日本内科学会雑誌第105巻第7号

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かずひろこしの
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1 多発性骨髄腫の診断要旨多発性骨髄腫 (multiple myeloma:mm) は, 単クローン性免疫グロブリンの産生と, 特徴的な臓器障害 (CRAB( 高カルシウム血症 (calcium), 腎不全 (renal), 貧血 (anemia), 骨病変 (bone) の 4 症状 )) が特徴である. しかし, その臨床像は極めて多彩であり, 診断基準に関しては, これまで様々な診断基準が提唱されてきた. 現在は, 簡潔であり, 世界各国のmyeloma expertsによって構成されたinternational Myeloma Working Group(IMWG) による基準が幅広く用いられている.2014 年に診断基準が改訂され, 新たなバイオマーカーが骨髄腫診断事象に追加された. 石田禎夫日内会誌 105:1209~1215,2016 Key words 多発性骨髄腫,MGUS,SMM はじめに多発性骨髄腫 (multiple myeloma:mm) は, 腫瘍化した形質細胞が全身の骨髄内外で増殖し, その産物である単クローン性免疫グロブリン (M 蛋白 ) および骨髄腫細胞と骨髄間質細胞から産生される種々のサイトカインケモカインにより, 多彩な臓器障害, 臨床症状を呈する疾患である.MMは細胞遺伝学的にヘテロなクローナルな形質細胞の増殖であり, そのほとんどが意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症 (monoclonal gammopathy of undetermined significance:mgus) から発症すると報告されている. 約 80% のMMはIgM 以外の免疫グロブリンMGUSから発症し, 約 20% はlight-chain 免疫グロブリンMGUSから発症する.IgM 免疫グロブリンMGUSは, 進展すると原発性マクログロブリン血症を発症すると考えられる.MGUSの状態から腫瘍細胞が増加し, 臨床症状を伴わないくすぶり型骨髄腫 (smoldering multiple myeloma:smm) となり, 最終的に高カルシウム血症 (calcium), 腎不全 (renal), 貧血 (anemia), 骨病変 (bone) の 4 症状 (CRAB) のいずれかを合併し, 骨髄腫と診断される. CRABの診断条件がそろった症例であれば, 診断は比較的容易であるが,MGUS,SMM, 形質細胞性白血病, 骨髄中に異常形質細胞を認めず, 骨あるいは軟部組織などに形質細胞が腫瘤形成する形質細胞腫などきわめて多彩な臨床症状を呈するため, 診断基準の策定は極めて難しく, これまでに複数の診断基準が報告改訂されてきた. 診断基準には, 簡潔であり, 国際的にも頻用されていることから, 主にIMWG (International Myeloma Working Group) 診断基 1) 準が用いられている. これまでは臓器障害が認められた時点で治療が開始されていたが, 最日本赤十字社医療センター血液内科 Multiple myeloma:from diagnosis to the up-to-date treatment. Topics:II. The diagnosis of multiple myeloma. Tadao Ishida:Department of Hematology, Japanese Red Cross Medical Center, Japan. 1209

2 M 蛋白 SP G A M κ λ 図 2A 血清免疫固定法 IgG,κのM 蛋白を認める. 図 1 血清蛋白電気泳動による M 蛋白電気泳動で M 蛋白を認めた場合, 骨髄腫を含めた形質細胞異常症の可能性が高い. SP G A M κ λ 近の新規薬剤による治療成績の向上により, 早期治療介入による高リスクSMM 患者の生存期 2) 間の延長, さらには画像診断技術や検査法の進歩, 新たなバイオマーカーの登場により, 臓器障害出現前に治療介入する意義が明らかになりつつある 3). このような背景をもとに,2014 年にIMWG 診断基準がupdateされた. 改訂基準では, 従来のSMMの一部が治療適応を有する骨髄腫に含まれることになるため, 臓器障害の有無にかかわらず, 治療適応のある骨髄腫をMM として定義している 4). ここでは, 主にupdate された診断基準およびその改訂根拠ならびに病期分類について解説する. 