本日のトピック 人道的見地から実施される治験について 最近の新医薬品審査の状況について 最近の治験の動向について 2

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1 平成 27 年度治験推進地域連絡会議 人道的見地から実施される治験と 医薬品等の審査及び治験に関する 最近の動向について 厚生労働省医薬 生活衛生局審査管理課 1

2 本日のトピック 人道的見地から実施される治験について 最近の新医薬品審査の状況について 最近の治験の動向について 2

3 本日のトピック 人道的見地から実施される治験について 最近の新医薬品審査の状況について 最近の治験の動向について 3

4 欧米での人道的見地から実施される未承認薬アクセス制度 欧米では Expanded Access Program あるいは Compassionate use 制度として 代替治療薬の存在しない致死的な疾患等の治療のために人道的見地から未承認薬の提供を行う制度を整備 タイプ対象患者前提条件実施条件 米国英国独国仏国 Single patient Cohort Single patient Cohort Single patient Cohort 既存の治療において十分に有効な治療方法がない すぐに生命を脅かす疾病又は日々の生活に重大な影響がある重篤な疾患の患者 当該未承認薬開発の臨床試験に悪影響を与えない 治験に参加できない合理的な理由があること 1 利益がリスクを上回る 2 有効性及び安全性が確認されているという根拠 ( 過去の治験成績等 ) 適応外薬を優先して使用 輸入量は 25 人分又は 3 ヶ月以内に 25 コース以内 / 回 EU 承認申請又は治験実施 コホートでは 一定期間内に承認申請が必要 1 年毎に延長手続きが必要 米国 : 患者数が多いほど 厳しい実施条件 患者個人ベースではベネフィットがリスクを上回ること 少数の Cohort では最低限の治験成績 大人数の Cohort では全ての治験が終了し 申請が計画されることが条件 4

5 日本版コンパッショネートユース 日本再興戦略 改訂 未来への挑戦 -( 平成 26 年 6 月 24 日 ) 第二 3 つのアクションプラン二. 戦略市場創造プランテーマ 1: 国民の 健康寿命 の延伸 (3) 新たに講ずべき具体的施策 iii) 保険給付対象範囲の整理 検討 1 最先端の医療技術 医薬品等への迅速なアクセス確保 ( 保険外併用療養費制度の大幅拡大 ) 必要かつ適切な医療は基本的に保険診療により確保する という国民皆保険制度の理念を踏まえつつ 多様な患者ニーズの充足 医療産業の競争力強化 医療保険の持続可能性保持等の要請に対してより適切に対応するための施策を実施する 日本版コンパッショネートユース の導入医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬について 開発 承認を進める一方で 治験の参加基準に満たない患者に対する治験薬へのアクセスを充実させるための仕組み ( 日本版コンパッショネートユース ) の導入に向けた検討を進め 来年度から運用を開始する 新たな保険外併用の仕組み( 患者申出療養( 仮称 ) ) の創設 5

6 制度の趣旨 我が国では 医薬品の臨床的使用は 品質 有効性及び安全性の確保の観点から 原則として医薬品医療機器法における製造販売承認が取得されたもの 致死的な疾患等の患者にとっては 未承認薬等が最後の望みとなることがある 未承認薬等使用によるリスクとベネフィットのバランスを図りつつ 当該医薬品の開発に支障を生じないことを前提として 希望する患者からのアクセスを確保することが求められている 今般 治験の参加基準に満たない患者に対する人道的見地からの未承認薬等の提供のあり方について 関係者の意見を聴取して実施可能性も考慮の上 人道的見地から実施される治験 ( 以下 拡大治験 という ) として整理 本制度は 法令的には既存の枠組みである治験制度の下に実施されることから 主治医からの要望に基づいて国が治験依頼者又は自ら治験を実施する者に対して拡大治験の実施の検討を要請する点や患者に一部の費用負担を求めることもあり得る点等を除き 原則として既存の治験の取扱と同様 6

7 対象範囲 法的位置づけ 取扱い 対象範囲 欧米の類似の制度と同様に 生命に重大な影響がある重篤な疾患であって 既存の治療法に有効なものが存在しない未承認又は適応外の治療薬 未承認薬の投与によるベネフィットの蓋然性が高いと考えられる新薬の国内開発の最終段階である治験 ( 以下 主たる治験 ) の終了後あるいは実施中 ( ただし 組入れ終了後 ) に実施 主たる治験 : 通常 効能 効果及び用法 用量が一連の開発を通じて設定された後に実施される有効性や安全性の検証を目的とした治験 医薬品の開発 承認が遅れ結果的に多くの患者への有効な新薬の提供が阻害されることがないように 欧米の類似の制度と同様に 主たる治験の実施 ( 医薬品の実用化 ) に悪影響を及ぼさないことを前提 法的位置づけ 未承認の医薬品を患者に適用するため 被験者の安全性確保等の観点から 治験の枠内で実施する 取扱い 主たる治験のプロトコールを基に 安全性に主眼を置いた 実薬単群非盲検試験を基本とする 7

