日本内科学会雑誌第105巻第1号

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せせらもてぎ
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トピックス診断の進め方 : 専門医への紹介のポイント要旨患者数のさらなる増加が予想される非アルコール性脂肪性肝疾患 (non-alcoholic fatty liver disease:nafld) 患者の中から治療が必要な非アルコール性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis:nash) や肝線維化進展症例を見つけ出すのは容易ではない.

今後, 有用な血液バイオマーカーの登場も期待されており, 肝不全や肝細胞癌の高発症リスク症例の早期診断が内科医には求められる.

1 トピックス診断の進め方 : 専門医への紹介のポイント要旨患者数のさらなる増加が予想される非アルコール性脂肪性肝疾患 (non-alcoholic fatty liver disease:nafld) 患者の中から治療が必要な非アルコール性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis:nash) や肝線維化進展症例を見つけ出すのは容易ではない. 肝臓の組織診断がNASH と非アルコール性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver:nafl) を鑑別できる唯一の方法であるものの,NASHや肝線維化進展の可能性が高い症例を画像検査, スコアリングシステムならびにバイオマーカーなどを用いて診断し, 適切な時期に肝臓専門医に紹介することが重要である. 今後, 有用な血液バイオマーカーの登場も期待されており, 肝不全や肝細胞癌の高発症リスク症例の早期診断が内科医には求められる. 日内会誌 105:47~55,2016 1)2) 小野正文 2) 西原利治 Key words NAFLD/NASH 診断, 非侵襲的 NASH 診断法, バイオマーカーはじめに肥満やメタボリック症候群人口の増加に伴い, 非アルコール性脂肪性肝疾患 (non-alcoholic fatty liver disease:nafld)/ 非アルコール性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis:nash) 患者も益々増加しており, 今や国内に2,000 万人以上患者がいるとされている. このため,NAFLD 全例を肝臓専門医に紹介して肝生検精査することは現実的ではない. そこで, 本稿ではNASH や非アルコール性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver:nafl) の診断の基本について述べるとともに, 内科医がNAFLD 患者を診たときに必要な検査内容とNASHや肝線維化進展症例を見つけ出し専門医に紹介する際のポイントについて, 最新の知見を含めて概説する. 1.NAFLD/NASH 診断の進め方 2014 年に日本消化器病学会から刊行された NAFLD/NASH 診断ガイドライン 2014 におけるNAFLD/NASH 診断フローチャートによれば 1),NAFLDと診断するためには, 血液検査画像検査などで肝障害および脂肪肝の存在診断の後に, ウイルス性肝炎, 自己免疫性肝炎などの各種慢性肝疾患の除外後, 飲酒歴の聴取によ 1) 高知大学医学部附属病院光学医療診療部, 2) 高知大学消化器内科学 Clinical Importance of Non-alcoholic Fatty Liver Diseases. Topics:VI.Diagnostic procedures:when referring to specialists. Masafumi Ono 1)2) and Toshiji Saibara 2) : 1) Department of Endoscopic and Photodynamic Medicine, Kochi Medical School Hospital, Japan and 2) Department of Gastroenterology and Hepatology, Kochi Medical School, Japan. 47

