日本内科学会雑誌第104巻第3号

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あまめごみぶち
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平成 26 年度日本内科学会生涯教育講演会抗リン脂質抗体症候群の検査と治療渥美達也 Key words 分類基準, 診断, 免疫抑制剤, ベリムマブはじめに抗リン脂質抗体症候群 (anti-phospholipid antibody syndrome:aps) は, 自己免疫血栓症あるいは妊娠合併症である.

1 平成 26 年度日本内科学会生涯教育講演会抗リン脂質抗体症候群の検査と治療渥美達也 Key words 分類基準, 診断, 免疫抑制剤, ベリムマブはじめに抗リン脂質抗体症候群 (anti-phospholipid antibody syndrome:aps) は, 自己免疫血栓症あるいは妊娠合併症である.APS 患者の半数は全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus:sle) に合併し,APSを定義する抗リン脂質抗体はSLEの分類基準の項目にも採択されており,APSはSLEの類縁疾患である.APSの臨床上の問題点は, 疾患を定義する抗リン脂質抗体の多様性から, その検出の標準化が困難であること ( すなわち, 何をもって抗リン脂質抗体陽性とするかが統一されていないこと ), 臨床症状の再発が極めて多いことである. 本講演では,APSの臨床的特徴, 抗リン脂質抗体検査の意義, 血栓再発予防のための治療について理解いただくことを目的とする. 1.APSの臨床症状 APSは獲得性血栓傾向の原因としては頻度の高い病態の1つとして認識され, 臨床上重要な位置を占めている. 現在のAPSの国際分類基準 1) 案は, 札幌クライテリアシドニー改変とよばれている ( 表 1). APSは単独で発症すれば原発性と分類されるが, 約半数はSLEに合併する.APSの病態の基本は血栓傾向である.APS 患者に発症する血栓症は多様であるが, 好発部位が存在する. 静脈血栓としては他の血栓傾向と同様に, 下肢深部および表層静脈の血栓症が多く, しばしば肺塞栓を合併する. APSの血栓症に特徴的な点は, 静脈のみならず動脈に血栓を起こすことである. しかも,APS では脳梗塞, 一過性脳虚血発作などの脳血管障害が圧倒的に多く, 虚血性心疾患が比較的少ない特徴がある. とりわけ, 我々の日本人における集計では, 脳血管障害が動脈血栓症のほとんどを占めている 2). 脳 MRI(magnetic resonance imaging) では, 単発性から多発性まで様々な病巣が観察される. 動脈血栓の原因は基本的に動脈硬化である.SLEを基本とするAPSでは, 脳梗北海道大学大学院医学研究科免疫代謝内科学分野 Programs for Continuing Medical Education:A session;7.antiphospholipid syndrome : diagnosis and treatment. Tatsuya Atsumi:Department of Rhematology, Endocrinology and Nephrology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Japan. 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 513

