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2 効能 効果 対象患者の投与にあたって患者への説明投与可否判断投与開始時の投与の方法観察項目投与後の次サイクル投与開始時の注意事項重大な副作用その対策主な副作用とはじめに オキサリプラチン点滴静注液 サワイ ( 本剤 ) は 白金錯体系抗悪性腫瘍剤の一つであり がん細胞の DNA 合成阻害によって抗悪性腫瘍効果を発揮する薬剤です 本剤の用量制限毒性 (DLT) は末梢神経症状とされておりますが 重大な副作用にはショック等の過敏症 骨髄機能抑制などもあり 投与に際しては 患者の安全確保に十分注意する必要があります この適正使用ポケットガイドでは 本剤を適正に使用するための留意点や 特に注意すべき副作用とその対策について解説しています 最新の添付文書および本ガイドをご参照の上 適正かつ安全な本剤の使用をお願い致します 本ガイドが本剤適正使用のための一助となれば幸いです 十分な知識 経験のある医師による使用本剤投与後の骨髄機能抑制 間質性肺炎等は急激に重篤な状態に至り 最悪の場合は死に至ることもあります このため 本剤を含むがん化学療法は 緊急時に十分対応できる医療施設において 十分な知識 経験を持つ医師のもとで 本療法が適切と判断される症例についてのみ実施してください 患者への十分な説明と同意の取得治療開始にあたっては 患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し 同意を得てから治療を開始してください また 外来投与への移行に際しては 患者又はその家族に 本剤の副作用に関する十分な説明と自己管理に関する指導を徹底してください CONTENTS 投与スケジュールと注意事項 1 効能 効果 2 用法 用量 3 対象患者の選択について投与禁忌の患者 5 投与に注意を要する患者 ( 慎重投与 ) 6 投与にあたっての注意重要な基本的注意 7 相互作用 ( 併用注意 ) 8 その他の注意事項 9 患者への説明 10 投与開始時の投与可否判断一般状態 (PS:Performance Status) 11 主要臓器機能が十分保持されている患者 12 投与の方法投与時の注意 13 調製時の注意 13 投与レジメン 14 投与後の観察項目投与直後からの十分な観察 17 投与後の定期的な検査と臨床症状の観察 17 次サイクル投与開始時の注意事項投与可能条件 19 減量基準 ( 参考 ) 20 重大な副作用 26 主な副作用とその対策末梢神経症状 30 骨髄機能抑制 34 ショック アナフィラキシー 39 間質性肺炎 肺線維症 42 悪心 嘔吐 食欲不振 44 血管痛 45 体表面積換算表 ( 成人 ) 47 CTCAE v4.0jcog 抜粋 55 Drug Information 65 用法 用量選択についての注意

3 注意事項 P19 25 投与スケジュールと注意事項 本剤の使用に際しては 治療上の必要性を十分に検討の上 投与の可否を判断してください 効能 効果 本剤の使用に際しては 本剤の適応疾患 であることをご確認ください 投与中 効能 効果 P2 対象患者の選択について P5 6 投与にあたっての注意 P7 9 患者への説明 P10 投与開始時の投与可否判断 P11 12 投与の方法 P13 16 FOLFOX 法 ( LV 5FU 併用 ) CapeOX(XELOX) 法 (Cape 併用 ) SOX 法 (S1 併用 ) FOLFIRINOX 法 ( LV 5FU CPT11 併用 ) 抗がん剤の略号はP16 参照 投与後の観察項目 P17 18 重大な副作用 P26 29 主な副作用とその対策 休薬 P30 45 投与中 次サイクル投与開始時の 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌 結腸癌における術後補助化学療法 国内での結腸癌の術後補助化学療法に関する検討は行われていません 臨床試験の投与対象及び病期ごとの結果を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で 適応患者の選択を行ってください 治癒切除不能な膵癌 患者の病期 全身状態 UGT1A1 遺伝子多型等について 臨床成績 の項の内容を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で 適応患者の選択を行ってください 治癒切除不能な膵癌に対しては 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していません 胃癌 臨床成績 につきましては 添付文書をご参照ください 1 2

4 用法 用量 本剤はレボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法等との併用の場合に有用性が認められていますので 用法 用量を遵守してご使用ください また 本併用療法において致死的な転帰に至る重篤な副作用があらわれることがありますので 患者の状態を十分観察し 異常が認められた場合には 速やかに適切な処置を実施してください 用法 用量 効能 効果 A 法表面積 ) を1 日 1 回静脈内に2 時間で 他の抗悪性腫瘍剤との併用において 通常 成人にはオキサリプラチンとして 85mg/m 2 ( 体 点滴投与し 少なくとも13 日間休薬する これを1サイクルとして投与を繰り返す B 法表面積 ) を1 日 1 回静脈内に2 時間で 他の抗悪性腫瘍剤との併用において 通常 成人にはオキサリプラチンとして130mg/m( 2 体 点滴投与し 少なくとも20 日間休薬する これを1サイクルとして投与を繰り返す 結腸 直腸癌治癒切除不能な進行 再発 結腸癌術後補助化学療法 膵癌治癒切除不能 胃癌 用法 用量 用法 用量に関連する使用上の注意( 抜粋 ) 本剤の用法 用量は 臨床成績 の項の内容を熟知した上で 本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤に応じて選択してください 結腸癌の術後補助化学療法において レボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用では投与期間が 12 サイクル カペシタビンとの併用では 8 サイクルを超えた場合の有効性及び安全性は確立していません ( 投与経験がありません ) 胃癌の術後補助化学療法において カペシタビンとの併用では8サイクルを超えた場合の有効性及び安全性は確立していません ( 投与経験がありません ) 他社の国内臨床第 Ⅰ 相試験において 単剤では 130mg/m 2 ( 体表面積 ) の耐容性が認められていますが オキサリプラチンを単剤で用いた場合は その有用性は確立していません 他社の国内臨床第 Ⅰ/Ⅱ 相試験において オキサリプラチンは レボホリナート及びフルオロウラシルの急速静脈内投与法での併用療法は 耐容性が認められていますが その有用性は確立していません 臨床成績 につきましては 添付文書をご参照ください なお 患者の状態により適宜減量してください 投与方法は P13をご参照ください 体表面積換算表 P47 54 参照 3 4

5 対象患者の選択について 対象患者の選択について 投与禁忌の患者投与に注意を要する患者 ( 慎重投与 ) 禁忌 に該当する患者へ投与した場合 重篤な副作用が発現し 致命的な転帰に至るおそれがあります 禁忌 に該当する患者には投与しないようにしてください 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1 ) 機能障害を伴う重度の感覚異常又は知覚不全のある患者 末梢神経症状が増悪するおそれがある 2 ) 本剤の成分又は他の白金を含む薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 3 ) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 慎重投与 に該当する患者へ投与した場合 重篤な副作用が発現するおそれがありますので 本剤の投与が適切と判断される患者にのみ 慎重に投与してください 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 骨髄機能抑制のある患者骨髄機能抑制が増悪するおそれがあります 2) 感覚異常又は知覚不全のある患者末梢神経症状が増悪するおそれがあります 3) 重篤な腎機能障害のある患者腎機能が低下しているので 副作用が強くあらわれるおそれがあります 4) 心疾患を有する患者心疾患が増悪するおそれがあります 5) 感染症を合併している患者本剤の骨髄機能抑制作用により 感染症が増悪するおそれがあります 6) 水痘患者致命的な全身障害があらわれるおそれがあります 7) 高齢者一般に生理機能 ( 骨髄機能 肝機能 腎機能等 ) が低下しているので 副作用が強くあらわれるおそれがあります 8) 小児低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していません 5 6

6 投与にあたっての注意 投与にあたっての注意 重要な基本的注意 本剤の投与に際しては 以下の注意事項に留意して投与してください 1) 手 足や口唇周囲部等の感覚異常又は知覚不全 ( 末梢神経症状 ) が 本剤の投与直後からほとんど全例にあらわれる また 咽頭喉頭の絞扼感 ( 咽頭喉頭感覚異常 ) があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には減量 休薬等の適切な処置を行うこと 患者に対しては これらの末梢神経症状 咽頭喉頭感覚異常は 特に低温又は冷たいものへの曝露により誘発又は悪化すること 多くは本剤の投与毎にあらわれるが休薬により回復する場合が多いことを十分に説明するとともに 冷たい飲み物や氷の使用を避け 低温時には皮膚を露出しないよう指導すること 2) 末梢神経症状の悪化や回復遅延が認められると 手 足等がしびれて文字を書きにくい ボタンをかけにくい 飲み込みにくい 歩きにくい等の感覚性の機能障害 ( 外国では累積投与量 850mg/m 2 で 10% 1,020mg/ m 2 で 20% に認められたと報告されている ) があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 感覚性の機能障害があらわれた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行うこと 3 ) 骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあり ときに致命的な経過をたどることがあるので 定期的に臨床検査 ( 血液検査 肝機能検査 腎機能検査等 ) を行うなど 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行うこと 4) 腎障害患者では 本剤の限外ろ過血漿中白金のクリアランスが減少するが 限外ろ過血漿中白金濃度と臨床における安全性及び有効性との薬力学的関係は明確ではない このため腎障害のある患者に本剤を投与する場合には 観察を十分に行い 発現する副作用に対し て適切な処置を行うこと 5 ) 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等の重篤な過敏症状があらわれることがあり 重篤な過敏症状は本剤を複数回投与した後に発現する場合や 本剤の投与から数時間後に発現する場合があるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には直ちに中止し適切な処置を行うこと 6 ) 感染症 出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること 7 ) 悪心 嘔吐 食欲不振等の消化器症状がほとんど全例に起こるので 患者の状態を十分に観察し 適切な処置を行うこと 8) 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には 性腺に対する影響を考慮すること 9) 治癒切除不能な進行 再発の胃癌に本剤を使用する際には 関連文献 ( 医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書 : オキサリプラチン ( 切除不能進行 再発胃癌 ) 等 ) を熟読すること 相互作用 ( 併用注意 ) 本剤との併用により 薬理作用の増強や副作用が相互に増強する可能性があります 併用する際には患者状態を十分観察し 慎重に投与してください 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 骨髄機能抑制等を増強することがあるので 他の抗悪性腫瘍剤併用療法を行う場合に併用により殺細胞作は 患者の状態を十分用が増強される 放射線照射に観察し 必要に応じ て減量するか又は投与 間隔を延長する 7 8

7 投与にあたっての注意その他の注意事項 高齢者では一般に生理機能 ( 骨髄機能 肝機能 腎機能等 ) が低下しているので 用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与してください 本剤の過量投与時に予期される主な症状は 血小板減少等の骨髄機能抑制 末梢神経症状 悪心 嘔吐 下痢等があります 特定の解毒剤はありませんので 症状に応じた支持療法を行ってください 本剤のがん原性試験は実施していませんが 細菌を用いた復帰突然変異試験 ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験において陽性の結果が報告されていますので がん原性を有する可能性があります サルに単回静脈内投与した場合 投与後 QTc 延長や心筋壊死が観察されたとの報告があります 欧州などで実施された原発巣治癒切除後の Stage Ⅱ 又はⅢ の結腸癌を対象とした他社の第 Ⅲ 相臨床試験において 肝酵素上昇がオキサリプラチンとホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用療法 (FOLFOX4 法 ) の投与群で 57 %(629/1,108 例 ) ホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法 (LV5FU2 法 ) の投与群で 34%(379/1,111 例 ) アルカリホスファターゼ上昇が FOLFOX4 投与群で 42%(467/1,108 例 ) LV5FU2 投与群で 20%(222/1,111 例 ) と いずれも FOLFOX4 投与群で高頻度に発現することが報告されています 患者への説明 本剤を含むがん化学療法の開始にあたっては 患者又はその家族に治療法 有効性および危険性を十分説明し 同意を得てから投与を開始してください なお 患者への説明にあたっては 患者や家族の理解を助けるために オキサリプラチン点滴静注液 サワイ の治療を受ける患者さんへ をご活用いただき 禁忌事項 投与方法 副作用の症状や発現時期 その対応などについて十分な説明を行ってください オキサリプラチン点滴静注液 サワイ の治療を受ける患者さんへ 9 10