2 トピックス脂肪肝肝障害 HBs 抗原,HCV 抗体, 各種自己抗体などなし飲酒歴ありウイルス性肝疾患, 自己免疫性肝疾患ほかなし NAFLD ありアルコール性肝障害肝生検 NASH NAFL 図 1 NAFLD/NASH 診断フローチャート ( 文献 1 より改変引用 ) 注 :HCV 抗体陽性例は,HCV-RNA を測定して C 型肝炎肝硬変を鑑別する. 注 :NAFLD/NASH と自己免疫性肝炎の鑑別は, 困難であることがある. りアルコール性肝障害の除外を行うとしている ( 図 1). さらに,NAFL およびNASHを区別するには, 肝生検にて診断を行う必要がある. 現時点では,NASH の確定診断のためには肝生検による肝組織診断がゴールドスタンダードであるため,NASH 診断において内科医が知っておくべき内容を中心に, 組織診断から非観血的診断法, さらにはバイオマーカーについても最新の情報について概説する. 1)NASH 診断のための肝組織所見肝生検の主な目的は,(1)NASH とNAFLの鑑別診断,(2) 重症度 ( 主に肝線維化進展度 ) の把握診断,(3) 治療効果の判定の3つが重要である.NASH の診断はMatteoni 分類によりなされるのが一般的である. 肝組織において (1) 肝細胞の脂肪化 (steatosis),(2) 炎症性細胞浸潤 (inflammation),(3) 肝細胞の風船様腫大 (ballooning hepatocyte),(4) 肝臓の線維化 (fibrosis),(5)mallory-denk 体の有無をもとに,Matteoni らはNAFLDをType1~4 に分類している ( 図 2). Matteoni Type 1 は肝細胞の脂肪化のみ,Type 2 は肝細胞の脂肪化に炎症細胞の浸潤のみを認めるもの,Type 3は肝細胞の風船様腫大を認めるもの,Type 4はType 3に加えて肝線維化を認めるもの, と定義されており,Type 3,4がNASH と診断される 2). さらに,NASHと診断された場合はBrunt 分類に基づいて活動性 (Grade 1~3) と線維化 (Stage 0~4) の評価も行われるのが一般的である 3). また,KleinerらNASH Clinical Research Network(CRN) は肝組織所見を脂肪化の程度 (0~3), 実質炎症の程度 (0~2), 肝細胞の風船様腫大の出現頻度 (0~2) に基づくスコアリングの合計で5 点以上をNASH,2 点以下を非 NASH(NAFL),3~4 点を境界 ( 確定診断保留 ) とする NAFLD activity score(nas) を提唱しており,NASH の組織診断に頻用されてきた 4). しかし, スコアリングに線維化の評価項目が入っていないこと, 脂肪化が強いだけで NASHと診断する確率が上がるなどの問題点が多く, 最近ではNASはNASHの診断目的ではなく, 治療の評価には有用であるとの認識が一般 48

Type 1 Type 2 Type 3 Type 4 図 2A Matteoni 分類に基づく病理組織像 ( 大阪大学消化器内科准教授鎌田佳宏先生ご提供 ) Type 1~3 は HE 染色,Type 4 はアザンマロリー染色 ( 矢印は風船様腫大 ) Type 1 単純性脂肪肝 Type 2 炎症を伴う脂肪肝 ( 肝細胞風船様腫大や線維化はない ) NAFL Type 3 Type 4

3 Type 1 Type 2 Type 3 Type 4 図 2A Matteoni 分類に基づく病理組織像 ( 大阪大学消化器内科准教授鎌田佳宏先生ご提供 ) Type 1~3 は HE 染色,Type 4 はアザンマロリー染色 ( 矢印は風船様腫大 ) Type 1 単純性脂肪肝 Type 2 炎症を伴う脂肪肝 ( 肝細胞風船様腫大や線維化はない ) NAFL Type 3 Type 4 Type 2 に肝細胞風船様腫大を伴った状態肝細胞風船様腫大肝線維化炎症性細胞浸潤を伴う NASH 図 2B Matteoni 分類 ( 文献 1 より改変引用 ) 的になってきている. この場合,Brunt 分類, NASともに組織学的脂肪化は,5% 以上の肝細胞に脂肪滴を認めた場合と定義されている点に注意が必要である. 肝硬変に進展した病変では, アルコール性肝硬変と同様に小結節性肝硬変となる場合が多いとされている. さらに,NAFLD/NASHが肝硬変へと進展した場合, 肝細胞の脂肪化のみならず, 風船様腫大やMallory-Denk 体などのNASHに特徴的な病理所見も消失する場合が多い (burned-out NASH) 5). このため, 画像もしくは病理学的に肝の脂肪化が事前に確認できていない症例では,NASH からの肝硬変と診断するのは難しい場合が多いので注意が必要である. 2) 非侵襲的なNASH 診断法 ( 画像診断, スコアリングシステム, バイオマーカー ) 国内のNAFLD 患者の頻度については, 江口らが多施設共同研究結果で報告している通り, 男性で 41.0%, 女性で 17.7% がNAFLDである 6). このように, 検診などで指摘されたこれら多数の人たち全てに肝生検を実施してNASHかNAFL かの診断をつけるのは現実的ではない. このため, 非侵襲的な診断手段が求められるようになっており, 最近は様々なデバイスを用いた診断法, 各種血液検査マーカーを用いた診断法など, かなり診断能の高い方法が開発されている. さらに, 今後期待できるマーカーを含め, 49

