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あきたけありの
5 years ago
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1 上原記念生命科学財団研究報告集, 25 (2011) 20. 第一級アルデヒドとアミン類の化学選択的酸化的アミド化反応の開発山田健一 Key words: アミド合成, カルベン触媒,NHC, 化学選択的反応, 官能基選択的反応京都大学大学院薬学研究科薬品合成化学分野緒言アミド結合はタンパク質, 抗生物質, 機能性高分子など様々な化合物に含まれる基本結合であり, 最重要かつ最も基本的な化学構造の1つといえる 1). 最も一般的な合成法は活性化されたカルボン酸誘導体とアミンとの縮合反応であるが, その他にもアミンやイミンの酸化反応, アミンとアルデヒド, もしくはアルコールとの酸化的カップリングなど数多くの合成法が開発されている 2). しかしながら, 複数の結合形成可能な部位のうちのどれか1つを選択的にアミド化する必要がある場合には保護基を利用するのが一般的であった. 我々は, ラジカルの不斉化活性化による触媒的不斉反応の開発を目指す有機触媒を用いる触媒的不斉ラジカル反応の開発研究中, 偶然高い化学選択性を持つアミド化反応を見いだした. 我々はその潜在的な有用性に注目し, 最適化と一般化を行なった. 方法結果および考察我々は既に tert-ドデカンチオールを水素移動触媒として用いるアシルラジカル環化反応を開発している 3). キラルカプトデイティブラジカルの発生を期待して, 本反応をキラルカルベン触媒存在下行なった. アルケナール 2 を触媒量のキラルカルベン前駆体 1a とトリエチルアミン存在下 V-40 をラジカル開始剤,tert-ドデカンチオールを水素移動触媒として用いてトルエン還流下反応させるとラセミ体のシクロペンタノン 3 が得られた (Scheme 1). 副生成物 4 が得られたことから,1a がチオールと反応してしまうことが分かった. そこでチオールの使用を避け, ベンゾイルパーオキシドをラジカル開始剤,N-ヒドロキシフタルイミド (NHPI) 4) を水素移動触媒として用いたところアルデヒドの酸化的アミド化が僅かながら進行し,N,N-ジエチルアミド 5 が 10% 収率で得られた. 1

2 Scheme 1. Attempted Asymmetric Radical Cyclization and Unexpected Amidation. トリエチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いてヒドロシンナムアルデヒド 6a と反応させたところ, 室温でもアミド 7a が得られた (Table 1,entry 1).NHPI を加えないとアミドの収率は低下し (entry 2),NHPI の代わりに 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) を加えて反応を行なうとアミドの収率は向上した (entry 3). ベンゾイルパーオキシドを1 当量用いても収率の改善は見られなかった (entry 4). ベンゾイルパーオキシドの代わりに N-クロロスクシイミド (NCS) を加えて反応を行なったところ収率が大幅に改善した (entry 5).N-ブロモスクシイミド (NBS) を用いても同程度の収率でアミドが得られたが (entry 6),N-ヨードスクシイミド (NIS) を用いると収率は著しく低下した (entry 7). トリエチルアミン存在下反応を行なうと収率が著しく向上した (entry 8). いくつかの代表的なカルベンを触媒に用いて反応を行なったところ,1a から発生するカルベンが最も優れた触媒であることが分かった (Fig. 1). インダン骨格の縮環していない 1b を用いた反応では中程度の収率で 7a が得られるものの,1c を用いた反応では収率が著しく低下した. 単環型のトリアゾリウム 1d, イミダゾリウム 1e, 1f, イミダゾリニウム 1g を用いるとアミドは全く得られず, 複雑な混合物を与えた. Table 1.Optimization of Reaction Conditions 2

