日本標準商品分類番号市販直後調査 2019 年 2 月 ~2019 年 8 月医薬品リスク管理計画に基づき作成された資材です対象 :MELAS * 症候群における脳卒中様発作の抑制 MELAS * 症候群における脳卒中様発作の抑制適正使用のために肝

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ゆうりゅううなだ
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日本標準商品分類番号 873919 872119 87119 市販直後調査 219 年 2 月 ~219 年 8 月医薬品リスク管理計画に基づき作成された資材です対象 :MELAS * 症候群における脳卒中様発作の抑制 MELAS * 症候群における脳卒中様発作の抑制適正使用のために肝循環機能改善剤 MELAS 脳卒中様発作抑制剤タウリン製剤薬価基準収載本冊子ではタウリン散

1 日本標準商品分類番号市販直後調査 219 年 2 月 ~219 年 8 月医薬品リスク管理計画に基づき作成された資材です対象 :MELAS * 症候群における脳卒中様発作の抑制 MELAS * 症候群における脳卒中様発作の抑制適正使用のために肝循環機能改善剤 MELAS 脳卒中様発作抑制剤タウリン製剤薬価基準収載本冊子ではタウリン散 98% 大正を MELAS * 症候群の治療に適正にご使用いただくため対象患者の選択 ( 診断基準 ) MELAS 症候群の発症機序タウリンの作用機序などに関して解説しています最新の添付文書とあわせて本冊子をお読みいただき内容を十分にご理解いただいた上でタウリン散 98% 大正を適正にご使用ください(MELAS 症候群の適応に関する記載のみ掲載しております MELAS 症候群以外につきましては最新の添付文書をご参照ください ) *:MELAS( ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 )

2 適正使用のお願い本剤は含硫アミノ酸であるタウリン ( 化学名 :2-アミノエチルスルホン酸) を有効成分とし高ビリルビン血症( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善うっ血性心不全を効能効果として製造販売承認されていましたがこの度ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制が追加承認されました効能効果/ 用法用量高ビリルビン血症 ( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善うっ血性心不全タウリンとして成人 1 回 1gを1 日 3 回食後に経口投与するなおうっ血性心不全に用いる場合本剤は強心利尿剤で十分な効果が認められないときにそれと併用することミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制タウリンとして下表の1 回量を1 日 3 回食後に経口投与する体重 1 回量 ( 製剤の秤取量 ) 15kg未満 1g (1.2g) 15kg以上 25kg未満 2g (2.4g) 25kg以上 4kg未満 3g (3.6g) 4kg以上 4g (4.8g) MELAS 症候群は指定難病であるミトコンドリア病の中で最も頻度が高い病型ですミトコンドリアの機能異常が原因で主に脳と筋肉が障害されて脳卒中様発作を繰り返す慢性の疾患です本剤のMELAS 症候群に対する使用経験が限られていることおよび高ビリルビン血症 ( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善うっ血性心不全の用法用量と比較し投与量が最大で4 倍になることから追加承認後の一定期間は MELAS 症候群における脳卒中様発作の抑制の有効性および安全性に関する情報の迅速な収集を図りさらなる検討を行ってまいります本剤の使用にあたっては本書に記載のある MELAS の診断基準 MELAS 症候群の発症機序最新の添付文書に記載のある効能効果用法用量使用上の注意臨床成績などを熟読の上十分な注意を払ってください 1