8 投与開始時の投与可否判断 投与開始時の投与可否判断 初回投与予定日 ( 投与前 24 時間以内 ) に血液検査を必ず実施 確認するとともに 患者の状態も把握してください また 禁忌 慎重投与 の各項目について確認した上で 本剤投与の可否を慎重に判断してください ( 対象患者の選択について (P5 6) 等の事項もご参照ください ) 一般状態 (PS:Performance Status) 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌の場合 PS 0~2の患者 結腸癌における術後補助化学療法の場合 PS 0~1の患者 治癒切除不能な膵癌 PS 0~1 の患者 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) の PS スコア 定義 全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える 肉体的に激しい活動は制限されるが 歩行可能で 軽作業や座っての作業は行うことができる 例 : 軽い家事 事務作業 歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の 50% 以上はベッド外で過ごす 限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の 50% 以上をベッドか椅子で過ごす 全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす Common Toxicity Criteria, Version2.0 Publish Date April 30, 1999 [JCOGホームページ ( より ] 主要臓器機能が十分保持されている患者 本剤を投与する症例の選択は慎重に行い 投与直前には必ず臨床検査を実施し 可能な限り以下の基準を満たしていることを確認してください 検査値の目安 ( 結腸 直腸癌 ) 項目 対象 適切なインフォームドコンセントに基づき 患者本人から同意が得られている 重篤な合併症を有さない 術後合併症から回復している ( 結腸癌術後補助化学療法の場合 ) 検査値の目安 ( 膵癌 ) 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌 / 結腸癌術後補助化学療法 白血球数 3,500/mm 3 超 血小板数 100,000/mm 3 超 総ビリルビン AST(GOT) ALT(GPT) 血清クレアチニン 項目 対象 2.0mg/dL 未満 100 IU/L 未満 施設基準値上限以下 治癒切除不能な膵癌 好中球数 2,000/mm 3 以上 血小板数 100,000/mm 3 以上 総ビリルビン 下痢 ( 水様便を含む ) UGT1A1 遺伝子多型 ; ホモ (UGT1A1 * 6/ * 6 UGT1A1 * 28/ * 28) 又はダブルヘテロ (UGT1A1 * 6/ * 2 8 ) 接合体 施設基準値上限以下かつ黄疸を認めない 認めない もたない Okusaka T, et al. Cancer Sci 105(10): , を元に作表 11 12

9 投与の方法 投与の方法 投与時の注意 1) 投与方法本剤を5% ブドウ糖注射液に注入し 250 ~500mLとして 静脈内に点滴投与してください 2) 投与経路本剤は必ず希釈した後 点滴静脈内投与とし 皮下 筋肉内には投与しないでください 3) 投与時 1 本剤は希釈後 できるだけ速やかに投与してください 2 静脈内投与に際し 薬液が血管外に漏れると 注射部位に硬結 壊死を起こすことがあるので 薬液が血管外に漏れないように慎重に投与してください 投与レジメン 代表的な投与例を以下に紹介します なお 本剤投与により悪心 嘔吐 食欲不振などの消化器症状があらわれることがありますので 5HT3 受容体拮抗剤 デキサメタゾンなどによる支持療法 ( 前処置 ) が推奨されます FOLFOX 法 ( LV/5FU/LOHP) 抗がん剤の略号は P16 参照 1 FOLFOX4 法 第 1 日目第 2 日目第 3 日目 4 14 スタート 5FU 400mg/m 2 急速静注 LV 5FU LV 100mg/m 2 600mg/m 2 持続静注 100mg/m 2 5FU 400mg/m 2 急速静注 5FU 600mg/m 2 持続静注 調製時の注意 1 本剤は 15 以下で保存した場合 結晶を析出することがあります 析出した場合は振盪するなどして 溶解させた後に使用してください 2 本剤は細胞毒性を有するため 調製時には手袋を着用し 皮膚 眼 粘膜に薬液が付着した場合には 直ちに多量の流水でよく洗い流してください 3 本剤は錯化合物であるため 他の抗悪性腫瘍剤とは混合調製しないようにしてください 4 本剤は塩化物含有溶液により分解するため 生理食塩液等の塩化物を含む輸液との配合を避けてください 5 本剤は塩基性溶液により分解するため 塩基性溶液との混和あるいは同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないようにしてください 6 本剤のような白金化合物は アルミニウムとの接触により分解することが報告されているため 本剤の調製時あるいは投与時にアルミニウムが用いられている機器 ( 注射針等 ) は使用しないようにしてください LOHP 85mg/m 2 2 時間 22 時間 2 時間 22 時間 2 mfolfox6 法 2 時間 46 時間 休薬 2 週間を 1 サイクルとして繰り返す 第 1 日目 第 2 日目 第 3 日目 FU 400mg/m 2 スタート 急速静注 LV 200mg/m 2 LOHP 85mg/m 2 5FU 2,400mg/m 2 持続静注 休薬 2 週間を 1 サイクルとして繰り返す 13 14

10 投与の方法 投与の方法 CapeOX(XELOX) 法 (Cape/LOHP) 略号 LOHP Cape LOHP : オキサリプラチン 5FU : フルオロウラシル LV : レボホリナートカルシウム Cape : カペシタビン S1 : テガフール ギメラシル オテラシルカリウム CPT11 : イリノテカン塩酸塩水和物 SOX 法 (S1/LOHP) LOHP S1 FOLFIRINOX 法 ( LV/5FU/CPT11/LOHP) 5FU LOHP LV 5FU CPT

11 投与後の観察項目 投与直後からの十分な観察本剤投与後数分以内に 発疹 瘙痒 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等を伴うショック アナフィラキシーが発現することがあります 本剤の投与直後から患者の状態を十分に観察し 過敏症状 ( 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等 ) が認められた場合には 本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行ってください また 回復後は本剤を再投与しないでください 投与後の定期的な検査と臨床症状の観察 投与後の観察項目異常を認めた場合 本剤の休薬 減量を検討(P20 25 参照 ) 症状改善 回復のための治療 *: 治癒切除不能な膵癌に対して本剤を含む併用療法 (FOLFIRINOX 法 ) を行う場合は 頻回に ( 少なくとも2~ 3 日に1 回 ) 血液検査を実施するとともに発熱性好中球減少症に注意してください 特に 投与 8 日目 (day8) の血液検査は必ず実施して好中球数を確認するようにしてください 本剤投与後には 骨髄機能抑制 間質性肺炎等の重篤な副作用が発現し ときに致命的な経過をたどることがあります 副作用の早期発見と 発現後の速やかな処置 対応をとるために 定期的な臨床検査 * ( 血液検査 肝機能検査 腎機能検査等 ) を行うなど 患者の状態を十分に観察してください 特に骨髄機能抑制 発熱 出血傾向等の異常が認められた場合には 減量 休薬 中止等の適切な処置を行ってください 臨床症状 患者状態神経系 : 末梢神経症状 ( 手 足や口唇周囲部の感覚異常又は知覚不全 ) 咽頭喉頭の絞扼感呼吸器系 : 間質性肺炎 肺線維症 ( 発熱 咳嗽 呼吸困難等 ) 血液系 : 発熱 ( 感染症 ) 出血 貧血等消化器系 : 悪心 嘔吐 下痢 口内炎 食欲不振等臨床検査血液系 : 好中球数 白血球数 血小板数 リンパ球数 ヘモグロビン量肝機能系 : 総ビリルビン値 AST(GOT) ALT(GPT) 腎機能系 : 血清クレアチニン値 尿素窒素 (BUN) 17 18

12 次サイクル投与開始時の注意事項 次サイクル投与開始時の注意事項 患者の状態により 以下の 投与可能条件 減量基準 を参考に 投与中止や投与量の減量を検討してください 投与可能条件投与予定日に確認し 下記の条件が満たされない場合は 回復するまで投与を延期してください また 下痢 ( 水様便 ) 感染症等の有無 総ビリルビン値上昇( 黄疸 ) 等についても確認の上 投与の延期などを検討してください 投与予定日の検査値 減量基準 ( 参考 ) FOLFOX4 法 有害事象 前回の投与後 最悪時に好中球数 500/mm 3 未満血小板数 50,000/mm 3 未満消化器系の有害事象が注 1) Grade3 以上 ( 予防的治療の施行にもかかわらず 発現 ) のいずれかの有害事象が発現 減量方法 オキサリプラチンフルオロウラシル 20% 減量 65mg/m 2 注 2) (300mg/m 2 の急速静脈内投与又は 75mg/m 2 注 3) 及び 500mg/m 2 のに減量 22 時間持続静注 ) 好中球数 1,500/mm 3 以上 血小板数 75,000/mm 3 以上 末梢神経症状 Grade2 以下 P33 参照 上記の有害事象の発現に当てはまらない場合は 治療を継続してください 注 1) 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌 の場合は NCI CTC version2.0(1998 年 ) 結腸癌における術後補助化学療法 の場合は NCICTC version1(1982 年 ) 注 2) 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌 の場合注 3) 結腸癌における術後補助化学療法 の場合 mfolfox6 法前回の投与後に発現した有害事象により判断し 次回投与量を減量してください オキサリプラチンフルオロウラシル急速静注 フルオロウラシル持続静注 初回基準量 85mg/m 2 400mg/m 2 2,400mg/m 2 レベル 1 65mg/m 2 300mg/m 2 2,000mg/m 2 レベル 2 50mg/m 2 200mg/m 2 1,600mg/m

13 次サイクル投与開始時の注意事項 次サイクル投与開始時の注意事項 CapeOX(XELOX) 法 有害事象 * 程度 オキサリプラチン カペシタビン減量 血小板減少 50,000/mm 3 未満 1 回目発現時 : 好中球減少 1,000/mm 3 未満 100mg/m 2 に減量 減量 発熱性好中球減少 非血液毒性 感覚性神経毒性 Grade3 以上 Grade3 以上 Grade2 以上コースを超えて継続する Grade2 7 日以上継続する Grade3 コースを超えて継続する Grade3 2 回目発現時 : 85mg/m 2 に減量 1 回目発現時 : 100mg/m 2 に減量 2 回目発現時 : 85mg/m 2 に減量 中止 減量 減量 カペシタビン投与に起因するGrade2 以上の非血液毒性が発現した場合は Grade1 以下に回復するまで休薬 減量して投与を再開してください *CTCAE v3.0 SOX 法 有害事象 * 程度 オキサリプラチン S1 白血球減少 1,000/mm 3 未満 減量 減量 好中球減少 500/mm 3 未満又は day22 に 1,500/mm 3 未満の場合 減量 減量 75,000/mm 3 未満又は 血小板減少 day22 に 75,000/mm 3 以上減量 100,000/mm 3 未満の場合 50,000/mm 3 未満 減量 発熱性好中球減少 Grade3 以上 減量 減量 下痢 Grade3 以上 減量 *CTCAE v3.0 S1: テガフール ギメラシル オテラシルカリウム [ 減量方法 ] オキサリプラチン 初回基準量 130mg/m 2 100mg/m 2 レベル 1 100mg/m 2 75mg/m 2 レベル 2 75mg/m 2 50mg/m