4 トピックスその有用性についても概説したい. 3) 画像検査による診断, 評価 (1) 腹部超音波検査, 腹部 CT, 腹部 MRI, フィブロスキャン内科医が日常診療を行う現場や検診などで広く用いられている腹部超音波検査は, 肝臓の脂肪化の有無を診断するには簡便かつ有用である. 超音波画像 Bモードにて肝実質の高輝度変化, 肝腎コントラスト, 肝内脈管の不明瞭化, 肝深部のエコー減衰などにより, 脂肪肝の診断を行う. しかし, 腹部超音波検査で明らかな脂肪肝と判定するには20% 以上の肝内脂肪化が必要であることや, 腎不全患者では肝腎コントラストが正確に判定できないなどの注意が必要である 7). 近年では, 腹部超音波検査にて肝臓の線維化の程度を評価できるARFI(acoustic radiation force impulse) などの測定法が各メーカーから登場しており, 肝の組織学的所見ともよい相関関係を示し, 今後の発展も有望視されていることから, 腹部超音波検査によるNAFLD の評価の重要性がますます高まってくることが期待される. CTによる脂肪肝の診断には, 肝臓と脾臓のCT 値の比 (liver/spleen 比 ) が用いられる. 一般に L/S 比が0.9 未満の場合, 脂肪肝があると診断されるが, 軽度の脂肪化の判定は困難とされている. 近年, 菅らは肝組織における脂肪化面積測定とCT 値の相関を検討し,steatosis grade 1 (S1:5~33% の脂肪化 ) に相当するL/S 比の平均は0.88 ± 0.28であること, さらにL/S 比が1.1 以上の場合には脂肪肝なしと診断するべきである, と述べている 8). MRIにおける脂肪肝の診断は,T1 強調像 in phaseでは診断は難しいものの,out of phaseでは低信号となることから診断が可能である. MRIのproton-density-fat-fraction(PDFF) 法やMR spectroscopyなどを用いた肝の脂肪化定量も期待されている 9). また,MRI 検査は脂肪成分の選択的な画像化が可能であることから, 肝臓だけでなく最近注目されている筋肉など異所性脂肪として溜まった脂肪量の評価ができる点でも優れている. また最近では, 振動子を利用して低周波低出力のせん断波を肝臓に送り, その波の伝わる速度を測定することにより, 肝臓の硬さを評価できるフィブロスキャンが多くの施設で使われるようになってきた. フィブロスキャンは非侵襲的かつ瞬時に測定可能であるため,NASH/ NAFLDのみならず, 種々の慢性肝疾患の肝線維化進展の評価および治療効果の判定にも有用である 10). さらに最近, フィブロスキャンには肝線維化測定の際に肝臓の脂肪化も同時に半定量的に測定できるCAP(controlled attenuation parameter) が搭載されている. 脂肪化測定の感度が高く, 軽度の脂肪肝でも検出可能であり, 肝組織の脂肪化の程度ともよい相関があることが報告されている 11). また, 肝の脂肪化と線維化の測定が同時に行えることから, 同一患者を経時的に診ることで, 上記で述べたburned-out による肝硬変症例を見逃す危険が減少することが期待されている. 4) スコアリングシステムによる診断これまで世界中で数多くのスコアリングシステムによるNASH 診断の試みが行われてきた. それは,NAFLD 全ての症例に肝生検を実施するのは現実的ではなく,NAFLD 患者の中からNASHや肝線維化進展が疑われる患者を効率よく選び出し, 限定的に肝生検による精査するとともに, 積極的な治療が必要な患者を選び出す必要があると考えられてきたためである. スコアリングシステムは日常診療において検査が可能な測定項目を用いたスコアリングが一般に提唱されており, その有用性と簡便性が期待されている. (1)NASH 鑑別のためのスコアリングシステムこれまで,NASH とNAFLの鑑別に関して,HAIR score, Nash Test(NT),NASH clinical scoreなど 50

