症例 65 歳男性現病歴もともと大酒家で 20 歳から焼酎 500ml を週に 4 回摂取していた 45 歳時に車の正面衝突事故 ( 右顔面右肋骨右下肢骨折肝挫傷 ) をきっかけに禁酒し現在も続けている 64 歳時に右肩痛のため近医を受診し縦隔腫瘍の診断にて入院加療した際に肝硬変を指摘

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みひなとべ
5 years ago
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1 Clinical ques4on 2014/9/15 JHOSPITALIST network NAFLD/NASH 治療の現在分野消化器筑波大学附属病院総合診療グループ PGY4 東端孝博監修五十野博基

2 症例 65 歳男性現病歴もともと大酒家で 20 歳から焼酎 500ml を週に 4 回摂取していた 45 歳時に車の正面衝突事故 ( 右顔面右肋骨右下肢骨折肝挫傷 ) をきっかけに禁酒し現在も続けている 64 歳時に右肩痛のため近医を受診し縦隔腫瘍の診断にて入院加療した際に肝硬変を指摘された免疫学的検査にて肝炎ウイルスは B 型 C 型ともに否定的であったそのフォロー中に腹部超音波検査にて S7 に 16mm 大の腫瘤を指摘され精査加療目的に当院へ紹介となった

3 Clinical ques4on 肝ダイナミック CT にて肝細胞癌と診断され経カテーテル的肝動脈化学塞栓術が施行された禁酒にも関わらず肝硬変に至った原因の精査を行ったがフェリチンが軽度高値 (433.6ng/ml) のみで血清鉄血清銅 IgG 抗核抗体抗ミトコンドリア抗体はすべて基準値内もしくは陰性であった肝生検は施行せず臨床経過から NASH が考えられた Q.NAFLD/NASH から肝硬変への進行を抑制する手段はなかったか? 3

4 Nonalcoholic faky liver disease 組織診断あるいは画像診断で脂肪肝を認めアルコール性肝障害など他の肝疾患を除外した病態日本消化器病学会, NAFLD/NASH 診療ガイドライン 2014 NAFLD ( 日本の有病率 :29.7%) J Gastroenterol 2012; 47: NASH NAFL 肝硬変肝癌 NAFL, nonalcoholic faky liver NASH, nonalcoholic steatohepa44s

5 NAFLD/NASH natural hisotory mul4- hit hypothesis 正常肝単純性脂肪肝 NASH 15%/10 年 1st hit 2nd hit 3rd hit 肝硬変メタボリック症候群肥満高血圧脂質異常症糖代謝異常インスリン抵抗性インスリン抵抗性活性酸素の増加抗酸化物質の不足肝臓への鉄沈着レプチンの増加腸内微生物の増殖 ACP Journal Club 2010;153:12 World Gastroenterology Organisa4on, NAFLD and NASH 2012 Up To Date, Pathogenesis of nonalcoholic faky liver disease

インスリン抵抗性の増悪 NAFLD or NASH 慢性炎症凝固因子産生増加アテローム生成性脂質異常症糖代謝異常とインスリン抵抗性アテローム血栓 World

6 NAFLD/NASH 患者の予後 NAFLD/NASH 患者の予後を規定するのは肝疾患ではなく心血管疾患のことが多い NAFLD 患者の死因 1 位心血管疾患 2 位悪性疾患 3 位肝疾患日本消化器病学会, NAFLD/NASH 診療ガイドライン 2014 内臓脂肪の増加炎症性サイトカイン, FFA の増加インスリン抵抗性の増悪 NAFLD or NASH 慢性炎症凝固因子産生増加アテローム生成性脂質異常症糖代謝異常とインスリン抵抗性アテローム血栓 World Gastroenterology Organisa4on, NAFLD and NASH 2012 (N Eng J Med 2010;363: より改変 )

7 NAFLD/NASH の診断 1 WGO global Guidelines で紹介されているアルゴリズム NASH 診断において肝生検はgold standardであるが NASH 疑診例すべてに肝生検を行うことは困難であり NASHである可能性が高い例および線維化進行例を見極めて生検を行う必要がある WGO, World Gastroenterology Organisa4on

8 診断 2 NAS: NAFLD ac4vity score 肝脂肪化 Steatosis 小葉内炎症 Lobular inflamma4on 肝細胞風船用変性 Hepatocyte balooning <5% 5%- 33% 33%- 66% >66% No foci <2 foci/ foci/200 >4 foci/ None Few baloon cells Many cells/ prominet baloon Total Score = 0-2 点 not NASH 3-4 点境界型 5-8 点 NASH Korean J Hepatol, 2009;15:

9 NAFLD/NASH の治療 1, とにかくまず減量! 減量は NAFLD/NASH において効果的かつ安全であり十分なエビデンスのある唯一の治療法である脂肪吸収阻害剤を用いた 41 名の RCT では Up To Date, Natural history and management of NAFLD 36 週間の追跡で体重 9% 以上の減量を達成した群は対照群と比較してsteatosis balooning inflamma4on そしてNASを有意に改善した Hepatology, 2009;49:80-86 ただし 1kg/ 週以上の急激な体重減少は反対に線維化を促進する可能性があるので注意が必要である Up To Date, Natural history and management of NAFLD 9