3 ウリンについてミトコンドリア病について本剤の適正使用のために臨床試験における小児における投与の際の留意事項腎機能障害患者への1 タウリンについて 2 ミトコンドリア病について 3 MELASの診断基準 4 本剤の適正使用のためにご理解いただきたいこと 1)MELAS 症候群の発症機序 2) 本剤の作用機序 5 臨床試験における有効性および安全性 1) 臨床試験の背景 2) 患者背景 3) 投与用量 4) 有効性 5) 安全性 6 小児における有効性および安全性 7 腎機能障害患者への投与の際の留意事項 ( 慎重投与 ) 略語一覧 adenosine triphosphate ATP : アデノシン三リン酸 Chronic progressive external ophthalmoplegia CPEO : 慢性進行性外眼筋麻痺症候群 Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes MELAS : ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 myoclonic epilepsy associated with ragged-red fibers MERRF : 赤色ぼろ線維ミオクローヌスてんかん症候群 magnetic resonance spectroscopy MRS : MRスペクトロスコピー ( 核磁気共鳴画像法 (MRI) の手法のひとつ ) ragged-red fibers RRF : 赤色ぼろ線維 strongly SDH-reactive blood vessels SSV : コハク酸脱水素酵素での血管壁濃染タ MELAS の診断基準ご理解いただきたいこ13 と14 有効性および有効性および安全性次安全性目 (慎重投与)2

4 1 タウリンについてタウリン散 98% 大正は生体内物質であるタウリン ( アミノエチルスルホン酸 ) を有効成分とした肝循環機能改善剤ですタウリンの研究の歴史は古く 1827 年に Tiedemann と Gmelin がウシの胆汁中からこの物質を発見したことに始まります 1) その後タウリンは含硫アミノ酸であることが判明し 19 世紀末に下等動物から高等動物に至るまでほとんどすべての動物の体内に存在していることが明らかになっています 2) タウリンの作用は循環系胆肝系をはじめとして広きにわたることが判明しています特に肝臓での胆汁酸抱合心筋の興奮調節などの薬理作用を有しますタウリンは生体中のほとんどすべての組織に存在しており特に代謝活性の高い組織 - 心筋骨格筋中などには多量に分布しています 1984 年に医薬品再評価その 23 によって高ビリルビン血症 ( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善およびうっ血性心不全の評価が得られたことからタウリン散 98% 大正として再評価結果に伴う承認事項一部変更承認申請を行い承認を取得しています 213 年から開始された MELAS 症候群患者における脳卒中様発作の再発抑制の医師主導臨床試験において有効性および安全性が確認されたことから 219 年 2 月にミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制を効能効果タウリンとして 1 回 1~4g( 体重による ) を 1 日 3 回食後に経口投与するを用法用量とする適応追加の承認を取得しました 1)F. Tiedemann et al.:ann. Physik. Chem.,9, 326(1827) 2)J. Redtenbacher et al.:ann. Chem. Pharmakol., 57, 17(1846) 効能効果高ビリルビン血症 ( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善うっ血性心不全ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制 < 効能効果に関連する使用上の注意 > MELAS 症候群における脳卒中様発作の抑制においては臨床試験に組み入れられた患者のミトコンドリア遺伝子の変異型について臨床成績の項の内容を熟知し本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと用法用量高ビリルビン血症 ( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善うっ血性心不全タウリンとして成人 1 回 1g を 1 日 3 回食後に経口投与するなおうっ血性心不全に用いる場合本剤は強心利尿剤で十分な効果が認められないときにそれと併用することミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制タウリンとして下表の 1 回量を 1 日 3 回食後に経口投与する体重 15kg 未満 15kg 以上 25kg 未満 25kg 以上 4kg 未満 4kg 以上 1 回量 1g 2g 3g 4g 3

