内容 平成24年度 相談支援センター相談員基礎研修(2) 1. 乳がん 国立がん研究センター中央病院 乳腺 腫瘍内科 清水 千佳子 乳がんとは 乳がんの疫学 乳がんの治療 相談支援センターに期待される役割 2 乳がん 乳がんをご存じですか 管(腺) から発生するがん 正常乳管 局所

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1 講義 2 乳がん 清水千佳子 国立がん研究センター中央病院乳腺科 腫瘍内科 17

2 内容 平成24年度 相談支援センター相談員基礎研修(2) 1. 乳がん 国立がん研究センター中央病院 乳腺 腫瘍内科 清水 千佳子 乳がんとは 乳がんの疫学 乳がんの治療 相談支援センターに期待される役割 2 乳がん 乳がんをご存じですか 管(腺) から発生するがん 正常乳管 局所疾患 (Local disease) 全身疾患(Systemic disease) Hayes. Atlas of Breast Cancer, 病態 4 乳がんの疫学 進行 再発症例の病態は多様である 手術では治癒に至らず 乳癌 3 手術により治癒 局所 乳房のしこり 血性乳頭分泌 皮膚潰瘍 領域 同側腋窩 鎖骨上下リンパ節の腫大 全身 骨 軟部組織 肺転移 肝転移 脳転移 痛み 骨折 脊髄圧迫による四肢麻痺 高カルシウム血症 皮膚: びらん 潰瘍 痛み 痒み リンパ節: 四肢麻痺 反回神経麻痺 咳 呼吸困難 腹痛 黄疸 腹満感 浮腫 脳神経症状 四肢麻痺 意識障害 痙攣

3 乳癌年齢調整罹患率 死亡率の推移 (国際比較 働きざかりの死亡が多い 人口10万人対 人口10万人対 GLOVOCAN2008, IARC 7 乳癌リスク因子 マンモグラフィ 他のリスク因子 遺伝的要因 BRCA1/2遺伝子変異 乳がんの発症および再発と 食事 栄養 身体活動との関連 乳がん発症のリスク WCRF / AICRによる WCRF / AICRによる 8 閉経前乳がん1 閉経後乳がん1 厚生労働省研究班による 日本における乳がん2 授乳 Convincing Convincing Probable 成人期の身長 Probable Convincing 出生時体重 Probable 体脂肪 肥満 Probable Convincing 身体活動 Limited-suggestive Probable 喫煙 Limited-suggestive アルコール Convincing Convincing 野菜 果物 大豆製品 Limited-suggestive ビタミンC 総脂肪 1 World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physica cancer: a global perspective. (Accessed October 12, 厚生労働省科学研究費補助金 第3次対 乳がん検診のスタンダード 生殖関連要因 早い初潮 遅い閉経 出産歴の有無 初産年齢 授乳歴 感度 がんのある人が陽性と 診断される確率 75-90% 放射線曝露 特異度 がんのない人が陰 性と診断される確率 90-95% 薬剤 ホルモン補充療法 溝田友里 山本精一郎. 最新医学 乳がん検診 低い受診率 MMG検診による乳がん死亡率減少効果 (検診群/対照群 全年齢層 相対危険度 0.84 ( ) 50歳以上 0.78 ( ) 40歳台 0.85 ( ) US Preventive Task Force (Ann Intern Med 137; , 2002) 国内の乳がん検診へ受診率 がん予防重点教育及びがん検診の実施のための指針 (平成10年3月31日老健第64号 の一部改正 D.Easton BRCA Symposium in Montreal (Oct. 16, 2009) 平成21年度地域保健 健康増進事業報告

4 講義 2 乳がん 臨床病期 乳がんの治療 Stage 0: 非浸潤癌 ( 乳管内癌 ) 浸潤癌 遠隔臓器 (M) なし (M0) 原発巣 (T) 腋窩リンパ節 (N) 鎖骨 なし (N0) 可動性あ可動性な上下り (N1) し (N2) (N3) あり (M 1) 局<2cm(T1) I IIA IIIA IIIC IV (2-5cm(T2) IIA 局所病変切除可能転IIB 移5cm (T3) IIB ( 手術可能乳がん ) 乳癌)皮膚浸潤 局所病変切除不可能 IIIB 胸壁固定 (T4) ( 局所進行乳がん ) 所切除意義不明UICC-TNM 分類 (2002) 治療の目標臨床病期によって異なる 遠隔臓器 (M) なし (M0) 原発巣 (T) 腋窩リンパ節 (N) 鎖骨 なし (N0) 可動性あり可動性なし上下 (N1) (N2) (N3) あり (M1 ) <2cm(T1) I IIA IIIA IIIc 症 IV 2-5cm(T2) IIA 治癒状 IIB 緩 5cm (T3) IIB 和 + 皮膚浸潤 IIIB 治癒 + 症状緩和延胸壁固定 (T4) 命 乳がん治療のコンポーネント集学的治療 手術 放射線療法 根治 局所制御局所制御 薬物療法 ( 抗がん剤 ) 治療根治局所制御症状緩和 緩和ケア 症状緩和 UICC-TNM 分類 (2002) 手術可能の治療 手術 浸潤癌 術前化学療法 乳房切除術乳房温存手術乳房温存手術 +/- 術後放射線療法 +/- 全身療法 ( 化学療法 内分泌療法 トラスツズマブ ) emedicine.medscape.com 日本乳癌学会乳癌診療ガイドライン薬物療法編 (2010) 17 両胸筋合併乳房切除術 (Halsted) 両胸筋温存乳房切除術 (Auchincloss) 乳房部分切除術 18 20