1.MGUS,SMM,MMの診断 MMの診断は, まずMMを疑うことが重要である.CRAB の症状がある場合は比較的診断は容易であるが,CRAB を有さない段階で診断することは困難である場合も多い.MGUS,SMMは原則的に無症状であるので, 健康診断などの検査で総蛋白が上昇している場合, 尿たんぱくが陽性である場合は, 血清電気泳動 ( 図 1), 血清免疫固定法 ( 図 2A), 血清遊離軽鎖 (serum free light 図 2B 尿の免疫固定法軽鎖は腎障害がなくとも尿中に排泄される. この症例ではκ 単独のバンドと, 腎障害のためにIgG,κの M 蛋白を尿中に認める. chain:sflc), 尿の免疫固定法 ( 図 2B) などで M 蛋白の有無を検査することが必要である. MGUS,SMMと診断された場合はそれぞれ3~6 カ月前後,3 カ月前後の間隔で経過観察を行う. MGUSは年に1%,SMM の場合は最初の5 年間は年に10% がMMに進展する.MMの場合, 初診時に最も多い症状は骨病変に伴う痛みであり, 貧血による動悸息切れが次に多い. 全身倦怠感は貧血, 高カルシウム血症, 腎不全に伴って起こることが多い. このように多くはCRABの臨床症状をきっかけに診断される. 2. 診断検査のアルゴリズム MM の診断は,IMWG の国際診断基準に基づい 1210

3 表 1 MGUS,SMM,MM 診断の初期検査スクリーニング検査既往歴, 現病歴, 理学的所見 CBC, 総蛋白, アルブミン,BUN,Cr,Ca,LDH, 血清尿蛋白電気泳動, 免疫グロブリン定量 (Ig-G, A,M,D,E), 病変部のX-p 診断確定のための検査骨髄穿刺生検血清尿免疫固定法 ( 免疫電気泳動 ), 血清フリーライトチェーン ( この3つの検査は全て必須 ) 全身骨 X-p,MRI,PET/CT 腫瘍量や予後評価のための検査 β2mg,ldh, アルブミン, 骨髄の染色体検査 (G-band,FISH:17p13 欠失,t(4;14),t(14; 16)) 臓器障害の評価のための検査 Cr, クレアチニンクリアランス,Ca, アルブミン, 組織生検によるアミロイド検索その他 24 時間蓄尿中の総蛋白を突き抜けることや骨折する場合があり, 腸骨からの穿刺生検が望ましい. 骨髄検査では, 病理組織学的診断に加えて骨髄腫細胞表面抗原解析と染色体検査を行う.MMの染色体異常と予後との関係については様々な報告がある 5~7). 染色体検査では, 分染法に加えて, リスク分類のため,FISH(fluorescence in situ hybridization) 解析 (del 17p,t(4;14),t(14; 16)) を行う. その他の検査として,MRI,CT,PET/CTの有用性が報告され, 病変の数やPET/CTのSUV (standardized uptake value) により予後が予測できることが報告されている. また, アミロイドーシスが疑われる場合は, 組織の生検を行い, アミロイドの沈着の有無を診断する. て行うことが推奨されている 4). まず,MM 診断のためにスクリーニング検査 (CBC, 一般生化学検査, 蛋白分画, 血清免疫グロブリン値, 血清尿免疫固定法 ( 免疫電気泳動 ),sflc, 骨 X 線検査などを行い, 血清または尿中 M 蛋白の存在などの異常を認めた場合は, さらに確定診断のため骨髄検査や腫瘤の生検によるクローナルな骨髄形質細胞 BMPC(bone marrow plasma cell) を証明する検査, 腫瘍量や予後評価のための検査, 臓器障害の評価のための検査へと進む ( 表 1). スクリーニング時の免疫グロブリン検査では,IgG,IgA,IgMが行われ,1つの免疫グロブリンが増加し, 他の2つが抑制されている場合はM 蛋白の存在が強く疑われる. この3つのグロブリンが低値である場合は,BJP 型,IgD 型,IgE 型, 非分泌型の可能性を疑う. 電気泳動でM 蛋白を認めた場合は形質細胞異常症の可能性が高く,M 蛋白定量はこのピークの蛋白量を測定する.M 蛋白が少量のため電気泳動でピークがみられない場合,M 蛋白の重鎖, 軽鎖を決定するために免疫固定法 ( 免疫電気泳動 ),sflc 検査を行う.M 蛋白を認めた場合は骨髄検査を行うが,MM 患者は骨が極めて脆弱で, 針が骨 3. IMWG(2014 年 ) の MGUS, 形質細胞異常関連疾患の診断基準 ( 表 2) 1) 意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症 (MGUS) 2014 年の診断基準改訂で,MGUSはNon-IgM- MGUS,IgM-MGUS,lite-chain-MGUSの 3 種類に分類された.Non-IgM-MGUSは, 骨髄腫, 孤発性形質細胞腫, 免疫グロブリン関連アミロイドーシスなどへの進展が1 年で1% とされる. IgM-MGUSは, マクログロブリン血症, 免疫グロブリン関連アミロイドーシスなどへの進展が 1 年で 1.5% とされる.Light-chain-MGUSはライトチェーンMM,ALアミロイドーシスへの進展が1 年で0.3% とされる. いずれのMGUSも, 血清 M 蛋白は3 g/dl 未満, 骨髄中の形質細胞が 10% 未満, 臓器障害を認めないと定義される. MGUSと診断された患者は,3~6カ月ごとに臓器障害の有無, 血清尿中 M 蛋白量の測定, 必要に応じて骨髄検査や骨 X 線検査が必要である. 1211