8 実施の大きな流れ 拡大治験に参加できる場合 ; 患者 : 主たる治験等の情報を入手 未承認薬等による治療を主治医に相談 主治医 : 治験実施企業に拡大治験の参加を打診 治験実施企業 : 主治医と治験実施医療機関の医師と医学的見地から検討 主治医 : 治験実施企業に拡大治験の参加を要望 治験実施企業 : 実施の可否を判断し 拡大治験実施計画書を作成 患者 : 拡大治験に参加 8

9 実施中の 主たる治験 等の情報公開のイメージ 医薬品開発企業等 主たる治験 HP 治験届け治験届け治験届 主たる治験主たる治験主たる治験 治験届け治験届け治験届 拡大治験拡大治験拡大治験 PMDA No. 治験成分記号対象疾患治験の相治験届出者治験実施予定期間 1 Abc-123 癌第 Ⅲ 相 製薬 ~ Bcd-456 癌第 Ⅱ 相 薬品 ~ 拡大治験 HP No. 治験成分記号対象疾患治験の相治験届出者治験実施予定期間 1 Abc-123 癌第 Ⅲ 相 製薬 ~ 2 連絡先 HP No. 治験届出者連絡先 1 製薬 FAX:XXX-XXXX-XXXX 9

10 実施の全体的な流れ 主たる治験情報を HP に掲載 欧米と類似の枠組み 日本独自の付加的枠組み 1 6 患者 主治医 拡大治験実施せず 厚生労働省 未承認薬等検討会議 8 拡大治験該当 ( 公開 ) 拡大治験非該当 制度該当性 ( 生命に重大な影響がある重篤な疾患か 既存の治療法に有効なものが存在しないか ) を検討 主治医と主たる治験実施施設で個別症例ごとに治験参加の可能性を検討 2 主たる治験への参加打診 4 既存治療継続 主たる治験に参加 7 検討打診 企業の事前見解 主たる治験実施医療機関 拡大治験実施 拡大治験は医師主導治験で実施することを妨げない 5 実施の判断は欧米の類似の制度と同様に企業が行う 実施の検討を要請 主たる治験実施企業 3 拡大治験要望 拡大治験実施計画 9 拡大治験実施 実施の判断は欧米の類似の制度と同様に企業が行う 10

11 実施の全体的な流れ ( 解説 ) 制度の運用の流れ 1 実施中の主たる治験の情報を当面 PMDA の HP に公開 2 主たる治験に参加を希望する患者は主治医を通じて主たる治験実施企業に照会 4 主治医と主たる治験の実施医療機関の治験責任医師との間で組入の可能性等を検討する 主たる治験に参加できる可能性あり 主たる治験に参加できないと判断し 既存治療を継続する 主たる治験に参加できないと判断し 拡大治験の実施検討を依頼したい 5 拡大治験の実施を希望する場合には 主たる治験の実施企業において当該制度の該当性等を検討し 理由を添えて主治医に回答する 拡大治験が実施され 拡大治験に参加する 拡大治験が実施されない理由が告げられ 拡大治験が実施されない 6 当該制度に該当しないことを理由に拡大治験が実施されない場合であって 企業からの回答 判断に不服な場合には 厚生労働省に主治医を通じて 企業からの回答書を添えて検討依頼の要望書を提出する 8 検討会議にて当該制度への該当性の評価を行い 該当すると判断された場合には 主たる治験の実施企業に拡大治験の実施の検討要請 を行う 拡大治験の実施の判断は欧米の類似の制度と同様に企業が行う 11

