乳腺疾患の組織像と細胞像平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会乳腺疾患の組織分類と細胞像最近の動向からー本日のコンセプト１乳癌取扱い規約第16版 2008年発刊予定で新規採用追加記載予定の病理組織型２最近注目されている病理組織型それぞれの組織像および細胞学的特徴

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れれかみこ
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1 乳腺疾患の組織分類と細胞像最近の動向からー本日のコンセプト１乳癌取扱い規約第16版 2008年発刊予定で新規採用追加記載予定の病理組織型２最近注目されている病理組織型それぞれの組織像および細胞学的特徴川崎医科大学病理学2 現代医学教育博物館森谷卓也規乳癌取扱い規約第16版 2008年発刊で新規採用予定の病理組織型 Ductal adenoma 良性上皮性腫瘍の一型同義語硬化性乳管内乳頭腫 sclerotic (intraductal) papilloma sclerosing papilloma (WHO, 2003) 乳管腺腫 Ductal adenoma 腺筋上皮腫 Adenomyoepithalioma 浸潤性微小乳頭癌 Invasive micropapillary carcinoma 基質産生癌 Matrixproducing carcinoma 乳腺線維症 Fibrous disease 乳管内病変上皮細胞の増殖瘢痕状線維化中心部偽浸潤像辺縁部アポクリン化生しばしば核異型を伴う追加記載線維腺腫乳腺症型 Fibroadenoma, mastopathic type ほか間質の硬化と索状の上皮増殖偽浸潤像右図を伴う間質の線維化を伴う充実性腫瘤管腔構造を伴う 1 乳管腺腫

αー平滑筋アクチン上皮細胞にアポクリン化生見られ核腫大を伴うアポクリン上皮は局所的

病理組織像偽浸潤像アポクリン化生乳管腺腫 10例 90% 50% 乳管内乳頭腫 84例

乳管内乳頭腫 84例 19% 23% 46% 坂元悪性と間違えやすい乳腺の良性疾患の病理より

過剰判定を防ぐコツは何か Adenomyoepithelioma １二相性の保持に注目２

本疾患の存在を認識すること５細胞像と画像を対比して整合性が得られない場合には特に注意

乳癌の臨床19 249253 2004 久木田妙子乳癌の臨床19 391395 2004

2 αー平滑筋アクチン上皮細胞にアポクリン化生見られ核腫大を伴うアポクリン上皮は局所的腺管配列の規則性と二相性筋上皮の保持乳管腺腫の細胞像過剰判定に注意乳管腺腫の特徴病理組織像偽浸潤像アポクリン化生乳管腺腫 10例 90% 50% 乳管内乳頭腫 84例 24% 30% 偽陽性判定率触診 MMG US 乳管腺腫 10例 20% 10% 60% 乳管内乳頭腫 84例 19% 23% 46% 坂元悪性と間違えやすい乳腺の良性疾患の病理よりアポクリン化生上皮混在異型を伴うように見えるので注意規腺筋上皮腫乳管腺腫過剰判定を防ぐコツは何か Adenomyoepithelioma １二相性の保持に注目２異型アポクリン化生細胞が良性乳管上皮集塊に併存３硝子様間質成分の介在４本疾患の存在を認識すること５細胞像と画像を対比して整合性が得られない場合には特に注意腺上皮細胞と筋上皮細胞の両者がともに増殖する腫瘍特に筋上皮の増殖が主体文献堀井理絵乳癌の臨床久木田妙子乳癌の臨床山上千秋日臨細胞会誌亜型分葉型管状型紡錘細胞型基本的には良性の腫瘍まれに所属リンパ節転移遠隔転移腫瘍の一部が悪性化周囲に癌を付随している症例 2