14 次サイクル投与開始時の注意事項 次サイクル投与開始時の注意事項 FOLFIRINOX 法下表のいずれかの程度に該当する副作用が発現した場合は 該 当する毎に 以下の減量方法に従って投与レベルを 1 レベル 減量してください ( 次頁 減量時の投与量 参照 ) グレード分類は CTCAE v4.0(2009 年 ) に基づいて記載しています 注 1) 副作用 好中球減少 下痢 血小板減少 総ビリルビン注 3) 上昇 粘膜炎 手足症候群 末梢神経 1) 症状 程度 以下のいずれかの条件を満たす場合 1) 2 サイクル目以降の投与可能条件 を満たさず投与を延期 2)500/mm 3 未満が 7 日以上持続 3) 感染症又は下痢を併発し かつ 1,000/mm 3 未満 4) 発熱性好中球減少症 発熱 (38 以上 ) を伴う 注 2) Grade3 以上 以下のいずれかの条件を満たす場合 1) 2 サイクル目以降の投与可能条件 を満たさず投与を延期 2)50,000/mm 3 未満 2.0mg/dL 超 3.0mg/dL 以下 3.0mg/dL 超 Grade3 以上 投与当日の程度が Grade2 投与当日の程度が Grade3 Grade4 オキサリプラチン [ LOHP ] 減量方法イリノテカン塩酸塩水和物 [ CPT11 ] CPT11 を優先的に減量 CPT11 の投与レベルが LOHP の投与レベルより低い場合は CPT11 と同じ投与レベルになるまで LOHP を減量する 投与レベルがレベル 3 に達した場合 当該薬剤は投与を中止すること LOHP を優先的に減量 LOHP の投与レベルが CPT11 の投与レベルより低い場合は LOHP と同じ投与レベルになるまで CPT11 を減量する 投与レベルがレベル 3 に達した場合 当該薬剤は投与を中止すること 減量 (65mg/m 2 ) 休薬注 4) ( 回復後 65mg/m 2 に減量 ) 中止 減量 (120mg/m 2 ) 減量 (90mg/m 2 ) フルオロウラシルフルオロウラシル ( 急速 ) ( 持続 ) 中止 中止 減量 減量 注 1) 複数の副作用が発現した場合は 薬剤毎に減量が最大となる基準を適用してください 例 : LOHP CPT11 が同じ投与レベルの時に 上記の程度に該当する好中球減少及び血小板減少が発現した場合は LOHP 及び CPT11 の両方の投与レベルを 1 レベル減量する 例 : CPT11 が 180mg/m 2 の時に上記の程度に該当する好中球減少及び総ビリルビン上昇 (2.5mg/dL) が発現した場合は CPT11 を 120mg/m 2 に減量する 注 2)Grade3 以上の下痢が発現した場合は 患者の状態に応じて CPT11 の減量を考慮してください 注 3) 総ビリルビン上昇の病態や回復の状況を考慮し CPT11 の減量又は本療法の中止を検討してください 注 4)LOHP を休薬し 本療法を継続することができます Grade2 以下へ回復後 65mg/m 2 に減量の上 LOHP 投与を再開してください 1)Okusaka T, et al. Cancer Sci 105(10): ,

15 次サイクル投与開始時の注意事項 減量時の投与量 1) 全ての薬剤を1レベル減量しないように注意してください ( 複数の副作用発現時を除く ) 投与レベル オキサリプラチン イリノテカン塩酸塩水和物注 1) フルオロウラシル 急速静注 持続静注 レボホリナート注 2) カルシウム レベル 0 ( 初回投与量 ) 85mg/m2 180mg/m 2 400mg/m 2 2,400mg/m 2 200mg/m 2 レベル 1 65mg/m 2 150mg/m 2 中止 1,800mg/m 2 レベル 2 50mg/m 2 120mg/m 2 1,200mg/m 2 レベル 3 中止中止中止 注 1) 前サイクルの投与後に 総ビリルビン値 3.0mg/dL 超を認めた場合は 減量基準に従いイリノテカン塩酸塩水和物を 90mg/m 2 に減量してください 注 2) レボホリナートカルシウムは減量しないでください ただし フルオロウラシルの急速静注と持続静注のいずれもが中止となった場合には レボホリナートカルシウムも中止してください 1 )Okusaka T, et al. Cancer Sci 105(10): , 重大な副作用 末梢神経症状 : 手 足や口唇周囲部等の感覚異常又は知覚不全 ( 末梢神経症状 ) が本剤の投与直後からほとんど全例にあらわれます また 咽頭喉頭の絞扼感 ( 咽頭喉頭感覚異常 ) があらわれることがあるため 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には減量 休薬等の適切な処置を行ってください なお 患者に対しては これらの末梢神経症状 咽頭喉頭感覚異常は 特に低温又は冷たいものへの曝露により誘発又は悪化すること 多くは本剤の投与毎にあらわれるが休薬により回復する場合が多いことを十分に説明するとともに 冷たいものを飲食しない 皮膚を露出しないなど 寒冷刺激を避けるように指導してください 末梢神経症状の悪化や回復遅延が認められると 文字を書きにくい ボタンをかけにくい 飲み込みにくい 歩きにくい等の感覚性の機能障害 ( 外国では累積投与量 850mg/ m 2 で 10% 1,020mg/m 2 で 20% に認められたと報告されています ) があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 感覚性の機能障害があらわれた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行ってください ショック アナフィラキシー : 発疹 瘙痒 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等を伴うショック アナフィラキシーがあらわれることがあるので 観察を十分に行い 過敏症状 ( 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等 ) が認められた場合には 投与を直ちに中止し適切な処置を行ってください なお 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等の重篤な過敏症状は本剤を複数回投与した後に発現する場合や 本剤の投与から数時間後に発現する場合があるので 患者の状態を十分に観察するようにしてください 25 26

16 重大な副作用 重大な副作用 間質性肺炎 肺線維症 : 間質性肺炎 肺線維症があらわれることがあるので 発熱 咳嗽 呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し 異常が認められた場合には投与を中止し 胸部 X 線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行ってください 骨髄機能抑制 : 汎血球減少 血小板減少 白血球減少 好中球減少 発熱性好中球減少症 貧血等の重篤な骨髄機能抑制があらわれることがあり ときに致命的な経過をたどることがあるので 定期的に臨床検査 ( 血液検査 肝機能検査 腎機能検査等 ) を行ってください また 感染症 出血傾向の発現又は増悪の有無等 患者の状態を十分に観察してください これらに異常が認められた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行ってください 溶血性尿毒症症候群 : 血小板減少 溶血性貧血 腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群があらわれることがあるので 定期的に血液検査及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 薬剤誘発性血小板減少症 : 免疫学的機序を介した血小板減少症があらわれることがあるので 紫斑 鼻出血 口腔粘膜出血等の症状を十分に観察し 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 溶血性貧血 : 免疫学的機序を介したクームス試験陽性の溶血性貧血があ らわれることがあるので 黄疸等の症状を十分に観察し 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 視野欠損 視野障害 視神経炎 視力低下 : 視野欠損 視野障害 視神経炎 視力低下等の視覚障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 血栓塞栓症 : 血栓塞栓症があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 心室性不整脈 心筋梗塞 : 心室性不整脈 心筋梗塞があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 肝静脈閉塞症 : 肝静脈閉塞症 (VOD) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行ってください また 肝静脈閉塞症等の肝障害による門脈圧亢進 脾腫 血小板減少症の発症に注意してください 急性腎不全 : 間質性腎炎 尿細管壊死等により 急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 腎機能検査値 (BUN 血清クレアチニン値等) に異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 27 28

17 重大な副作用 白質脳症 ( 可逆性後白質脳症症候群を含む ): 白質脳症 ( 可逆性後白質脳症症候群を含む ) があらわれることがあるので 歩行時のふらつき 構音障害 ( 舌のもつれ ろれつが回らない ) 痙攣 頭痛 錯乱 視覚障害等が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 高アンモニア血症 : 意識障害を伴う高アンモニア血症があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 横紋筋融解症 : 横紋筋融解症があらわれることがあるので 観察を十分に行い 筋肉痛 脱力感 CK(CPK) 上昇 血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には 投与を中止し 適切な処置を行ってください また 横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意してください 難聴 : 難聴 耳鳴等があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行ってください 感染症 : 肺炎 敗血症等の感染症があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行ってください 主な副作用とその対策 末梢神経症状 本剤投与による末梢神経症状は最も多く認められる副作用であり 本剤の用量制限毒性 (DLT) です 本剤による末梢神経症状は 急性および慢性 持続性の 2 つのタイプが知られています 神経症状の特徴 部位 急性症状 手 足 口唇周囲部 咽頭喉頭 慢性 持続性症状 四肢末梢 誘因寒冷刺激 症状 発現機序 回復 発現 外国データ しびれ感 感覚性機能障害 ( 文字が書きにくい ボタ 異常感覚(85 95%) ンをかけにくい 飲み込み 咽頭喉頭の絞扼感 感にくい 歩きにくい ) 覚異常 (1~2%) 感覚性運動失調 ( 症状が高度の場合 ) 神経細胞の細胞膜にて oxalate と Ca がキレートを形成して Na チャネル流入を阻害する 休薬により回復する場合が多い 投与毎に発現 後根神経節細胞にオキサリプラチンが蓄積し 細胞の代謝や軸索原形質輸送が障害される 中止により 80% の症例が一部症状改善 40% の症例が 6 ~ 8 ヵ月後に回復 850mg/m 2 で10% に発現 1,020mg/m 2 で20% に発現 重篤副作用疾患別対応マニュアル 末梢神経障害 肝機能障害 : AST(GOT) 上昇 ALT(GPT) 上昇 ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行ってください 29 30

18 主な副作用とその対策 主な副作用とその対策 急性症状の対策患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には減量 休薬等の適切な処置を行ってください 患者に対しては これらの末梢神経症状 咽頭喉頭感覚異常は 特に低温又は冷たいものへの曝露により誘発又は悪化すること 多くは本剤の投与毎にあらわれるが休薬により回復する場合が多いことを十分に説明するとともに 冷たいものを飲食しない 皮膚を露出しないなど 寒冷刺激を避けるように指導してください [ 対処法 ]( 患者向け指導箋もご利用ください ) 慢性 持続性症状の対策患者の状態を十分に観察し 感覚性の機能障害があらわれた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行ってください 薬剤中止により80% の症例では一部症状の改善がみられ 40% の症例で6~8ヵ月後には完全に回復します 重篤副作用疾患別対応マニュアル 末梢神経障害 末梢神経症状発現時の減量基準 Grade2 以下へ回復後 1 段階減量の上 オキサリプラチン投与を再開してください 防寒や保温を心がける ( 特に寒い時期 ) 以下の点を患者に伝える 本剤投与中 ~ 投与後 5 日間くらいは 低温への曝露を避ける 冷たいものの飲食を避ける 冷たい空気 ( 外気やエアコンの冷気など ) に直接あたらない 冷たいものを素手で触らない 必要時には手袋を着用する 手足や口周囲にしびれを感じた場合には すぐに温める FOLFOX4 法 mfolfox6 法 CapeOX 法 神経系障害末梢性感覚ニューロパチー (CTCAE v4.0) Grade 減量不要 減量不要 減量不要 65mg/m 2 に減量 65mg/m 2 に減量 コースを超えて継続する 1 回目発現時 : 100mg/m 2 に減量 2 回目発現時 : 85mg/m 2 に減量 休薬 休薬 7 日以上継続する 1 回目発現時 : 100mg/m 2 に減量 2 回目発現時 : 85mg/m 2 に減量 コースを超えて継続する中止 中止 中止 中止 SOX 法 減量不要 100mg/m 2 の場合 : 75mg/m 2 に減量 130mg/m 2 の場合 : 100mg/m 2 に減量 休薬 中止 FOLFIRINOX 法 減量不要 65mg/m 2 に減量 休薬 中止 31 32