10 NAFLD/NASH の治療 2, 飲酒は控えめに! 大量飲酒が NAFLD/NASH 患者の肝線維化を促進する点については十分なエビデンスがあるが少量もしくは中等量飲酒を前向きに検討した研究はない米国のNASH 肝硬変患者対象のコホート研究では機会飲酒群 ( 毎日エタノール換算 20g/ 日以下または週末のみエタノール換算 30~60g/ 日 ) 過去の飲酒歴がある群のいずれも飲酒無し群より肝細胞癌発癌率が高かった 3, 薬物治療は慎重に! Up To Date, Natural history and management of NAFLD Hepatology, 2010;51: 生活習慣への介入でも改善しないNASH 患者にのみ適応されるべきである Up To Date, Natural history and management of NAFLD

11 どのような薬物治療の可能性があるか? Pioglitazone( アクトス ) もしくは Vitamin E の投与は糖尿病の既往のない NASH 患者において肝臓の組織学的な改善効果があるか? N Eng J Med 2010;362:

12 PICO 多施設, RCT, blinded, intention-to-treat 解析 P NASH 患者 NASH の診断はランダム化以前 6 か月以内に肝生検を行い NAS の項目別で Hepatocyte balooning が 1 点以上であり 1NAS 5 点, もしくは 2NAS 4 点かつ明確な脂肪肝炎の所見があることとする I 1 Pioglitazone 30mg/day+Placebo もしくは 2 Vitamin E 800 IU/day+Placebo C Placebo+Placebo O Primary outcome:96 週後の肝生検で病理組織学的改善が得られた場合とする ( 病理組織学的改善 :NAS において 1Hepatocyte balooning が 1 点以上改善 2Fibrosis の増悪なし 3NAS 3 もしくは NAS が 2 点以上低下かつ Lobular inflamma4on と Steatosis のどちらかが少なくとも 1 点低下を全て満たしている ) Pa4ent characteris4c 247 名 (Placebo 群 83 名 Vitamin E 群 84 名 Pioglitazone 群 80 名 ) 年齢 46.3±11.9 歳 60% 女性 NAFLD ac4vity score 4.9±1.4 除外項目 5 年以内に 3 ヶ月以上にわたる男 :30g/ 日女 :20g/ 日以上の飲酒歴糖尿病肝硬変既知の肝疾患心不全脂肪肝炎を起こす薬剤 12

13 Primary outcome * 数値は各群における病理組織学的改善例の割合 P=0.04(NNT NS) P=0.001(NNT 5) 43% 34% 19% 19% Secondary outcome (α = 0.025) Pioglitazone 群 Vitamin E 群ともに有意な Fibrosis の抑制効果なし

14 薬物療法 1:Vitamin E フリーラジカルに対する拮抗作用により肝臓の組織学的な改善効果が得られる前述の RCT より糖尿病の既往のない NASH 患者に対しては Vitamin E 800 IU/ 日投与にて肝組織と血液生化学検査の改善が期待できるただし日本消化器病学会, NAFLD/NASH 診療ガイドライン 2014 AASLD, ACG, and AGA, The diagnosis and management of NAFLD 2012 死亡率の増加を示唆したメタ解析や心血管リスク前立腺癌のリスクが増加したとの報告があり用量や長期投与の影響については今後検討が必要 AASLD, ACG, and AGA, The diagnosis and management of NAFLD

15 薬物療法 2:Thiazolidinediones Pioglitazone に代表される Thiazolidinediones はインスリン抵抗性改善薬であり NASH 患者への投与は有益である Up To Date, Natural history and management of NAFLD 4つのRCTのメタ解析では Thiazolidinediones 群はPlacebo 群より肝組織のパラメーターをそれぞれ有意に改善しまた Pioglitazoneを使用した3つのRCTに限定した場合 Fibrosisにおいても有意に改善が得られた Aliment Pharmacol Ther 2012;35:66 組織改善は短時間で認められるが治療延長による上乗せ効果は無しと報告あり長期投与時の効果や体重増加などの副作用について検討が必要日本消化器病学会, NAFLD/NASH 診療ガイドライン

16 薬物療法 3:Others 日本消化器病学会が発表した2014 年の診療ガイドラインでは Vitamin EとThiazolidinediones 以外にエビデンスレベルの高い肝組織改善薬はない日本消化器病学会, NAFLD/NASH 診療ガイドライン 2014 WGO Global Guidelinesでは上記の薬物においても十分な検証がされておらず experimental( 実験的 ) な方法として考えるべきだとしている World Gastroenterology Organisa4on, NAFLD and NASH 2012 HMG- CoA 還元酵素阻害薬については肝組織の改善効果に関してのエビデンスが不十分であるが NAFLD/NASH 患者の脂質異常症に対しての使用は日米の学会で推奨されている日本消化器病学会, NAFLD/NASH 診療ガイドライン 2014 AASLD, ACG, and AGA, The diagnosis and management of NAFLD 2012

17 Take home message NAFLD 患者をみたら予後不良な NASH を疑ってみよう NASH 患者は減量が最も有益かつ安全ただし, 無理な減量は逆効果 NASH 患者への薬物療法は慎重に

監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生

監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生 NAFLD/NASH の定義非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease:nafld) 明らかな飲酒歴がない脂肪性肝疾患肝細胞に中性脂肪が沈着して肝障害をきたす疾患の総称 NAFLD は一般に非進行性の病態である非アルコール性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver:nafl)