日本内科学会雑誌第105巻第4号

Size: px

Start display at page:

Download "日本内科学会雑誌第105巻第4号"

たかとしつちた
5 years ago
Views:

1 播種型 Mycobacterium shigaense 感染症の 1 例 1) 内藤大輔水本智咲竹岡友晴辻將公塘賢二郎 3) 鹿住祐子 4) 星野仁彦 1) 酒井直樹大野辰治要旨症例は71 歳, 男性. 発熱, 右頬部の皮膚病変を主訴に前医を受診し, 全身性 Castleman 病の診断のもと, ステロイド治療が開始された. 当院でトシリズマブを導入したが, 治療経過は非典型的であった. 再度精査を行い, Mycobacterium shigaenseによる播種型感染と診断した. 免疫抑制薬や生物学的製剤使用時は, 常に感染症併発のリスクを考えながら診療にあたるべきである. 日内会誌 105:717~723,2016 ポイント Key words トシリズマブは抗 IL-6 受容体抗体であり, 関節リウマチ, 全身性 Castleman 病に対する治療薬である. Mycobacterium shigaenseによる感染の報告はこれまで 2 例のみである. 播種型感染は非定型抗酸菌症の中でも稀である. 非結核性抗酸菌症,Myacobacterium shigaense, 播種型感染, ステロイド, トシリズマブはじめに近年, 膠原病やその類縁疾患に対するTNF-α (tumor necrosis factor-α) 阻害薬, 抗 IL-6(interleukin-6) 抗体薬などの生物学的製剤の使用頻度が増加している. これらの生物学的製剤使用中に結核やニューモシスチス肺炎などの感染症を合併することはよく知られているが, 非結核性抗酸菌症 (nontuberculous mycobacteria:ntm 症 ) の合併報告は比較的少ない. 今回, 我々はステロイドと抗 IL-6 抗体薬使用中に合併した播種型 Mycobacterium shigaense 感染症を経験した. 同菌は,2012 年に本邦で初めて分離, 同定された新種のNTMで,Runyon 分類ではII 群 ( 遅発育菌, 暗発色菌 ) に分類される. 同菌による感染の報告はこれまで2 例のみであり, 播種型感染の報告はない. 本症例は, ステロイドとトシリズマブ使用中に増悪した感染症として教訓的であったとともに,NTM 症として稀な1 例であったため報告する. 症例患者 :71 歳, 男性. 主訴 : 発熱, 右頬部皮膚病変. 既往歴 : 塵肺 (2 級 ), 甲状腺機能低下症, 直腸癌術後, ステロイド糖尿病, 高血圧. 第 206 回近畿地方会 (2014/12/06) 推薦受稿 2015/09/08, 採用 2015/11/12 1) 大津赤十字病院呼吸器科, 同血液免疫内科, 3) 公益財団法人結核予防会結核研究所, 4) 国立感染症研究所 Case Report;A case of disseminated Mycobacterium shigaense infection. Daisuke Naito 1), Chisaki Mizumoto, Tomoharu Takeoka, Masaaki Tsuji, Kenjiro Tomo, Yuko Kazumi 3), Yoshihiko Hoshino 4), Naoki Sakai 1) and Tatsuharu Ohno : 1) Department of Respiratory Medicine, Otsu Red Cross Hospital, Japan, Department of Hematology and Immunology, Otsu Red Cross Hospital, Japan, 3) The Research Institute of Tuberculosis, Japan Anti-tuberculosis Association, Japan and 4) National Institute of Infectious Diseases, Japan. 717