5 スコアリング指標オリジナル著者 ( 発表年 ) AUROC FIB4-index Shah AG(2009) AST/ALT ratio(aar) McPherson S(2010) カットオフ値感度 (%) 図 3 日本人 (576 名 ) を対象とした肝線維化鑑別のためのスコアリングシステム ( 文献 14より改変引用 ) 特異度 (%) AST to plate ratio index(apri) Kruger FC(2011) Age-plate index(ap index) Poynard T(1997) NAFLD fibrosis score Angulo P(2007) BARD score Harrison SA(2008) N score Miyaaki H(2008) 多くのスコアリングシステムの報告があるが, 現在までに確立された鑑別システムは存在しないのが現状である. しかし, 日本人において比較的有用であるスコアリングシステムの報告もみられることから一部紹介する. 日本の多施設共同研究により角田らが報告したNAFIC score はNAFLとNASHの判別を目的として, 日本人 619 症例でestimation studyおよびvalidation studyが行われた信頼に足るスコアリングシステムである 12). 構成要素としては,(1) 血清フェリチン値 (1 点 : 女性 200 ng/ml 以上, 男性 300 ng/ml 以上 ),(2) 空腹時インスリン値 (1 点 :10 μu/ml 以上 ),(3)IV 型コラーゲン7S(2 点 :5 ng/ml 以上 ) というわずか3 項目の点数を合計し,4 点満点にてNASH 鑑別を行うものである.NAFIC 4 点の場合 9 割がNASHと診断され, 2 点でもNASHである可能性が5 割であると報告されている.NASH 鑑別のためのAUROC(area under receiver operator characteristic curve) が 0.803と日本人 NAFLD 患者での評価では他のスコアリングシステムに比較して良好である. この事からも,NASH 鑑別には血中フェリチン値, 空腹時インスリン値, 肝線維化マーカーに注目することは有用であり,NAFIC scoreが2 点以上の症例は一度肝臓専門医に紹介するのが重要であろう. (2) 肝線維化進展例鑑別のためのスコアリングシステム肝線維化進展群を鑑別するスコアリングシステムも数多く報告がありFIB4 index, NAFLD fibrosis score, BARD scoreなどはaurocも高く有用とされている ( 図 3). しかし,BARD scoreにはbmi(body mass index) が含まれており,BMI の小さい日本人ではその有用性が低くなることを藤井らが報告しているなど 13),BMIが含まれるスコアリングシステムの場合は, 欧米人では有用であっても日本人 NAFLDでの鑑別には注意が必要である. このため, 日本人における各スコアリングシステムの有用性を確認する目的で, 角田らは多施設共同研究において日本人 NAFLD 576 症例を用いて有用なスコアリングについて検討を行っている ( 図 3) 14). それによれば,FIB4 index: 年齢 AST(IU/l)/( 血小板数 (10 9 /l) ALT(IU/l)) が日本人 NAFLD 患者においても最もAUROCが良好で信頼できる肝線維化スコアリングシステムであり, カットオフ値が1.45でstage 3,4の高度線維化症例を感度 90%, 特異度 64% で検出できると報告している. さらに, 日常診療の中で肝線維化進展を簡便に鑑別する方法として血小板減少に注目した研 51

6 トピックス平均血小板数 (10 4 /μl) 血小板数 (10 4 /μl) Stage 0 Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 (n=216)(n=334)(n=270)(n=187)(n=41) 肝線維化ステージ図 4 NAFLDにおける肝線維化と血小板の関連 ( 文献 15より改変引用 ) 究が米田らにより報告されている. 多施設共同研究における日本人 NAFLD 1,048 名について, 肝線維化 stageごとの血小板数を検討したところ, 図 4のように肝線維化が進行するにしたがって徐々に減少することが明らかとなった. 血小板数 19.2 万 /μlをカットオフ値とすれば, stage 3の線維化症例を感度 63%, 特異度 76% で検出でき, 血小板数 15.3 万 /μlをカットオフ値とすれば肝硬変症例を感度 80%, 特異度 88% で検出できることが示されている 15). 一般に, C 型慢性肝炎では血小板数が10.0 万 /μl 未満となれば,8 割の確率で肝硬変であるため注意が必要とされているが,NAFLDでは他の慢性肝疾患と比べて血小板の減少速度が遅いことが指摘されており, 血小板数が20.0 万 /μl 未満となった場合にはstage 3, 15.0 万 /μl 未満では肝硬変を疑って肝臓専門医への紹介を考慮すべきであろう. 以上のように, これらのスコアリングシステムを用いてNASHの鑑別とともに, 肝線維化が進展した集団を日常診療や集団検診受診者の中から早期にスクリーニングして肝臓専門医による二次検診へと導く制度の確立が急がれる. 5) バイオマーカーによる診断 (1) NASH 鑑別および肝線維化進展鑑別のためのバイオマーカー NASHとNAFLの鑑別に有用性が確立された単一のバイオマーカーは現時点では存在しない. その中で, 単一パラメーターとして比較的有望とされているのがアポトーシスのマーカーであるサイトケラチン 18 断片 (CK18 fragment) である.NAFL に比べ,NASH では肝細胞のアポトーシスが促進的に作用していることが知られているが, アポトーシスの亢進に伴い, カスパーゼ活性が上昇し肝細胞の細胞骨格を構成する CK18 fragmentが切断され, 血中で測定可能となる.CK18 fragmentは単一マーカーとしてnash 鑑別診断に用いることができるため, 現時点で最も注目され有用性が有望視されている. しかし, 鑑別のためのカットオフ値が報告により大きく異なっていることや 16), 現在のところ保険適応がないなど課題は多く, その有用性は一般臨床レベルでの測定には到達していない. 最近, 血清 Mac-2 binding protein glycosylation isomer:m2bpgi(mac2 結合蛋白糖鎖修飾異性体 ) がC 型慢性肝炎における肝線維化進展の評価に有用であることが報告された. さらに, 阿部らはNAFLDの肝線維化の評価にもM2BPGiの測定が極めて有効であることを289 名の多施設共同研究の成果として報告した 17). それによると,M2BPGi 値は肝線維化進展により増加し, 各線維化 stageの鑑別に有用であったとしている ( 図 5). さらに, 血小板, ヒアルロン酸,AST/ ALT 比,FIB4 indexなどと比べても各線維化 stage における鑑別にも有効であったと報告しており, 肝線維化バイオマーカーとして期待される. このため, カットオフ値が1.0を超えるようなNAFLD 症例は肝線維化が進展している可能性が高いため, 専門医への紹介を検討すべきと思われる. 52

