 I で標識した rhg-csf 誘導体のヒト好中球への結合を濃度依存的に阻害し その程度は 3 種類ともほぼ同等であった よって 3 種類の -27-

33 G-CSF はヒト好中球上の同一の結合部位 ( 受容体 ) に同等の親和性で結合する と考えられた 40) 3 マウス末梢血好中球数増加作用フィルグラスチム チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞及びヒト膀胱癌細胞株 5637 の培養上清から精製した rhg-csf(cho) 及び hg-csf(5637) を用いて 末梢血好中球数への影響を検討した ICR 系雄性マウスに各種 G-CSF(10mg/ kg / 日 ) を 5 日間連続で静脈内投与し 5 日目投与直前及び投与終了 6~48 時間後の末梢血好中球数を測定した結果 マウス末梢血好中球数の増加作用は 3 種類の G-CSF でほぼ同等であった (3) 作用発現時間 持続時間 : 該当資料なし -28-

34 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移 測定法 (1) 治療上有効な血中濃度 : 該当資料なし (2) 最高血中濃度到達時間 : Ⅶ.1.(3) 臨床試験で確認された血中濃度 の項参照 (3) 臨床試験で確認された血中濃度 : 27) 1) 単回投与同一健常成人男子にグラン (1.0mg/ kg ) を点滴静注又は皮下投与し ラジオイムノアッセイ法 (RIA) にて血漿中濃度を測定した その結果は次図 表に示す通りで 点滴静注 (30 分 ) の場合 投与終了直後に C max (9.30±0.67ng/mL) を示し 以後漸減した 消失半減期は 1.40±0.10 時間であり AUC は 21.61±3.01ng hr/ml であった 皮下投与時の血漿中濃度は 投与後 3 時間に C max (1.70±0.34 ) に達し 以後漸減した 消失半減期は 2.15±0.24 時間であり AUC は 11.71±2.89ng hr/ml バイオアベイラビリティは 0.54 であった また 皮下投与時の血漿中濃度は投与 4 時間以降 点滴静注時のそれを上回った :Mean±S.E. 点滴静注 (30min) (1.0mg/ kg ) 皮下投与 (1.0mg/ kg ) 半減期 (hr) 1.40 ± ± 0.24 C max (ng/ml) 9.30 ± ± 0.34 AUC(ng hr/ml) ± ± 2.89 バイオアベイラビリティ (Mean±S.E.)

35 2) 反復投与 26) 1 点滴静注健常成人男子 4 例にグラン (1.0mg/ kg ) を 1 日 1 回 6 日間反復点滴静注 (30 分 ) し Day1 3 6 に血漿中濃度を RIA にて測定した その結果は次図 表に示す通りで 血漿中濃度は Day1 3 6 のいずれにおいても投与終了直後に C max (7.5 ~8.2ng/mL) を示し 以後漸減した Day1 3 6 における消失半減期はそれぞれ 時間であり AUC は ng hr/ml であった Day 1 Day 3 Day 6 半減期 (hr) T max (hr) 投与終了直後 同左 同左 C max (ng/ml) 8.2 ± ± ± 0.19 AUC(ng hr/ml) 21.4 ± ± ± 1.5 (Mean±S.E.) -30-

36 28) 2 皮下投与健常成人男子 (4 例 ) にグラン (0.5mg/ kg ) を 1 日 1 回 6 日間反復皮下投与し Day1 3 6 に血漿中濃度を RIA にて測定した その結果は次図 表に示す通りで 血漿中濃度は Day1 3 6 のいずれにおいても投与 3~4 時間後に C max (0.92 ~1.03ng/mL) を示し 以後漸減した このことから 本剤には蓄積傾向がないことが示唆された Day1 3 6 における消失半減期はそれぞれ 2.6~ ~ ~ 19.6 時間であり AUC は 5.61 ~ ~ ~ 12.85ng hr/ml であった Day 1 Day 3 Day 6 半減期 (hr) 2.6~ ~ ~19.6 T max (hr) C max (ng/ml) 1.00 ± ± ± 0.20 AUC(ng hr/ml) 5.61~ ~ ~12.85 (Mean±S.E.) (4) 中毒域 : 該当資料なし (5) 食事 併用薬の影響 : 該当資料なし (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因 : 該当資料なし -31-