2 職歴 : 過去に窯業. 現病歴 : 当院初診 7カ月前に発熱, 搔痒感を伴う右頬部皮膚病変を主訴に前医を受診した. 皮膚病変は粉瘤と診断され, 右中葉肺炎の診断で入院となった. ピペラシリン / タゾバクタム投与にて, 解熱し, 肺炎像は改善したが, 全身リンパ節腫大, 多クローン性高ガンマグロブリン血症, 貧血, 白血球増加,CRP 高値が持続した. 悪性リンパ腫,IgG4 関連疾患, 全身性 Castleman 病などが鑑別に挙げられ, 右顎下リンパ節生検が行われた. 病理組織像は, 形質細胞を含む多彩な炎症性細胞浸潤と線維化を伴う非特異的な所見であり, 悪性リンパ腫は否定的であった. 免疫染色ではIgG4/IgG 比は約 10% で,IgG4 関連疾患の基準を満たさなかった. 確定診断は得られなかったが, 自覚症状と血液検査所見が悪化したため, 診断的治療としてプレドニゾロン50 mg/ 日が開始された. プレドニゾロンによる皮膚症状, 血液検査, リンパ節腫脹の速やかな改善とステロイド投与前の血清 IL-6 高値より, 臨床的に全身性 Castleman 病と診断された. プレドニゾロンを漸減し,30 mg/ 日時点で再度 CRP 上昇を認めたため, プレドニゾロンからデキサメサゾンに変更された. ステロイド抵抗性の病態が考えられたため, トシリズマブ併用を検討され, 当院に転院となった. 生活歴 : 飲酒歴なし. 喫煙歴 30 本 / 日 35 年 ( 過去喫煙 ). 家族歴 : 特記すべき事項なし. アレルギー : 特記すべき事項なし. 内服 : デキサメタゾン 4 mg/ 日, スルファメトキサゾール 400 mg/ 日, トリメトプリム80 mg/ 日, ランソプラゾール 30 mg/ 日, モサプリドクエン酸塩 15 mg/ 日, 酸化マグネシウム3 g/ 日, 大建中湯 7.5 g/ 日, レボチロキシンナトリウム12.5 μg/ 日, グリメピリド 1 mg/ 日, アシクロビル 200 mg/ 日. 身体所見 : 身長 cm, 体重 45 kg. 体温脈拍 84/ 分, 整. 血圧 122/50 mmhg. 呼吸数 14/ 分. SpO2 95%( 室内気 ). 眼瞼結膜は軽度蒼白あり. 右頬部に隆起性の角化性病変を認め, 中央部に壊死を伴っていた. 頭頸部, 腋窩, 鼠径に小指頭大, 弾性, 軟のリンパ節を触知する. 口腔内に潰瘍形成を認めない. 検査所見 : 赤血球 245 万 /μl,hb 7.8 g/dl, 白血球 5,300/μl, 血小板 20.9 万 /μl,tp 5.4 g/dl,alb 2.1 g/dl,bun 30.9 mg/ dl,cr 0.55 mg/dl, 総ビリルビン 0.7 mg/dl,ast 17 U/l,ALT 31 U/l,LD 203 U/l,ALP 277 U/l, γ-gtp 85 U/l,ChE 145 U/l,Na 133 meq/l,k 4.1 meq/l,cl 97 meq/l,ca 7.9 mg/dl,p 2.6 mg/ dl,fe 68 μ g/dl,uibc 122 μ g/dl, フェリチン 3,019 ng/ml,sil-2r 3,120 U/ml,HbA1c 7.8%, CRP 9.3 mg/dl, 尿蛋白 (-), 尿潜血 (-), 尿中 M 蛋白 (-),HTLV-1(-),HIV(-). 心電図 : 心拍数 76/ 分, 洞調律,ST-T 変化を認めない. 胸部 X 線 :CTR 43%, 両側上肺野の気管支肺血管陰影の増強を認める. 全体幹造影 CT: 両側上肺野に気腫性変化および粒状影が多発しており, 頭頸部, 縦隔, 鼠径などに小リンパ節を認める. 多発する骨硬化像を認める. 臨床経過ステロイド抵抗性の全身性 Castleman 病に対し, トシリズマブ (8 mg/kg,2 週ごと ) 投与を開始した. 当院初診 4カ月後の血液検査所見で高 Ca 血症,sIL-2R 11,800 U/mlと上昇し, 肝脾腫を認めたため, 悪性リンパ腫を疑い,FDG-PET を撮影した.FDG-PETでは, 顔面皮下, 頸部縦隔鼠径リンパ節, 上腕骨腰椎仙骨など全身にFDGの集積を認め, 一部骨破壊像も認めた ( 図 1). 肺野に明らかなFDGの集積はなく, 肝臓, 脾臓などの他臓器もFDGの集積は生理的範囲内であった.FDGの高度集積を認めた頸部リンパ節を外科的に生検した. 細胞内にZie- hl-neelsen 染色陽性桿菌を多数認め, ガフキー 8 号相当であった ( 図. 顔面皮膚の膿でガフキー 5 号, 喀痰でガフキー 3 号であった.PCR 検査は結核菌群,M. avium,m. intracellulare 全て陰性であった. 顔面皮膚, 骨髄を生検し, ともに類上皮肉芽腫を認めた. 菌の分離は小川培地 718