4 表 2 IMWG(2014 年 ) の MGUS と形質細胞異常関連疾患の診断基準 non-igm monoclonal gammopathy of undetermined significance(mgus) 血清 M 蛋白 (IgM 以外 )<3 g/dl 形質細胞増殖疾患が原因の高カルシウム血症腎障害貧血骨病変 (CRAB), アミロイドーシスを合併しない進展 ( 骨髄腫, 孤発性形質細胞腫, 免疫グロブリン関連アミロイドーシス (AL,AHL,AH)) は 1 年に 1% IgM MGUS 血清 IgMのM 蛋白 <3 g/dl 以下の症状がない ; 貧血, 全身症状, 過粘稠症候群, リンパ節腫脹, 肝脾腫, リンパ増殖性疾患に伴う臓器障害進展 ( マクログロブリン血症, 免疫グロブリン関連アミロイドーシス (AL,AHL,AH)) は 1 年に 1.5% light-chain MGUS FLC 比の異常 (<0.26 or >1.65) Involved light chainの増加 (κが増加する患者はκ/λが >1.65,λが増加する患者はκ/λが<0.26) 免疫固定法で免疫グロブリンの重鎖の発現を認めない CRABや免疫グロブリン関連アミロイドーシスを認めない尿中 M 蛋白は<500 mg/24h 進展 ( ライトチェーンMM,ALアミロイドーシス ) は1 年に 0.3% 孤発性形質細胞腫限局病変の生検によりクローナルな形質細胞の増加を確認骨髄検査でクローナルな形質細胞を認めない病変部以外は正常な全身骨所見 ( 全身骨の X-P および脊椎骨盤の MRI(CT)) 形質細胞増殖疾患が原因の臓器障害 (CRAB) を合併しない進展 (MM) は 3 年で 10% (Rajkumar SV. Et al:lancet Oncol 15:e , 2014) 孤発性形質細胞腫 - 微小骨髄浸潤限局病変の生検によりクローナルな形質細胞の増加を確認病変部以外は正常な全身骨所見 ( 全身骨の X-P および脊椎骨盤の MRI(CT)) 形質細胞増殖疾患が原因の臓器障害 (CRAB) を合併しない進展 (MM) は 3 年以内に 60% が骨,20% が軟部組織 POEMS syndrome 多発神経障害モノクローナルな形質細胞増異常 ( ほとんど λ) 3 つのメジャークライテリアのうち 1 つ以上を有する硬化性骨病変 Castleman 病 VEGF 増加 6 つのマイナークライテリアのうち 1 つ以上を有する臓器腫大 ( 脾腫, 肝腫大, リンパ節腫脹 ) 血管外体液漏出 ( 浮腫, 胸水, 腹水 ) 内分泌異常 ( 副腎, 甲状腺, 下垂体, 性腺, 副甲状腺, すい臓 ) 皮膚異常 ( 色素沈着, 多毛, 血管腫, 多血症, 先端チアノーゼ, 発赤, 爪の蒼白化 ) 乳頭浮腫血小板増加 / 多血症全身性 AL アミロイドーシスアミロイド関連の全身症状 ( 腎, 肝, 心, 消化管, 末梢神経 ) 病理検査 :Congo red 染色でアミロイド陽性 ( 脂肪吸引, 骨髄, 臓器生検 ) アミロイドが軽鎖であることの証明 (mass spectrometry-based proteomic analysis or immunoelectron microscopy) モノクローナルな形質細胞増殖のエビデンス ( 血清中 / 尿中の M 蛋白,FLC 比の異常, 骨髄でクローナルな形質細胞増殖 ) 2) 孤発性形質細胞腫 (solitary plasmacytoma) X 線,CTなどで孤発性病変を認め, 生検や摘出によりクローナルな形質細胞腫と診断された症例で, 骨髄に形質細胞の増加を認めない患者を孤発性形質細胞腫, 骨髄でクローナルな形質細胞の増加を10% 未満認める患者を孤発性形質細胞腫微小骨髄浸潤と定義した. 孤発性形質細胞腫のMMへの進展は3 年で10%, 孤発性形質細胞腫微小骨髄浸潤のMMへの進展は3 年以内に骨に60%, 軟部組織に20% と報告されている. 3)MMの類縁疾患 POEMS(polyneuropathy,organomegaly, endocrinopathy,m Protein,skin changes) 症候群, 全身性 ALアミロイドーシスに関しては, 本誌多発性骨髄腫の関連疾患の稿で説明されている. 1212