37 2. 薬物速度論的パラメータ (1) 解析方法 : 1- コンパートメントモデル (2) 吸収速度定数 : 静脈内投与 : 該当しない 皮下投与 : 該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ 27) : 単回投与 : 皮下投与 (1.0mg/ kg )= 0.54 (4) 消失速度定数 : 半減期 (T 1/2 ) 26~28) 点滴静注 (1.0mg/ kg ) 皮下投与 単回投与 1.40 ± 0.10hr 2.15 ± 0.24hr(1.0mg/ kg ) Day hr 2.6~5.5hr(0.5mg/ kg ) 反復投与 Day hr 1.8~7.7hr(0.5mg/ kg ) Day hr 2.4~19.6hr(0.5mg/ kg ) ( ): 投与量 (Mean±S.E.) (5) クリアランス : 該当資料なし (6) 分布容積 : 該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率 : 該当資料なし 3. 吸収 < 参考 : ラット ( 放射能濃度での検討 )> 1) 35 S-フィルグラスチムでの検討雄性ラットに 35 S-フィルグラスチム ( フィルグラスチムの 175 アミノ酸のうち 5 つのシステイン ;Cys と 4 つのメチオニン ;Met が 35 S で放射能標識されている )(5mg/ kg ) を静脈内投与した後の血漿中放射能濃度推移は 総放射能濃度及び TCA 沈殿画分中放射能濃度 * はほぼ同様の推移を示し その消失は緩やかであったが 免疫反応性放射能 ** 濃度の消失は速やかであり 投与後 10 分に 82.15ng eq./ml を示した後 T 1/2 (a)= 時間 T 1/2 (b)= 3.22 時間で消失した 35 S-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を雄性ラットに皮下投与した場合 いずれの放射能濃度とも T max は2 時間であり 以後 2 相性の減衰を示した 免疫反応性放射能濃度の C max -32-

38 は 10.64ng eq./ml AUC( 血漿中濃度 - 時間曲線下面積 ) の値から求めた皮下投与時のバイオアベイラビリティは 0.68 であった ( 社内資料 ) * トリクロロ酢酸 (TCA) を加えて処理し 沈殿したポリペプチド画分 ** 生物活性中和能を有する抗フィルグラスチム抗体 ( フィルグラスチムを感作した家兎血清を精製したもの ) と反応する成分で フィルグラスチムと考えられる 2) 125 I-フィルグラスチムでの検討雄性ラットに 125 I-フィルグラスチム ( フィルグラスチムの 3 つのチロシン ;Tyr のオルト位に放射能標識されたヨウ素原子が付加されている アミノ酸誘導されている 35 S と違い 125 I ははずれやすい )(5mg/ kg ) を静脈内投与した後の血漿中放射能濃度は 総放射能 TCA 沈殿画分中放射能及び免疫反応性放射能とも 2 相性の減衰を示した これら 3 種の放射能のうち最も未変化体の動態を反映していると思われる免疫反応性放射能濃度は 投与後 10 分に 88.52ng eq./ml を示した後 T 1/2 (a)= 時間 T 1/2 (b)= 3.64 時間で消失した 免疫反応性放射能濃度はb 相では総放射能濃度 TCA 沈殿画分中放射能濃度よりも減少が速やかであった 雌性ラットと雄性ラットの血漿中濃度には顕著な性差はみられなかった 41) 125 I-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を雄性ラットに皮下投与した場合 免疫反応性放射能濃度の最高血漿中濃度到達時間 (T max ) は 1 時間であり 最高血漿中濃度 (C max )= 2.77ng eq./ml を示した後 2 相性の減衰を示した ( 社内資料 ) 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性 : < 参考 : ラット ( 放射能濃度での検討 )> 雄性ラットでの組織内濃度 及び全身オートラジオグラムの結果 ほとんど脳への移行が認められなかったことより フィルグラスチムは血液 - 脳関門をほとんど通過しないと考えられる (2) 血液 - 胎盤関門通過性 : < 参考 : ラット ( 放射能濃度での検討 )> 妊娠 19 日目の雌性ラットに 125 I-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を静脈内投与し 経時的 42) に組織内濃度を測定した結果 羊水及び胎児中の放射能濃度は いずれの時点においても母動物の血漿中濃度に比べ極めて低い値を示した また 羊水及び胎児中の TCA 沈殿画分中放射能はほとんど検出されなかった (3) 乳汁への移行性 : < 参考 : ラット ( 放射能濃度での検討 )> 産後 10 日目の哺乳中ラットに 125 I-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を静脈内投与し 血漿及び乳汁中放射能濃度を測定した 42) -33-