を行い,NCBIのhomol- ogy search analysisを行うことでm. shigaenseと同定した 1). 以上から, 播種型 M. shigaense 感染症と診断した.

3 図 1 FDG-PET 全体像 ( 左 ) 水平断 ( 右 ) 生検部位 ( 矢印 ) 50μm 図 2 頸部リンパ節 (Ziehl-Neelsen 染色, 左 ) 菌体コロニー ( 小川培地, 右 ) に35 で約 8~9 週で発育を認めた ( 図. 菌の同定検査を結核予防会に依頼し,16S rrna 遺伝子,rpoB 遺伝子および 16S-23S intergenic spacer region(its) 領域を標的としたmulti locus sequence typing(mlst) を行い,NCBIのhomol- ogy search analysisを行うことでm. shigaenseと同定した 1). 以上から, 播種型 M. shigaense 感染症と診断した. 感染症を悪化させる一因となるため, トシリズマブを即終了し, ステロイドも速やかに漸減し終了した. 薬剤感受性結果 ( 表 ) を参考に, 当院初診 6カ月後からクラリスロマイシン400 mg/ 日, リファンピシン450 mg/ 日, レボフロキサシン500 mg/ 日での3 剤併用療法を開始した. 副作用の発現がないことを確認し, クラリスロマイシンは800 mg/ 日まで漸増 719

4 した. 顔面部皮膚病変にはスルファジアジン銀外用薬塗布による局所治療を行っていたが,3 剤併用療法開始とともに徐々に縮小し, 瘢痕を残し軽快した ( 図 3). また, 喀痰中の抗酸菌も 3 剤併用療法開始 1カ月後に陰性化した. 全身的に治療は奏功してきていると考えられたが, NTMによる慢性炎症, 経口摂取不良から全身衰弱が進行し, 癒着性イレウス, 誤嚥性肺炎を併発し, 当院初診 8カ月後に永眠した. 死後, 家族の同意を得て, ネクロプシーを行った. 骨髄, 肝, 肺, 脾において, 肉芽腫を認め ( 図 4), 経過からM. shigaenseによる播種巣と考えて矛盾しない. 表薬剤感受性検査 MIC(μg/ml) SM 4 EB 4 KM 8 RFP 0.06 RBT LVFX 1 CAM 0.25 ETH 2 AMK 8 SM: ストレプトマイシン EB: エタンブトール KM: カナマイシン RFP: リファンピシン RBT: リファブチン LVFX: レボフロキサシン CAM: クラリスロマイシン ETH: エチオナミド AMK アミカシン一口メモ非結核性抗酸菌症は, 結核症と比較し, 決定的に有効な治療薬剤がない.MAC (Mycobacterium avium complex) 症とM. kansasii 症以外のNTM 症では,2007 年の米国胸部学会の公式ガイドラインを参考に治療を行う. 考察 NTMは土壌や河川など環境中に広く分布する. 主な罹患臓器は肺であるが, リンパ節や皮膚に感染することもある. 播種型感染は稀な病型であり, 時に重症化する 3). M. shigaenseは,2012 年に本邦で初めて分離, 同定された新種のNTMで,Runyon 分類ではII 群 ( 遅発育菌, 暗発色菌 ) に分類される. 同菌による感染の報告は, 日本と中国の2 例のみである 4,5). 両症例とも月年単位の経過で発症した皮膚軟部組織感染症で, 播種型感染の報告は本症例が初めてである. 基礎疾患として,1 例はHodgkin 病の既往があった 4) が,1 例は免疫不全の既往のない患者であった 5). 本症例は, 発症当初明らかな免疫不全の基礎疾患はなかったが, 経過の中で免疫抑制薬生物学的製剤を使用しており, これが増悪および播種の原因となったと考えられる. 図 3 皮膚病変の経過初診時 ( 左 ),3 剤治療前 ( 中 ), 後 ( 右 ) 720