3 暗調の腺上皮と明調の筋上皮が明瞭に区別される分葉型!"#$%&&&'()*+&&&&&&&&,(./0+ 腺筋上皮腫の細胞像過剰診断に注意アルファー平滑筋アクチン EMA 二相性の確認 p63 広い胞体を有する筋上皮を認める規ライト緑好性の基質基底膜物質1 線維腺腫乳腺症型線維腺腫の内部にアポクリン化生閉塞性腺症乳管過形成嚢胞硬化性腺症小葉増生症など臨床的にも癌と鑑別を要すことあり乳管過形成乳管乳頭腫症成分を非浸潤性乳管癌と過剰診断しないよう注意非浸潤癌を合併した線維腺腫極めて稀乳癌発生のリスク増加なし間質成分の介在に注目筋上皮細胞に核内偽封入体様構造を伴うことがある参考線維腺腫の亜型管内型管周囲型類臓器型乳腺症型桝川睦子ほか日臨細胞会誌 46:216221,2007 3

4 管内型線維腺腫に相当する部左と細胞密在部右が同一腫瘍内に混在硬化性腺症左や乳管過形成右に相当する部が混在左右とも線維腺腫乳腺症型良性組織診断のポイントは間質成分 GHIJK?LMBCN<OPQRST 規浸潤性微小乳頭癌 Invaisive micropapillary carcinoma 特殊型乳癌の一型 WHO(2003年による定義拡張した血管腔に似た間質の裂隙中に腫瘍細胞が小胞巣を形成して存在する癌偽乳頭状あるいは微小腺管構造を示す乳癌の1 純型 4 混合型程度リンパ節転移例が多く血管侵襲を伴う予後不良影響なしとの報告もある腫瘍胞巣間に組織間隙が目立ち細い間質が網目状に介在する 4

5 浸潤性微小乳頭癌の細胞所見 EMA 極性細胞表面が外側を向く insideout パターン規組織像の特徴を反映藤村紀行ほか日臨細胞会誌 , 2003 基質産生癌 Matrixproducing carcinoma 軟骨基質ないしは骨基質の産生を特徴とする特殊型乳癌の一型癌腫と基質の間に紡錘形細胞や破骨細胞なし原発性乳癌における頻度癌研 0.05% ( 8 / 17,070例) 東北大病理部 0.06% 1/ 1,735例 ER, PR, HER2は陰性である５生率68% 再発は術後 2.5年が多い局所および遠隔再発, 放射線治療効果乏しいＣＴ写真やＭＲＩが特徴的腫瘍のルーペ像によく一致リング状構造症例羽原利幸ほか乳癌の臨床22: , 2007 外郭部と中心部の二層構造を示している外側の通常型浸潤性乳癌左と内側の基質産生部右が唐突に移行 5

6 サイトケラチン AE1/AE3) アルシアン青ヒアルロニダーゼ消化後細胞像羽原症例乳管癌細胞基質介在メタクロマジーあり紡錘形癌細胞なしＳ100蛋白粘液瘤様腫瘍 Mucocelelike tumor:mlt 今後注目すべき乳腺疾患粘液瘤様腫瘍 mucocelelike tumor 粘液を含む拡張乳管嚢胞状集族一部が破綻し粘液が乳腺間質内に露出非浸潤性乳管癌充実乳頭型神経内分泌型当初は良性疾患として報告異型上皮や癌の合併例がみられる画像診断の発達により遭遇頻度が増加トリプルネガティブ乳癌基底細胞型乳癌 basallike carcinoma 細胞診/針生検で診断確定可能か悪性度評価をどのように行うべきか異型上皮を伴うMLTの組織像 MLTの組織像 ABPAS重染色 ABPAS"#$!!!!!!!拡張した乳管内に粘液が貯留し間質内への露出も見られる良性MLT 上皮は平坦で異型を認めず二相性も存在部分的な核の偽重層と核腫大傾向 6

MLT背景を伴うDCISの組織像 MLTの細胞像良性MLT シート状の小型集塊 % %!

年次推移年 2007 計 2557 1975 11089 49 77 58 234 16 15 41 32 0.