39 乳汁中総放射能濃度は投与後 4~8 時間まで経時的に上昇した また 乳汁中総放射能濃度に占める TCA 沈殿画分中放射能濃度の割合も経時的に増加したが HPLC で確認した結果 125 I-フィルグラスチムに相当する放射性成分は検出されず 未変化体としては移行しないことが示された (4) 髄液への移行性 : 該当資料なし (5) その他の組織への移行性 : < 参考 : ラット ( 放射能濃度での検討 )> 1) 組織内濃度 41) 1 静脈内投与雄性ラットに 125 I-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を静脈内投与後 10 分の組織内総放射能濃度は 血漿 副腎 血液 腎 甲状腺 肝 骨髄 気管 脾 下垂体の順に高い値を示し 甲状腺を除くほとんどの組織で投与後 10 分又は 1 時間に最高値を示した後 経時的に減少した 一方 脳 眼球 胸腺 脂肪組織 骨格筋などにおける放射能濃度はいずれの時点においても低かった 2 皮下投与雄性ラットに 125 I-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を皮下投与した後の組織内総放射能濃度は 甲状腺を除くほとんどの組織で投与後 2 時間又は 4 時間で最高値を示し 投与後 2 時間では投与部位 甲状腺 腎 胃内容物 血漿 血液 骨髄 膀胱の順であり また投与後 4 時間においても同様な分布傾向が認められた 投与後 48 時間では投与部位 甲状腺 腎 胃内容物を除き各組織の放射能濃度は極めて低い値となった また 脳 胸腺 心 脂肪組織 骨格筋等の放射能濃度はいずれの時点においても低かった ( 社内資料 ) 2) 全身オートラジオグラム雄性ラットに 35 S-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を静注内又は皮下投与し 全身オートラジオグラムを作製した 静脈内投与後 1 時間では 腎皮質 骨髄 膵及び脾にもっとも高い放射能が認められ 次いで血液 肝 副腎 唾液腺に比較的高い放射能が認められたが 脳 脊髄 眼球 胸腺 精巣における放射能はほとんど認められなかった 皮下投与後 2 時間では 投与部位 腎皮質 膵及び骨髄で最も高く 次いで肝 脾 肺 血液 唾液腺に比較的高い放射能が認められたが 脳 脊髄 骨格筋 脂肪組織 胸腺などの放射能の分布は少なかった ( 社内資料 ) 41) 3) リンパ移行胸管カニューレを施した雄性ラットに 125 I-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を静脈内投与した結果 投与後 48 時間までにリンパ液中へ移行した放射能のうちの TCA 沈殿画分中放射能は 投与した放射能の 6.51% であった -34-

40 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 : < 参考 : ラット ( 放射能濃度での検討 )> 雄性ラットを用い 35 S-フィルグラスチム及び 125 I-フィルグラスチム投与後の生体試料中放射能の分離 分析を行った結果 投与されたフィルグラスチムの大部分は血漿又は組織中では何らかの生体高分子と結合して存在し 一方 代謝分解された一部はたん白合成に利用され 最終的にアミノ酸代謝過程のなかで分解された後 排泄されるものと考えられた ( 社内資料 ) (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 : 該当資料なし (3) 初回通過効果の有無及びその割合 : 該当資料なし (4) 代謝物の活性の有無及び比率 : 該当資料なし (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ : 該当資料なし 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路 : < 参考 : ラット ( 放射能濃度での検討 )> 1) 35 S-フィルグラスチム雄性ラットに 35 S-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を静脈内又は皮下投与した場合 投与後 144 時間までに投与した放射能の 17.9~19.0% が尿中に 10.2~10.6% が糞中に排泄された また 体内に残存した放射能は投与量の 81.0~83.7% であった 尿中へ排泄された * ** 放射能のうち TCA の沈殿画分中放射能及び免疫反応性放射能は極めて低いため 尿中へは代謝分解された後 低分子成分として排泄されると考えられる 35 S-フィルグラスチムでは 大半の放射能が体内に残存するが これは代謝分解によって生じた放射性アミノ酸 (Cys 又は Met) 又はペプチド (Cys 又は Met を含む ) がたん白合成に再利用されるからであり 最終的にはアミノ酸代謝過程の中で分解され 排泄されると考えられる ( 社内資料 ) * トリクロロ酢酸 (TCA) を加えて処理し 沈殿したポリペプチド画分 ** 生物活性中和能を有する抗フィルグラスチム抗体 ( フィルグラスチムを感作した家兎血清を精製したもの ) と反応する成分で フィルグラスチムと考えられる -35-

41 2) 125 I-フィルグラスチム 41) 雄性ラットに 125 I-フィルグラスチム (5mg/ kg ) を静脈内投与した場合 投与後 72 時間までに投与した放射能の 97.7% が尿中に 4.8% が糞中に排泄された 皮下投与では投与後 144 時間までに尿中に 84.9% 糞中に 8.4% が排泄された 尿中に排泄された放射能は フィルグラスチムから脱離した 125 I-によるものである ( 社内資料 ) (2) 排泄率 : 健常成人男子に本剤 3.0mg/kg を点滴静注又は本剤 1.0mg/kg を皮下投与し 24 時間後までの尿中濃度を測定した結果 すべて測定限界以下であった 25, 27) (3) 排泄速度 : 該当資料なし 7. トランスポーターに関する情報 該当資料なし 8. 透析等による除去率血液透析 : 薬物動態に影響を与えない 43) 腹膜透析 : 該当資料なし直接血液灌流 : 該当資料なし -36-

