シリーズ関節リウマチ専門医に聴く関節リウマチの治療戦略口腔乾燥を伴うケースにおける口腔ケアと薬物療法の実際織部リウマチ科内科クリニック院長織部元廣関節リウマチ患者は高頻度に口腔乾燥症状を呈する関節リウマチ (RA) の主病巣は関節にあるが皮膚感覚器造血器消化器呼吸器泌尿器循

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あいりかわらい
5 years ago
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よく見かける症状であるがリウマチにおける口腔乾燥が発生するリスクや治療上の課題は成書にもあまり書かれていない

1 2014 東和コミュニケーションプラザ特別号リウマチシリーズ vol.1 シリーズ関節リウマチ専門医に聴く関節リウマチの治療戦略口腔乾燥を伴うケースにおける口腔ケアと薬物療法の実際織部リウマチ科内科クリニック院長織部元廣先生関節リウマチ患者にはさまざまな関節外症状が合併することが知られている口腔乾燥は日常診療上よく見かける症状であるがリウマチにおける口腔乾燥が発生するリスクや治療上の課題は成書にもあまり書かれていない今回は関節リウマチ患者の口腔を診ない医師はリウマチ専門医とは言えないと指摘する大分県にある織部リウマチ科内科クリニック院長織部元廣先生に口腔乾燥を伴う関節リウマチ患者に対しどのような指導と治療を実践されているのか具体的な方法を伺った

シリーズ関節リウマチ専門医に聴く関節リウマチの治療戦略口腔乾燥を伴うケースにおける口腔ケアと薬物療法の実際織部リウマチ科内科クリニック院長織部元廣関節リウマチ患者は高頻度に口腔乾燥症状を呈する関節リウマチ (RA) の主病巣は関節にあるが皮膚感覚器造血器消化器呼吸器泌尿器循環器神経系など全身の臓器に障害が生じる疾患でもある今回のテーマである口腔乾燥は RA

2 シリーズ関節リウマチ専門医に聴く関節リウマチの治療戦略口腔乾燥を伴うケースにおける口腔ケアと薬物療法の実際織部リウマチ科内科クリニック院長織部元廣関節リウマチ患者は高頻度に口腔乾燥症状を呈する関節リウマチ (RA) の主病巣は関節にあるが皮膚感覚器造血器消化器呼吸器泌尿器循環器神経系など全身の臓器に障害が生じる疾患でもある今回のテーマである口腔乾燥は RA 患者の3 割程度にみられるとされる ( 図 1) 口腔乾燥を生じる疾患としては RA と同様自己免疫疾患に分類されるシェーグレン症候群 (SS) が有名であり両疾患の合併頻度も高いとされているしかしながら SS 患者に特有の SS-A や SS-B といった自己抗体が血清中に存在するケースが口腔乾燥合併例の1 割程度にとどまることから RA 患者に伴う口腔乾燥の多くは免疫学的な背景を伴わない唾液分泌機能の単純な加齢性変化か薬剤が誘因と考えられている事実 SS では耳下腺腺房から破壊が生じるのに対し口腔乾燥を伴う RA 患者の場合は耳下腺管の破壊が先行するというように両者の病態形成過程は異なる 1) 3) RAの好発年齢は40-60 代であるが高齢者にも多い図 1 関節以外の症状 ( 複数回答 ) (%) 乾燥性角結膜炎 ( 眼が乾燥するごろごろするドライアイ ) 浮腫 ( むくみ指でおすとくぼみが残る ) 皮下結節 ( 皮下にできる固いしこり ) 皮下出血 ( ぶつけたりなど他の原因がない ) 口腔乾燥症 ( 口が特に渇く水をひんぱんに飲む ) 強膜炎や虹彩炎 ( 眼の痛み充血飛蚊症 ) ( 図 2) RA 患者における口腔乾燥の発症機序については不十分な口腔ケアによって繁殖した細菌が耳下腺炎を起こしその結果唾液分泌障害が生じると想定している加えて RA 患者の唾液を調べてみるとリゾチームやβ-アミラーゼ等の抗菌成分が減少しており唾液自体の殺菌能力も低下していることが示唆される口腔乾燥が関節リウマチ患者の誤嚥性肺炎発症リスクを高める唾液の殺菌作用が低下した上分泌量そのものの減少によって乾燥した口腔内では細菌の繁殖が進み齲歯歯周病歯槽膿漏が生じる他方口腔乾燥は嚥下機能を低下させ誤嚥のリスクを高めるこのような口腔内に細菌が増殖した状況で誤嚥が起こると誤嚥性肺炎の発症リスクが相乗的に上昇することは想像に難くない加えて抗リウマチ薬は総じて免疫を抑制する方向に働くことから薬物療法下にある RA 患者は誤嚥性肺炎の発症が助長される状況にあると考えられる誤嚥性肺炎は予後不良な感染症であることを考慮すれば RA 患者にみられる口腔乾燥は極めて重要な治療標的となることは明白である RA 患者における口腔内観察と口腔ケアの実際したがって RA 患者を診察する際には必ず口腔乾燥の有無を確認し唾液腺の状態を把握しなければならない図 2 リウマチと判断された年齢多発性神経炎 ( 手先足先のビリビリするようなしびれなど ) 間質性肺炎または肺線維症 ( 咳息切れレントゲンで影がある ) 皮膚の潰瘍 ( ぶつけたりなどの他の原因がない治りにくい ) (%) 心療内科の病気 ( うつ状態神経症など ) 胸膜炎または心外膜炎 ( ろく膜心外膜に水がたまる ) その他ない無回答年リウマチ白書 ~ 9 歳 ~ 19 歳 20~ 29 歳 30~ 39 歳 40~ 49 歳 50~ 59 歳 60~ 69 歳 ~ 79 歳歳以上 1.2 無答 2010 年リウマチ白書