5 生存割合局所再発死亡腋窩リンパ節転移陰転移陽性窩リンパ節講義 2 乳がん 乳房切除術 vs 温存術局所疾患から全身疾患へのパラダイムシフト 手術可能乳がんの治療 N=1891 手術の大きさは生命予後に影響しない 浸潤癌 術前化学療法 乳房切除術乳房温存手術乳房温存手術 全乳房切除 乳房部分切除 乳房部分切除 + 放射線療法 +/- 術後放射線療法 * 乳房温存手術を受けた患者 または乳房切除術をうけた n 4 の患者は化学療法後に放射線療法を施行 +/- 全身療法 ( 化学療法 内分泌療法 トラスツズマブ ) * 再発リスク ホルモン受容体 HER2 を評価のうえ判断 Fisher B et al. N Eng J Med 347: 1233, 日本乳癌学会乳癌診療ガイドライン薬物療法編 (2010) より 20 整容性と根治性 手術可能乳がんの治療 Veronesi, NEJM, 2002 乳房再建 筋皮弁法 インプラント法 同時再建 二期的再建 浸潤癌 乳房切除術 術前化学療法乳房温存手術 乳房温存手術 +/- 術後放射線療法 +/- 全身療法 ( 化学療法 内分泌療法 トラスツズマブ ) Fisher, NEJM, 2002 治療開始前から 外科医 内科医 放射線科医 画像診断医 形成外科医 病理医などによる集学的な討論が必要 21 日本乳癌学会乳癌診療ガイドライン薬物療法編 (2010) より 22 性腋術後放射線療法術式と進展範囲によって決める 手術可能乳がんの治療 乳房切除後胸壁照射 部分切除後乳房照射 局所再発 死亡 浸潤癌 術前化学療法 乳房切除術乳房温存手術乳房温存手術 +/- 術後放射線療法 +/- 全身療法 ( 化学療法 内分泌療法 トラスツズマブ ) EBCTCG. Lancet 366; , 日本乳癌学会乳癌診療ガイドライン薬物療法編 (2010) より 24 21

6 術後薬物療法の役割 乳がんの特徴を規定する因子 進行 再発 術前 術後 がんの薬物 薬物療法 療法 死 基底型 延命 HER2 型 正常細 管腔 管腔 胞型 C型 B型 管腔A型 ホルモン受容体 臓器機能障害 エストロゲン受容体/ プロゲステロン受容体 症状を伴う転移 + 無症状の転移 HER2 (ハー ツー) 全身微小転移 症状緩和 乳房のしこり + - 抗HER2療法 - トリプルネガ ティブ乳癌 マンモグラフィ 治癒 ホルモン療法 Sorlie et al. PNAS サンクトガレン コンセンサス会議による乳がん術後 薬物療法の指針2011 内因性サブタイプ 臨床病理学的 サブタイプ 遺伝子発現プロファイル 臨床病理学的サブタ イプの定義 治療方針 備考 26 術後治療の例 免疫組織染色 ルミナル A ルミナルA ER またはPgR陽性 HER2 陰性 Ki67 低値 ホルモン療法単独 化学療法を要する症 例は限定的 高度リン パ節転移例など高リ スク患者のみ ルミナルB ルミナル B (HER2 陰性) ER またはPgR 陽性 HER2陰性 Ki67 高値 ホルモン療法+/- 化学療法 化学療法の適応はホ ルモン受容体発現レ ベル 再発リスク 患 者希望による ルミナル B (HER2 陽性 ER またはPgR 陽性 HER2 陽性 Ki67は問わない 化学療法 抗HER2療法 ホルモン療法 化学療法の省略を支 持するデータはない erbb2 過剰発現型 HER2 陽性(非 ルミナル) ER と PgR 共に陰性 HER2陽性 化学療法 抗HER2療法 低リスク患者 pt1a かつリンパ節転移陰 性など は化学療法を 実施しない選択もあ る Basal like 基底細胞様 型 トリプルネガティ ブ (乳管型) ER とPgR 共に陰性 HER2陰性 化学療法 特殊な組織型 A ホルモン依存性あり B. ホルモン依存性なし 手術 術後化学療法 (約6ヶ月 術後ハーセプチン 1年間 髄様癌および腺様の う胞癌は リンパ節転 移陰性であれば 化 学療法は不要である 可能性あり A ホルモン療法 B 化学療法 術後放射線療法 5-6週 術後内分泌療法 (5年間) 術後薬物療法の適応 術後薬物療法の決定には病理情報が重要 再発リスクとがんの性質によって決定 腫瘍の進展 腫瘍径 浸潤癌 腋窩リンパ節転移個数 宿主要因 年齢 組織型 組織学的異型度 脈管侵襲 化学療法 腫瘍の生物学的性質によって ホルモン 内分泌 療法 分子標的療法 ホルモン受容体陽性の場合 HER2陽性の場合 ハーセプチン 腫瘍の生物学的性質 再発リスクに応じて 腫瘍の形態 乳房温存術 腫瘍径2cm, 腋窩リンパ節転移4個陽性 ホルモン受容体陽性 HER2陽性 乳がん術後の予後を規定する因子 48歳 女性 ACに引き続くパクリタキセル Goldhirsch et al. Ann Oncol 2011 ホルモン受容体 HER