42 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由 該当しない 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) (1) 本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者 解説 本剤がたん白製剤であることを考慮して 他の遺伝子組換え技術応用医薬品に準じて設定した (2) 骨髄中の芽球が十分減少していない骨髄性白血病の患者及び末梢血液中に骨髄芽球の認められる骨髄性白血病の患者 [ 芽球が増加することがある ] 解説 白血病細胞が本剤によって刺激され増殖する可能性が報告されているので 骨髄性白血病の場合は 末梢血液中に骨髄芽球が認められない患者にのみ投与するよう設定した 3. 効能 効果に関連する使用上の注意とその理由 該当しない 4. 用法 用量に関連する使用上の注意とその理由 Ⅴ.2. 用法 用量 の項参照 5. 慎重投与内容とその理由 (1) 薬物過敏症の既往歴のある患者 解説 本剤がたん白製剤であることを考慮して 他の遺伝子組換え技術応用医薬品に準じて設定した (2) アレルギー素因のある患者 解説 本剤がたん白製剤であることを考慮して 他の遺伝子組換え技術応用医薬品に準じて設定した -37-

43 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法重要な基本的注意を効能 効果毎に設定した (1) 全ての効能 効果に対する注意 解説 全ての効能 効果に対する注意事項として設定した 1) 本剤投与中は定期的に血液検査を行い 必要以上の好中球 ( 白血球 ) が増加しないよう十分注意すること 必要以上の増加が認められた場合は 減量 休薬などの適切な処置をとること 解説 本剤投与中は必要以上に好中球 ( 白血球 ) 数を増加させることは好ましくないものと判断し設定した 2) 過敏症等の反応を予測するために 使用に際してはアレルギー既往歴 薬物過敏症等について十分な問診を行うこと 解説 本剤がたん白製剤であることを考慮して 他の遺伝子組換え技術応用医薬品に準じて設定した < 追記 :2016 年 9 月改訂時 > G-CSF 製剤でアナフィラキシーの報告が少ないこと 実際に皮膚反応試験を実施している医療機関は極めて少数と考えられることなどから G-CSF 製剤の添付文書から皮膚反応試験の実施に関する記載を削除することについての要望書が日本臨床腫瘍学会から提出された これを受け 当社でも検討した結果 従来より記載がある皮膚反応試験の実施に関する記載を削除することとした (2016 年 9 月 13 日付厚生労働省医薬 生活衛生局安全対策課長通知薬生安発 0913 第 1 号 ) 3) 本剤投与により骨痛 腰痛等が起こることがあるので このような場合には非麻薬性鎮痛剤を投与するなどの適切な処置を行うこと また 末梢血幹細胞の動員ドナー ( ドナー ) では本剤投与により骨痛 腰痛等が高頻度に起こることから非麻薬性鎮痛剤を投与するなどの適切な処置を行うこと 末梢血幹細胞採取に伴う一過性の血小板減少等が現れることがあるのでアスピリン等の血小板凝集抑制作用を有する薬剤の使用には十分に注意すること 解説 G-CSF 製剤の主な副作用は骨痛であり 骨痛及びそれに起因すると考えられる腰痛 背部痛及び関節痛等が認められた 主な骨痛部位は造血部位である胸部 腰部 骨盤部等であり G-CSF 製剤の投与量依存的に認められた 多くの場合は 非麻薬性非ステロイド系抗炎症剤による対症療法によりコントロール可能であると報告されている しかしながら 末梢血幹細胞の採取時には一過性の血小板減少が認められ 採取ルート内の凝血防止のために抗凝固処置が実施されていることから 本剤の主な副作用である骨痛に対 -38-

44 する非麻薬性鎮痛剤のうち血小板凝集抑制作用を有するアスピリン製剤等を使用する場合に は 出血傾向等に注意する必要があることから設定した (2) 造血幹細胞の末梢血中への動員に対する注意 解説 造血幹細胞の末梢血中への動員の効能 効果に対する注意事項として設定した 1) ドナーからの末梢血幹細胞の動員 採取に際しては関連するガイドライン等を参考に適切に行うこと また 末梢血幹細胞の採取に伴い全身倦怠感 四肢のしびれ 血管迷走神経反応等が認められることがあるので 血圧等の全身状態の変化に注意し 異常が認められた場合は直ちに適切な処置を行うこと 解説 同種末梢血幹細胞移植ドナー ( 以下 ドナー ) から末梢血幹細胞を動員 採取する際には 末梢血幹細胞の動員 採取に関連するガイドライン 等も参考にして適切に行う必要がある また ドナーにおいて末梢血幹細胞の採取時に全身倦怠感 四肢のしびれ 血管迷走神経反応等の初期症状を呈し 一時的な心停止が報告されていることから設定した 2) ドナーへの本剤の使用に際してはドナー又はドナーに十分な能力がない場合は代諾者に 本剤の使用による長期の安全性については確立していないことから科学的データを収集中であることを十分に説明し同意を得てから使用すること 解説 同種末梢血幹細胞移植ドナーに対する短期及び長期の安全性は国内外で調査が進められているが 現時点での情報の集積は十分とは言えない 国内ではドナーに対する安全性調査として短期の副作用及び長期フォロー体制が整えられ 本剤の投与に際しては現時点で得られている末梢血幹細胞移植の治療法等に関する情報提供を十分に行い 同意を得てから使用することが必要であることから設定した 3) 本剤の投与はドナーの全身状態を考慮し 観察を十分に行い 慎重に投与すること 解説 本剤の投与に際しては全身状態を十分に観察し慎重に投与する必要があることから設定した 4) ドナーに対する本剤の投与に際しては レシピエントへの感染を避けるため 事前に HBs 抗原 HBc 抗体 HCV 抗体 HIV-1-2 HTLV-Ⅰ 抗体及び梅毒血清学的検査を行い 何れも陰性であることを確認すること また CMV ヘルペス血清学的検査を行うことが望ましい 解説 本剤投与にて採取された末梢血幹細胞を同種移植に使用する際には レシピエントへの感染を避けるために血液製剤に準じた安全性の確保が必要である 本剤の投与に際しては 事前にウイルス感染等の確認が必要があることから設定した -39-