3 全血中タクロリムス濃その上で齲歯があれば治療を受けさせる口腔乾燥を伴う RA 患者には口腔ケアを指導する ( 表 1) 具体的には起床時毎食後就寝前に歯磨きを励行させるのであるが必ずうがいをしてから行うように指導するこの方法による口腔ケアを実践すれば口腔内の細菌数を大きく減少させると言われているその結果耳下腺炎が生じにくくなり口腔乾燥が改善誤嚥性肺炎の発症リスクが低下することが期待されるなお唾液分泌を直接的に促進するには塩酸セビメリンを就寝前に投与する方法があるが残念ながら同剤の保険適用は SS に限定されている口腔乾燥を伴う RA 患者に経口剤を投与する場合は嚥下しやすい剤形が好ましい RA 治療に用いる基本薬には関節リウマチ (RA) に対する TNF 阻害薬使用ガイドライン (2014 年改訂版 ) にも記載されているようにメトトレキサートサラゾスルファピリジンブシラミンレフルノミドタクロリムスといった疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs) がありほかにイグラチモドなども用いられている多くは経口剤であり患者が口腔乾燥を伴う場合は嚥下機能の低下に配慮しできるだけ嚥下しやすい剤形を選択することを勧める表 1 RA における口腔ケア一般に散剤や顆粒剤よりもカプセル剤の方がカプセル剤よりも錠剤の方が嚥下しやすいとされるまた一部ではあるものの関節障害や高齢のためにトイレの回数を極力減らす目的で水分摂取を控える患者が存在する当然薬剤もできるだけ少量の水で服用しようとするのでこのような患者には特に嚥下しやすい剤形を選択して処方する必要があると言える RA 治療の基本薬のひとつであるタクロリムスは T 細胞からのサイトカインの放出を抑制するという特異的な作用を持つその上他の DMARDs を使用していて効果が減弱するエスケープ現象が生じた場合も同剤を1ヵ月程度投与することでこれを解除できることが報告されている 4) しかしながら従来の同剤の剤形は顆粒とカプセルしかなかったため口腔乾燥を伴うケースあるいは嚥下機能の低下しているケースでは使いづらさが否めなかったそのため RA の臨床現場ではタクロリムスの錠剤を待ち望む声が大きかったわけであるがに発売となったジェネリック医薬品タクロリムス錠トーワによってそのニーズが満たされることになったタクロリムス錠トーワは健康成人でのクロスオーバーの生物学的同等性試験を実施しており ( 図 3) 先発品と同等の有効性が期待されるさらにタクロリムス錠トーワは 1.5mg/3mg のこれまでにないリウマチの通常用量も発売している当院でも生物学的製剤の前にタクロリムス錠の検討を始めている口腔乾燥の有無を確認齲歯の治療うがい歯磨きの励行唾液分泌促進剤の実施 < 参考文献 > 1)Hay EM, et al.:ann Rheum Dis.;57(1): )Jensen JL, et al.:oral Dis.;3(4): )Russell SL, et al.:j Am Dent Assoc.;129(6): ) 竹内勤編.: 関節リウマチ治療実践バイブル. 南江堂図 3 タクロリムス錠トーワと標準製剤の血中濃度推移 ( クロスオーバー法 ) タクロリムス錠 0.5mg トーワ 1 錠と標準製剤 1 カプセル ( タクロリムスとして 0.5mg) をクロスオーバー法により健康成人男子 (n=48) に絶食単回経口投与して全血中未変化体濃度を測定し得られた薬物動態パラメータ (AUC Cmax) について 90% 信頼区間法にて統計解析を行った結果 log(0.80)~ log(1.25) の範囲内であり両剤の生物学的同等性が確認された (ng/ml) 度2 1 : タクロリムス錠 0.5mg トーワ ( 錠剤 0.5mg) : 標準製剤 ( カプセル剤 0.5mg) Mean+S.D., n=48 タクロリムス錠 0.5mg トーワ ( 錠剤 0.5mg) 標準製剤 ( カプセル剤 0.5mg) 薬物動態パラメータ判定パラメータ AUC72 Cmax (ng hr/ml) (ng/ml) 24.39± ± ± ± 参考パラメータ Tmax (hr) 1.48± ± 0.38 T1/2 (hr) 32.95± ± 7.19 (Mean±S.D., n=48) 投与後の時間 (hr) 全血中濃度並びに AUC Cmax 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある陶易王ほか : 医学と薬学, 70(3), 555,

4 DRUG INFORMATION 本 D.I. は 2014 年 5 月改訂 ( 第 4 版 ) 錠 5mg トーワのみ改訂 ( 第 3 版 ) の添付文書に基づいたものです警告禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意下さい : タクロリムス錠 0.5mg トーワ / 錠 1mg トーワ / 錠 1.5mg トーワ / 錠 3mg トーワのみ販売名一般名和名タクロリムス錠 0.5mg トーワ / 錠 1mg トーワ / 錠 1.5mg トーワ / 錠 3mg トーワ / 錠 5mg トーワ TACROLIMUS TABLETS 0.5mg TOWA /TABLETS 洋名 1mg TOWA /TABLETS 1.5mg TOWA /TABLETS 3mg TOWA /TABLETS 5mg TOWA タクロリムス水和物 (Tacrolimus Hydrate) 薬価収載販売開始錠 0.5mg 錠 1mg 錠 1.5mg 錠 0.5mg 錠 1mg 錠 3mg 錠 5mg 錠 3mg 錠 5mg 日本標準商品分類番号錠 1.5mg 錠 0.5mg 22500AMX01651 錠 3mg 22500AMX01644 錠 0.5mg 2014 年 5 月錠 3mg 2014 年 5 月承認番号錠 1mg 22500AMX01649 錠 5mg 22500AMX01642 効能追加錠 