12 治験実施計画書 ( プロトコール ) 対象患者 1) 主たる治験の組入対象患者は網羅 2) 主たる治験に組み入れられない患者 ( 年齢 BMI 臨床検査値等 ) について 安全性の観点から許容される範囲まで拡大する 拡大治験の経費並びに患者への負担を軽減する観点から 有効性検証のための指標に係る検査項目等は患者の安全性確保に支障が無い範囲で簡略化あるいは省略することは差し支えないものとする ( 安全性確保を主眼とした設計 ) 拡大治験の要望を受けてから 拡大治験を検討するが 以下のような要望される可能性が高いと想定される治療薬については 主たる治験の相談時に実施計画書を検討することが望ましい 要望される可能性が高いと想定される治療薬の例 米国でIntermediate IND 又はTreatment IND 対象品目 ( 予定を含む ) 先駆け審査応募品目 2014 年の実施件数は71 (59+12) 件 希少疾病用医薬品指定品目 未承認薬検討会議で開発要請された品目 12

13 主たる治験と拡大治験の治験実施計画書作成 特例 主たる治験を実施する時から拡大治験の計画を策定 原則 主治医を通じて要望されてから拡大治験の計画を策定 主たる治験開始 主たる治験開始 要望 要望 治験に参加できる患者は主たる治験に参加 主たる治験終了 承認申請 承認 薬価収載 拡大治験開始 製造販売後臨床試験に切り替え 製造販売後臨床試験 ( 拡大治験 ) 終了 主たる治験に悪影響を及ぼさなくなった時点で要望に基づき速やかに実施 拡大治験の実施の要否の検討 計画の策定を行うため 実施時期は遅くなる 拡大治験実施の検討 拡大治験計画書の検討 拡大治験開始 製造販売後臨床試験に切り替え 製造販売後臨床試験 ( 拡大治験 ) 終了 主たる治験終了 承認申請 承認 薬価収載 治験に参加できる患者は主たる治験に参加 13

14 実施施設と経費負担 治験実施施設 拡大治験実施者の負担軽減 リスク管理の効率化 迅速な実施の可能性等を考慮して 原則として主たる治験の実施施設で行う 経費負担 治験薬の経費治験薬の経費については 妥当な範囲で患者負担とすることも可とする ただし 患者負担とする場合には 企業の一定の考え方に基づいて算定し 説明同意文書に記載すると共にその額と考え方を公開する 審査管理課に報告 併用薬の経費治験薬と類似効能をもつ併用薬の費用は保険で償還されないため 治験薬と併用される治験薬と類似効能をもつ併用薬にかかる経費を患者負担とする場合には 薬価を超えない範囲とする 14

15 実施期間と負担軽減費 補償 拡大治験の実施期間 治験であることから 原則として 当該医薬品が承認された場合 不承認とされた場合 有効性が認められないとして申請が取下げられた場合あるいは開発が中止された場合には その時点で終了するものとする ただし 承認後速やかに製品の供給が出来ない場合 又は 薬価収載まで臨床試験を継続する場合 には 企業治験の場合には承認取得後自動的に製造販売後臨床試験に切り替えられるよう予め継続して供給できるような措置を検討 医師主導治験の場合には 自動的に臨床試験に切り替えられるよう 治験計画届書及び治験実施計画書にその旨記載すること 負担軽減費 補償について 負担軽減費については 通常の治験ではなく 患者のために実施するものであるため 負担軽減費は支給する必要は必ずしもない 補償については 治験として可能な範囲で適切な補償措置を講じること また 同一プロトコール ( 治験実施計画書 ) において 組入時の症状の軽重等の違いにより被験者の補償内容に差異が生じないようにすること 15

16 GCP 省令改正事項 拡大治験における規制緩和 被験者の安全を確保しつつ 人道的見地から実施される治験における実施者の負担を軽減するために GCP 規定の緩和措置を講じる 人道的見地から実施される治験 を 拡大治験 として定義 治験薬の表示の義務の減免 治験用である旨 の記載及び 治験依頼者の氏名 住所 の記載を除き免除 治験薬の販売名等の記載の被覆等の措置の減免 販売名 効能 効果 用法 用量の記載があってもよい 既承認医薬品の市場流通品の治験薬としての転用の特例 被験者が負担する額がある場合の治験の費用の負担について 患者への説明文書に追加 16