45 5) 本剤の使用に際しては 過剰な作用に伴い脾破裂が発現する可能性がある ( (1) 重大な副作用 5) 脾破裂の項参照 ) 解説 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 8. 副作用 (2) 重大な副作用と初期症状 :(1) 重大な副作用 5) 脾破裂の項参照 6) 自家末梢血幹細胞採取時のがん化学療法剤投与終了後の本剤投与により造血幹細胞を採取する場合 白血球数が最低値を経過後 5,000~10,000/mm 3 以上への回復期に末梢血幹細胞採取を開始することが望ましい 解説 がん化学療法剤投与後の自家末梢血幹細胞の最適な採取時期については 現時点では明らかになっていないが 臨床試験成績において白血球数が最低値を経過後 5,000~10,000/mm 3 以上に増加する時期に末梢血幹細胞採取を開始することにより移植に十分量の採取が可能であったことから末梢血幹細胞採取時期の目安として設定した 7) 本剤投与後及び末梢血幹細胞採取終了後に血小板減少が現れることがあるので十分注意すること また 高度な血小板減少がみられた際には 末梢血幹細胞採取時に得られる自己血による血小板輸血等の適切な処置を行うこと 解説 本剤投与後及び末梢血幹細胞採取終了後に血小板数の減少する同種末梢血幹細胞移植ドナー及び自家末梢血幹細胞移植患者が認められている これらのドナー及び患者では 出血症状等の安全性上問題となる有害事象は認められていないが 注意喚起する必要性がある また 高度な血小板減少時には自己血小板濃厚血漿の返血等の適切な処置を行うことを設定した 末梢血幹細胞の採取時にはルート内凝血防止のために抗凝固処置が実施されていることから 本剤の主な副作用である骨痛に対する非麻薬性鎮痛剤のうち血小板凝集抑制作用を有するアスピリン製剤等を使用する場合には 出血傾向等に注意する必要がある 8) 末梢血幹細胞採取終了 1~2 週後に白血球 ( 好中球 ) 減少が現れることがあるので十分注意すること 解説 臨床試験成績では末梢血幹細胞採取終了 1~2 週後に白血球 ( 好中球 ) 数が減少する同種末梢血幹細胞移植ドナー及び自家末梢血幹細胞移植患者が認められている これらのドナー及び患者では 感染症等の安全性上問題となる有害事象は認められていないが 注意喚起する必要性があるため設定した (3) 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進 がん化学療法後の好中球減少症に対する注意 解説 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進 がん化学療法後の好中球減少症に対する注意事項として設定した -40-

46 1) がん化学療法による好中球減少症患者に対しては がん化学療法剤の投与前 24 時間以内及び投与終了後 24 時間以内の本剤の投与は避けること 解説 がん化学療法剤と本剤を同時投与した場合 本剤により急速に分裂している骨髄細胞が がん化学療法剤の影響を受ける可能性があることを考慮し設定した 2) 急性骨髄性白血病患者 ( がん化学療法及び造血幹細胞移植の場合 ) では本剤の使用に先立ち 採取細胞について in vitro 試験により本剤刺激による白血病細胞の増加の有無を確認することが望ましい また 定期的に血液検査及び骨髄検査を行い 芽球の増加が認められた場合には 本剤の投与を中止すること 解説 白血病細胞が本剤によって刺激され増殖する可能性が報告されているため 急性骨髄性白血病の場合は末梢血液中に骨髄芽球が認められない患者にのみ投与するように設定した 急性骨髄性白血病の場合には 安全性の面から本剤の使用に先立ち末梢血液中及び骨髄中の採取細胞について増殖の有無を確認することを推奨している また 本剤の投与中は定期的に血液検査及び骨髄検査を行い芽球の増加が認められた場合には 本剤の投与を中止することを設定した (4)HIV 感染症の治療に支障を来す好中球減少症に対する注意ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の治療に支障を来す好中球減少症患者に対しては 投与期間は 2 週間を目安とし さらに継続投与が必要な場合でも 6 週間を限度とする ( 本剤を 6 週間を超えて投与した場合の安全性は確立していない ) 投与期間中は 観察を十分に行い 必要以上に好中球数が増加しないよう 慎重に投与すること ( 顆粒球系前駆細胞が減少し 本剤に対する反応性が減弱する可能性がある ) また 本剤を 1 週間以上投与しても好中球数の増加がみられない場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと なお 本剤投与により HIV が増殖する可能性は否定できないので 原疾患に対する観察を十分に行うこと 解説 HIV 感染症の治療に支障を来す好中球減少症に対する注意事項として設定した 本剤の投与期間は 臨床試験における投与期間 (14 日間 ) 及び継続投与期間 (6 週間 ) を参考に設定した 臨床試験において本剤投与にもかかわらず好中球数が増加せず HIV 感染症治療を継続できなかった症例が 19 例中 2 例あり このような症例は本剤無効例と考えられた 本剤の有効例のうち最も遅れて好中球数 1,000/mm 3 に達した症例の投与期間は 7 日目であったことから 1 週間以上投与しても好中球数の増加が認められない場合は本剤の投与を中止し 適切な処置を行うことを設定した また 本剤が HIV を直接的に増殖させる可能性は示唆されていないが HIV 感染症患者の治療時に G-CSF 製剤が血漿中の HIV-RNA 量を増加させたとの報告がある -41-