1mg 2014 年 5 月錠 5mg 2013 年 11 月錠 1.5mg 22500AMX01646 錠 1.5mg 2014 年 5 月警告 1) 本剤の投与において重篤な副作用 ( 腎不全心不全感染症全身痙攣意識障害脳梗塞血栓性微小血管障害汎血球減少症等 ) により致死的な経過をたどることがあるので緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること 2) 臓器移植における本剤の投与は免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと 3) 関節リウマチ患者に投与する場合には関節リウマチ治療に精通している医師のみが使用するとともに患者に対して本剤の危険性や本剤の投与が長期にわたることなどを予め十分説明し患者が理解したことを確認した上で投与することまた何らかの異常が認められた場合には服用を中止するとともに直ちに医師に連絡し指示を仰ぐよう注意を与えること 4) 顆粒剤と本剤 ( 錠剤 ) の生物学的同等性は検証されていないので切り換え及び併用に際しては血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2 ) シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者 ( 相互作用の項参照 ) 3 ) カリウム保持性利尿剤投与中の患者 ( 重要な基本的注意及び相互作用の項参照 ) 4) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 ( 妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 ) タクロリムス錠 0.5mg トーワ 1 錠中の日局タクロリムス水和物有効成分 ( タクロリムスとして 0.5mg) 添加物性識別本体コード包装表状 0.51mg タクロリムス錠 1mg トーワ日局タクロリムス水和物 ( タクロリムスとして 1mg) 1.02mg タクロリムス錠 1. 5mg トーワ乳糖水和物ヒプロメロースクロスカルメロース Na ステアリン酸 Mg マクロゴール 6000 乳糖水和物ヒプロメロースクロスカルメタルク酸化チタンロース Na ステアリン酸 Mg マクロゴール 6000 タルク酸化チタン黄色三二酸化鉄白色のフィルムコーティング錠日局タクロリムス水和物 ( タクロリムスとして 1.5mg) 淡黄色のフィルムコーティング錠 Tw050 Tw051 Tw mg 外形裏側面錠径 (mm) 厚さ (mm) 質量 (mg) 組成性状タクロリムス錠 3mg トーワタクロリムス錠 5mg トーワ 1 錠中の日局タクロリムス水和物 3.06mg 日局タクロリムス水和物 5.1mg 有効成分 ( タクロリムスとして 3mg) ( タクロリムスとして 5mg) 乳糖水和物ヒプロメロースクロスカルメ乳糖水和物ヒプロメロースクロスカルメ添加物ロースNa ステアリン酸 Mg マクロゴール 6000 ロース Na ステアリン酸 Mg マクロゴール 6000 タルク酸化チタン黄色三二酸化鉄タルク酸化チタン性状識別本体コード包装淡黄色の割線入りのフィルムコーティング錠 Tw053 白色の楕円形のフィルムコーティング錠 Tw054 表外形裏側面錠径 (mm) 8.1 長径 :13.6 短径 :6. 8 厚さ (mm) 質量 (mg)

5 効能効果用法用量 1. 下記の臓器移植における拒絶反応の抑制腎移植肝移植心移植肺移植膵移植小腸移植 2. 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制 3. 重症筋無力症 4. 関節リウマチ ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 5. 難治性 ( ステロイド抵抗性ステロイド依存性 ) の活動期潰瘍性大腸炎 ( 中等症 ~ 重症に限る ) 効能効果に関連する使用上の注意 1) 骨髄移植時の使用に際し HLA 適合同胞間移植では本剤を第一選択薬とはしないこと腎移植の場合通常移植 2 日前よりタクロリムスとして 1 回 0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与する術後初期にはタクロリムスとして 1 回 0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与し以後徐々に減量する維持量は 1 回 0.06mg/kg 1 日 2 回経口投与を標準とするが症状に応じて適宜増減する肝移植の場合通常初期にはタクロリムスとして 1 回 0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与する以後徐々に減量し維持量は 1 日量 0.10mg/kg を標準とするが症状に応じて適宜増減する心移植の場合通常初期にはタクロリムスとして 1 回 0.03 ~0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与するまた拒絶反応発現後に本剤の投与を開始する場合には通常タクロリムスとして 1 回 0.075~0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与する以後症状に応じて適宜増減し安定した状態が得られた後には徐々に減量して有効最少量で維持する肺移植の場合通常初期にはタクロリムスとして 1 回 