7 (2)今後, 臨床的応用が期待されるバイオマーカー最近, フコシル化ハプトグロビン (Fuc-Hpt) とMac-2 binding protein(mac2bp) を用いたバイオマーカーの組み合わせによる非侵襲的な NASH 診断法の有用性について, 鎌田らは我々と血清 M2BPGi (COI) 8 (n=289) Stage 0 Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 (n=35)(n=113)(n=49)(n=41)(n=51) 肝線維化ステージ図 5 血清 M2BPGiとNAFLD 線維化との関係 ( 文献 17より改変引用 ) M2BPGi:Mac2 結合蛋白糖鎖修飾異性体ともに行った多施設共同研究による成果を報告した 18).Fuc-HptはNASH 患者で上昇しており, 中でも肝細胞の風船様腫大の出現頻度増加に伴い有意な上昇を示し, 風船様腫大評価の血液バイオマーカーとして報告されている.Mac2bp も NASH 患者で上昇しており, 中でも肝線維化進展の程度との関連が強く, その相関係数は前項で述べたM2BPGiよりもさらに強い相関を示すことが明らかとなっていた. このため, 肝生検にて診断されたNAFLD 患者 506 名と健診受診者 803 名の解析を行い,Fuc-HptとMac2bpの両バイオマーカーの組み合わせが,AUROC , 感度 71.4%, 特異度 82.3%, 陽性的中率 83.5%, 陰性的中率 69.5% と, 他のスコアリングシステムによるNASH 鑑別に比べ極めて有用な非侵襲的 NASH 診断法であることを報告した ( 図 6). 現時点では保険適応がなく, 一般臨床レベルでの測定には到達していないものの, 今後保険適応となり, 肝生検に代わり得るNASH 鑑別マー 1.0 感度 0.5 Mac2bp & Fuc-Hpt FIB4 index BARD score NAFLD fibrosis score 特異度 Parameters AUROC 感度 (%) 特異度 (%) 陽性的中率 (%) 陰性的中率 (%) Mac2bp & Fuc-Hpt FIB4 index BARD score NAFLD fibrosis score 図 6 Mac2bp & Fuc-HptバイオマーカーのNASH 診断の有用性 ( 文献 18より改変引用 )( 大阪大学消化器内科准教授鎌田佳宏先生ご提供 ) 53