47 (5) 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症に対する注意骨髄異形成症候群のうち 芽球増加を伴う病型例は骨髄性白血病への移行の危険性が知られていることから 本剤の使用に際しては採取細胞について in vitro で芽球コロニーの増加が認められないことを確認することが望ましい 解説 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症に対する注意事項として設定した 骨髄異形成症候群のうち RAEB in T のように芽球増加を伴う病型では 芽球増加により骨髄性白血病への移行が促進される可能性が否定できないことから設定した (6) 先天性好中球減少症に対する注意本剤を自己投与させる場合 患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと 1) 自己投与の適用については 医師がその妥当性を慎重に検討し 十分な教育訓練を実施したのち 患者自ら確実に投与できることを確認した上で 医師の管理指導のもとで実施すること また 適用後 本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には 直ちに連絡するよう注意を与えること 2) 使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し 安全な廃棄方法について指導を徹底すること 全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に 使用済みの注射針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい 解説 平成 22 年 3 月 5 日付で 診療報酬の算定方法の一部を改正する件 ( 平成 22 年厚生労働省告示第 69 号 ) が公布され 在宅自己注射指導管理料等に規定する注射薬として顆粒球コロニー形成刺激因子製剤が追加された また 同日付保医発 0305 第 1 号において 実施に伴う留意事項として 再生不良性貧血及び先天性好中球減少症の患者に対して用いた場合に限り算定する と規定された 本剤の再生不良貧血に伴う好中球減少症の承認用法は点滴静注であり 自己投与の手技として一般的ではない 以上のことを受け 重要な基本的注意の項に先天性好中球減少症についてのみ 自己投与に関する注意を設定した 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由 : 該当しない (2) 併用注意とその理由 : 該当しない -42-

48 8. 副作用 (1) 副作用の概要 : 3. 副作用 ( 本項には頻度が算出できない副作用報告を含む ) 解説 同種末梢血幹細胞移植ドナー ( 以下 ドナー ) 及び各種の好中球減少症患者に対する副作用発現状況の概要を設定した 末梢血幹細胞の動員ドナー 51 例中全例に副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) が認められた 主な副作用は腰痛 24 件 (47.1%) 頭痛 10 件 (19.6%) 関節痛 8 件 (15.7%) 発熱 6 件 (11.8%) 等であった 主な臨床検査値異常変動は LDH 上昇 44 件 (86.3%) Al-P 上昇 35 件 (68.6%) 白血球減少 好中球減少 15 件 (29.4%) 尿酸上昇 12 件 (23.5%) 血小板減少 7 件 (13.7%) CRP 上昇 6 件 (11.8%) 等であった [ グラン注射液効能追加時 ] 解説 同種末梢血幹細胞採取時のドナーに対する副作用発現状況の概要を Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 8. 副作用 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 表 1 に示す 国内の臨床試験でのドナー 51 例において副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) は 51 例全例に認められた 好中球減少症の対象患者延べ 7,175 例中 935 例 (13.0%) に副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) が認められた 主な副作用は骨痛 ( 胸部 腰部 骨盤部等 )124 件 (1.7%) 発熱 117 件 (1.6%) 腰痛 108 件 (1.5%) 肝機能異常 40 件 (0.6%) 等であった 主な臨床検査値異常変動は LDH 上昇 348 件 (4.9%) Al-P 上昇 264 件 (3.7%) ALT(GPT) 上昇 89 件 (1.2%) AST(GOT) 上昇 68 件 (0.9%) CRP 上昇 45 件 (0.6%) 等であった [ 再審査終了時 ] 解説 各種の好中球減少症の患者延べ 7,175 例を対象とした副作用の発現状況の概要を Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 8. 副作用 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 表 2 に示す 延べ 7,175 例を対象とした副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) の発現率は 13.0%(935/7,175 例 ) であった (2) 重大な副作用と初期症状 : (1) 重大な副作用 解説 本剤投与時の重大な副作用として以下の項目を設定した -43-