7 術後化学療法の効果と種類 ホルモン療法の基本戦略 様々な併用療法のエビデンスがある 女性ホルモンの働きを抑える ホルモン受容体陽性の乳がん FAC/CAF FEC/CEF AC+/- paclitaxel T(docetaxel)AC A/E CMF CMF AC paclitaxel, q2w with G-CSF A paclitaxel C, q2w with G-CSF FEC docetaxel Etc. エストロゲン 女性ホルモン が増殖刺激 LHRHアナログ 卵巣機能抑制 卵巣 副腎皮質 アンドロゲン エストロゲン 主な薬剤は アンスラサイクリン系薬剤 タキサン系薬剤 X アロマターゼ 抗エストロゲン剤 タモキシフェン 脂肪組織 アロマターゼ阻害剤 エストロゲン 乳癌 術後ホルモン療法 術後ホルモン療法の長期化 術後5年間の内服が標準的 ホルモン受容体陽性 再発のしやすさ.2 ホルモン受容体陰性.1 5 術後経過年数 33 分子標的療法 Saphner et 10 al. JCO, 従来の抗がん剤の開発 天然物質のスクリーニング 癌細胞へのふりかけ実験 有効成分の特定 作用メカニズムの解明 人工合成の試み 有効ながん種の選別 臨床試験 実地臨床

8 分子標的薬の開発 がんの分子生物学の発展 がんの特徴を狙い撃ちする 細胞増殖刺激シグナル の自己分泌 細胞死プログラ ムの回避 細胞増殖抑制シグ ナルへの非感受性 栄養血管の誘 導 (血管新生 浸潤 転移能の 獲得 がんの特性を規定する分子の探索 特性を規定する分子を標的とした創薬 タンパク工学 遺伝子工学 応用化学 etc. 特性を有するがん細胞における効果の確認 臨床試験 実地臨床 無限の細胞 増殖能 Hanahan & Weinberg, Cell, 2000より改編 トラスツズマブ ハーセプチン の開発 トラスツズマブ: 術後薬物療法 転移性乳がん患者を対象とした臨床試験 化学療法単独 トラスツズマブ 化学療法単独 Slamon et al. N Eng J Med Romond et al. N Eng J Med 身体的問題 乳がんの予後の向上 中核病院の乳腺外来の混雑 乳腺専門クリニックの増加 化学療法の長期毒性 末梢神経障害 二次性白血病 心不全 認知機能障害 ホルモン療法 抗エストロゲン剤 子宮内膜癌 血栓症 アロマターゼ阻害剤 骨粗鬆症 脂質代謝異常 40 術後フォローにおける地域連携の 必要性 サバイバーシップの問題 Smith et al. Lancet 中核病院乳腺専門医 地域乳腺専門医 乳腺専門医 他領域の医師 一般内科 整形外科など 社会経済的問題 心理的問題 就労 妊娠 出産