2 表 1 抗リン脂質抗体症候群診断基準案 ( 札幌基準のシドニー改変 2006)( 文献 1) 臨床所見 1. 血栓症画像診断, ドップラー検査または病理学的に確認されたもので, 血管炎による閉塞を除く 2. 妊娠合併症 a. 妊娠 10 週以降で, 他に原因のない正常形態胎児の死亡, または b. 妊娠高血圧症, 子癇または胎盤機能不全による妊娠 34 週以前の形態学的異常のない胎児の1 回以上の早産, または c. 形態学的, 内分泌学的および染色体異常のない習慣流産検査基準 1. 標準化されたELISA 法によるIgGまたはIgM 型抗カルジオリピン抗体 ( 中等度以上の力価または健常人の 99%-tile 以上 ) 2.IgGまたはIgM 型抗 b2-グリコプロテインi 抗体陽性 ( 健常人の 99%-tile 以上 ) 3. 国際血栓止血学会のループスアンチコアグラントガイドラインに沿った測定法で, ループスアンチコアグラントが陽性臨床所見の1 項目以上が存在し, かつ検査項目のうち1 項目以上が12 週の間隔をあけて2 回以上証明されるとき抗リン脂質抗体症候群と分類する. 塞は極めて多い臨床症状であるが, 一般患者においては抗リン脂質抗体と動脈血栓との直接の関連を否定的に考える研究者もいる.SLE 自体が血栓症のリスクであることから,APSの動脈血栓の形成には抗リン脂質抗体以外のリスク因子が加わることが必要なのかもしれない. 妊娠合併症は習慣流産がもっとも多いが, 子宮内胎児発育不全や妊娠高血圧症もよく知られている. 流産の原因として, 子宮自体の異常, 染色体異常と並んでAPSは最も重要である. 通常の流産が胎盤形成以前の妊娠初期に圧倒的に多いことに対して,APS 患者の流産はむしろ妊娠中後期によく起こることが特徴である. 非常に稀であるが,APSの特殊型に分類される病態として, 急激に多臓器不全 ( とりわけ中枢神経と腎 ) に陥り, 重症呼吸不全, 重篤な血小板減少症を合併し, 致死率の高い激症型抗リン脂質抗体症候群 (catastrophic antiphospholipid syndrome:caps) がある. 播種性血管内凝固 (disseminated intravascular coagulation: DIC), もしくは血栓性血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura:ttp) に類似した病態を伴っていることが多い. 血栓症と妊娠合併症以外では, 心弁膜症 (SLE にみられるLibman-Sacks 心内膜炎もこれに相当するが, 無症候性弁膜症から重篤な心不全を合併するものまで幅広い ), 神経疾患 ( 特に舞踏病と横断性脊椎症が特徴 ), 皮膚疾患 ( 特にリベドー疹 ), 微小血栓による腎障害, 血小板減少症の5つが抗リン脂質抗体と関連する疾患とされる. これらの抗リン脂質抗体関連疾患群は, 臨床研究の対象として疾患の定義が記載された 1). すなわち,APSは血管と胎盤の臓器特異的自己免疫疾患ではなく, 全身性抗リン脂質抗体症候群 systemic antiphospholipid syndrome という全身性自己免疫疾患の1つと捉える研究者も出てきた 3). 2. 抗リン脂質抗体の対応抗原と病態抗リン脂質抗体は, その強い臨床症状とのリンクから, 病原性自己抗体であると考えられている. 特に同定された主要な対応抗原はいずれも血漿タンパクであり, 抗原抗体反応が血管内で起こり得るため, 膠原病の多くで認められる細胞内の自己抗原をターゲットとした自己抗体よりも病原性を議論しやすい. 代表的な抗リン脂質抗体の対応抗原である β2gpi(b2 glycoprotein I) は,in vitroで多様な機能をもつ. 抗リン脂質抗体の病原性の研究 514 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