19 主な副作用とその対策 主な副作用とその対策 神経系障害の評価 (CTCAE v4.0jcog) 錯感覚 末梢性運動ニューロパチー 末梢性感覚ニューロパチー Grade 軽度の症状がある 症状がない ; 臨床所見または検査所見のみ ; 治療を要さない 症状がない ; 深部腱反射の低下または知覚異常 中等度の症状がある ; 身の回り以外の日常生活動作の制限 中等度の症状がある ; 身の回り以外の日常生活動作の制限 中等度の症状がある ; 身の回り以外の日常生活動作の制限 高度の症状がある ; 身の回りの日常生活動作の制限 高度の症状がある ; 身の回りの日常生活動作の制限 ; 補助具を要する 高度の症状がある ; 身の回りの日常生活動作の制限 生命を脅かす ; 緊急処置を要する 生命を脅かす ; 緊急処置を要する 死亡 死亡 骨髄機能抑制本剤投与による骨髄機能抑制は 減量 休薬 GCSFの投与 血小板等の輸血などで対応可能な場合もありますが 他の抗悪性腫瘍剤や放射線照射との併用により増強されることがあります それに伴い感染症や出血傾向の発現 増悪に十分注意することが必要です 症状および処置 対策 感染症一般にがん患者は免疫機能が低下していることが多く 高齢 栄養不足 手術 放射線治療等により易感染状態にあります 抗がん剤投与後の白血球 好中球減少により さらに感染症は発現しやすく かつ 治りにくくなるため がん化学療法における感染症対策は非常に重要です 出血傾向骨髄機能抑制に基づく血小板減少により 出血が起こりやすくなり 腫瘍等からの大量出血の危険性が増大すると考えられます 減量 休薬の目安 P20 25 参照 33 34

20 主な副作用とその対策 主な副作用とその対策 好中球減少時の対策白血球 好中球の減少を早期に確認し 必要に応じてGCSF の投与など適切な処置を行ってください GCSF 投与 ( 参考 ) 発熱性好中球減少症 (FN) に対する初期治療アルゴリズム FN 患者に対する初期治療 ( 経験的治療 ) 発熱 : 窩温 37.5 好中球減少 :<500/μL または <1,000μL で 48 時間以内に <500/μL になると予測される 1 コース目 通常 がん化学療法により好中球数 1,000/mm 3 未満で発熱 ( 原則として 38 以上 ) を伴う場合 あるいは好中球数 500/mm 3 未満が観察された時点から投与を開始してください 感染巣がないか症状の問診 診察 血算 白血球分画 血清生化学検査 静脈血培養 (2 セット ) 必要に応じて胸部 X 線 真 検尿 2 コース目以降 感染症の予防 好中球数 1,000/mm 3 未満で発熱 ( 原則として 38 以上 ) あるいは好中球数 500/mm 3 未満を認めた場合に 以降のコースでは好中球数が 1,000/mm 3 未満が観察された時点から投与を開始してください 好中球数が 5,000/mm 3 以上に達した場合は投与を中止してください 状況に応じて含嗽 手洗いの励行といった感染症予防対策を行ってください 感染症の治療 感染症が発現した場合は 原因菌の検索を行い 原因菌が特定されるまでの間は経験的治療もしくは広範な抗菌スペクトルを有する抗菌力の強い抗菌剤を選択してください 原因菌の特定後すぐに適切な抗菌剤を再選択してください 参考 がん化学療法施行後の好中球減少に伴う発熱は発熱性好中球減少症と呼ばれ 危険な合併症です 発熱性好中球減少症の発症時には 患者が高リスクなのか低リスクなのかを判定し リスクに応じた初期治療を行ってください ( 次頁のアルゴリズム参照 ) キノロンの予防投与なし 低リスク [ 患者側の要因 ] 消化管の吸収に問題なく内服可能 介 者がいる 緊急時に来院する 通手段がある [ 病院側の要因 ] 急変時に常時対応可能な外来診療体制が整 されている 外来で経口抗菌薬治療 シプロフロキサシン クラブラン酸 アモキシシリン 治療初期は十分な観察を行う MASCC スコア で評価 21 点以上 キノロンの予防投与あり 静注治療を必要とする明らかな感染症 消化器症状のため内服困難 入院で静注抗菌薬治療 20 点以下 次頁参照 高リスク 抗 菌作用を持つ βラクタム薬 ( 単剤 ) を経静脈投与 1 施設での臨床分 菌の感受性を考慮して薬剤を選択する 臨床所見 画像 培養結果に基づいて適正な抗菌薬を併用する 血行動態が不安定 蜂窩織炎を合併 MRSA など薬剤耐性グラム陽性菌感染症が疑われる場合は抗 MRSA 薬を併用 敗血症性ショック 肺炎 感染を合併した重症例ではアミノグリコシドまたはキノロンを併用 1: セフェピム メロペネム タゾバクタム ピペラシリン セフタジジムなど 日本臨床腫瘍学会編 : 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン, p.ix, 2012, 南江堂 より許諾を得て転載

21 主な副作用とその対策 主な副作用とその対策 MASCC スコア 項目 臨床症状 ( 下記 * 印 3 項の内 1 項を選択 ) * 無症状 * 軽度の症状 * 中等度の症状 スコア 血圧低下なし 貧血発現時の対策ヘモグロビン減少の度合いと疲労感などの臨床症状を勘案しながら適宜輸血を行ってください 骨髄抑制関連症状の評価 (CTCAE v4.0jcog) Grade 慢性閉塞性肺疾患なし 4 固形癌であるあるいは造血器腫瘍で真菌感染症の既往がない 4 白血球減少 < 施設基準値下限 3,000/mm 3 <3,000 2,000/mm 3 <2,000 1,000/mm 3 < 1,000/mm 3 脱水症状なし 3 外来管理中に発熱した患者 3 60 歳未満 (16 歳未満には適用しない ) 2 スコアの合計は最大 26 点 21 点以上を低リスク症例 20 点以下を高リスク症例とする 日本臨床腫瘍学会編 : 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン, p.4, 2012, 南江堂 より許諾を得て転載. 血小板減少時の対策 血小板減少により出血が起こりやすくなり 腫瘍等からの大量出血の危険性が増大すると考えられるため 重篤な血小板減少を認めた場合には必要に応じて血小板輸血 凝固因子の補充療法等を行ってください 好中球数減少 発熱性好中球減少症 血小板数減少 < 施設基準値下限 1,500/mm 3 <1,500 1,000/mm 3 < 施設基準値下限 75,000/mm 3 <75,000 50,000/mm 3 <1, /mm 3 <500/mm 3 好中球数 <1,000/mm 3 で かつ 1 回でも38.3 生命を脅かす ; を超える 緊急処置を要死亡または1 時間するを超えて持続する38 以上の発熱 <50,000 25,000/mm 3 <25,000/mm 3 貧血 ヘモグロビン < 施設基準値下限 10.0g/dL ヘモグロビン < g/dL ヘモグロビン <8.0g/dL; 輸血を要する 生命を脅かす ; 緊急処置を要死亡する 37 38

22 主な副作用とその対策 主な副作用とその対策 ショック アナフィラキシー本剤投与によるショック アナフィラキシーは 発現頻度は高くはないものの 重篤な経過をたどる可能性があるため 本剤投与に際しては十分に注意してください また 最初の数回で発現せず 本剤の投与から数時間後に発現する場合や本剤を複数回投与した後に発現する場合がありますので 毎投与時に慎重に患者の観察を行ってください 参考 : アナフィラキシーの治療手順 アナフィラキシーが疑われたら 直ちにABCDEアプローチを行い以下の様な手順で治療する A: 気道 B: 呼吸 C: 循環 D: 意識 E: 脱衣 皮膚 消化器症状 全身紅斑 蕁麻疹 悪心 嘔吐 腹痛 H1 受容体拮抗薬内服又は点滴 症状および処置 対策本剤に対する急性の過敏反応により 蕁麻疹などの皮膚症状や 消化器症状 呼吸困難などの呼吸器症状 そして意識障害等が発現することがあります 過敏症状 ( 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等 ) が認められた場合には 投与を直ちに中止し適切な処置を行ってください 意識状態の確認と気道の確保 酸素投与 SpO2 の確認を行ってください 必要があれば動脈血酸素分圧を測定し 血管確保と血圧測定を行ってください その後 状況に応じて補液 ステロイド剤 昇圧剤 H1 受容体拮抗剤 気管支拡張剤による治療を行ってください 呼吸症状 喘鳴 嗄声 1 1. アドレナリン筋肉注射 mL( 小児 0.01mg/ kg 最大 0.3mg) 2. 酸素投与 ( マスク 6 8/ 分 ) 3. ステロイド剤点滴 Hydrocortisone mg( 小児 :5mg/kg) 又は Methylprednisolone 40mg( 小児 :1mg/kg) を 6 8 時間間隔 4.H1 受容体拮抗薬点滴 5. ネブライザー (β 2 刺激薬 ) 6. 呼吸不全時 気管内挿管又は気管切開 循環器症状 動悸 冷汗 血圧低下 意識障害 注意 : β 遮断薬内服時 アドレナリンの代わりにグルカゴン 1 5mg(20 30μg/kg 5 分以上 ) 静注 以後 5 15μg/ 分で持続点滴する に加えて 1. 急速輸液 ( 最初の 5 分間は 生理食塩水 5 10mL/kg で点滴静注 ) 後 リンゲル液に変更 収縮期血圧 90mmHg を保つようにする 分間隔でアドレナリン筋肉注射 mg 又は 0.1mg/mL を 5 分以上かけて緩徐に静注 3. ドパミン製剤 (2 20μg/kg/ 分 ) 重篤副作用疾患別対応マニュアル アナフィラキシー