0.05~0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与する以後症状に応じて適宜増減し安定した状態が得られた後には徐々に減量して有効最少量で維持する膵移植の場合通常初期にはタクロリムスとして 1 回 0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与する以後徐々に減量して有効最少量で維持する小腸移植の場合通常初期にはタクロリムスとして 1 回 0.15mg/kg を 1 日 2 回経口投与する以後徐々に減量して有効最少量で維持する骨髄移植の場合通常移植 1 日前よりタクロリムスとして 1 回 0.06mg/kg を 1 日 2 回経口投与する移植初期にはタクロリムスとして 1 回 0.06mg/kg を 1 日 2 回経口投与し以後徐々に減量するまた移植片対宿主病発現後に本剤の投与を開始する場合には通常タクロリムスとして 1 回 0.15 m g / k g を 1 日 2 回経口投与するなお症状に応じて適宜増減するなお本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず患者により個人差があるので血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため患者の状況に応じて血中濃度を測定しトラフレベル (trough level) の血中濃度を参考にして投与量を調節すること特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましいなお血中トラフ濃度が 20ng/mL を超える期間が長い場合副作用が発現しやすくなるので注意すること重症筋無力症の場合通常成人にはタクロリムスとして 3mg を 1 日 1 回夕食後に経口投与する関節リウマチの場合通常成人にはタクロリムスとして 3mg を 1 日 1 回夕食後に経口投与するなお高齢者には 1. 5 m g を 1 日 1 回夕食後経口投与から開始し症状により 1 日 1 回 3mg まで増量できる潰瘍性大腸炎の場合通常成人には初期にはタクロリムスとして 1 回 0.025mg/kg を 1 日 2 回朝食後及び夕食後に経口投与する以後 2 週間目標血中トラフ濃度を 10~15ng/mL とし血中トラフ濃度をモニタリングしながら投与量を調節する投与開始後 2 週以降は目標血中トラフ濃度を 5~10ng/mL とし投与量を調節する 2) 重症筋無力症では本剤を単独で使用した場合及びステロイド剤未治療例に使用した場合の有効性及び安全性は確立していない [ 本剤の単独使用の経験は少なくステロイド剤未治療例における使用経験はない ] 3) 関節リウマチでは過去の治療において非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること 4) 潰瘍性大腸炎では治療指針等を参考に難治性 ( ステロイド抵抗性ステロイド依存性 ) であることを確認すること 5) 潰瘍性大腸炎では本剤による維持療法の有効性及び安全性は確立していない用法用量に関連する使用上の注意 1) 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること 2) 本剤 ( 錠剤 ) を使用するに当たっては次の点に留意すること (1) 顆粒剤と本剤 ( 錠剤 ) の生物学的同等性は検証されていない (2) 本剤 ( 錠剤 ) と顆粒剤の切り換え及び併用に際しては血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認することなお切り換えあるいは併用に伴う吸収の変動がみられた場合には必要に応じて投与量を調節すること 3) 高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので血中濃度 ( およそ投与 12 時間後 ) をできるだけ 20ng/mL 以下に維持することなお骨髄移植ではクレアチニン値が投与前の 25% 以上上昇した場合には本剤の 25% 以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること 4) 他の免疫抑制剤との併用により過度の免疫抑制の可能性があるため注意すること特に臓器移植において 3 剤あるいは 4 剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類投与量等を考慮して調節すること 5) 肝移植腎移植及び骨髄移植では他社が実施した市販後の調査において承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので投与量設定の際に考慮すること 6) 骨髄移植では血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ 10~20ng/mL とすること 7) 重症筋無力症では副作用の発現を防ぐため投与開始 3 ヵ月間は 1 ヵ月に 1 回以後は定期的におよそ投与 1 2 時間後の血中濃度を測定し投与量を調節することが望ましいまた本剤により十分な効果が得られた場合にはその効果が維持できる用量まで減量することが望ましい 8) 関節リウマチでは高齢者には投与開始 4 週後まで 1 日 1.5mg 投与として安全性を確認した上で効果不十分例には 1 日 3mg に増量することが望ましいまた増量する場合には副作用の発現を防ぐためおよそ投与 12 時間後の血中濃度を測定し投与量を調節することが望ましい 9) 肝障害あるいは腎障害のある患者では副作用の発現を防ぐため定期的に血中濃度を測定し投与量を調節することが望ましい 