5 タウリンについてミトコンドリア病について4 本剤の適正使用のために臨床試験における1 概要安全性有効性および安全小児における性MELAS の腎機能障害患者への(慎重投与)2 ミトコンドリア病について 1) ミトコンドリア病はミトコンドリア機能が障害され臨床症状が出現する病態の総称ですミトコンドリアはエネルギー産生に加えて活性酸素産生アポトーシスカルシウムイオンの貯蔵感染防御などにも関わっているためミトコンドリア病ではこれらの生物学的機能が変化している可能性がありますが現在のところミトコンドリア病における機能異常の主体はエネルギー産生低下によって引き起こされる代謝障害による病態が基本と考えられています 2 原因ミトコンドリア病の病因は核 DNA 上の遺伝子変異の場合とミトコンドリア DNA(mtDNA) の異常の場合があります核 DNA 上にはすでに 2 近い遺伝子変異が同定されています一方環状の mtdna 上には 1 個を超える欠失 / 重複点変異 ( 質的変化 ) が同定されていますが一つの細胞内に数千個存在している mtdna の量が減少しても ( 量的変化 ) 病気の原因となります 3 症状ミトコンドリア病の病型は特徴的な中枢神経症状を基準に診断しますが中枢神経症状のない症例も多数存在しています各臓器における主な症状は以下に示すとおりですがこれらを組み合わせて持っている患者はミトコンドリア病が疑われ確定診断に至ることが多いものの単一の臓器にしか症状を確認できない患者では確定診断に至るまで時間を要することがまれではありませんミトコンドリア病はこれらの症状によって脳卒中様症状を伴うミトコンドリア病 (MELAS: メラス ) ミオクローヌスを伴うミトコンドリア病 (MERRF: マーフ ) 慢性進行性外眼筋麻痺症候群 (CPEO) Leigh( リー ) 脳症などに分類されます MELAS 症候群では痙攣意識障害片麻痺視野または視力障害頭痛嘔吐等の脳卒中様発作症状が認められ反復する脳卒中様発作後遺症により機能障害が進行していきます各臓器における主な症状中枢神経 : 痙攣ミオクローヌス失調脳卒中様症状知能低下偏頭痛精神症状ジストニアミエロパチー骨格筋 : 筋力低下易疲労性高 CK 血症ミオパチー心臓 : 伝導障害ウォルフパーキンソンホワイト (WPW) 症候群心筋症肺高血圧症眼 : 視神経萎縮外眼筋麻痺網膜色素変性肝 : 肝機能障害肝不全腎 : ファンコーニ症候群尿細管機能障害糸球体病変ミオグロビン尿膵 : 糖尿病外分泌不全血液 : 鉄芽球性貧血汎血球減少症内耳 : 感音性難聴大腸小腸 : 下痢便秘皮膚 : 発汗低下多毛内分泌腺 : 低身長低カルシウム血症 1) 難病情報センターミトコンドリア病 ( 指定難病 21) ご理解いただきたいこと有効性および診断基準投与の際の留意事項

6 3 MELAS の診断基準 MELAS の主な症状ミトコンドリア病の一病型であり頭痛と嘔吐に加えけいれん片麻痺同名半盲や皮質盲などの脳卒中様発作を主徴とし難聴知的退行精神症状などの中枢神経症状がみられる中枢神経系以外の症状として筋力低下低身長心筋症などを起こすほか糖尿病腎不全などを併発することもある慢性進行性の疾患である遺伝性家族性に現れるものがある多くは 2 歳以前に発症するが成人での発症もまれではないなおけいれんが主な症状の小児においては成人のように頭痛や局所症状に関する主訴を自分で説明できないためてんかんとして治療されているケースもありますが中にはその後の精査により MELAS と診断される場合も想定されますのでご注意ください MELAS の診断フローチャート脳卒中様発作の症状 ( 繰り返す頭痛や嘔吐焦点性のけいれんや片麻痺同名半盲や皮質盲のいずれか ) + 特徴的な画像所見 ( 血管支配領域に一致しない大脳皮質を中心とした浮腫性病変が急性期に出現し時間経過と共に変化する MELAS の疑い 1 乳酸高値 2 線維芽細胞や凍結 3 凍結筋肉組織など 4MELAS 関連の ( 血中または髄液筋肉組織などでのでの特徴的な病遺伝子変異乳酸高値 MRS 呼吸鎖酵素活性理所見 (m.3243a>g での乳酸ピーク ) の低下 (RRF や SSV など ) 変異など ) 1~4 のうち 2 つ以上を満たせば確実例 1 のみは MELAS 疑い例注 ) 検査する順番としては 1 を確認した後遺伝カウンセリングをもとに 4 を調べるのが一般的ですそれで判明しない場合に行う 2 や 3 は侵襲性はあるが診断的価値は高いとされています 5