図 4 ネクロプシー病理組織像 (HE 染色 400) 骨髄 ( 左上 ), 肝臓 ( 右上 ), 脾臓 ( 左下 ), 肺 ( 右下 ), 肉芽腫 ( 矢印 ) 本症例において, 診断に時間を要した原因について考察を行う. 1 症状が非特異的.NTM 症の一般的な症状は咳, 痰, 発熱, 体重減少など非特異的なもので, かつ症状が軽微であることも少なくない 6).

5 図 4 ネクロプシー病理組織像 (HE 染色 400) 骨髄 ( 左上 ), 肝臓 ( 右上 ), 脾臓 ( 左下 ), 肺 ( 右下 ), 肉芽腫 ( 矢印 ) 本症例において, 診断に時間を要した原因について考察を行う. 1 症状が非特異的.NTM 症の一般的な症状は咳, 痰, 発熱, 体重減少など非特異的なもので, かつ症状が軽微であることも少なくない 6). 本症例においても, 体重減少や皮膚搔痒感など非特異的なものであった. 加えて, ステロイドとトシリズマブ使用により, 症状が減弱されたと考えられる. 2 画像診断が困難. 日常診療においてNTM 症の多くが肺に病変を有し,CT 画像所見が診断に有用である.NTM 症の肺画像所見について, HRCT 所見で, 結節性陰影, 小結節性陰影や分枝状陰影の散布, 均等性陰影, 空洞性陰影, 気管支または細気管支拡張所見のいずれかを示すと記載がある 7). 本症例では, 塵肺を既往に持っており, 塵肺固有の気道病変か,NTM 症の肺病変かを画像診断することは不可能であった.FDG-PETにおいても肺に有意なFDGの集積を認めなかった. 一方,CTでの多発骨硬化像や FDGの皮膚リンパ節骨への集積は, 感染病巣を描出していたものの, 画像のみでNTM 症を鑑別に挙げることができなかった.FDG-PETが播種型感染の診断に有用であるという報告があり 8), 肺外 NTM 症の画像所見についても知見を深める必要がある. 3 菌の同定が困難. 前医で喀痰抗酸菌 1+で, 抗酸菌の分離をしていたにもかかわらず, 菌の同定検査として定型的なPCR 検査を行い, 陰性であったため, 擬陽性と判断された. 実際, 菌の同定は専門機関に依頼しなければならず, 菌は稀少菌種であった. また抗酸菌の中でも遅発育菌である点も同定に時間を要した一因であった. これらのことから, 診断に時間を要したと考えるが, 本症例は全身性 Castleman 病の診断根拠も不明確であったため,NTM 症を視野に入れ, より慎重に経過を観察する必要があったといえる. 721