8 トピックス表肝臓専門医に紹介した方がよい NAFLD 患者 ( 文献 19 より改変引用 ) 性別年齢合併症体重検査値画像所見スコアリング閉経後の女性糖尿病高血圧などメタボリック症候群の基準を満たしている高度肥満 (BMI 30 以上 ) を認める AST/ALT 比 0.8 以上血小板数 20 万 /ml 未満フィブロスキャンなどでの高度線維化症例 NAFIC score 2 点以上 FIB4 index 1.45 以上カーになることが期待される. 2. 専門医へ紹介するポイント国内に2,000 万人以上いるとされるNAFLD 全例を肝臓専門医に紹介することは非現実的と言わざるを得ない. そこで,NAFLDの中でどのような状態, 検査値が出現した際に肝臓専門医に紹介するべきかについて概説する. 肝臓専門医に紹介すべきNAFLDの状態としては,(1)NASH が疑われる患者,(2) 肝線維化進展が疑われるNAFLD 患者,(3) 肝細胞癌発症のリスクが高いNAFLD 患者,(4) 非肥満の NAFLD 患者などである. これまで述べたように, 肝組織診断なしで NASHを鑑別することは容易ではない. しかし, 表で示すように糖尿病高血圧などメタボリック症候群の基準を満たしている高度肥満 (BMI 30 以上 ) 血清フェリチン値, 空腹時インスリン,4 型コラーゲン7Sの高値例 (NAFIC score 2 点以上 ) などはNASHである可能性が高いことから, 専門医への紹介を考慮すべき症例である 19). また, 肝線維化進展が疑われる症例として, 上記で述べた AST/ALT 比 0.8 以上 FIB4 index 1.45 以上血小板数 20 万 /μl 未満フィブロスキャンなどでの高度線維化症例とともに閉経後の女性も知られており, これらに合致する患者については専門医への紹介を考慮すべきと考えられる. 肝線維化がstage3 以上の症例は, 肝細胞癌発症の高度危険群であることから, 肝線維化高度進展が疑われる場合は専門医への紹介が必要である. 非肥満の NAFLD 症例も時々見かけることがあるが, そのような症例の中にはホルモン異常や慢性膵炎などの2 次性 NAFLDである場合も少なくないため, 一度専門医への紹介をお勧めする. おわりに NAFLDおよびNASHの診断法および専門医へ紹介するポイントについて概説してきた. 今後も増加が予想されるNAFLD 患者全てを肝臓専門医に紹介するのは現実的ではないため, 内科医としてもNASHや肝線維化進展症例の診断の基本を理解することが大切である. そのうえで, 病状の進行した患者を適切な時期に肝臓専門医に紹介することで肝不全, 肝細胞癌の発症を抑制することが望まれる. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし 54

9 文献 1 ) 日本消化器病学会編 :NAFLD/NASH 診療ガイドライン南江堂, ) Matteoni CA, et al : Nonalcoholic fatty liver disease : a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 116 : , ) Brunt EM, et al : Nonalcoholic steatohepatitis : a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 94 : , ) Kleiner DE, et al : Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 41 : , ) Caldwell SH, et al : Cryptogenic cirrhosis : clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 29 : , ) Eguchi Y, et al : JSG-NAFLD. Prevalence and associated metabolic factors of nonalcoholic fatty liver disease in the general population from 2009 to 2010 in Japan : a multicenter large retrospective study. J Gastroenterol 47 : , ) Dasarathy S, et al : Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis : aprospective study. J Hepatol 51 : , ) Kan H, et al : Non-invasive assessment of liver steatosis in non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol Res 44 : E , ) Le TA, et al : Effect of colesevelam on liver fat quantified by magnetic resonance in nonalcoholic steatohepatitis a randomized controlled trial. Hepatology 56 : , )Yoneda M, et al : Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease(nafld). Gut 56 : , )Masaki K, et al : Utility of controlled attenuation parameter measurement for assessing liver steatosis in Japanese patients with chronic liver diseases. Hepatol Res 43 : , )Sumida Y, et al : Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease(JSG-NAFLD). A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for predicting steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 46 : , )Fujii H, et al : Applicability of BARD score to Japanese patients with NAFLD. Gut 58 : , )Sumida Y, et al : Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease(JSG-NAFLD): Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population. BMC Gastroenterol 12 : 2, )Yoneda M, et al : Platelet count for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty Liver disease. J Gastroenterol 46 : , )Feldstein AE, et al : Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis : a multicenter validation study. Hepatology 50 : , )Abe M, et al : Association between Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein and the fibrosis stage of non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 50 : , )Kamada Y, et al : A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers. Hepatology 2015 [Epub ahead of print] 19) 中島淳監修, 江口有一郎, 他編著 : 見て読んでわかる NASH/NAFLD 診療かかりつけ医と内科医のために. 診断と治療社, 東京,

監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生

監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生 NAFLD/NASH の定義非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease:nafld) 明らかな飲酒歴がない脂肪性肝疾患肝細胞に中性脂肪が沈着して肝障害をきたす疾患の総称 NAFLD は一般に非進行性の病態である非アルコール性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver:nafl)