7 タウリンについてミトコンドリア病について6 本剤の適正使用のために臨床試験における MELASの脳卒中様発作の臨床所見の 2 項目 (1および2~5の1つ以上) を満たしかつ安全性有効性および安全小児における性MELAS の腎機能障害患者への(慎重投与)A B 確実例 A B ミトコンドリア異常の根拠の 2 項目を満たすもの疑い例 A MELASの脳卒中様発作の臨床所見の 2 項目 (1および2~5の1つ以上) を満たしかつ B ミトコンドリア異常の根拠の B1のみを満たすもの * A 1を満たさないものは MELASと定義しない MELAS の脳卒中様発作の臨床所見 1 脳画像上大脳皮質を中心とした局所異常所見 ( 頭部 CT MRI などの脳画像検査で急性期に血管支配領域に一致しない大脳皮質の浮腫性病変が出現しその病変部位と性質が時間的空間的に変化する ) 2 繰り返す頭痛 3 繰り返す嘔吐 4 けいれん ( 焦点性発作または二次性全般化発作 ) ( けいれんの原因は様々であるが MELAS の脳卒中様発作に起因する以外の症候性もしくは特発性てんかんを除外する必要がある ) 5 片麻痺同名半盲または皮質盲など ( 局所徴候 ) 脳巣症状を呈する参考所見 : 糖尿病難聴低身長心筋症伝導障害腎障害尿細管障害などを認めることがあるミトコンドリア異常の根拠 1 乳酸高値 : 血中または髄液の乳酸値が繰り返し高いか MRS において乳酸ピークを認める ( 安静臥床時の乳酸値もしくは髄液の乳酸値が 2mmol/L(18mg/dL) 以上である ) 2 生化学的異常 : ミトコンドリア関連酵素の欠損 ( 酵素活性の低下ウエスタンブロットにおける酵素の量的異常や質的異常 ) や酸素消費量の明らかな低下などを認める ( 組織 ( 筋肉肝臓心筋など ) や培養細胞における酵素検索で呼吸鎖酵素などの酵素欠損を認める同様に酸素消費量 [ 基礎呼吸量 (basal OCR) や最大呼吸量 (MRR) などで評価 ] の明らかな低下を認める ) 3 病理学的異常 : 筋生検でのミトコンドリア異常を示唆する所見を認める ( 筋病理で赤色ぼろ線維 ( ゴモリトリクローム変法染色による RRF) コハク酸脱水素酵素染色における SSV(strongly SDH-reactive blood vessels) シトクロム c 酸化酵素欠損線維を認める電子顕微鏡によるミトコンドリア形態異常などを認める ) 4 遺伝子異常 :(MELAS 関連の ) 既知変異など病因となる遺伝子変異を認める (MELAS の原因遺伝子として報告されている既知の遺伝子異常が存在する ( ミトコンドリア trna Leu(UUR) 遺伝子の 3243A>G 3244G>A 3252A>G 326A>G 3271T>C 3291T>C ミトコンドリア trna Val 遺伝子の 1642G>A ミトコンドリア trna Cys 遺伝子の 5814T>C ミトコンドリア COXIII 遺伝子の 9957T>C ミトコンドリア ND5 遺伝子の 13513G>A 変異など ) :MELAS の診断の進め方は? ミトコンドリア病診療マニュアル 217( 日本ミトコンドリア学会 )P97~P1 診断と治療社より転載ご理解いただきたいこと有効性および診断基準投与の際の留意事項