49 1) ショック アナフィラキシー ( 頻度不明 ) ショック アナフィラキシーを起こすことがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 解説 G-CSF 製剤投与時にアナフィラキシーショック様症状が報告されたことから設定した また 同種末梢血幹細胞移植ドナーにおいてもアナフィラキシー様反応が報告された 本剤投与とアナフィラキシー症状発現との関連性は明らかでないが 投与直後の発現であり関連性を否定することは出来ない < 追記 :2016 年 9 月改訂時 > 従来より 重要な基本的注意 の項にアナフィラキシーを記載していた しかし 国内報告症例の集積を確認したことから 重大な副作用 の項に追記することとした (2016 年 9 月 13 日付厚生労働省医薬 生活衛生局安全対策課長通知薬生安発 0913 第 1 号 ) 2) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ) 間質性肺炎が発現又は増悪することがあるので 観察を十分に行い 発熱 咳嗽 呼吸困難及び胸部 X 線検査異常等が認められた場合には 本剤の投与を中止し 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと 解説 本剤投与時に間質性肺炎の発現又は悪化症例が報告されたことから設定した がん化学療法剤 ( ブレオマイシン シクロホスファミド メトトレキサート等 ) 等が間質性肺炎を惹起することは知られているが がん化学療法剤の投与後に本剤を投与した症例で間質性肺炎の発症が認められた G-CSF 製剤投与により好中球が増加 活性化し 細胞障害性の活性酸素を産生し肺胞マクロファージの活性化により増殖因子が産生 分泌されることより 線維芽細胞の増殖や細胞外基質蛋白の産生を促進し がん化学療法剤等により障害を受けた肺胞上皮細胞に作用するという発現機序が報告されている G-CSF 製剤と間質性肺炎発現との関連性は明らかでないが G-CSF 製剤の薬理作用より関連性を否定することは出来ない 間質性肺炎のリスクの高い患者では 必要以上に好中球数が増加しないよう定期的に血液検査を行い 必要に応じて本剤投与の減量 中止を行う また 聴診によるラ音 呼吸異常に留意し 初期症状である特徴的な両下肺野の背側の fine crackle 音等に注意すべきと報告されている なお 胸部 X 線異常等が認められる場合には 本剤の投与を中止し 副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等の適切な処置を行うことを設定した 3) 急性呼吸窮迫症候群 ( 頻度不明 ) 急性呼吸窮迫症候群が発現することがあるので観察を十分に行い 急速に進行する呼吸困難 低酸素血症 両側性びまん性肺浸潤影等の胸部 X 線異常等が認められた場合には本剤の投与を中止し 呼吸管理等の適切な処置を行うこと 解説 本剤投与時に急性呼吸窮迫症候群の発現が報告されたことから設定した -44-

50 がん化学療法剤投与後に本剤を投与した症例で急性呼吸窮迫症候群の発症が認められた G-CSF 製剤投与により動員された好中球が肺毛細血管や肺胞内に集積し エラスターゼ 活性酸素及び炎症性メディエーター等が産生 放出され 血管内皮障害 毛細血管の透過性亢進により組織障害が進展する可能性の発現機序が報告されている G- CSF 製剤と呼吸窮迫症候群発現との関連性は明らかでないが G-CSF 製剤の薬理作用より関連性を否定することは出来ない 間質性肺炎と同様に呼吸器系合併症例等のリスクの高い患者では 必要以上に好中球数が増加しないよう定期的に血液検査を行い 必要に応じて本剤投与の減量 中止を行う 本剤の投与時には観察を十分に行い 呼吸困難 チアノーゼ 動脈血酸素分圧低下 AaDO 2 の開大 肺水腫等の症状及び両側性びまん性肺浸潤影等の胸部 X 線異常が認められた場合には 本剤の投与を中止し 早急に呼吸管理を行い 体液量の調整等の循環管理等を行うとともに適切な処置として副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等を考慮すべきと報告されている なお 胸部 X 線異常等が認められる場合には 本剤の投与を中止し 呼吸管理等の適切な処置を行うことを設定した 4) 芽球の増加 ( 頻度不明 ) 急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群患者において 芽球の増加を促進させることがあるので 観察を十分に行い 芽球の増加が認められた場合には投与を中止すること 解説 本剤投与時の急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群患者において芽球増加例が報告されたことから設定した 5) 脾破裂 ( 頻度不明 ) 造血幹細胞の末梢血中への動員を目的としてドナー及び患者に本剤を使用する場合には 過剰な作用に伴い脾破裂が発現する可能性があるので 血液学的検査値の推移に留意するとともに 腹部超音波検査等により観察を十分に行い 脾臓の急激な腫大が認められた場合には 本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと 解説 国外での G-CSF 製剤を用いた造血幹細胞の末梢血中への動員時に 同種末梢血幹細胞移植ドナー ( ドナー ) および自家末梢血幹細胞移植患者 ( 患者 ) において脾破裂が報告されていることから設定した 本剤投与中は脾腫について触診 打診により診断を行うとともに超音波診断等により観察を十分に行い 脾臓の急激な腫大が認められた場合には 本剤の投与を中止し適切な処置を行うことを設定した 6) 毛細血管漏出症候群 (0.01%) 毛細血管漏出症候群があらわれることがあるので 観察を十分に行い 低血圧 低アルブミン血症 浮腫 肺水腫 胸水 腹水 血 液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと -45-