6 最終診断播種型 M. shigaense 感染症おわりに免疫抑制薬や生物学的製剤使用にあたっては, 初期症状が軽微あるいは非特異的であっても, 常に感染症の併発とその急激な増悪を念頭に置き, 丁寧な診察と適切迅速な検査により, 診断および治療にあたることが重要である. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1 ) Hoshino Y, Suzuki K : Differential diagnostic assays for discriminating mycobacteria, especially for nontuberculous mycobacteria : what does the future hold? Future Microbiol 10 : , ) Wagner D, Young LS : Nontuberculous mycobacterial infections : a clinical review. Infection 32 : , ) Horsburgh CR Jr, et al : Disseminated infection with Mycobacterium avium-intracellulare. A report of 13 cases and a review of the literature. Medicine(Baltimore)64 : 36 48, ) Nakanaga K, et al : Mycobacterium shigaense sp. Nov., a novel slowly growing scotochromogenic mycobacterium that produced nodules in an erythroderma patient with severe cellular immunodeficiency and a history of Hodgkin s disease. J Dermatol 39 : , ) Cui P, et al : Cutaneous Mycobacterium shigaense infection in immunocompetent woman, China. Emerg Infect Dis 19 : , ) American Thoracic Society : Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am Rev Respir Dis 142 : , ) 日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会, 日本呼吸器学会感染症結核学術部会 : 肺非結核性抗酸菌症診断に関する指針 2008 年. 結核 83 : , ) Sato M, et al : Usefulness of F-18 FDG PET/CT in the assessment of disseminated Mycobacteerium avium complex infection. Ann Nucl Med 23 : ,

症例掲載施設紹介大津赤十字病院血液免疫内科病棟病床数 :48 床 ( 無菌室 5 床簡易無菌室 6 床 ) 医師 : スタッフ6 名対象疾患白血病, 悪性リンパ腫, 多発性骨髄腫, 骨髄異形成症候群, 再生不良性貧血, 特発性血小板減少性紫斑病, 自己免疫性溶血性貧血, 原発性アミロイドーシス, 骨髄増殖性疾患, 原発不明癌,

7 症例掲載施設紹介大津赤十字病院血液免疫内科病棟病床数 :48 床 ( 無菌室 5 床簡易無菌室 6 床 ) 医師 : スタッフ6 名対象疾患白血病, 悪性リンパ腫, 多発性骨髄腫, 骨髄異形成症候群, 再生不良性貧血, 特発性血小板減少性紫斑病, 自己免疫性溶血性貧血, 原発性アミロイドーシス, 骨髄増殖性疾患, 原発不明癌, 精巣癌全身性エリテマトーデスをはじめとした自己免疫性疾患今年の造血幹細胞移植症例 ( 平成 27 年 1 月 ~ 8 月 ) 同種移植 9 例, 自家移植 8 例特色日本赤十字社の理念に基づき, 紹介患者は基本的に断りません. そのため, 血液内科病床は常に満床で, 他科病床を借り診療を行っている状態です. 白血病, 悪性リンパ腫, 多発性骨髄腫などの血液疾患に対する全身化学療法を主軸とし, 原発不明癌や精巣癌などの化学療法感受性の高い固形癌に対する化学療法や自己免疫疾患に対する免疫抑制療法など診療は多岐にわたります. また, 日本骨髄バンク移植認定施設として, 血縁移植非血縁移植臍帯血移植を精力的に施行しており, 近年他施設からの移植治療依頼症例も増加してきています. 研修内容当院は日本血液学会認定血液研修施設であり, 内科専門医, 血液専門医取得を目標の1つとし, 後期研修を行っています. 主に入院患者を担当し, その診断から治療までを通して血液診療に必要なスキルを体得していただきます. 白血病, 悪性リンパ腫, 多発性骨髄腫など多彩な症例の経験可能です. また, 地域病院の特性として不明熱などの初診患者を診療する機会も多く, 一般的な内科診断学の力も十分に養うことができます. 内科学会地方会, 近畿血液学会などでの演題発表の機会もできるだけ多く提供します. 文責 : 内藤大輔 723

Microsoft Word - todaypdf doc

Microsoft Word - todaypdf doc 2014 年 3 月 12 日放送非結核性坑酸菌症の診断と治療非結核性坑酸菌症の診断と治療国立病院機構近畿中央胸部疾患センター統括診療部長鈴木克洋非結核性抗酸菌とは非結核性抗酸菌とは結核菌以外の抗酸菌の総称で 2002 年までは非定型抗酸菌と呼ばれていました結核という病気が巨大な存在だったため結核菌以外の抗酸菌を非定型と呼んでいたわけですしかし抗酸菌全体を眺めると結核菌のみが異常でそれ以外の抗酸菌が普通だったので