17 参考 人道的見地から実施される治験 で検索! クリック! 17

18 参考 18

19 本日のトピック 人道的見地から実施される治験について 最近の新医薬品審査の状況について 最近の治験の動向について 19

20 ドラッグ ラグの解消について 平成 25 年度におけるドラッグ ラグの実態把握のため PMDA で企業にアンケート調査等を実施 新有効成分含有医薬品の審査ラグはここ 3 年間で 0.1 年 0 年 0.1 年とほぼ 0 に近い値を維持している 一方 開発ラグは年度により変動がみられた 新有効成分含有医薬品 平成 21 年度 平成 22 年度 平成 23 年度 平成 24 年度 平成 25 年度 開発ラグ 2.5 年 1.3 年 1.5 年 0.3 年 1.0 年 審査ラグ 0.8 年 0.4 年 0.1 年 0 年 0.1 年 ドラッグ ラグ 3.3 年 1.7 年 1.6 年 0.3 年 1.1 年 開発ラグ : 当該年度に国内で新規承認申請された新薬について 米国における申請時期との差の中央値 審査ラグ : 当該年度 ( 米国は暦年 ) における日米間の新薬の新規承認された総審査期間 ( 中央値 ) の差 ドラッグ ラグ : 開発ラグと審査ラグの和 このため PMDA においては 以下のような課題に引き続き取り組むこととしている 開発ラグ解消支援のため 相談業務の拡充を図る 必要な体制強化を行い 審査の予見性 の向上と質の向上を図る 第 3 期中期計画期間においては 審査の予見性を高めるため 審査期間目標設定を従来の中央値から 80% タイル値での目標へと変更した 20

21 開発ラグ解消のための取組 有望なシーズを持つ大学 研究機関 ベンチャー企業等に開発早期から試験 治験に関する指導 助言 ( 薬事戦略相談 ) を PMDA において実施 臨床研究中核病院等の整備や国際共同治験の推進など 治験におけるスピードやコストを改善 医薬品や医療機器への迅速なアクセス確保のための診療報酬上の評価 新薬創出 適応外薬解消等促進加算 世界に先駆けて日本で承認を取得した医薬品に係る先駆導入加算 医療機器の迅速導入加算 学会や患者の要望を受けて 製薬企業に対し 医療上の必要性の高い医薬品や医療機器の開発要請 ( 医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬検討会議 医療ニーズの高い医療機器等の早期導入に関する検討会 ) 日本での先行開発を促すための日本の承認審査結果の他国での受入れの推進例 : メキシコ政府は 日本の医療機器承認 / 認証制度がメキシコの衛生登録制度と同等であることを認定する省令を発出し 日本で承認 / 認証された医療機器については 審査が簡素化されている (2012 年 2 月 24 日から発効 ) 21

22 先駆けパッケージ戦略 ~ 世界に先駆けて革新的医薬品 医療機器等の実用化を促進 ~ 世界に先駆けて 有効な治療法がなく 命に関わる疾患等 ( 希少がん 難病等重篤な疾患 ) に対し 革新的医薬品 医療機器 再生医療等製品等を日本で早期に実用化すべく 基礎研究から臨床研究 治験 審査 安全対策 保険適用 国際展開までを一環として支援する戦略パッケージを推進 重点施策 Ⅰ 先駆け審査指定制度 重点施策 Ⅱ 未承認薬迅速実用化スキーム ( 未承認薬等会議の対象範囲の拡大 ) 基礎 応用研究非臨床試験 臨床研究 治験審査 薬事承認保険適用 企業活動の基盤 環境整備 国際展開 各ステージへの支援により開発を加速化 薬事戦略相談と創薬支援ネットワークの連携 適応外使用開発 ドラッグリポジショニング (DR) の支援 ヒト ips 細胞を用いた安全性評価法の開発 国際基準化 官民共同による医薬品開発等の促進 臨床研究中核病院 NC による質の高い臨床研究の実施難病研究班との連携 オーファンドラッグ等開発支援のパッケージ化ウルトラオーファンドラッグ等の早期指定 研究開発支援の拡充 医療 ICT 化の推進による創薬ウルトラオーファンドラッグ支援の早期指定 支援拡大 医療情報 DBの構築 治験の効率化 迅速化 薬事承認審査への活用 PMDA 自らによるモデリング & シミュレーション (MS) 解析 事前評価相談制度の活用 薬価制度の予見可能性の向上等 新薬創出 適応外薬解消等促進加算に係る検討等 市販後安全対策の強化 患者登録システム構築推進 バイオマーカー研究 産業競争力の強化 税制等の活用促進 人材育成等の基盤 環境整備 中小企業 ベンチャー企業支援 審査手数料の助成 融資制度について 在り方の検討 難病 がん研究班の臨床研究データの製造販売後調査への活用 PMDA の体制強化 ( 相談 審査 安全対策等の体制強化と質の向上 ) 輸出促進を目指し 開発から承認に至るプロセスの相手国との相互理解推進 レギュラトリーサイエンスの推進 ( 最先端技術の評価手法の開発やガイドラインの作成等 ) 22