3 平成 26 年度日本内科学会生涯教育講演会は, かつてはβ2GPIの機能と抗体によるその修飾が中心に行われてきた. しかし, 最近の動向は,β2GPIの機能そのものよりもβ2GPI, もしくはプロトロンビンを介した自己抗体の向血栓細胞への作用であると考えられるようになってきた. そして, 向血栓細胞の活性化に関わる分子が次々と明らかにされてきた. 抗リン脂質抗体がβ2GPIなどの対応抗原を介して向血栓細胞に作用し, 向血栓分子を誘導することはほぼコンセンサスとなっている. 一連の研究は, 外因系凝固反応のイニシエーターである組織因子を発現する単球や内皮細胞を中心に行われてきた. そして, 多くの研究者がβ2GPIの細胞表面レセプターの同定を試みた結果, ここ数年で非常に多くの分子がβ2GPIに対するレセプターの候補としてリストアップされた 4). 3. 抗リン脂質抗体の検出方法と臨床的意義抗リン脂質抗体測定の臨床的意義は,APSあるいは抗リン脂質抗体関連疾患を診断することである.APSと診断するためには抗リン脂質抗体の証明が必須であるが, 抗リン脂質抗体のもつ多様性のため, その判断は容易でない場合がある. 各 ELISA(enzyme-linked immuno-sorbent assay) とループスアンチコアグラント (lupus anticoagulant:la) は独立したものではなく, 同じ性質をもつ自己抗体 ( 群 ) を異なった手法で検出するものである. これらの検査を効率よく日常臨床に利用できるように整理する必要がある. 1) 抗カルジオリピン抗体と抗 β2 グリコプロテインI 抗体一連の抗リン脂質抗体の測定法の中で, 抗カルジオリピン抗体 (anticardiolipin antibodies: acl) は最も早くに確立された免疫学的な抗リン脂質抗体の検出法である. 当初はリン脂質であるカルジオリピンがaCLの直接の対応抗原と考えられていたが, 現在ではAPSと関連したaCL と, ポリクローナルB 細胞活性化を伴う膠原病 (APSを合併しないSLEやSjögren 症候群 ) や感染症患者にみられる非特異的なaCLは, 真の対応抗原の違いにより区別され得ることがわかっている. すなわち,APS 患者に検出されるaCLはカルジオリピンとβ2GPIとの複合体に結合しており, しかも, その結合エピトープはβ2GPIの分子上に存在する. したがって,APSに特異性の高いaCLは β2gpi 依存性 acl と呼ばれるアッセイで検出される抗体である. このELISAは β2gpiの存在下および非存在下で同時にaclの測定を行い, 前者の力価が基準値を超え, かつ β2gpiの存在下でのaclの力価が非存在下での力価よりも高いものを陽性とする. 抗 β2gpi 抗体は直接 β2gpiをelisaプレートに固相化して行うアッセイであり, 基本的にはβ2GPI 依存性 aclと同じ抗体を検出する. 2) ループスアンチコアグラント (LA) LAは,in vitroのリン脂質依存性凝固反応を阻害する免疫グロブリンと定義される. 凝固反応自体は簡易な検査であるが, 臨床検査上のLAの同定はその多様性から必ずしも容易でない. また, 使用する試薬によって感度がかなり異なっているが, それは主に凝固試薬に含まれるリン脂質濃度に依存する年の国際血栓止血学会標準化委員会で最初にPengoら 5) によって提唱されたループスアンチコアグラント検出ガイドラインの改定案がJ Thromb Haemostに掲載された. エビデンスに基づくものではないが, エキスパートオピニオンとしては承認されたものとみなされている. まず, このガイドラインでは, どのような患者にLAを検査すべきかが記載された. はじめに,APSの存在を疑う場合にのみLAは検査すべきであるとした. 抗リン脂質抗体症候群 (APS) 疑いのレベルを, 低 ( 高齢者の血栓症 ), 中 ( 偶日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 515