8 4 本剤の適正使用のためにご理解いただきたいこ 1)MELAS 症候群の発症機序 MELAS 症候群はミトコンドリアの障害により ATP 産生がうまくいかなくなるミトコンドリア病 ( ミトコンドリア脳筋症 ) の一種です MELAS 症候群の原因となる遺伝子はミトコンドリアゲノムで 18 遺伝子 5 種類の変異ゲノムで1 遺伝子 4 種類の変異が現時点で同定されておりその中の MT-TL1 遺伝子 ( ミトコンドリア trna Leu(UUR) ) 領域の点変異であるA3243G 変異が8% T3271C 変異が1% の割合で認められていますその他では G3244A 変異 T3258C 変異 T3291C 変異などにおいてもMELAS 症候群の症状を呈する場合があると報告されていますがこれ以外の点変異についてはタウリン修飾の欠損が生じるかについては不明ですこれらの遺伝子変異によりミトコンドリアにおけるタンパク質合成が障害されミトコンドリアの機能が低下することによって中枢神経症状や種々の臓器症状を引き起こすミトコンドリア病を発症すると考えられています MELAS 患者のミトコンドリアロイシン trna ロイシン A3243G ミトコンドリア trna Leu(UUR) 点変異ミトコンドリア trna Leu(UUR) タウリン修飾欠損タウリン修飾欠損アンチコドン A A U UUG コドン翻訳の低下 U U A U U G コドンミトコンドリア蛋白の合成障害ミトコンドリア機能の低下 Ohsawa et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, in press より一部改変 7

9 タウリンについてミトコンドリア病について8 本剤の適正使用のために臨床試験における安全有効性および安全小児における性MELAS の腎機能障害患者への(慎重投与)2) 本剤の作用機序 ( ミトコンドリア機能の改善作用 ) タウリン修飾が欠損した MELAS モデル培養細胞 (A3243G 変異 ) を用いて本剤の細胞レベルにおける作用機序が検討されています MELAS モデル培養細胞はミトコンドリア機能異常 ( 酸素消費量の低下膜電位の低下酸化状態の亢進 ) を示すことが報告されていますこのモデル培養細胞に本剤を添加すると酸素消費量膜電位および酸化状態の改善が認められたことからミトコンドリア機能異常が改善したと考えられます :MELAS モデル培養細胞 :MELAS 患者由来線維芽細胞とヒト由来株化細胞である HeLa 細胞を融合して作製した MELAS 症候群患者で見られるタウリン修飾異常を示すモデル培養細胞であるなお正常対照群は MELAS 症候群患者の皮膚線維芽細胞の代わりに正常ヒト線維芽細胞を用い作製したコントロール細胞である 1 酸素消費量 MELAS モデル培養細胞では正常対照群と比較して著明に酸素消費量が低下しており本剤 4mM で処置することにより酸素消費量の低下が有意 (p<.5) に改善しました一方正常対照群では本剤による影響は認められませんでした (mg/min/1 5 cells) 6 *** Taurine - 5 Taurine + 2 膜電位酸( 一元配置分散分析後のボンフェロ - ニ検定 ) 細胞数素消費量 Ft2-11 * * * MERRF 8344 性と MELAS 3271 MELAS 3243 Taurine +: タウリン 4mM 添加 (4 日間 ), Ft2-11: 正常対照群,MERRF8344: A8344G-MERRF 患者由来 Cybrid 細胞, MELAS3271:T3271C-MELAS 患者由来 Cybrid 細胞,MELAS3243:A3243G- MELAS 患者由来 Cybrid 細胞 * *** p<.5 5 day 2days 4days 5 mm 2mM 6mM MELAS モデル培養細胞において本剤 4mM で処置することによりミトコンドリア膜電位が増加することが形態学的に示されフローサイトメトリーで解析した結果ミトコンドリア膜電位は本剤の処置時間 ( 左図 ) および濃度依存的 ( 右図 ) に増加することが認められました蛍光強度蛍光強度 Rikimaru et al., Intern Med, 51, , 212 より引用ご理解いただきたいこと有効性および診断基準投与の際の留意事項