10) 潰瘍性大腸炎では治療初期は頻回に血中トラフ濃度を測定し投与量を調節するため入院又はそれに準じた管理の下で投与することが望ましい 11) 潰瘍性大腸炎では 1 日あたりの投与量の上限を 0.3mg/kg とし特に次の点に注意して用量を調節すること (1) 初回投与から 2 週間まで初回投与後 12 時間及び 24 時間の血中トラフ濃度に基づき 1 回目の用量調節を実施する 1 回目の用量調節後少なくとも 2 日以上経過後に測定された 2 点の血中トラフ濃度に基づき 2 回目の用量調節を実施する 2 回目の用量調節から 1.5 日以上経過後に測定された 1 点の血中トラフ濃度に基づき 2 週時 (3 回目 ) の用量調節を実施する (2)2 週以降投与開始後 2 週時 ( 3 回目 ) の用量調節から 1 週間程度後に血中トラフ濃度を測定し用量調節を実施するまた投与開始 4 週以降は 4 週間に 1 回を目安とし定期的に血中トラフ濃度を測定することが望ましい (3) 用量調節にあたっては服薬時の食事条件 ( 食後投与 / 空腹時投与 ) が同じ血中トラフ濃度を用いる 12) 潰瘍性大腸炎への投与にあたっては 0.5mg 刻みの投与量を決定すること 13) 潰瘍性大腸炎では 2 週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は投与を中止すること 14) 潰瘍性大腸炎では通常 3 ヵ月までの投与とすること使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 肝障害のある患者 [ 薬物代謝能が低下し本剤血中濃度が上昇する可能性がある ] 2) 腎障害のある患者 [ 腎障害が悪化する可能性がある ] 3 ) 高齢者 ( 高齢者への投与の項参照 ) 4) 感染症のある患者 [ 感染症が悪化する可能性がある ] 5) 関節リウマチに間質性肺炎を合併している患者 [ 間質性肺炎が悪化する可能性がある ( 副作用の項参照 )] 2. 重要な基本的注意 1) 腎障害の発現頻度が高いので頻回に臨床検査 ( クレアチニン BUN クレアチニンクリアランス尿中 NAG 尿中 β2 ミクログロブリン等 ) を行うなど患者の状態を十分に観察すること特に投与初期にはその発現に十分注意することなお関節リウマチ患者では少数例ながら非ステロイド性抗炎症剤を 2 剤以上併用した症例でクレアチニン上昇発現率が高かったので注意すること 2) 高カリウム血症が発現することがあるので頻回に血清カリウムの測定を行うことなおカリウム保持性利尿剤 ( スピロノラクトンカンレノ酸カリウムトリアムテレン ) の併用あるいはカリウムの過剰摂取を行わないこと 3) 高血糖尿糖等の膵機能障害の発現頻度が高いので頻回に臨床検査 ( 血液検査空腹時血糖アミラーゼ尿糖等 ) を行うなど患者の状態を十分に観察すること特に投与初期にはその発現に十分注意すること 4) 本剤投与中に心不全不整脈心筋梗塞狭心症心筋障害 ( 心機能低下壁肥厚を含む ) 等が認められている ( 副作用の項参照 ) ので使用に際しては心電図心エコー胸部 X 線検査を行うなど患者の状態をよく観察すること 5) 高血圧が発現することがあるので定期的に血圧測定を行い血圧上昇があらわれた場合には降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと 6) 感染症の発現又は増悪に十分注意すること 7) 過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇リンパ腫等の悪性腫瘍発生の可能性があるので十分注意すること 8) 免疫抑制剤を投与された B 型肝炎ウイルスキャリアの患者において B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるまた HBs 抗原陰性の患者において免疫抑制剤の投与開始後に B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されているまた C 型肝炎ウイルスキャリアの患者において免疫抑制剤の投与開始後に C 型肝炎の悪化がみられることがある肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど B 型肝炎ウイルスの再活性化や C 型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること

6 使用上の注意 9) 重症筋無力症では胸腺非摘除例に使用する場合本剤の投与開始前及び投与開始後において定期的に胸腺腫の有無を確認すること胸腺腫が確認された場合には胸腺摘除等の胸腺腫の治療を適切に実施するとともに治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること ( 本剤の胸腺腫への影響は明らかになっていない ) 10) 本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分行うこと 11) 移植片対宿主病が発症した場合は速やかに治療を開始することが望ましくまたシクロスポリンが既に投与されている症例では継続治療が可能かどうかを早期に見極め困難と判断されれば速やかにシクロスポリンを中止し本剤に切り換えること 12) 潰瘍性大腸炎における本剤の投与は潰瘍性大腸炎の治療法に十分精通している医師のもとで行うこと 3. 