6% 2003 2004 2005 2006 穿刺吸引細胞診検体適正例数 1762 2367 2428

５% (19月森谷卓也ほか日臨細胞会誌 46: 287291, 2007 CNBを含む浸潤癌症例を除く

7 ホルモン受容体陽性 15/15 100 HER2陽性 0/15 リンパ節転移 0/3 他も臨床的に陰性)

０% 東北公済病院長嶋真紀ほか第47回秋期総会仙台にて発表神経内分泌分化を伴う非浸潤性乳管癌

7 MLT背景を伴うDCISの組織像 MLTの細胞像良性MLT シート状の小型集塊 % %! MLT+上皮異型またはDCIS 核重積乳頭状構造核腫大傾向石灰化背景希薄な粘液の中に泡沫状組織球が見られる定型的には上皮成分は乏しい MLT病巣内または周囲実質に明らかな低乳頭状または篩状の異型病変 MLT: 病理診断 55例乳腺穿刺吸引細胞診施行例中のMLT症例の頻度年次推移年 2007 計７% 0.６% 1.6% 1.6% 穿刺吸引細胞診検体適正例数臨床診断 MLT疑い検体適正例中細胞診 MLT疑い 8 (適正例中の割合) 0.５% (19月森谷卓也ほか日臨細胞会誌 46: , 2007 CNBを含む浸潤癌症例を除く東北公済病院 2003年 2007年９月良性MLT 30例 54.5 上皮に異型を伴うMLT 10例 18.2 DCISに付随したMLT 15例 27.3 MLT背景を有するDCISの特徴 15例低乳頭状 14/ % 核異型軽度 13/ ホルモン受容体陽性 15/ HER2陽性 0/15 リンパ節転移 0/3 他も臨床的に陰性) 対側乳房同時発生粘液癌１例 MLT+異型１例０% 東北公済病院長嶋真紀ほか第47回秋期総会仙台にて発表神経内分泌分化を伴う非浸潤性乳管癌比較的高齢者に好発充実性乳頭状構造 (solid and papillary) ときに浸潤癌を合併細胞形態形質細胞様紡錘形印環細胞様細胞質好酸性顆粒状細胞質内に粘液を含むことがある核異型度軽中等壊死少ない良性の乳頭腫と誤認されやすい疑わしい場合は神経内分泌マーカー粘液染色が有用コンサルテーション依頼として多い疾患の一つです細胞配列が不規則であるため良性と誤認されやすい 7

8 &'(!! ')! シナプトフィジン紡錘形細胞や印環細胞様の像が目立つこともある特徴的な細胞所見形質細胞様好酸性胞体粘液染色胞体内陽性像や神経内分泌マーカーが診断に役立つ最近注目されている新しい概念 &&& Triple negative乳癌 *+ER陰性 PgR陰性 HER2陰性遺伝子プロファイルからみた basal type (基底細胞型 EGFRやckitの異常などが報告されている筋上皮に対する種々の分子マーカーが発現多くの症例がBRCA1の異常を伴う生物学的態度肉腫様増殖能が比較的高い内分泌療法やトラスツズマブに反応しない化学療法に対する感受性はよいが奏効期間が短い長澤英一郎ほか平成17年秋期大会にて発表 44巻捕2 細胞像集塊のほつれ傾向細胞質内粘液正常乳腺上皮におけるProgenitor cell model (Bocker W) 乳癌のサブタイプマイクロアレイ (cdna)によるクラスター解析 CK5/6 122例 534遺伝子の解析 (norway/stanford) CK14 Sorlie et al. PNAS

基底細胞マーカー高分子サイトケラチン CK5 CK14 EGFR lt, C: 2.6x2x2.8cm,,.