4 表 2 ループスアンチコアグラント改訂ガイドライン ( 文献 5 より ) (A) 血漿サンプル 1. 抗凝固療法をする前, もしくは中止後に採血をおこなう 2. 静脈血を 1:9 の割合で Mクエン酸採血する 3. 二重遠心をおこなう 4. 血漿サンプルを保存するときは急速冷凍する 5. 凍結サンプルを解凍するときは,37 度でおこなう (B) 凝固時間検査の選択 1.2 種類の原理の異なる検査をくみあわせる 2. 希釈ラッセル蛇毒凝固時間 (drvvt) が第一選択検査 3. 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aptt) が第二選択検査, ただしリン脂質濃度が低く, かつシリカを活性化剤として使用する試薬を使用する 4.2 つのうちどちらかが延長していれば次のステップへ 5. カットオフ値は, それぞれの施設で設定する (40 人の健常人の 99% タイル法を使用する ) (C) ミキシングテスト 1. プール正常血漿をそれぞれの施設で用意するか, あるいは市販の正常血漿 ( 正しく用意されたもの ) も使用可である 2. 患者血漿と正常血漿の混和は 1:1 とし, 凝固時間測定前のインキュベーションは不要で,30 分以内にアッセイをおこなう ( ただし,INRが 1.5 以上の場合は, 抗凝固療法を弱めて 1.5 以内にしてからミキシングテストをおこなうか, または患者血漿 : 正常血漿の比を 1:2 にしてミキシングテストをおこなうことをすすめる ) 3. トロンビン時間が延長している場合は判定できない 4. カットオフ値は 40 人の健常人の 99% タイル法を用いた上限を使用する. もしくは, ループスアンチコアグラントインデックス (ICA) を用いる [ICA=[(b-c)/a] 100:a,b,cは, その順に患者血漿, 混和血漿, 正常血漿の凝固時間 ] (D) 確認テスト 1. 確認テストは, スクリーニングテストのリン脂質濃度を高めておこなう 2. 二層またはヘキサゴナル (Ⅱ) フェーズのリン脂質を使用する 3. カットオフ値はそれぞれの施設できめられ, その計算は [ スクリーニング凝固時間 - 確認試験凝固時間 ] 100を使用する. ループスアンチコアグラント血漿はリン脂質濃度を高めても凝固時間が正常範囲まで縮まらない可能性があるので, 正常コントロール血漿にこの確認試験をおこなって正常値を設定すべきである. (E) 結果の表現方法 1. ループスアンチコアグラントの結果は, スクリーニング, ミキシング, 確認試験いずれも正常血漿との比であらわされるべきである (F) 結果の報告方法 1. ループスアンチコアグラントの報告には, なぜそのような判定になったのかの説明が加えられるべきである INR:international normalized ratio 表 3 抗リン脂質抗体症候群における血栓の二次予防私案静脈血栓症で発症した場合ワーファリンが第一選択(INR 2.0~2.5,d-dimer 陰性目標 ) 症例によってはアスピリン( バイアスピリン R 1) 1 錠 / 日 ) の併用動脈血栓症で発症した場合血小板凝集抑制薬を単剤または併用: シロスタゾール ( プレタール R )200 mg/ 日, クロピトグレル ( プラビックス R )50~75 mg/ 日, アスピリン ( バイアスピリン 1 錠 / 日 ) 2) 症例により 3) ワーファリンの併用 (INR 2.0~2.5,d-dimer 陰性目標 ) 1) 動脈血栓のリスクがあればアスピリンを併用するが, 出血リスクが増すことを認識すべきである 2) ラクナ梗塞の場合はシロスタゾール単剤が第一選択, それ以外の場合はいずれか単剤もしくは 2 剤の併用 3) 動静脈両者の血栓症の場合, 血小板凝集抑制薬のみで再発した場合, トロンビン生成マーカーが高値の場合, など然見つかった凝固時間延長, 早期の流産, 他に原因の考えられる若年者の静脈血栓症 ), 高 (50 歳以下の血栓症, 通常でない部位の血栓症, 中後期の流産,SLE 関節リウマチ自己免疫性血小板減少症自己免疫性溶血性貧血のある場合 ) と分類して, その必要度を考えてから検査をするよう勧告した. そして,12 週の間隔を置いて再検することを勧めた (APSのサッポロク 516 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