相互作用本剤は主として薬物代謝酵素 CYP3A4で代謝される 1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子生ワクチン類薬による免疫抑制下免疫抑制作用により発乾燥弱毒生麻しんワクで生ワクチン接種によ症の可能性が増加するチンり発症したとの報告が乾燥弱毒生風しんワクあるチン経口生ポリオワクチン等シクロスポリンサンディミュンネオーラルボセンタントラクリアカリウム保持性利尿剤スピロノラクトンアルダクトン A カンレノ酸カリウムソルダクトントリアムテレントリテレン高カリウム血症が発現することがある 2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法抗生物質エリスロマイシンジョサマイシンクラリスロマイシンアゾール系抗真菌剤イトラコナゾールフルコナゾールボリコナゾール等カルシウム拮抗剤ニフェジピンニルバジピン注 1) ニカルジピンジルチアゼム等 HIV プロテアーゼ阻害剤リトナビルサキナビルネルフィナビルその他の薬剤ブロモクリプチンダナゾールエチニルエストラジオールオメプラゾールランソプラゾールトフィソパムアミオダロン飲食物グレープフルーツジューステラプレビルシクロスポリンの血中濃度が上昇し副作用が増強されたとの報告があるなおシクロスポリンより本剤に切り換える場合はシクロスポリンの最終投与から 24 時間以上経過後に本剤の投与を開始することが望ましいボセンタンの血中濃度が上昇しボセンタンの副作用が発現する可能性があるまた本剤の血中濃度が変動する可能性がある本剤の血中濃度が上昇し腎障害等の副作用が発現することがある本剤血中濃度のモニターを行い必要に応じ減量休薬等の処置を行うテラプレビル 750mg 1 日 3 回 8 日間服用後本剤を併用したとき本剤の AUC が 70 倍に上昇したとの報告がある本剤血中濃度のモニターを行い必要に応じ減量休薬等の処置を行う本剤とシクロスポリンは薬物代謝酵素 CYP3A4 で代謝されるため併用した場合競合的に拮抗しシクロスポリンの代謝が阻害される本剤とボセンタンは薬物代謝酵素 CYP3A4 で代謝されるため併用によりボセンタンの血中濃度が上昇する可能性があるまたボセンタンは CYP3A4で代謝されるとともにCYP3A4 誘導作用も有するため併用により本剤の血中濃度が変動する可能性がある本剤と相手薬の副作用が相互に増強される機序危険因子本剤は主として薬物代謝酵素 CYP3A4にて代謝されるこの酵素で代謝される他の薬物との併用により本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子抗てんかん剤本剤の血中濃度が低下薬物代謝酵素が誘導さカルバマゼピンし拒絶反応出現の可れ本剤の代謝が促進フェノバルビタール能性がある本剤血中される 2) フェニトイン注濃度のモニターを行い抗生物質必要に応じ増量等の処リファンピシン置を行うリファブチン飲食物セイヨウオトギリソウ (St. John's Wort セントジョーンズワート ) 与時はセイヨウオトギリ考えられている含有食品ソウ含有食品を摂取しないよう注意すること腎毒性のある薬剤腎障害が発現すること本剤と相手薬の腎毒性アムホテリシン B アミノ糖系抗生物質スルファメトキサゾールトリメトプリム非ステロイド性抗炎症剤等があるが相互に増強される不活化ワクチンインフルエンザ HA ワクチン等本剤の代謝が促進され薬物代謝酵素 CYP3A4 血中濃度が低下するおが誘導され本剤の代それがあるので本剤投謝が促進されるためとワクチンの効果を減弱本剤の免疫抑制作用にさせることがあるより接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される免疫抑制作用を有する過度の免疫抑制が起こともに免疫抑制作用を薬剤ることがある ( 重要な有する免疫抑制剤基本的注意の項参照 ) 副腎皮質ホルモン剤等抗リウマチ薬 (DMARD) メトトレキサート等エプレレノン血清カリウム値が上昇本剤と相手薬の副作用する可能性があるのが相互に増強されるで血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること注 1) 併用により相互に代謝が阻害されニルバジピンの血中濃度も上昇する可能性がある注 2) 併用によりフェニトインの血中濃度が上昇したとの報告がある ( 機序不明 ) 4. 副作用本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない 1) 重大な副作用 ( 頻度不明 ) (1) 急性腎不全ネフローゼ症候群 : 急性腎不全ネフローゼ症候群があらわれることがあるので頻回に臨床検査 ( クレアチニン BUN クレアチニンクリアランス尿蛋白尿中 N A G 尿中 β 2 ミクログロブリン等 ) を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (2) 心不全不整脈心筋梗塞狭心症心膜液貯留心筋障害 : 心筋障害 (ST-T 変化心機能低下心内腔拡大壁肥厚等 ) 心不全心室性あるいは上室性の不整脈心筋梗塞狭心症心膜液貯留があらわれることがあるので使用に際しては心電図心エコー胸部 X 線検査を行うなど患者の状態をよく観察し異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (3) 可逆性後白質脳症症候群高血圧性脳症等の中枢神経系障害 : 可逆性後白質脳症症候群高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので全身痙攣意識障害錯乱言語障害視覚障害麻痺等の症状があらわれた場合には神経学的検査や C