5 表 3 IMWG の MM と SMM の診断基準 (2014 年改訂版 ) 骨髄腫診断基準骨髄におけるクローナルな形質細胞比率 10% または生検で証明された髄外形質細胞腫の存在, 加えて下記の骨髄腫診断事象 (myeloma defining events:mde) を 1 つ以上有すること形質細胞の増殖に伴う臓器障害高カルシウム血症 : 基準値より 0.25 mmol/l(1 mg/dl) を超える上昇または 2.75 mmol/l(11 mg/l) を超える高カルシウム血症腎不全 : クレアチニンクリアランス<40 ml/minまたは血清クレアチニン>177 µmol(>2 mg/dl) 貧血 :Hbが基準値より>2 g/dl 低下または 10 g/dl 未満骨病変 :1 つ以上の溶骨病変 (X 線,CT,PET-CT) 1 つ以上の下記の悪性のバイオマーカーを有する骨髄の形質細胞が 60% Involved:uninvolved 血清 FLC 比 100 MRIで巣状病変 >1 SMM 診断基準以下の 2 つの基準を満たすこと血清 M 蛋白 (IgGまたはIgA) 3 g/dlまたは蓄尿中 M 蛋白 500 mg/24 時間または骨髄のクローナルな形質細胞が 10% 以上,60% 未満 MDEを有さない (Rajkumar SV. Et al:lancet Oncol 15:e , 2014) 4. IMWG(2014 年 ) の MM,SMM 診断基準 ( 表 3) 従来の症候性骨髄腫の診断には, 骨髄腫診断事象 (myeloma-defining events:mde) である高カルシウム血症, 腎障害, 貧血, 溶骨性骨病変 (CRAB) といった臓器障害の存在が必要であった 1). これは無症候の時期に治療介入を行っても臨床的ベネフィットが得られなかったことによる. しかし, 検査法の進歩や新規薬剤の導入により, 高リスクSMMの一部に治療を行うことのメリットが明らかになりつつある 2). 特に,SMMの中でも短期間で高率にMMに進展する超高リスク群を抽出するための骨髄腫診断バイオマーカー (myeloma-defining biomarker) が同定されたことの意義は大きく,2014 年の改訂診断基準に盛り込まれた 4). このことは, 従来, 治療適応のなかったSMMの一部が治療適応となることを意味する. 表 3にMM,SMMに関するIMWGの改訂診断基準を示した. 1) 多発性骨髄腫 (multiple myeloma:mm) 骨髄におけるクローナルな形質細胞比率 10% または生検で証明された髄外形質細胞腫の存在, 加えて骨髄腫診断事象 (myeloma defining events:mde) を1つ以上有することとされた.MDEは従来の臓器障害であるCRAB 以外に, 骨髄の形質細胞が 60%,Involved:uninvolved 血清 FLC 比 100,MRIで巣状病変 >1が加えられた. 改訂が行われた背景としては,IMWGは 2011 年に, 診断 2 年後に約 80% のSMM 患者が症候性骨髄腫に進展するような信頼性のあるバイオマーカーが存在する場合は, 症候性骨髄腫と同様に治療すべきであると報告したことに始まる.Rajkumarらは, 骨髄の形質細胞 (BMPC) 比率が60% 以上のSMMがSMM651 例中 3% に認められ, 診断後 2 年以内に95% が症候性骨髄腫に進展すると報告した 8).Larsenらは,free light chain 比 (FLC ratio) が 100 以上のSMM 患者が 586 症例中 90 例 (15%) 存在し,2 年後に79% が症候性骨髄腫に進展すると報告した 9). さらに,Hillengassらは,149 例のSMM 患者症例中 15% にMRIでfocal lesion( 巣状病変 ) を 2 つ以上認め,2 年以内に約 70% が症候性骨髄腫に進展すると報告した 10). これらの結果を考慮し 1213

6 て,IMWGは治療の必要なMDEとして,CRAB 症状以外に,BMPC 60%,FLC 比 100,MRIで focal lesion( 巣状病変 ) を追加し, 新規の骨髄腫診断基準を作成した ( 表 3) 4). このように, 新規診断基準では,MDEをもつ患者を骨髄腫: multiple myeloma(mm) と定義した.CRABを伴わず,BMPC 60%,FLC 比 100,MRIでfocal lesion 2つ以上のどれかを満たす患者においても治療が推奨されるが, 経過観察が可能であれば慎重に経過観察を行い, 増悪を認めた時点で直ちに治療を開始する. 