5 平成 26 年度日本内科学会生涯教育講演会ライテリアシドニー改変に準ずる ). 実際の検査のステップを表 2にまとめた. まず, ヘパリンの使用下ではLAの検査は成立しないので, ヘパリンを使用しなくなってもよくなってから検査を行うこととした. 低分子ヘパリン使用下では可能かもしれないが, 報告がほとんどないのでガイドラインへの記載は適さないとした. 経口抗凝固薬使用中の患者については, 表 2に記載した通りである. その他, 第 Xa 因子阻害薬, 抗血小板薬の関与は現時点では不明である. ヒドロキシクロロキンは弱く干渉する可能性がある. 検査の結果を臨床にフィードバックするときは, 陽性または陰性で表現することとした. ボーダーラインや疑いは避けるべきとした. 我が国の日常臨床では,APSの臨床症状があったとき,(1)LA に高感度のaPTT 検査で凝固時間をスクリーニング,(2)LA 確認試薬キットを用いて凝固時間延長が抗リン脂質抗体によるものであることを示すというステップが推奨される. 高感度のaPTT 試薬を用いた検査で凝固時間の延長がなければLAは陰性なので, 確認試験を行う必要はない. 3) 血栓症リスクとしての抗リン脂質抗体近年, 我々はそれぞれの抗リン脂質抗体の血栓リスクの違いに注目し, これらの多彩な抗リン脂質抗体プロファイルをスコア化し, 加算することによって, 血栓症のリスクを定量化することを試みた. そして, 抗リン脂質抗体スコアは血栓症発症リスクと強い相関を示すことがわかり, 抗リン脂質抗体をAPSの診断ツールから, 血栓リスクの定量化という意味合いへ発展させるに至った 6,7). このようにaPLを血栓リスクの 1つとして捉える考え方が出現し, 高血圧や耐糖能障害といった他の血栓リスク因子と並列して総合的に血栓リスクを評価する試みもされている. 4.APS の治療 APSの臨床症状, 少なくとも血栓症や妊娠合併症に対しては, ステロイドや免疫抑制薬は集中治療が必要な劇症型 APSなど特殊な病態を除いて, 通常治療の原則にならない. 実際, 免疫抑制療法で抗体価の抑制は必ずしも得られず, 血栓再発予防にも効果はなかった. 再発予防がAPSの治療で最も重要である. 血栓の再発は, 抗リン脂質抗体が陽性患者と陰性患者では前者の方が高いことが知られている. 深部静脈血栓症を発症した場合, 抗リン脂質抗体陰性患者では抗凝固療法は通常 3~6カ月継続の後に終了となるが,APSと診断された場合は長期の抗凝固療法が必要である. 一方, 動脈血栓は動脈硬化やスパスムのような血管壁の変化によるずり応力によって血小板が粘着, 凝集, 活性化するところに発症のきっかけがある. 動脈血栓症の患者に対しては, 我が国の脳卒中治療ガイドラインに準じて抗血小板薬が用いられる. 当科の治療指針 ( 私案 ) を表 3に示す 8). 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 渥美達也 ; 講演料 ( アステラス製薬, 武田薬品工業, 田辺三菱製薬, ファイザー, ブリストルマイヤーズ ), 寄付金 ( アクテリオンファーマシューティカルズジャパン, 旭化成ファーマ, アステラス製薬, いずみ会北星病院, エーザイ,MSD, 大塚製薬, 協和発酵キリン, サノフィアベンティス, 塩野義製薬, 第一三共, 大正富山製薬, 武田薬品工業, 田辺三菱製薬, 中外製薬, 帝人ファーマ, 日本イーライリリー, 日本ベーリンガーインゲルハイム, ノボノルディスクファーマ, ファイザー, ブリストルマイヤーズ ) 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 517

6 文献 1 ) Miyakis S, et al : International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome(aps).j Thromb Haemost 4 : , ) Fujieda Y, et al : Predominant prevalence of arterial thrombosis in Japanese patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 21 : , ) Shoenfeld Y : APS more systemic disease than SLE. Clin Rev Allergy Immunol 32 : , ) de Groot PG, et al : The role of LRP8(ApoER2 )in the pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. Lupus 19 : , ) Pengo V, et al : Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 7 : , ) Otomo K, et al : Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum 64 : , ) 大友耕太郎, 渥美達也 : 抗リン脂質抗体測定の意義. 日本臨床免疫学会誌 36 : 63 70, ) 渡邊俊之, 他 : 抗リン脂質抗体症候群. 日本臨牀 23 : 49 53, 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

ン病虚血性視神経症など 4. 治療法続発性の APS では原疾患に対する治療とともに抗凝固療法を行う原発性の場合には抗凝固療法が主体となる抗凝固療法は抗血小板剤 ( 低容量アスピリン塩酸チクロピジンジピリダモールシロスタゾール PG 製剤など ) 抗凝固剤( ヘパリンワルファリンな

ン病虚血性視神経症など 4. 治療法続発性の APS では原疾患に対する治療とともに抗凝固療法を行う原発性の場合には抗凝固療法が主体となる抗凝固療法は抗血小板剤 ( 低容量アスピリン塩酸チクロピジンジピリダモールシロスタゾール PG 製剤など ) 抗凝固剤( ヘパリンワルファリンな 48 原発性抗リン脂質抗体症候群概要 1. 概要抗リン脂質抗体 (apl) には抗カルジオリピン抗体 (acl) ループス抗凝固因子(LAC) ワッセルマン反応 (STS) 偽陽性などが含まれるがこれらの抗体を有し臨床的に動静脈の血栓症血小板減少症習慣流産死産子宮内胎児死亡などをみる場合に抗リン脂質抗体症候群 (APS) と称せられる全身性エリテマトーデス (SLE) を始めとする膠原病や自己免疫疾患に認められることが多いが