10 細胞の割細胞の割細胞の割細胞の割細胞の割酸化還元ミトコンドリアの酸化還元状態を検討した結果正常対照群と比較して MELASモデル培養細胞では酸化状態が亢進していることが示されました MELASモデル培養細胞では本剤 3mMで処置することにより有意 (p<.5) に酸化還元状態が改善されました一方正常対照群ではタウリンによる影響は認められませんでした MELAS モデル細胞正常細胞 (%) 合タウリン (-) (%) 合タウリン (-) (%) 合タウリン (+) (%) 合タウリン (+) (%) 合タウリン (+) と (-) 細胞の割 (%) 合8 6 タウリン (+) と (-) 還元状態酸化状態還元状態酸化状態 4 2 タウリン無添加タウリン 3mM 添加タウリン添加の有無のグラフを重ね合わせると正常対照群と比較して MELAS モデル細胞では緑グラフの平均値が左側にシフトし酸化状態の程度が改善していることが確認できます点線はグラフのシフトがわかりやすいように補助線として使用しました MELAS モデル細胞を用いて細胞の酸化還元状態を検討したところ本剤の添加により酸化状態から還元状態へ偏移 ( 還元状態の細胞数が増加 ) し酸化状態の改善が認められました Rikimaru et al., Intern Med, 51, , 212 より一部改変 ( 著者より提供 ) 9

11 タウリンについてミトコンドリア病について1 本剤の適正使用のために臨床試験におけるtRNAのタウリン修飾が改善しミトコンドリアに安全性タウリンを大量投与することでミトコンドリア有効性および安全小児における性MELAS の投与の際の留意事項腎機能障害患者への(慎重投与)おけるタンパク質合成とミトコンドリア機能が改善すると考えられていますすなわちミトコンドリア遺伝子の点変異 (A3243G 変異 T3271C 変異 G3244A 変異 T3258C 変異 T3291C 変異 ) によりタウリン修飾が欠損している MELAS 症候群患者において本剤によるタウリン補充療法が効果的と考えられますタウリン大量療法ロイシンロイシン A3243G A3243G タウリン修飾欠損タウリンアンチコドン A A U A A U U U A U U G U U A U U G 蛋白合成障害の改善ミトコンドリア機能の改善 Ohsawa et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, in press より一部改変ご理解いただきたいこと有効性および診断基準

12 5 臨床試験における有効性および安全性 ( 第 Ⅲ 相 1) 臨床試験の背景本国内臨床試験は MELAS 症候群患者における脳卒中様発作の再発抑制における本剤の有効性を検証し安全性を確認することを目的として 52 週間の投与により実施しました本試験では目標症例数を15 例と設定しましたが最終的には1 例の登録 ( 解析対象症例数も1 例 ) となり目標を未達で終了しました組み入れられた患者は男性が7 例女性が3 例であり平均年齢は29.1 歳 ( 最低年齢 14 歳最高年齢 46 歳標準偏差 ±11.49) でした 2) 患者背景 1 例の被験者のうちアルギニン非併用例が1 例アルギニン併用例が9 例でしたまたミトコンドリア DNAの点変異は A3243Gが9 例 T3271Cが1 例でしたタウリン投与開始前 78 週間の脳卒中様発作の発現回数が2 回以上の被験者がエントリーされました 3) 投与用量投与量は 4g 3 回 / 日 (12g/ 日 ) が6 例 (4kg以上) 3g 3 回 / 日 (9g/ 日 ) が4 例 (25kg以上 4kg未満 ) でした 4) 有効性本臨床試験では現行の治療法で脳卒中様発作回数が回になることはほとんどないと考え閾値 1% レスポンダー率を5% と仮定しました閾値 1% レスポンダー率 5% 期待 1% レスポンダー率 5% の仮説に対して 9% 以上の検出力 ( 両側 95% 信頼区間 ) を確保するための例数として 15 例を計画しましたその結果主要評価項目である投与開始 9 週以降 52 週までの44 週間での脳卒中様発作回数が回であった 1% レスポンダー率は6% であり 1 例中 6 例は脳卒中様発作の完全消失を達成しました 95% 信頼区間の下限は全例で26.2% アルギニン併用例で21.1% であり治験実施計画書で定めた閾値レスポンダー率 5% を上回りましたまた発作時突発性局所神経徴候の発現回数およびアルギニン静注製剤の使用回数は減少し本剤投与 52 週には白血球のtRNA Leu(UUR) タウリン修飾率も測定した 9 例中 5 例で上昇が認められました以上のことから MELAS 症候群患者での脳卒中様発作の再発抑制治療における本剤の有効性が確認されました : 臨床試験における脳卒中様発作は以下の MELASストローク判定基準により判定されました下記の1および2を満たすこと 1 以下のa.~f. の発作時突発性局所神経徴候のいずれかを有すること a. 片麻痺あるいは単麻痺 d. 失語 b. 皮質性感覚障害 ( 感覚消去 ) e. 失行 c. 皮質性視覚障害 ( 閃輝暗点皮質盲 ) f. 失認 2 頭部 MRI 拡散強調像にて高信号が確認されること用法用量 ( 抜粋 ) ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制タウリンとして下表の 1 回量を 1 日 3 回食後に経口投与する体重 15kg 未満 15kg 以上 25kg 未満 25kg 以上 4kg 未満 4kg 以上 1 回量 1g 2g 3g 4g 11