23 主な副作用とその対策 主な副作用とその対策 過敏症状の評価 (CTCAE v4.0jcog) アレルギー反応 アナフィラキシー 注入に伴う反応 Grade 一過性の潮紅または皮疹 ; <38 の薬剤熱 ; 治療を要さない 治療または点滴の中断が必要 ただし症状に対する治療 ( 例 : 抗ヒスタミン薬 NSAIDs 麻薬性薬剤 ) には速やかに反応する ; 24 時間の予防的投薬を要する 軽度で一過性の反応 ; 点滴の中断を要さない ; 治療を要さない 治療または点滴の中断が必要 ただし症状に対する治療 ( 例 : 抗ヒスタミン薬 NSAIDs 麻薬性薬剤 静脈内輸液 ) には速やかに反応する ; 24 時間の予防的投薬を要する 遷延 ( 例 : 症状に対する治療および / または短時間の点滴中止に対して速やかに反 応しない ); 一度改善しても再発する ; 続発症 ( 例 : 腎障害 肺浸潤 ) により入院を要する 生命を脅かす ; 緊急処死亡置を要する 蕁麻疹の有無によらず症状のある気管支痙攣 ; 非経口生命を脅か的治療を要す ; 緊急処死亡する ; アレル置を要するギーによる浮腫 / 血管性浮腫 ; 血圧低下 遷延 ( 例 : 症状に対する治療および / または短時間の 点滴中止に対して速やかに反応しない ); 一度改善しても再発する ; 続発症により入院を要する 生命を脅かす ; 緊急処死亡置を要する 間質性肺炎 肺線維症本剤投与による間質性肺炎 肺線維症 ( 以下 間質性肺炎等 ) は 発現頻度は高くはないものの 重篤な経過をたどる可能性があるため 本剤投与に際しては十分に注意してください 症状および処置 対策自覚症状としては 咳 ( 特に乾性咳嗽 空咳 ) 息切れ 発熱などがみられます 呼吸困難が高度の場合には 頻呼吸 補助呼吸筋の使用がみられ 胸部で fine crackles( 捻髪音 ) を聴取することがあります 検査所見としては 白血球数 ( 特に好酸球 ) の増加 肝機能障害や低酸素血症などがみられ LDH CRP KL6 SPD などのびまん性肺疾患の診断に用いられる血清マーカーが有用です また 画像検査所見としては胸部 CT 特にHRCTが重要で 急性および慢性のびまん性肺疾患の病像を示します 治療としては 本剤を中止することであり 急速に増悪する場合や重症例では パルス療法を含めたステロイド剤投与が行われます 処方例 1メチルプレドニゾロン 1g/ 日 3 日間 ( 点滴静注 ) 2 以後プレドニゾロン 1mg/kg 体重 / 日症状が安定したら2 割ずつ2~4 週ごとに漸減 重篤副作用疾患別対応マニュアル 間質性肺炎 ( 肺臓炎 胞隔炎 肺線維症 ) 41 42

24 主な副作用とその対策 主な副作用とその対策 間質性肺炎関連症状の評価 (CTCAE v4.0jcog) 肺臓炎 肺線維症 Grade 症状がない ; 臨床所見または検査所見のみ ; 治療を要さない 軽度の低酸素血症 ; 画像所見上の線維化が総肺容積の < 25% 症状がある ; 内科的治療を要する ; 身の回り以外の日常生活動作の制限 中等度の低酸素血症 ; 肺高血圧症 ; 画像所見上の線維化が 2550% 高度の症状がある ; 身の回りの日常生活動作の制限 ; 酸素を要する 高度の低酸素血症 ; 右心不全 ; 画像所見上の線維化が > 5075% 生命を脅かす ; 緊急処置を要する ( 例 : 気管切開 / 挿管 ) 生命を脅かす ( 例 : 循環動態 / 肺合併症 ); 人工呼吸を要する ; 画像所見上の線維化が > 75% であり 高度な蜂巣状変化を伴う 死亡 死亡 悪心 嘔吐 食欲不振 悪心 嘔吐 食欲不振の消化器症状はさまざまな抗がん剤でみられる副作用ですが 本剤の催吐性リスクは中等度とされており 1) 投与後は観察を十分に行い 悪心 嘔吐 食欲不振を認めた場合には 制吐剤 (5HT3 受容体拮抗剤等 ) の投与や必要に応じて輸液を投与するなどの処置を行ってください 悪心 嘔吐 食欲不振の評価 (CTCAE v4.0jcog) 悪心 嘔吐 食欲不振 Grade 摂食習慣に影響のない食欲低下 24 時間に 12 エピソードの嘔吐 (5 分以上間隔が開いたものをそれぞれ 1 エピソードとする ) 食生活の変化を伴わない食欲低下 顕著な体重減少 脱水または栄養失調を伴わない経口摂取量の減少 24 時間に 35 エピソードの嘔吐 (5 分以上間隔が開いたものをそれぞれ 1 エピソードとする ) 顕著な体重減少や栄養失調を伴わない摂食量の変化 ; 経口栄養剤による補充を要する カロリーや水分の経口摂取が不十分 ; 経管栄養 / 非経口栄養 / 入院を要する 24 時間に 6 エピソード以上の嘔吐 (5 分以上間隔が開いたものをそれぞれ 1 エピソードとする ); 非経口栄養または入院を要する 顕著な体重減少または栄養失調を伴う ( 例 : カロリーや水分の経口摂取が不十分 ); 静脈内輸液 / 経管栄養 / 非経口栄養を要する 生命を脅かす ; 緊急処置を要する 生命を脅かす ; 緊急処置を要する 死亡 死亡 1) 日本癌治療学会編. 制吐薬適正使用ガイドライン, 金原出版,

25 主な副作用とその対策 血管痛本剤を末梢静脈から投与した際 多くの場合に投与中 ~ 後に血管痛が起こります 穿刺部周囲や血管に沿った痛みに加え 腕全体の痛みやしびれがあらわれることがあります 治療法は確立していませんが 以下の対策などがとられています 主な対策 投与部位( 刺入部周囲 ) を温める 側管から補液を追加し オキサリプラチンの濃度を低下させる ステロイド剤の使用など 血管痛関連症状の評価 (CTCAE v4.0jcog) 注射部位反応 注入部位血管外漏出 Grade 症状を伴う / 伴わない圧痛 ( 例 : 熱感 紅斑 そう痒 ) 疼痛 ; 脂肪変性 ; 浮腫 ; 静脈炎 症状を伴う紅斑 ( 例 : 浮腫 疼痛 硬結 静脈炎 ) 潰瘍または壊死 ; 高度の組織損傷 ; 外科的処置を要する 潰瘍または壊死 ; 高度の組織損傷 ; 外科的処置を要する 生命を脅かす ; 緊急処置を要する 生命を脅かす ; 緊急処置を要する 死亡 死亡 静脈炎 あり 45 46

26 体表面積換算表 ( 成人 ) 体表面積 (m 2 )= 体重 (kg) 身長 (cm) DuBois の式, Arch Intern Med 17: 863, 1916 より算出 体重 30 62kg 単位 m 2 体重 30 身長 ( 次頁へ続く ) 47 48

27 単位 m 2 体重 30 身長

28 体重 64 96kg 単位 m 2 体重 64 身長 ( 次頁へ続く ) 51 52

29 単位 m 2 体重 64 身長

30 CTCAE v4.0jcog 抜粋 有害事象共通用語規準 v4.0 日本語訳 JCOG 版 ( 略称 CTCAE v4.0jcog) JCOGホームページより引用 (URL 主な副作用を抜粋しているため 詳細については出典をご確認ください 有害事象 貧血 発熱性好中球減少症 溶血性尿毒症症候群 Grade 注釈 血液およびリンパ系障害 Blood and lymphatic system disorders ヘモグロビンヘモグロビンヘモグロビン生命を脅か <LLN10.0g/ < < 8.0g/dL; す ; 緊急処置 dl; < LLN g/dl; < 6.2 <4.9mmol/L; を要する 6.2mmol/L; 4.9mmol/L; < 80g/L; 輸 <LLN100g/ <10080g/L 血を要する L 臨床症状を伴わない赤血球破砕の所見 ( 破砕赤血球増加症 ) 死亡血液 100mL 中のヘモグロビン量の減少 皮膚 粘膜の蒼白 息切れ 動悸 軽度の収縮期雑音 嗜眠 易疲労感の貧血徴候を含む A N C < 生命を脅か死亡 A N C < 1,000/mm 3 す ; 緊急処置で かつ 1 回を要するでも 38.3 (101 ) を超える または 1 時間を超えて持続する38 以上 (100.4 ) の発熱 1,000/mm 3 で かつ 1 回でも 38.3 (101 ) を超える または 1 時間を超えて持続する38 以上 (100.4 ) の発熱 臨床症状を伴生命を脅かすう検査値異常 ( 例 : CNS 出 ( 例 : 腎不全 血 血栓 / 塞点状出血 ) 栓 腎不全 ) 死亡腎不全 溶血性貧血および高度の血小板減少を伴う血栓性微小血管障害 LLN:( 施設 ) 基準値下限 ANC: 好中球数 ( 成熟好中球数 ) CNS: 中枢神経系 有害事象 心筋梗塞 心室性不整脈 聴覚障害 Grade 心臓障害 Cardiac disorders 症状がなく 高度の症状が生命を脅か心筋酵素のわある ; 心筋酵す ; 緊急処置ずかな異常が素の異常があを要する ( 例 : あるが 心電る ; 循環動態持続的静注図上の虚血性療法や機械変化はない は安定 ; 心電図変化は梗塞を示す 的な循環動態の補助 ) 症状がなく 内科的治療を内科的治療を生命を脅か治療を要さな要するが緊急要するい性はない す ; 循環動態に影響がある ; 緊急処置を要する 耳および迷路障害 Ear and labyrinth disorders 成人の評価プ成人の評価プ成人の評価プ成人 : 両側のログラム ( 1 ログラム ( 1 ログラム ( 1 顕著な聴力低 下 ( 2 k H z khz のオー khz のオージ khz のオージで閾値の絶ジオグラム ): オグラム ): > オグラム ): > 対値が > db の 25 db の閾値 25dB の閾値 d B ); 日常生閾値変動 ( 少変動 ( 少なく変動 ( 少なくと活で用をなさなくとも片側とも片側の耳も片側の耳で ない聴力の耳で オーで オージオオージオグラ小児 : 聴覚医ジオグラム上グラム上の 2 ム上の3つの学的にみて人の2つ以上のつの隣接する隣接する周波工内耳が必要隣接する周波周波数での平数での平均聴と判断され 数での平均聴均聴力を用い力を用いる ); さらに音声言力を用いる ) る ) 治療を要する語関係の補助成人で評価プ成人で評価プ成人で評価プを要するログラムを用ログラムを用ログラムを用いない場合 : いない場合 : いない場合 : 記録として残補聴器 / 治療補聴器 / 治療る聴力損失はを要さない聴を要する聴力 ないが聴力の力低下 ; 身の低下 ; 身の回自覚的な変化回り以外の日りの日常生活がある常生活動作の動作の制限小児の評価プ制限小児の評価プログラム ( 1 小児の評価プログラム ( ログラム ( khz khz のオージ のオージオグオグラム ): 少 khz のオージラム ): 少なくなくとも片側オグラム ): 少とも片側の聴の聴力が 8 なくとも片側力が補聴器等 khz の周波数の聴力が の治療を要すで>20 db の 4kHz で> 20 閾値変動 db の閾値変動 る聴力低下 ; 片側聴力が 3 khz で >20 db の閾値変動 ; 音声言語関連の補助を要する 注釈 死亡心筋の著しい壊死 潅流領域への血流の遮断による 死亡心室に起因するリズム不整 耳の構造への損傷の結果として 音を感知したり認知する力を 部分的または全体的に消失した状態 55 56