EGFR(HER1) Breast Cancer Subtypes BasalLike Ductal

grade III 核異型度 grade 3 核分裂像 > 10/10 hpf 核分裂像 > 40/10 hpf

8096 87100 59 85 3556 7476 042 安田允先生石原明徳先生 HER2 日本 (%)1)

Luminal A +/ +/ 63.3 54.0 47.4 Luminal B +/ +/ + 19.5 17.3 12.

8 7.0 5.1 1 日本東北大川崎医大 Kurebayashi et al.

12 July/August 2007 第49回日本臨床細胞学会総会 PgR No. of Pts.

$0;GH34Z56[\1ER2PR2HER2/neu2CK5/6+]^ _/`X1EGFR+UFCabFXY 謝辞 ER$ 共同発表者症例東北大学病院三浦弘守先生渡辺みか先生安達友津先生仙台徳洲会病院今野かおり先生東北公済病院

9 基底細胞マーカー高分子サイトケラチン CK5 CK14 EGFR lt, C: 2.6x2x2.8cm,,./0, Histological Grade lll ER(), PgR (), CK5/6 HER2/neu score 0, EGFR(HER1) Breast Cancer Subtypes BasalLike Ductal Cancersの形態学的特徴特徴的所見出現率 (%) 圧排性増殖圧排性増殖 or / and 浸潤性増殖組織的異型度 grade III 核異型度 grade 3 核分裂像 > 10/10 hpf 核分裂像 > 40/10 hpf 管腔形成が乏しい間質 / 腫瘍周囲のリンパ球浸潤壊死中央部の瘢痕 / 無細胞帯サブタイプ安田允先生石原明徳先生 HER2 日本 (%)1) NonAfrican American (%)2) African American (%)2) Luminal A +/ +/ Luminal B +/ +/ HER2+/ER Basal like Unclassiﬁed 日本東北大川崎医大 Kurebayashi et al.the Breast ) JAMA 2006;295: Pathology Case Reviews 12 July/August 2007 第49回日本臨床細胞学会総会 PgR No. of Pts. Fulford :grade III;<=>?/0@ABCDEF2GH345 6@IJKLMNO14:P>QRSTUVWFXY Carey12basallike?0;GH34Z56[\1ER2PR2HER2/neu2CK5/6+]^ _/`X1EGFR+UFCabFXY 謝辞 ER 共同発表者症例東北大学病院三浦弘守先生渡辺みか先生安達友津先生仙台徳洲会病院今野かおり先生東北公済病院長嶋真紀先生秋保信彦先生中国中央病院羽原利幸先生藤村紀行先生森谷恭子先生園部宏先生さいたま市立病院長澤英一郎先生赤塚誠哉先生荘内地区健康管理センター桝川睦子先生鶴岡市立荘内病院深瀬真之先生川崎医科大学畠榮先生小塚祐司先生鹿股直樹先生 9

10 F 10

乳管内乳頭腫!"#$!"%&'( )*+,-./,01/ /789:;/<=> 乳頭腫乳頭状癌二種類の細胞一種類の細胞アポクリン化生ありアポクリン化生なし核クロマチン正複雑な腺管構造明瞭な間質結合織が介在 ghij "kl?ma ef" -cd bcd 平滑筋アクチン

乳管内乳頭腫!#$!%&'( )*+,-./,01/ /789:;/<=> 乳頭腫乳頭状癌二種類の細胞一種類の細胞アポクリン化生ありアポクリン化生なし核クロマチン正複雑な腺管構造明瞭な間質結合織が介在 ghij kl?ma ef -cd bcd 平滑筋アクチン悪性と鑑別が難しい良性乳腺疾患臨床病理学的特徴と細胞像!"#$%&'()*+",-./ 0123456789:./; 乳頭状病変上皮過形成上皮間質混合腫瘍硬化性病変炎症性疾患粘液性背景アポクリン化生性病変石灰化病変川崎医科大学病理学2 現代医学教育博物館森谷卓也乳腺疾患の病理コンサルテーション癌と鑑別を要する良性疾患の特徴１乳管内病変 282例 2001年 2004年