13 タウリンについてミトコンドリア病について12 本剤の適正使用のためにご理解いただきたいこと有効性および安全性タウリンとの因果関係が否定されなかった有害事象 ( 臨床検査値異常を含む ) は 6.%(6/1 例 ) に認め臨床試験における小児における性MELAS の投与の際の留意事項腎機能障害患者への(慎重投与)試験 :KN1-MELAS-1 試験 ) MELAS 症候群患者における本剤の有効性 ( 脳卒中様発作の発現状況 ) 患者 1 L-Arg(18g) Taurine(9g) 患者 2 CoQ1(3mg) L-Arg(18g) (6mg) Taurine(12g) 患者 3 CoQ1(9mg) L-Arg(9g) Taurine(12g) 患者 4 L-Arg(24g) CoQ1(9mg) Taurine(12g) 患者 5 CoQ1(15mg) L-Arg(1g) (4mg) Taurine(9g) 患者 6 Taurine(12g) 患者 7 CoQ1(4mg) L-Arg(.6g) Taurine(9g) 患者 8 CoQ1(6mg) L-Arg(12.5g) Taurine(9g) 患者 9 DAA(.8g) L-Arg(9g)(33g) Taurine(12g) 患者 1 L-Arg (9g)(12g) Taurine(12g) ー 78 ー 52 52( 週 ) タウリン投与開始脳卒中様発作コエンザイム Q1 ジクロロ酢酸 L- アルギニンタウリン注 ) タウリン投与開始前と投与開始後では脳卒中様発作回数を計数する定義が異なりますタウリン投与開始後は臨床試験における症例管理下での評価であるためプロトコールに定義された評価基準を用いており MRI による画像診断により脳卒中様発作が裏付けられています一方タウリン投与開始前はプロトコールに定義された評価方法とは異なる基準により発作回数が計数されており一部の発作についてのみ MRI 画像所見で裏付けられています Ohsawa et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, in press より一部改変 5) 安全性られそれらの事象は便秘下痢胃食道逆流性疾患裂孔ヘルニア口内炎胃腸炎 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加食欲減退不眠症および頻尿が各 1 例 ( 計 1 件 ) でしたこれらの重症度はいずれも軽度でしたバイタルサイン ( 血圧脈拍および体温 ) については臨床的に問題となる変動は認められませんでした有効性および安全診断基準