31 有害事象 耳鳴 Grade 耳および迷路障害 Ear and labyrinth disorders 軽度の症状中等度の症状高度の症状ががある ; 治療がある ; 身のある ; 身の回を要さない回り以外の日りの日常生活常生活動作の動作の制限制限 視神経障害症状がない ; 罹患眼での視臨床所見また力の低下 (0.5 は検査所見の以上 ) み 流涙 下痢 眼障害 Eye disorders 罹患眼での視力の制限 (0.5 未満 0. 1 を超える ) 治療を要さな治療を要する外科的処置をい要する 罹患眼の失明 (0.1 以下 ) 胃腸障害 Gastrointestinal disorders ベースラインベースラインベースライン生命を脅か と比べて< と比べて 46 と比べて7 回す ; 緊急処置 4 回 / 日の排回 / 日の排以上 / 日の排を要する 便回数増加 ; 便回数増加 ; 便回数増加 ; ベースラインベースライン便失禁 ; 入 と比べて人工と比べて人工院を要する ; 肛門からの排肛門からの排ベースライン 泄量が軽度に泄量が中等度と比べて人工 増加 増加 肛門からの排 泄量が高度に 増加 ; 身の回 りの日常生活 動作の制限 口腔粘膜炎症状がない 中等度の疼高度の疼痛 ; 生命を脅かまたは軽度の痛 ; 経口摂取経口摂取に支す ; 緊急処置症状がある ; に支障がな障があるを要する治療を要さない ; 食事の変い更を要する 悪心 TPN: 非経口栄養 摂食習慣に影顕著な体重カロリーや水響のない食欲減少 脱水ま分の経口摂低下 たは栄養失調を伴わない経口摂取量の減少 取が不十分 ; 経管栄養 / TPN/ 入院を要する 注釈 耳に雑音 ( リンリン ザーザー ウォーウォー カチカチなど ) を感じる病態 視神経 ( 第 2 脳神経 ) の障害 過度の流涙 涙液の過剰産生または涙管の排液障害による 死亡頻回で水様の排便 死亡口腔粘膜の炎症 ムカムカ感や嘔吐の衝動 有害事象 Grade 胃腸障害 Gastrointestinal disorders 嘔吐 24 時間に 時間に 時間に6エ生命を脅かエピソードのエピソードのピソード以上す ; 緊急処置嘔吐 ( 5 分以嘔吐 ( 5 分以の嘔吐 ( 5 分を要する上間隔が開上間隔が開以上間隔が開いたものをそいたものをそいたものをそれぞれ1エピれぞれ1エピれぞれ1エピソードとする ) ソードとする ) ソードとする ); TPN または入院を要する 疲労 一般 全身障害および投与部位の状態 General disorders and administration site conditions 休息により軽快する疲労 休息によって軽快しない疲 休息によって軽快しない疲 労 ; 身の回り労 ; 身の回り以外の日常生の日常生活動活動作の制限作の制限 注釈 死亡胃内容が口から逆流性に排出されること 日常生活の遂行に十分なエネルギーが明らかに不足し 全身的に弱くなった状態 発熱 > > 40.0 ( > > 40.0 ( > 死亡基準値上限 (100.4 ( ) が ) が> を超える体 ) ) 24 時間持続 24 時間持続温の上昇 注入に伴う軽度で一過治療または点遷延 ( 例 : 症生命を脅か反応性の反応 ; 点滴の中断が必状に対する治す ; 緊急処置滴の中断を要. ただし症療および / まを要する要さない ; 治状に対する治たは短時間の療を要さな療 ( 例 : 抗ヒ点滴中止に対いスタミン薬 して速やかに NSAIDs 麻反応しない ); 薬性薬剤 静一度改善して脈内輸液 ) にも再発する ; は速やかに反続発症により応する ; 24 入院を要する時間の予防的投薬を要する 注入部位血管外漏出 注射部位反応 症状を伴う / 伴わない圧痛 ( 例 : 熱感 脈炎紅斑 そう痒 ) 症状を伴う紅潰瘍または壊生命を脅か斑 ( 例 : 浮腫 死 ; 高度の組す ; 緊急処置疼痛 硬結 織損傷 ; 外科を要する静脈炎 ) 的処置を要する 疼痛 ; 脂肪変潰瘍または壊生命を脅か性 ; 浮腫 ; 静死 ; 高度の組す ; 緊急処置織損傷 ; 外科を要する的処置を要する 死亡薬物または生物製剤の輸注に対する有害反応 死亡薬物または生物製剤の注射部位から周囲組織への漏出 注射部位の硬結 紅斑 腫張 熱感 著しい不快感などを伴う 死亡注射部位に生じる ( 通常は免疫学的な ) 強い有害反応 57 58

32 有害事象 Grade 免疫系障害 Immune system disorders アレルギー一過性の潮治療または点遷延 ( 例 : 症生命を脅か反応紅または皮滴の中断が必状に対する治す ; 緊急処置疹 ; < 38 要. ただし症療および / まを要する (100.4 F) の状に対する治たは短時間の薬剤熱 ; 治療療 ( 例 : 抗ヒ点滴中止に対を要さないスタミン薬 して速やかに NSAIDs 麻反応しない ); 薬性薬剤 ) に一度改善しては速やかに反も再発する ; 応する ; 24 続発症 ( 例 : 時間の予防的投薬を要する アナフィラキシー 腎障害 肺浸潤 ) により入院を要する 蕁麻疹の有生命を脅か無によらず症す ; 緊急処置状のある気管を要する支痙攣 ; 非経口的治療を要する ; アレルギーによる浮腫 / 血管性浮腫 ; 血圧低下 注釈 死亡抗原物質への暴露により生じる局所あるいは全身の有害反応 死亡肥満細胞からのヒスタミンやヒスタミン様物質の放出により引き起こされる急性炎症反応を特徴とする過剰な免疫反応 臨床的には 呼吸困難 めまい 血圧低下 チアノーゼ 意識消失を呈し 死に至ることもある 感染症および寄生虫症 Infections and infestations 敗血症 生命を脅か死亡病原性微生 す ; 緊急処置を要する 物が血流内に存在し ショックを引き起こし得る急速進行性の全身反応 臨床検査 Investigations アラニンア > ULN3.0 > > >20.0 ULN 臨床検査に ミノトラン ULN スフェラー ULN ULN て血中アラニンアミノトラ ゼ増加 ンスフェラーゼ ( A L T または sgpt) レベルが上昇 有害事象 Grade 臨床検査 Investigations アルカリホ > ULN2.5 > > >20.0 ULN スファター ULN ULN ULN ゼ増加 注釈 臨床検査にて血中アルカリホスファターゼレベルが上昇 アスパラ>ULN3.0 > > >20.0 ULN 臨床検査に ギン酸アミ ULN ノトランス ULN ULN て血中アスパラギン酸 フェラーゼアミノトラン 増加スフェラーゼ (ASTまたは sgot) レベ ルが上昇 血中ビリルビン増加 > ULN1.5 ULN CPK 増加 > ULN2.5 ULN クレアチニン増加 > > >10.0 ULN ULN ULN > 2.5 > 5 ULN >10 ULN ULN5 10 ULN ULN > 11.5 > > 3.0 ベー >6.0 ULN ベースライン ; ベースライン ; スライン ; > > ULN1.5 > ULN ULN ULN GGT 増加 > ULN2.5 ULN ULN:( 施設 ) 基準値上限 > > >20.0 ULN ULN ULN 臨床検査にて血中ビリルビンレベルが上昇 ビリルビン過剰は黄疸と関連 臨床検査にて血中クレアチンホスホキナーゼ (CPK) レベルが上昇 臨床検査にて生体試料のクレアチニンレベルが上昇 臨床検査にて血中 γ グルタミルトランスフェラーゼレベルが上昇 G G T( γ グルタミルトランスフェラーゼ ) は γ グルタミンペプチドを他のペプチドやアミノ酸 水に変換する γ グルタミルグループに対する酵素 ULN:( 施設 ) 基準値上限 59 60

33 有害事象 好中球数減少 血小板数減少 Grade < LLN 1,500/mm 3 ; < LLN1.5 10e9/L <LLN 75,000/mm 3 ; <LLN e9/L 白血球減少 <LLN 3,000/mm 3 ; <LLN3.0 10e9/L 臨床検査 Investigations < 1,500 1,000/mm 3 ; < e9/L <75,000 50,000/mm 3 ; < e9/L <3,000 2,000/mm 3 ; < e9/L < 1,000 < 500/ 500/mm 3 ; mm 3 ; < 0.5 < e9/L 10e9/L <50,000 25,000 /mm 3 ; < e9/L < 2,000 1,000/mm 3 ; < e9/L <25,000/ mm 3 ; < e9/L < 1,000/ mm 3 ; < e9/L 注釈 臨床検査にて血中好中球数が減少 臨床検査にて血中血小板数が減少 臨床検査で血中白血球が減少 代謝および栄養障害 Metabolism and nutrition disorders 食欲不振食生活の変顕著な体重顕著な体重生命を脅か死亡食欲の低下化を伴わない減少や栄養減少または栄す ; 緊急処置食欲低下失調を伴わな養失調を伴うを要するい摂食量の変 ( 例 : カロリー化 ; 経口栄養や水分の経口剤による補充摂取が不十を要する分 ); 静脈内輸液 / 経管栄養 /TPN を要する筋骨格系および結合組織障害 Musculoskeletal and connective tissue disorders 筋肉痛軽度の疼痛中等度の疼高度の疼痛 ; 痛 ; 身の回り身の回りの日 以外の日常生常生活動作の活動作の制限制限神経系障害 Nervous system disorders 白質脳症症状がない ; 中等度の症状高度の症状が生命を脅か T2/FLAIR 強がある ; 半卵ある ; 脳室周す ; 脳室周囲調像での小さ円中心に至る囲白質 2 / 3 白質 ほとん な高信号域 ; 脳室周囲白質を超えて大脳どの大脳白脳室周囲白または 1/3 か白質を含んだ質を含む T2/ 質 または < ら2/3 の大脳 T2/FLAIR 強 FLAIR 強調像 1/3 の大脳白白質を含んだ調像の広い高の広い高信質を含む ; 軽 T2/FLAIR 強信号域 ; 中等号域 ; 高度の度のくも膜下調像の高信度から高度のくも膜下腔拡腔拡大 ; 軽度号域 ; 中等度くも膜下腔拡大 ; 高度の脳の脳室拡大のくも膜下腔大 ; 中等度か室拡大拡大 ; 中等度ら高度の脳室の脳室拡大拡大 LLN:( 施設 ) 基準値下限 TPN: 非経口栄養 筋または筋群の著しく不快な感覚 死亡非炎症性の多発壊死巣を伴う びまん性反応性の星状膠細胞の増多 有害事象 錯感覚 Grade 軽度の症状がある 神経系障害 Nervous system disorders 中等度の症状高度の症状ががある ; 身のある ; 身の回回り以外の日りの日常生活常生活動作の動作の制限制限 末梢性運動症状がない ; 中等度の症状高度の症状が生命を脅かニューロパ臨床所見またがある ; 身のある ; 身の回す ; 緊急処置チーは検査所見の回り以外の日りの日常生活を要するみ ; 治療を要常生活動作のさない制限 末梢性感覚ニューロパチー 動作の制限 ; 補助具を要する 症状がない ; 中等度の症状高度の症状が生命を脅か深部腱反射がある ; 身のある ; 身の回す ; 緊急処置の低下または回り以外の日りの日常生活を要する知覚異常常生活動作の動作の制限制限 可逆性症状がない ; 後白質脳症臨床所見また症候群は検査所見のみ ; 治療を要さない 中等度の症状高度の症状が生命を脅かがある ; 画像ある ; 画像診す ; 緊急処置診断にて異常断にて高度のを要するがある ; 身の異常がある ; 回り以外の日身の回りの日常生活動作の常生活動作が制限制限される 腎および尿路障害 Renal and urinary disorders 急性腎不全クレアチニンクレアチニンクレアチニン生命を脅かが > 0.3mg/ がベースライがベースラす ; 人工透析 dl 増加 ; ベーンの> 23 倍インよりも> を要するスラインのに増加 3 倍または> 1.52 倍に増 4.0mg/dL 増加加 ; 入院を要する 注釈 実際には刺激がないのに 刺痛 麻痺 圧迫感 冷感 温感等を感じる知覚ニューロンの機能障害 死亡末梢運動神経の炎症または変性 死亡末梢知覚神経の炎症または変性 死亡後白質脳症の画像所見を伴う頭痛 精神状態の変化 視覚障害 痙攀発作 高血圧性脳症 子癇 免疫抑制療法や細胞傷害性抗がん薬に関連して観察される 急性または亜急性で可逆性 死亡急性の腎機能低下であり 伝統的に 腎前性 ( 腎臓への血流減少 ) 腎性 ( 腎障害 ) 腎後性 ( 尿管 / 膀胱流出路の閉塞 ) に分類される 61 62