T M R I による画像診断を行うとともに本剤を減量又は中止し血圧のコントロール抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと (4) 脳血管障害 : 脳梗塞脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるのでこのような症状があらわれた場合には神経学的検査や CT MRI による画像診断を行うとともに減量休薬等の適切な処置を行うこと (5) 血栓性微小血管障害 : 溶血性尿毒症症候群血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがあるので定期的に検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (6) 汎血球減少症血小板減少性紫斑病無顆粒球症溶血性貧血赤芽球癆 : 汎血球減少症血小板減少性紫斑病無顆粒球症溶血性貧血赤芽球癆があらわれることがあるので定期的に検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (7) イレウス : イレウスがあらわれることがあるのでこのような症状があらわれた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (8) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ): 皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるのでこのような症状があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと (9) 呼吸困難 : 呼吸困難急性呼吸窮迫症候群があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと全身型重症筋無力症ではクリーゼを起こすことがあるので使用に際しては患者の状態をよく観察しこのような症状があらわれた場合には人工呼吸等の適切な処置を行うこと (10) 間質性肺炎 : 関節リウマチ患者では間質性肺炎があらわれることがあるので観察を十分に行い発熱咳嗽呼吸困難等の呼吸器症状が認められた場合には本剤の投与を中止するとともに速やかに胸部レントゲン検査胸部 CT 検査及び血液検査等を実施し感染症との鑑別診断を考慮に入れて副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと

7 使用上の注意取扱い上の注意 (11) 感染症 : 細菌性ウイルス性真菌性あるいは原虫性感染症が発現又は増悪することがあるまた B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎や C 型肝炎の悪化があらわれることがある本剤を投与する場合は観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬抗生物質の投与等の適切な処置を行うこと (12) 進行性多巣性白質脳症 (PML): 進行性多巣性白質脳症 ( P M L ) があらわれることがあるので本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し意識障害認知障害麻痺症状 ( 片麻痺四肢麻痺 ) 言語障害等の症状があらわれた場合は M R I による画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに投与を中止し適切な処置を行うこと (13)BK ウイルス腎症 :BK ウイルス腎症があらわれることがあるのでこのような場合には減量又は投与を中止し適切な処置を行うこと (14) リンパ腫等の悪性腫瘍 :Epstein-Barr ウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫 ( 初期症状 : 発熱リンパ節腫大等 ) があらわれることがあるのでこのような症状があらわれた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと特に 2 歳未満の乳幼児例又は抗リンパ球抗体の併用例において発現の可能性が高いまた過度の免疫抑制により悪性腫瘍発現の可能性が高まることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (15) 膵炎 : 膵炎があらわれることがあるので定期的に検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (16) 糖尿病高血糖 : 糖尿病及び糖尿病の悪化高血糖があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと (17) 肝機能障害黄疸 :AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp Al-P LDH の著しい上昇等を伴う肝機能障害黄疸があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬等の適切な処置を行うこと 2) その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には症状に応じて減量休薬等の適切な処置を行うこと腎臓代謝異常循環器精神神経系消化器頻度不明腎障害 (BUN 上昇クレアチニン上昇クレアチニンクリアランス低下尿蛋白 ) 