9 転移 再発乳がん患者の特徴 転移 再発乳癌の薬物療法の目的 転移 再発 術前 術後 がんの薬物 薬物療法 療法 転移 再発乳がん 生存期間が比較的長い (中央値: 2-3年 食べられる 死 延命 臓器機能障害 症状を伴う転移 薬物療法の選択肢が多く 比較的感受性が高い 無症状の転移 ホルモン療法 化学療法 分子標的療法 全身微小転移 症状緩和 乳房のしこり マンモグラフィ 骨転移 脳転移によるADLの低下 治癒 転移 再発乳がん 抗がん剤治療と緩和ケア 病悩期間が長い 副作用や症状に対する対症的治療 緩和ケア 終末期の援助依頼までの平均日数 癌の進行 全面的緩和ケア 三次化学療法 積極的抗がん剤治療 死 生活 日数 診療科 肝胆膵内科 75.6 消化管内科 呼吸器内科 乳腺内科 国立がんセンター中央病院 相談支援センター 大松重宏氏より提供 転移 再発乳癌の化学療法 治療の流れ ドラッグラグよりも 治験 臨床試験へのアクセスラグ 遠隔転移 ホルモン感受性あり 骨 軟部組織転移のみ 症状のない内臓転移 内分泌療法 ホルモン感受性なし 症状のある内臓転移 内分泌療法抵抗性 HER2陰性 化学療法 HER2陽性 抗HER2療法 化 学療法 日本乳癌学会 乳癌診療ガイドライン2010 イリノテカン TS1(日本では使用可能 米国National Comprehensive Cancer Network Guideline V

10 BOLERO-2 trial 治療法の選択 リスクとメリット mtor阻害剤によるホルモン抵抗性の克服の可能性 具体的な効果 副作用 治癒 延命 症状緩和 種類 頻度 重篤度 支持療法 効果が得られる 可能性 通院 療養負担 家族 地域のサポート 長期予後 併存疾患 全身状態 コスト Baselga et al. N Eng J Med 2011 Dec 7 (e-pub ahead of print) 分子標的療法 膨らむコスト ハーセプチン タイケルブ アバスチン (血管新生 阻害剤 セツキシマブ* アフィニトール** 抗HER1抗体 (mtor阻害剤 1回(1日 投 与量 2 mg/kg 1250mg/ 日 10mg/kg 250mg/m2 10mg/日 1回 1日 薬 剤費 60,500 8, , ,602 25,422 月間薬剤費 (円) 242, , , , ,660 年間薬剤費 (円) 3,146,000 2,956,500 6,281,340 6,999,304 9,151,920 適応症 *大腸がん **腎がん アフィニトール 添付文書 どんな患者にどんなタイミングで使う Evidence-based medicine 手術可能乳癌 転移再発乳癌 豊富 限られている 多数の確立した選択肢 治療開発の最初のステップ Lisbon 転移乳癌マネジメントに関するガイ ドライン エビデンス エビデンス 臨床判断 臨床判断 患者価値観 患者価値観 パターン化しやすい 治癒 を目指す点で 比較的均一 エビデンスをあてはめやすい 病状 予後の評価 基礎研究 画像 病理 薬物療法 放射線療法 臨床試験のエンドポイント 副作用アセスメント コスト 特殊病態 多様 情報 環境により変化 エビデンスの外挿性 コンセンサスが重要 骨転移 脳転移 原発巣に対する局所療法 高齢者

11 講義 2 乳がん 生き方は患者にしか決められない 患者家族 チームオンコロジーの ABC チーム A チーム B チーム C EBM に基づく医療の提供患者の自己決定を支援治療 療養基盤の整備 Team A 医師, 薬剤師看護師 Team B 心理職, 介護職福祉職, 栄養士 PT/OT, etc 医師看護士薬剤師放射線技師栄養士リハビリ療法士病理技師 etc. 看護師臨床心理士福祉職ソーシャルワーカー作業療法士倫理士スピリチュアルケア専門家 etc. 家族, 友人基礎研究者疫学研究者製薬メーカー診断薬メーカー医療機器メーカー患者団体マスメディア財界政府 etc Teamoncology.com Ueno et al. Nat Rev Clin Oncol, 2010 Japan TeamOncology Program (J-TOP) 2010-v1 55 Ueno NT, Nature Review Clinical Oncology 乳がんサバイバーの抱える問題 社会 経済的問題 治療中 後の就業家族関係 ( 育児 介護 ) 長期化 高額化する薬物療法 身体的問題副作用不妊骨粗鬆症認知機能障害末梢神経障害 精神 心理的問題 再発 死に対する不安外見 性的機能の変化 支援プログラム 患者への問題提起 多様なニーズへの対応 タイムリーかつ十分な情報提供 理解と自己決定の支援 適切な情報に基く患者の自己決定 57 27

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