34 有害事象 Grade 腎および尿路障害 Renal and urinary disorders 蛋白尿蛋白尿 1+; 成人 : 蛋白成人 : 尿蛋白尿蛋白 < 尿 2+; 尿蛋 3.5g/24 時 1.0g/24 時間白 1.0 < 3.5 間 ; g/24 時間 ; 小児 : 尿蛋白小児 : 尿蛋白 / クレアチニ / クレアチニン比 > 1.9 ン比 咳嗽 呼吸困難 低酸素症 呼吸器 胸郭および縦隔障害 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 軽度の症状中等度の症状高度の症状ががある ; 一般がある ; 内科ある ; 身の回用医薬品を要的治療を要すりの日常生活するる ; 身の回り動作の制限以外の日常生活動作の制限 中等度の労作に伴う息切れ 極めて軽度の安静時の息切生命を脅か労作に伴う息れ ; 身の回りす ; 緊急処置切れ ; 身の回の日常生活動を要するり以外の日常作の制限生活動作の制限 労作時の酸安静時の酸素生命を脅か素飽和度の飽和度の低す ; 緊急処置低下 ( 例 : パ下 ( 例 : パルを要する ( 例 : ルスオキシスオキシメー気管切開 / 挿メーターで < ターで <88% 管 ) 8 8 % ); 間欠または PaO2 的な酸素投与 55mmHg) を要する 注釈 臨床検査で尿中に過剰に蛋白が認められる状態 主にアルブミンであるが グロブリンも含まれる 突然で しばしば反復する胸腔の痙攣性収縮 肺からの激しい空気の放出と特徴的な音を伴う 死亡息苦しい不快な感覚 死亡体内酸素レベルの低下 肺臓炎症状がない ; 症状がある ; 高度の症状が生命を脅か死亡肺実質の局臨床所見また内科的治療をある ; 身の回す ; 緊急処置所性またはは検査所見の要する ; 身のりの日常生活を要する ( 例 : びまん性のみ ; 治療を要回り以外の日動作の制限 ; 気管切開 / 挿炎症さない常生活動作の酸素を要する管 ) 制限 肺線維症 軽度の低酸中等度の低高度の低酸生命を脅か素血症 ; 画酸素血症 ; 肺像所見上の高血圧症 ; 画線維化が総像所見上の 肺容積の < 25% 線維化が 25 50% 素血症 ; 右心不全 ; 画像所見上の線維化が >50 75% す ( 例 : 循環動態 / 肺合併症 ); 人工呼吸を要する ; 画像所見上の線維化が > 75 % であり 高度な蜂巣状変化を伴う 死亡結合組織による肺組織の置換 進行性の呼吸困難 呼吸不全 右心不全の原因となる 有害事象 Grade 注釈 皮膚および皮下組織障害 Skin and subcutaneous tissue disorders 脱毛症 遠くからでは他人にも容わからないが易に明らかな近くで見ると 50 % 以上の正常よりも明脱毛 ; 患者がらかな 50 % 脱毛を完全に未満の脱毛 ; 隠したいと望脱毛を隠すめば かつらために かつやヘアピースらやヘアピーが必要 ; 社会スは必要ない心理学的な影が 通常と異響を伴うなる髪形が必要となる 爪変色症状がない ; 臨床所見または検査所見のみ ; 治療を要さない 皮膚色素過剰 皮膚色素減少 静脈炎 体表面積の 体表面積の > 10% を占める 10% を占める色素沈着 ; 社色素沈着 ; 社会心理学的な会心理学的な影響はない影響を伴う 体表面積の 体表面積の > 10% を占める 10% を占める色素脱失また色素脱失または褪色 ; 社会は褪色 ; 社会心理学的な影心理学的な影響はない響を伴う 血管障害 Vascular disorders あり 血栓塞栓症静脈血栓症静脈血栓症血栓症 ( 例 : 生命を脅かす ( 例 : 表在性 ( 例 : 合併症合併症のない( 例 : 肺塞栓血栓症 ) のない深部肺塞栓症 ( 静症 脳血管イ静脈血栓症 ); 脈 ) 心内塞ベント 動脈内科的治療を栓 ( 動脈 ) の系循環不全 ); 要するない血栓症 ); 循環動態が内科的治療を不安定または要する 神経学的に不安定 ; 緊急処置を要する 血管炎症状がない ; 中等度の症状高度の症状が生命を脅か治療を要さながある ; 内科ある ; 内科的す ; 末梢またい的治療を要す治療を要するは内臓の虚る ( 例 : 副腎皮血 ; 緊急処置質ステロイド ) を要する 年齢 部位に相応の量よりも毛髪が減少 爪の変色 メラニンの過剰による皮膚色素沈着 メラニン色素の減少 静脈壁の炎症 死亡血流に乗って末梢から移動してくる血栓による血管の閉塞 死亡血管壁の炎症 63 64

35 Drug Information 2016 年 4 月改訂 ( 第 5 版 ) 50mg 100mg 200mg 承認番号 22600AMX AMX AMX 薬価収載 2014 年 12 月 2014 年 12 月 2015 年 6 月 販売開始 2014 年 12 月 2014 年 12 月 2015 年 6 月 効能追加 2016 年 4 月 2016 年 4 月 2016 年 4 月 日本標準商品分類番号 貯 法 : 室温保存 取扱い上の注意 の項参照 使用期限 : 外箱等に表示 注意 医師等の処方箋により使用すること 警告 1) 本剤を含むがん化学療法は 緊急時に十分対応できる医療施設において がん化学療法に十分な知識 経験を持つ医師のもとで 本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること 適応患者の選択にあたっては 各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること また 治療開始に先立ち 患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し 同意を得てから投与すること 2) 本剤投与後数分以内の発疹 瘙痒 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等を伴うショック アナフィラキシーが報告されているので 患者の状態を十分に観察し 過敏症状 ( 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等 ) が認められた場合には 本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと また 回復後は本剤を再投与しないこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 3) 本剤はレボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法等との併用の場合に有用性が認められており 用法 用量を遵守すること また 本併用療法において致死的な転帰に至る重篤な副作用があらわれることがあるので 患者の状態を十分観察し 異常が認められた場合には 速やかに適切な処置を行うこと なお 本剤の使用にあたっては 添付文書を熟読のこと 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1) 機能障害を伴う重度の感覚異常又は知覚不全のある患者 末梢神経症状が増悪するおそれがある 2) 本剤の成分又は他の白金を含む薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 3) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) 65 66

36 品名 有効成分 含量 添加物 剤形 性状 オキサリプラチン点滴静注液 50mg サワイ 1 バイアル (10mL) 中オキサリプラチン 50mg 組成 性状 オキサリプラチン点滴静注液 100mg サワイ 1 バイアル (20mL) 中オキサリプラチン 100mg ph 調節剤 無色澄明の注射液 ph 4.0 ~7.0 浸透圧比 約 0.04 ( 生理食塩液に対する比 ) 効能 効果 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌結腸癌における術後補助化学療法治癒切除不能な膵癌胃癌 オキサリプラチン点滴静注液 200mg サワイ 1 バイアル (40mL) 中オキサリプラチン 200mg 効能 効果に関連する使用上の注意 1) 国内での結腸癌の術後補助化学療法に関する検討は行われていない 2) 結腸癌の術後補助化学療法においては 臨床試験の投与対象及び病期ごとの結果を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で 適応患者の選択を行うこと ( 臨床成績 の項参照 ) 3) 治癒切除不能な膵癌の場合 患者の病期 全身状態 UGT1A1 注 ) 遺伝子多型等について 臨床成績 の項の内容を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で 適応患者の選択を行うこと 注 ) イリノテカン塩酸塩水和物の活性代謝物 (SN38) の主な代謝酵素の一分子種である 4) 治癒切除不能な膵癌に対して 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない 用法 用量 1. 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌及び結腸癌における術後補助化学療法には A 法又は B 法を 治癒切除不能な膵癌には A 法を 胃癌には B 法を使用する なお 患者の状態により適宜減量する A 法 : 他の抗悪性腫瘍剤との併用において 通常 成人にはオキサリプラチンとして 85mg/m 2 ( 体表面積 ) を 1 日 1 回静脈内に 2 時間で点滴投与し 少なくとも 13 日間休薬する これを 1 サイクルとして投与を繰り返す B 法 : 他の抗悪性腫瘍剤との併用において 通常 成人にはオキサリプラチンとして 130mg/m 2 ( 体表面積 ) を 1 日 1 回静脈内に 2 時間で点滴投与し 少なくとも 20 日間休薬する これを 1 サイクルとして投与を繰り返す 2. 本剤を 5% ブドウ糖注射液に注入し 250~500mL として 静脈内に点滴投与する 用法 用量に関連する使用上の注意 1) 本剤の用法 用量は 臨床成績 の項の内容を熟知した上で 本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤に応じて選択すること 2) 結腸癌の術後補助化学療法において レボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用では投与期間が 12 サイクル カペシタビンとの併用では 8 サイクルを超えた場合の有効性及び安全性は確立していない ( 投与経験がない ) 3) 胃癌の術後補助化学療法において カペシタビンとの併用では 8 サイクルを超えた場合の有効性及び安全性は確立していない ( 投与経験がない ) 4) 他社の国内臨床第 Ⅰ 相試験において 単剤では 130mg/ m 2 ( 体表面積 ) の耐容性が認められているが オキサリプラチンを単剤で用いた場合は その有用性は確立していない ( 臨床成績 の項参照 ) 67 68