2) くすぶり型骨髄腫 (SMM) SMMは血清 M 蛋白 (IgG,IgA) 3 g/dl, または蓄尿中 M 蛋白 500 mg/24 時間, または骨髄のクローナルな形質細胞が10% 以上,60% 未満であり, 臓器障害などのMDEをもたない.SMM は臓器障害がない状態であるため, 現時点では MGUS 同様, 治療の対象とはならない.M 蛋白 3 g 以上や骨髄形質細胞 10% 以上という定義に明確な根拠はなく, 各国のmyeloma expertの日常臨床の経験から認知され, 採用された経緯がある.SMMは最初の5 年間は年 10%, その後の 5 年間は年 3%, その後は年 1% の率でMMに進展する. したがって,MDEが出現するまでは治療を開始せずに,3 カ月に1 回程度の外来経過観察検査が求められる.SMMに対する臨床試験の 1 つとして,Moteousらは, 独自のSMMのハイリスク患者の基準を用い, 第 III 相臨床試験を行った 2). レナリドミド+デキサメタゾン投与群と観察群では, 治療開始後 3 年の生存率がそれぞれ94%,80% と有意差をもって治療群が優れていた (HR:0.31,p=0.03). しかし, 現時点でのハイリスクSMMに対する治療に関するエビデンスは乏しく, 今後の臨床研究により解明すべき問題と考える. おわりに MMの診断における注意点について,2014 年に改訂されたIMWGの診断基準を中心に解説した. 診断の基礎となるM 蛋白の定量に関しては, これまで使用されていた電気泳動法, 免疫固定法に加えて, 感度の高いFLCが診断, 効果判定に使用されるようになった. また, 骨病変の診断手段として,CT,PET/CT,MRIの評価も標準化されつつある. 一方, 様々な新薬の出現に伴い, 治療開始基準に関してもCRAB 以外のMDEの定義が記載され, 早期治療が必要な症例の定義も変化した. 今後, さらに多くの新規薬剤が使用可能になり, 大きく予後が改善されることが予想される. 一方,MM 患者の正確な早期診断が予後改善には重要であり, 改訂診断基準に精通し, 的確な治療方針を決定することが重要と考える. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 石田禎夫 ; 講演料 ( セルジーン, 武田薬品工業 ) 1214

7 文献 1 ) International Myeloma Working Group : Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders : a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 121 : , ) Mateos MV, et al : Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 369 : , ) Dispenzieri A, et al : Smoldering multiple myeloma requiring treatment : time for a new definition? Blood 122 : , ) Rajkumar SV, et al : International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15 : e , ) Aoki Y, et al : Genomic vulnerability to LINE-1 hypomethylation is a potential determinant of the clinicogenetic features of multiple myeloma. Genome Med 4 : 101, ) 石田禎夫 : 多発性骨髄腫 : 染色体異常と臨床病型予後. 臨床血液 54 : , ) 石田禎夫 : 骨髄腫の染色体異常と clonal evolution. 臨床血液 55 : , ) Rajkumar SV, et al : Diagnosis of smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 365 : , ) Larsen JT, et al : Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 27 : , )Hillengass J, et al : Prognostic significance of focal lesions in whole-body magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma. J Clin Oncol 28 : ,

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JHN CQ 明石多発性骨髄腫 ver2.pptx clinical question 2015 年年 6 月 22 日 J Hospitalist Network 多発性骨髄腫の診断作成者 : 明石医療療センター筒泉貴彦監修 :Mount Sinai Beth Israel 山田悠史分野 : 血液テーマ : 診断症例例 68 歳日本人女女性 1 ヶ月前より緩徐に進行行する倦怠感および食欲不不振を認めていた発熱悪寒喀痰