3 Fig. 1. Structures of Carbene Precursors 1 and Yields of Amide 7a. 他の直鎖状アルデヒドでも同様にアミド化が進行した. すなわちヘキサナール 6b を用いて同条件下反応を行なうと収率 76% ながらアミド 7b が得られた. カルベン前駆体 1a, トリエチルアミン, および HOBt を加える前に予めアルデヒド, アミン, および NCS を 30 分間混合しておくと収率が 91% に向上した (Table 2, entry 2). ジエチルアミン以外のアミンからアミドを収率良く得るためにはプロリンを助触媒として用いる必要があることが分かった. すなわち, ジベンジルアミンを用いて entry 1 と同条件下 (method A) 反応させるとアミドの収率は 49% と低調であったものの, カルベン前駆体 1a, トリエチルアミン,HOBt, およびジベンジルアミンを加える前に予めアルデヒド,NCS, および触媒量のプロリンを反応させておくと収率が 75% に向上した (entry 3). 第一級アミンのベンジルアミンを用いる反応では, ベンジルアミンを6 時間かけて滴下すると収率良くアミド 7d が得られた (entry 4). アミンの塩酸塩を用いることも可能である. 対応する塩酸塩から Weinreb アミドや N-アシルアミノ酸が収率良く得られた (entries 5 and 6). アミノ酸部位は全くラセミ化しなかったが, ラセミ体のアミノ酸を用いて反応を行なっても, 両エナンチオマー間で反応速度の有為な差は観測されなかった. 3

4 Table 2 Substrate Scope 本アミド化反応は高い化学選択性で第一級アルデヒドをアミドに変換することが可能である分子内に第一級アルデヒドと芳香族アルデヒドもしくは第二級アルデヒドが共存する 6c 6d を反応させると第一級アルデヒド部位のみがアミド化された 7g, 7h が収率良く得られた Scheme 2 Scheme 2 Chemoselective Amidation. 以上より想定される反応機構を示す Scheme 3 まずジエチルアミンもしくはプロリンとのエナミン経由でアルデヒドの α 位がベンゾイルパーオキシドもしくは NCS によって酸化され α 位に脱離基 X が導入された中間体 A を生じる 5) 次にカルベンと A より生成する Breslow 中間体 B から X が脱離して C が生じる C の互変異性化によって生成するアシルトリアゾリウム D は HOBt との活性エステル E を経由してアミド化を受ける 6) 収率良くアミドを得るために HOBt の添加が重要であることおよびアミノ酸の両エナンチオマー間で反応速度に差がなかったことより D が直接アミド化される経路は主要な経路ではないことが示唆されるアルデヒド α 位のクロロ化 5)および α,α-ジクロロアルデヒドのアミド化 6)それぞれは類似反応が既に報告されているが今回見いだした反応はこれらの工程を同一フラスコ内で連続的に行なうことができ不安定な中間体を単離する必要がない点 α-クロロアミドではなく無置換のアミドが得られる点が特徴である 4

5 Scheme 3. Plausible Mechanism. 以上のように第一級アルデヒドに選択的な酸化的アミド化反応を見いだした. 今後は本反応の有用性の向上を目指すとともに, 触媒的不斉ラジカル反応の開発にも引き続き取り組みたい. 文献 1) Humphrey, J. M. & Chamberlin, A. R.:Chemical synthesis of natural product peptides: coupling methods for the incorporation of noncoded amino acids into peptides. Chem. Rev., 97: , ) Mohamed, M. A., Yamada, K. & Tomioka, K.:Accessing the amide functionality by the mild and lowcost oxidation of imine. Tetrahedron Lett., 50: , ) Yoshikai, K., Hayama, T., Nishimura, K., Yamada, K. & Tomioka, K.:Thiol-catalyzed acyl radical cyclization of alkenals. J. Org. Chem., 70: , ) Tsujimoto, S., Sakaguchi, S. & Ishii, Y.:Addition of aldehydes and their equivalents to electrondeficient alkenes using N-hydroxyphthalimide (NHPI) as a polarity-reversal catalyst. Tetrahedron Lett., 44: , ) Halland, N., Braunton, A., Bachmann, S., Marigo, M. & Jørgensen, K. A.:Direct organocatalytic asymmetric α-chlorination of aldehydes. J. Am. Chem. Soc., 126: , ) Vora, H. U. & Rovis, T.: Nucleophilic carbene and HOAt relay catalysis in an amide bond coupling:an orthogonal peptide bond forming reaction. J. Am. Chem. Soc., 129: ,

練習問題

生物有機化学練習問題 ( はじめに ) 1 以下の各問題中で反応機構を書けということは電子の流れを曲がった矢印を用いて説明せよということである単純に生成物を書くだけでは正答とはならない 2 で表される結合は立体異性体の混合物であることを表す 3 反応式を表す矢印 ( ) に書かれている試薬に番号が付いている場合 1. の試薬を十分に反応させた後に 2. の試薬を加えることを表す例えば