23 先駆け審査指定制度 世界に先駆けて 革新的医薬品 医療機器 再生医療等製品を日本で早期に実用化すべく 世界に先駆けて開発され 早期の治験段階で著明な有効性が見込まれる医薬品等を指定し 各種支援による早期の実用化 ( 例えば 医薬品 医療機器では通常の半分の 6 ヶ月間で承認 ) を目指す 先駆け審査指定制度 を創設 指定基準 1. 治療薬の画期性 : 原則として 既承認薬と異なる作用機序であること ( 既承認薬と同じ作用機序であっても開発対象とする疾患に適応するのは初めてであるものを含む ) 2. 対象疾患の重篤性 : 生命に重大な影響がある重篤な疾患又は根治療法がなく社会生活が困難な状態が継続している疾患であること 3. 対象疾患に係る極めて高い有効性 : 既承認薬が存在しない又は既承認薬に比べて有効性の大幅な改善が期待できること 4. 世界に先駆けて日本で早期開発 申請する意思 ( 同時申請も含む ) 指定制度の内容 : 承認取得までの期間の短縮に関するもの : その他開発促進に関する取組 1 優先相談 2 か月 1 か月 相談者との事前のやりとりを迅速に行い 資料提出から治験相談 までの期間を短縮 2 事前評価の充実 実質的な審査の前倒し 事前評価を充実させ 英語資料の提出も認める 3 優先審査 12 か月 6 か月 総審査期間の目標を 6 か月に 場合によっては第 Ⅲ 相試験の結果の承認申請後の提出を認め 開発から承認までの期間を短縮 4 審査パートナー制度 PMDA 版コンシェルジュ 審査 安全対策 品質管理 信頼性保証等承認までに必要な工程の総括管理を行う管理職をコンシェルジュとして設置 5 製造販売後の安全対策充実 再審査期間の延長 通常 新有効成分含有医薬品の再審査期間が 8 年であるところを 再審査期間を延長し 最長 10 年までの範囲内で設定する 23

24 指定品目一覧 本年 10 月 27 日付けで以下の 6 品目の医薬品を先駆け審査指定制度の対象品目に指定 No. 品目名予定効能 効果申請者 1 シロリムス (NPC-12G) 結節性硬化症に伴う血管線維腫 ノーベルファーマ ( 株 ) 2 NS-065/NCNP-01 デュシェンヌ型筋ジストロフィー日本新薬 ( 株 ) 3 S A 型又はB 型インフルエンザウイル ス感染症 4 BCX7353 遺伝性血管浮腫の患者を対象とし た血管性浮腫の発作管理 5 ASP2215 初回再発又は治療抵抗性のFLT3 遺 伝子変異陽性急性骨髄性白血病 塩野義製薬 ( 株 ) ( 株 )Integrated Development Associates アステラス製薬 ( 株 ) 6 ペムブロリズマブ ( 遺伝子組換え ) 治療切除不能な進行 再発の胃癌 MSD( 株 ) 24

25 本日のトピック 人道的見地から実施される治験について 最近の新医薬品審査の状況について 最近の治験の動向について 26

26 治験計画届出数の推移 27 初回治験届出数 新 GCP 公布 新 GCP 完全施行外国臨床テ ータ受入れ拡大 初回治験届出数 ( 新有効成分のみ抜粋 ) 治験届出数 全国治験活性化 3 か年計画 (1 年延長 ) 新たな治験活性化 5 か年計画 活性化 5 か年計画 治験届出数

27 国際共同治験届出件27 薬物の国際共同治験の届出推移 出200 n 回治験届件数のうち国際共同治験届出件数 35 件験180 初回治験届件数のうち国際共同治験届出件数 29.6 数届 の出160 治験計画届出件数全数 ( 初回 +n 回 ) に占める国際共同治験届出件数の割合割件 合数 (%に 占) め る 国98 際60 98 数治 共40 73 同5 治20 35 験28 届 年度 20 年度 21 年度 22 年度 23 年度 24 年度 25 年度 26 年度 19 年度 20 年度 21 年度 22 年度 23 年度 24 年度 25 年度 26 年度 初回 3 件 9 件 15 件 28 件 23 件 28 件 23 件 33 件 N 回 35 件 73 件 98 件 106 件 98 件 102 件 146 件 145 件 割合 7.4% 15.6% 20.2% 21.2% 17.6% 23.4% 28.1% 29.6% * 国際共同治験 とは 新薬の世界的規模での開発 承認を目指して企画される治験であって 1 つの治験に複数の国の医療機関が参加し 共通の治験実施計画書に基づき 同時並行的に進行する治験をいう