尿量減少血尿多尿頻尿残尿感高カリウム血症高尿酸血症低マグネシウム血症 CK(CPK) 上昇アシドーシス高コレステロール血症高リン酸血症低リン酸血症高クロール血症高カルシウム血症低カルシウム血症低蛋白血症低ナトリウム血症低カリウム血症高トリグリセリド血症尿糖血圧上昇浮腫頻脈動悸心電図異常血圧低下徐脈振戦運動失調幻覚しびれ不眠失見当識せん妄不安頭痛感覚異常めまい眼振外転神経麻痺四肢硬直傾眠意識混濁うつ病興奮胸やけ消化管出血腸管運動障害食欲不振下痢腹痛胃潰瘍十二指腸潰瘍大腸炎口内炎悪心嘔吐腹部膨満感下血注意 : 開封後は光を避けて保存すること貯法 : 室温保存使用期限 : 外箱に記載膵臓肝臓血液皮膚その他アミラーゼ上昇頻度不明肝機能異常 (AST(GOT) 上昇 ALT(GPT) 上昇 Al-P 上昇 LDH 上昇 γ-gtp 上昇 ) 好中球減少貧血血小板増多血小板減少白血球増多白血球減少リンパ球減少発疹紅斑そう痒脱毛疼痛発赤眼痛多汗口渇冷感胸痛胸水腹水喘息発熱全身けん怠感体重減少ほてり月経過多咽喉頭異和感筋肉痛関節痛味覚異常 5. 高齢者への投与高齢者では一般に生理機能 ( 腎機能肝機能免疫機能等 ) が低下しているので患者の状態を観察しながら慎重に投与すること高齢の関節リウマチ患者では低用量 (1 日 1 回 1.5mg) から投与を開始すること 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与 1) 妊婦等 : 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと [ 動物実験 ( ウサギ ) で催奇形作用胎児毒性が報告されている ] 2) 授乳婦 : 本剤投与中は授乳を避けさせること [ 母乳中へ移行することが報告されている ] 7. 小児等への投与 1) 骨髄移植及び腎移植では低出生体重児新生児乳児幼児に対する安全性は確立していない ( 使用経験が少ない ) 2) 心移植肺移植膵移植小腸移植重症筋無力症関節リウマチ及び潰瘍性大腸炎では小児等に対する安全性は確立していない ( 心移植肺移植膵移植小腸移植及び重症筋無力症では使用経験が少なく関節リウマチ及び潰瘍性大腸炎では使用経験がない ) 8. 過量投与 1) 症状 :B U N 上昇クレアチニン上昇悪心手振戦肝酵素上昇等が報告されている 2) 処置 : 胃洗浄活性炭経口投与フェニトイン投与などが行われているが十分な経験はない脂溶性が高く蛋白結合も高いため血液透析は有用ではない必要に応じて支持対症療法を行う 9. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること [PTP シートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] 10. その他の注意 1) 免疫抑制剤による治療を受けた患者では悪性腫瘍 ( 特にリンパ腫皮膚癌等 ) の発生率が高いとする報告がある 2) 関節リウマチ患者における本剤とメトトレキサート他の抗リウマチ薬あるいは抗 TNFα 製剤を併用した際の有効性及び安全性は確立していない 3) 関節リウマチでは人工関節置換術等の手術時における本剤の安全性は確立していない 4) ラット (1.0~3.0mg/kg 皮下投与 ) で精子数の減少及び精子運動能の低下がまた高用量群では繁殖能の軽度低下が認められた包装タクロリムス錠 0.5mg トーワ :100 錠 (PTP) タクロリムス錠 1mg トーワ :100 錠 (PTP) タクロリムス錠 1.5mg トーワ :30 錠 (PTP) タクロリムス錠 3mg トーワ :30 錠 (PTP) タクロリムス錠 5mg トーワ :20 錠 (PTP) 詳細は製品添付文書をご参照のうえ改訂に十分ご留意ください 2014 年 10 月改訂

日本標準商品分類番号 873999 TACROLIMUS TABLETS TOWA 免疫抑制剤劇薬処方せん医薬品注 ) 薬価基準収載タクロリムス錠 TACROLIMUS TABLETS 0.5mg TOWA / TABLETS 1mg TOWA / TABLETS 1.

8 日本標準商品分類番号 TACROLIMUS TABLETS TOWA 免疫抑制剤劇薬処方せん医薬品注 ) 薬価基準収載タクロリムス錠 TACROLIMUS TABLETS 0.5mg TOWA / TABLETS 1mg TOWA / TABLETS 1.5mg TOWA / TABLETS 3mg TOWA / TABLETS 5mg TOWA 注 ) 注意ー医師等の処方せんにより使用すること * 効能効果用法用量使用上の注意等については添付文書をご参照下さい 2014 年 10 月作成東和コミュニケーションプラザ特別号リウマチシリーズ 2014 年 10 月発行 Vol.1 編集発行 : 東和薬品株式会社大阪府門真市新橋町 2-11

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<4D F736F F D2082A8926D82E782B995B68F E834E838D838A E3132> 医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読み下さい効能効果用法用量使用上の注意改訂のお知らせ 2013 年 12 月東和薬品株式会社このたび平成 25 年 8 月に承認事項一部変更承認申請をしていました弊社上記製品の効能効果用法用量追加が平成 25 年 11 月 29 日付にて下記の内容で承認されましたまた使用上の注意を改訂致しましたので併せてお知らせ申し上げます