51 解説 < 追記 :2014 年 6 月改訂時 > G-CSF 製剤において 毛細血管漏出症候群 を発現した症例が報告されていることから 重大な副作用 の項に追記し 注意喚起を行うこととした (2014 年 6 月 3 日付厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知薬食安発 0603 第 1 号 ) 7) 大型血管炎 ( 大動脈 総頸動脈 鎖骨下動脈等の炎症 )( 頻度不明 ) 大型血管の炎症が発現することがあるので 発熱 CRP 上昇 大動脈壁の肥厚等が認められた場合には 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 解説 < 追記 :2018 年 6 月改訂時 > 本剤の有効成分 フィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) の企業中核データシート (CCDS) に 大動脈炎 が追記されたこと 国内において本剤との関連性が否定できない 大動脈炎 が報告されていること 及び大動脈炎は一般集団における発現頻度が低いために見過ごされた場合に重篤な転帰に繋がる可能性もあることから 重大な副作用 の項に 大型血管炎( 大動脈 総頸動脈 鎖骨下動脈等の炎症 ) を追記し 注意喚起を行うこととした (2018 年 6 月 5 日付厚生労働省医薬 生活衛生局医薬安全対策課長通知薬生安発 0605 第 1 号 ) -46-

52 症例概略 症例の概略 ( ペグフィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 製剤の使用例 ) を以下に紹介する 症例概略 症例の概略 ( ペグフィルグラスチム ( 遺伝子組換え ) 製剤の使用例 ) を以下に紹介いたします 性 年齢 患者 使用理由 ( 合併症 ) 1 回投与量 投与回数 副作用 経過及び処置 -2- 女性 がん化学療法 60 代による好中球減少症 ( 胃食道逆流性疾患 ) 3.6mg 1 回 投与開始 126 日前右乳癌と診断 投与開始 98 日前 ~ 投与開始 28 日前 大動脈炎 術前化学療法として FEC100 療法 ( フルオロウラシル エピルビシン塩酸塩 シクロホスファミド水和物 ) 1~ 4 コース目を施行 投与開始 7 日前ドセタキセル + トラスツズマブ 1 コース目を施行 投与開始日 投与後 1 日目 投与後 2 日目 外来にて本剤投与開始 白血球数 1200/mm 3 C R P 0.99mg/dL 嘔吐 2 回 発熱 (37 台 ) を発現 食欲減退を認め レボフロキサシン水和物投与開始 投与後 4 日目外来再診 嘔吐 発熱 (37.0 ) 白血球数増加 (60400/mm 3 ) を発現 CRP 5.99mg/dL LDH 1534 IU/L 発熱性好中球減少症を疑い入院 ロキソプロフェンナトリウム水和物 (60mg 3/ 日 ) プレドニゾロン (10mg 2/ 日 ) 投与開始 投与後 5 日目投与後 6 日目投与後 8 日目投与後 9 日目投与後 10 日目投与後 14 日目投与後 15 日目投与後 18 日目 食欲減退は回復 プレドニゾロン (10mg 2/ 日 ) 投与終了 体温 37.0 白血球数 57400/mm 3 C R P 2.03mg/dL 発熱 (38 台 ) を認め 大動脈炎を発現 白血球数 33700/mm 3 プレドニゾロン (10mg 2/ 日 ) 投与で症状は改善し 退院 発熱 (39.0 ) のため救急外来を受診し 再入院 CT にて右胸水を確認 白血球数 21600/mm 3 CRP 30.08mg/dL レボフロキサシン水和物を投与するものの 症状の改善なし 血液培養 2 セットを実施し いずれも結果は陰性 Hb 6.5g/dL に対して 濃厚赤血球製剤 2 単位輸血 胸部腹部骨盤部造影 CT にて 両側胸水 弓部大動脈 腕頭動脈 右鎖骨下動脈 両側総頸動脈 左鎖骨下動脈に壁肥厚を認めた 体温 36.9 白血球数 12400/mm 3 CR P 25.82mg/dL 発熱 (38.5 ) を発現 白血球数 6600/mm 3 CRP 20.67mg/dL 白血球数増加は回復 Hb 6.9g/dL に対して 濃厚赤血球製剤 2 単位輸血 -47-