14 4 週間あたりの回4 週間あたりの回6 小児における有効性および安全性 ( 第 Ⅲ 相試験 :KN1-MELAS-1 試験 ) 本国内臨床試験において小児 (14 歳 ) および若年齢 (15 歳 ) の症例 ( 各 1 例 ) と成人症例 (8 例 ) について脳卒中様発作および発作時突発性局所神経徴候について解析した結果を下図に示します 4 週間あたりの脳卒中様発作回数は治験薬投与前に比べて評価期間中に顕著に減少し小児および若年齢の症例成人症例のいずれも同様に減少しましたまた 4 週間あたりの発作時突発性局所神経徴候も同様に治験薬投与前に比べて評価期間中に減少し小児および若年齢の症例成人症例のいずれも減少しましたただし小児 (14 歳 ) については主要評価項目である 1% レスポンダーは達成できませんでした脳卒中様発作発作時突発性局所神経徴候数.5 治験薬投与前治験評価期間中数.5 治験薬投与前治験評価期間中小児および若年齢成人 Ohsawa et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, in press より著者の許諾を得て作成なお新生児乳児幼児および 13 歳以下の小児ならびに体重 25kg 未満の小児における使用経験はありません使用上の注意 ( 抜粋 ) 4. 小児等への投与 <MELAS 症候群における脳卒中様発作の抑制 > 新生児乳児幼児及び 13 歳以下の小児における有効性及び安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 一般に新生児及び 2 歳未満の乳児においては体表面積あたりの GFR が低いことから排泄されずに血中濃度が上昇するおそれがある 13

15 タウリンについてミトコンドリア病について14 本剤の適正使用のために臨床試験における安全有効性および安全小児における性MELAS の投与の際の留意事項腎機能障害患者への(慎重投与)7 ( 慎重投与 ) 性腎機能障害患者への投与の際の留意事項本剤は腎排泄型の薬剤であり腎機能障害を伴う MELAS 症候群患者では血中濃度が上昇するおそれがありますさらに本剤の MELAS 症候群患者に対する用法用量 (1 日最大 12 g) は既承認効能効果における用法用量と比較して高いことから観察を十分に行い慎重に投与してください効能効果高ビリルビン血症 ( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善うっ血性心不全ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制 < 効能効果に関連する使用上の注意 > MELAS 症候群における脳卒中様発作の抑制においては臨床試験に組み入れられた患者のミトコンドリア遺伝子の変異型について臨床成績の項の内容を熟知し本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと用法用量高ビリルビン血症 ( 閉塞性黄疸を除く ) における肝機能の改善うっ血性心不全タウリンとして成人 1 回 1g を 1 日 3 回食後に経口投与するなおうっ血性心不全に用いる場合本剤は強心利尿剤で十分な効果が認められないときにそれと併用することミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作 (MELAS) 症候群における脳卒中様発作の抑制タウリンとして下表の 1 回量を 1 日 3 回食後に経口投与する体重 15kg 未満 15kg 以上 25kg 未満 25kg 以上 4kg 未満 4kg 以上使用上の注意 ( 抜粋 ) 1 回量 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) <MELAS 症候群における脳卒中様発作の抑制 > 腎機能障害のある患者 [ 血中濃度が上昇するおそれがある ] 1g 2g 3g 4g ご理解いただきたいこと有効性および診断基準

16 年 4 月作成

mtdna( あるいは正常 mtdna) でる状態 ( ホモプラスミー ) があり一般的に転移 RNA 涼気の点変異はヘテロプラスミータンパクをコードしている領域はホモプラスミーの場合が多い点変異がヘテロプラスミーで同定される代表的な疾患にミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作

mtdna( あるいは正常 mtdna) でる状態 ( ホモプラスミー ) があり一般的に転移 RNA 涼気の点変異はヘテロプラスミータンパクをコードしている領域はホモプラスミーの場合が多い点変異がヘテロプラスミーで同定される代表的な疾患にミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中様発作神経筋疾患ミトコンドリア病 1. 概要ミトコンドリア病はオルガネラ病の一つでミトコンドリア機能が障害され臨床症状が出現する病態を総称しているミトコンドリアはエネルギー産生に加えて活性酸素産生アポトーシスカルシウムイオンの貯蔵感染防御などにも関わっているためミトコンドリア病ではこれらの生物学的機能が変化している可能性があるしかし現在のところミトコンドリア病における機能異常の主体はエネルギー産生低下と考えられており