37 5) 他社の国内臨床第 Ⅰ/Ⅱ 相試験において オキサリプラチンは レボホリナート及びフルオロウラシルの急速静脈内投与法での併用療法は 耐容性が認められているが その有用性は確立していない ( 臨床成績 の項参照) 6) 本剤の調製に際しては 配合変化に注意すること (1) 本剤は 錯化合物であるので 他の抗悪性腫瘍剤とは混合調製しないこと (2) 本剤は塩化物含有溶液により分解するため 生理食塩液等の塩化物を含む輸液との配合を避けること (3) 本剤は塩基性溶液により分解するため 塩基性溶液との混和あるいは同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと (4) 本剤のような白金化合物は アルミニウムとの接触により分解することが報告されているため 本剤の調製時あるいは投与時にアルミニウムが用いられている機器 ( 注射針等 ) は使用しないこと 7) 米国の添付文書中には 本剤とホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用療法注 1) を行う場合 以下のような投与スケジュール (FOLFOX4 法 ) を 2 週毎に行うことが推奨されるとの記載がある 第 1 日目 第 2 日目 別々のバッグから5% ブドウ糖注射液 250~ 500mL に溶解した本剤 85mg/m 2 及び5% ブドウ糖注射液に溶解したホリナート 200mg/m 2 注 2) を120 分かけて同時に点滴静注する その後フルオロウラシル 400mg/m 2 を2~4 分間で急速静脈内投与し 引き続き5% ブドウ糖注射液 500mL( 推奨 ) に溶解したフルオロウラシル600mg/m 2 を22 時間かけて持続静注する ホリナート 200mg/m 2 注 2) を120 分かけて点滴静注し その後フルオロウラシル 400mg/ m 2 を 2 ~ 4 分間で急速静脈内投与 引き続き 5% ブドウ糖注射液 500mL( 推奨 ) に溶解したフルオロウラシル600mg/m 2 を22 時間かけて持続静注する また 米国の添付文書中には 次表の投与可能条件 減量基準の記載がある 2サイクル目以降の投与可能条件 ( 投与予定日に確認し 当該条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期する ) 種類 程度 好中球数 1,500/mm 3 以上 血小板数 75,000/mm 3 以上 減量基準 ( 前回の投与後に発現した有害事象により判断する ) 種類最悪時の程度次回投与量 好中球数 500/mm 3 未満 本剤を65mg/m 2 注 4) 又は75mg/m 2 注 5) に 血小板数 50,000/mm 3 未満 消化器系の有害事象 ( 予防的治療の施行にもかかわらず発現 ) 注 3) Grade 3 以上 減量フルオロウラシルを 20 % 減量 (300mg/ m 2 の急速静脈内投与及び 500mg/m 2 の 22 時間持続静注 ) 注 1) 国内において ホリナート注射剤の 結腸 直腸癌に対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強 に関する効能 効果は承認されていない 注 2) レボホリナート 100mg/m 2 に相当する 注 3) 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌 の場合は NCICTC version 2.0(1998 年 ) 結腸癌における術後補助化学療法 の場合は NCICTC version 1(1982 年 ) 注 4) 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌 の場合 注 5) 結腸癌における術後補助化学療法 の場合 69 70

38 8 ) カペシタビンとの併用療法 (XELOX 法 ) を行う場合には 次の投与可能条件及び減量基準を参考にすること 2サイクル目以降の投与可能条件 ( 投与予定日に確認し 当該条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期する ) 減量基準 種類最悪時の程度次回投与量 前回の投与後に発現した有害事象 種類 注 6) Grade 3 以上 注 6)CTCAE version 3.0( 2003 年 ) 1 回目発現時 : 本剤を 100mg/m 2 に減量 2 回目発現時 : 本剤を 85mg/m 2 に減量 9) イリノテカン塩酸塩水和物 レボホリナート フルオロウラシルとの併用療法 (FOLFIRINOX 法 ) を行う場合には 次の投与可能条件 減量基準及び減量時の投与量を参考にすること 2サイクル目以降の投与可能条件 ( 投与予定日に確認し 当該条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期するとともに 減量基準 及び 減量時の投与量 を参考に 投与再開時に減量すること ) 種類 程度 好中球数 1,500/mm 3 以上 血小板数 75,000/mm 3 以上 程度 好中球数 1,500/mm 3 以上 血小板数 75,000/mm 3 以上 減量基準前回の投与後にいずれかの程度に該当する副作用が発現した場合は 該当する毎に 以下の減量方法に従って 投与レベルを1レベル減量する ( 減量時の投与量 を参考にすること ) また いずれかの程度に該当する好中球減少又は血小板減少が発現した場合は 以降のフルオロウラシル急速静脈内投与を中止する 注 7) 副作用 好中球減少 下痢 血小板減少 総ビリルビン上昇 粘膜炎手足症候群 程度 以下のいずれかの条件を満たす場合 : 1) 2 サイクル目以降の投与可能条件を満たさず投与を延期 2 ) 500/mm 3 未満が 7 日以上持続 3) 感染症又は下痢を併発し かつ 1,000/mm 3 未満 4) 発熱性好中球減少症 発熱 (38 以上 ) を伴う 注 8) Grade 3 以上 以下のいずれかの条件を満たす場合 : 1) 2 サイクル目以降の投与可能条件を満たさず投与を延期 2) 50,000/mm 3 未満 2.0mg/dL 超 3.0mg/dL 以下 3.0mg/dL 超 注 8) Grade 3 以上 減量方法 イリノテカン塩酸塩水和物を優先的に減量する ただし イリノテカン塩酸塩水和物の投与レベルが本剤より低い場合は イリノテカン塩酸塩水和物と同じレベルになるまで本剤を減量する フルオロウラシル持続静注を減量する 本剤を優先的に減量する ただし 本剤の投与レベルがイリノテカン塩酸塩水和物より低い場合は 本剤と同じレベルになるまでイリノテカン塩酸塩水和物を減量する イリノテカン塩酸塩水和物を 120mg/m 2 に減量する イリノテカン塩酸塩水和物を 90mg/m 2 に減量する フルオロウラシル持続静注を減量する 注 7) 複数の副作用が発現した場合は 薬剤毎に減量が最大となる基準を適用すること 注 8)CTCAE version 4.0(2009 年 ) 71 72

39 減量時の投与量 ( 本剤 85mg/m 2 イリノテカン塩酸塩水 和物 180mg/m 2 フルオロウラシル持続静注 2,400mg/ m 2 で投与を開始した場合 ) 投与レベル 本剤 イリノテカン塩酸塩水和物 フルオロウラシル持続静注 1 65mg/m 2 150mg/m 2 1,800mg/m mg/m 2 120mg/m 2 1,200mg/m 2 3 中止 中止 中止 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 骨髄機能抑制のある患者 骨髄機能抑制が増悪するおそれがある 2) 感覚異常又は知覚不全のある患者 末梢神経症状が増悪するおそれがある 3) 重篤な腎機能障害のある患者 腎機能が低下しているので 副作用が強くあらわれるおそれがある 4) 心疾患を有する患者 心疾患が増悪するおそれがある 5) 感染症を合併している患者 本剤の骨髄機能抑制作用により 感染症が増悪するおそれがある 6) 水痘患者 致命的な全身障害があらわれるおそれがある 7) 高齢者 ( 高齢者への投与 の項参照) 8) 小児 ( 小児等への投与 の項参照) 2. 重要な基本的注意 1) 手 足や口唇周囲部等の感覚異常又は知覚不全 ( 末梢神 経症状 ) が 本剤の投与直後からほとんど全例にあらわ れる また 咽頭喉頭の絞扼感 ( 咽頭喉頭感覚異常 ) があ らわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には減量 休薬等の適切な処置を行うこと 患者に対しては これらの末梢神経症状 咽頭喉頭感覚異常は 特に低温又は冷たいものへの曝露に より誘発又は悪化すること 多くは本剤の投与毎にあらわれるが休薬により回復する場合が多いことを十分に説明するとともに 冷たい飲み物や氷の使用を避け 低温時には皮膚を露出しないよう指導すること 2) 末梢神経症状の悪化や回復遅延が認められると 手 足等がしびれて文字を書きにくい ボタンをかけにくい 飲み込みにくい 歩きにくい等の感覚性の機能障害 ( 外国では累積投与量 850mg/m 2 で 10 % 1,020mg/m 2 で 20% に認められたと報告されている ) があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 感覚性の機能障害があらわれた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行うこと 3 ) 骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあり ときに致命的な経過をたどることがあるので 定期的に臨床検査 ( 血液検査 肝機能検査 腎機能検査等 ) を行うなど 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行うこと 4) 腎障害患者では 本剤の限外ろ過血漿中白金のクリアランスが減少するが 限外ろ過血漿中白金濃度と臨床における安全性及び有効性との薬力学的関係は明確ではない このため腎障害のある患者に本剤を投与する場合には 観察を十分に行い 発現する副作用に対して適切な処置を行うこと 5) 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等の重篤な過敏症状があらわれることがあり 重篤な過敏症状は本剤を複数回投与した後に発現する場合や 本剤の投与から数時間後に発現する場合があるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には直ちに中止し適切な処置を行うこと 6 ) 感染症 出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること 7 ) 悪心 嘔吐 食欲不振等の消化器症状がほとんど全例に起こるので 患者の状態を十分に観察し 適切な処置を 73 74

40 行うこと 8) 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には 性腺に対する影響を考慮すること 9 ) 治癒切除不能な進行 再発の胃癌に本剤を使用する際には 関連文献 ( 医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書 : オキサリプラチン ( 切除不能進行 再発胃癌 ) 等 ) を熟読すること 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 他の抗悪性腫瘍剤 骨髄機能抑制等を増強 併用により殺細 放射線照射 することがあるので 胞作用が増強さ 併用療法を行う場合に れる は 患者の状態を十分 に観察し 必要に応じ て減量するか又は投与 間隔を延長する 4. 副作用本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない 1) 重大な副作用 ( 頻度不明 ) (1) 末梢神経症状 : 手 足や口唇周囲部の感覚異常又は 知覚不全 ( 末梢神経症状 ) 咽頭喉頭の絞扼感( 咽頭喉頭感覚異常 ) があらわれるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には減量 休薬等の適切な処置を行うこと 末梢神経症状の悪化や回復遅延が認められると 手 足等がしびれて文字を書きにくい ボタンをかけにくい 飲み込みにくい 歩きにくい等の感覚性の機能障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 感覚性の機能障害があらわれた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行うこと (2) ショック アナフィラキシー : 発疹 瘙痒 気管支 痙攣 呼吸困難 血圧低下等を伴うショック アナフィラキシーがあらわれることがあるので 観察を十分に行い 過敏症状 ( 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下等 ) が認められた場合には 投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと (3) 間質性肺炎 肺線維症 : 間質性肺炎 肺線維症があらわれることがあるので 発熱 咳嗽 呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し 異常が認められた場合には投与を中止し 胸部 X 線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと (4) 骨髄機能抑制 : 汎血球減少 血小板減少 白血球減少 好中球減少 発熱性好中球減少症 貧血があらわれることがあるので 定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には減量 休薬 中止等の適切な処置を行うこと (5) 溶血性尿毒症症候群 : 血小板減少 溶血性貧血 腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群があらわれることがあるので 定期的に血液検査及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (6) 薬剤誘発性血小板減少症 : 免疫学的機序を介した血小板減少症があらわれることがあるので 紫斑 鼻出血 口腔粘膜出血等の症状を十分に観察し 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (7) 溶血性貧血 : 免疫学的機序を介したクームス試験陽性の溶血性貧血があらわれることがあるので 黄疸等の症状を十分に観察し 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (8) 視野欠損 視野障害 視神経炎 視力低下 : 視野欠損 視野障害 視神経炎 視力低下等の視覚障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が 75 76