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1 2018 徳島大学講義 神経変性疾患の病理 東京都健康長寿医療センター 神経内科 バイオリソースセンター 高齢者ブレインバンク ( 神経病理 ) 村山繁雄 客員教授 : 徳島大学 大阪大学 広島大学 東京医科大学 同志社大学 ; 非常勤講師 : 東京大学 北里大学 帝京大学 東京農工大学 名古屋市立大学 ; 神経病理コンサルタント : 国立国際医療研究センター 国立病院機構東京病院 静岡てんかん神経医療センター 広島西医療センター 下志津病院 沖縄病院 虎ノ門病院 NTT 東日本関東病院 国立福祉大学三田病院 横浜労災病院 亀田総合病院 近森病院 1

2 東京都健康長寿医療センター 東京都健康長寿医療センター高齢者ブレインバンク 今堀和知東大名誉教授 2016 年 5 月本登録 ブレインバンクは疾患克服のための 患者 医療関係者 研究者による市民運動である 病院 研究所 診療部門 中央診療部門 臨床研究部門 神経内科 診断病理部 高齢者ブレインバンク 三つの輪は 患者 医師 研究者を表す 高齢者ブレインバンクのシンボル 高齢者バイオバンク 国立長寿医療 研究センター 経営企画局 老年病理学研究グループ テーマ神経病理 現在の機構図です 高齢者ブレインバンクは東京都健康長寿医療センターの事業として行われています ブレインバンクは疾患克服のための患者 医療関係者 研究者による市民運動であるとする UCLA ブレインバンク創始者 Tourtelotte 教授の理念に基づき 三つの輪をシンボルとしています 2

3 A. センター例 1. 高齢者コホートリソース 連続開頭剖検例 ( ):7,418 例最良臨床 画像 病理所見はデータベース化 >2. ゲノムリソース ( ): 2,415 例凍結部分脳 ゲノム研究への資源 >3. 凍結半脳リソース ( ):1,102 例神経科学全般への資源 臨床縦断研究と結合 ( アルツハイマー病 パーキンソン病パス ) B. 外部登録例 高齢者ブレインバンクプロジェクト コホート連続開頭剖検例研究資源構築と前方視的臨床縦断研究 + 稀少神経疾患バンキング ( オールジャパン稀少疾患デポジトリー 剖検は死因解明 病態解明 次世代への貢献を目的とする 高齢者ブレインバンクプロジェクトは臨床縦断研究を経てブレインバンク登録を行うことを目指しています これまでの蓄積数は 1972 年センター開設以来の病理検体 1995 年からのゲノム 2001 年からの欧米のブレインバンクの標準とされる凍結半脳蓄積よりなります 凍結半脳が 1,000 例を越え 国際的に遜色ないかたちとなりました 3

4 生前献脳ドナー登録 創始者 : 故豊倉康夫東大名誉教授 80 歳没 センター名誉院長 2003 年 5 月本登録デスノート遺言 : 私の体で役立つものは全て採取 保存し 医学の進歩 発展に役立てろ 患者の病気を治せないなら 医学の進歩に貢献したいという 患者の希望をかなえるのも臨床医の役割 ブレインバンクドナー登録システムの創設者は豊倉康夫東京大学医学部神経内科初代教授 名誉教授 東京都健康長寿医療センター名誉院長です 高齢者ブレインバンク現責任者の恩師で 上記が死ぬ前日に残されたメモです 村山先生 老人研 ( 東京都健康長寿医療センター研究所の旧名 ) の後に 本人のかかった病気が列挙されており これらの病気の解明に自分の体を役立てろとのメッセージを残されました 4

5 日本神経科学ブレインバンクネットワーク 日本神経病理学会ブレインバンク委員会 生前 剖検時同意診断 症例情報の登録 ブレインバンクネットワーク東京大学 ; 徳島大学 ; 広島大学 ; 東京医科大学 ; 北里大学 ; 帝京大学 ; 香川大学 ; 国立国際医療研究センター ; 国立東京 下志津 相模原 琉球病院 ; 静岡てんかん神経医療センター 広島西医療センター ; 虎ノ門 横浜労災 亀田 JR 東日本関東 近森病院 国立長寿医療研究センター NHO 東埼玉病院 美原記念病院 推進 東京逓信病院 国立精神 神経医療研究センター リソース内容の登録 東京都健康長寿医療センター 認定 福祉村病院 症例データ管理システム教育資源 研究資源の公開研究リソースのチョイステーラーメード方式 研究者 福島県立医大 井原康夫東大名誉教授高齢者ブレインバンクドナー登録者 文科省新学術コホート 生体試料支援プラットフォーム 日本神経科学ブレインバンクネットワークを文部科学省新学術領域研究費をいただいて構築しています オープンリソース ブレインバンクドナー登録システムを持つこと 前方視縦断研究の枠組みを持つこと リソースの品質管理を行い研究者に呈示できるという四点を必須事項としています 井原康夫博士は当センター OB で 当施設死後脳リソースを含むアルツハイマー病脳を用いた研究で アルツハイマー病の解明を行い 根本治療の開発への道を作られた方です 高齢者ブレインバンクの立ち上げ時より一貫して援助をして下さっており ブレインバンクドナー登録をしていただいています 5

6 設 ) 設 ) 生物学的精神医学会 認知症学会 日本神経学会 日本神経病理学会 日本病理学会 国立精神神経医療研究センター ( 齊藤 ) 精神疾患 老化 認知症 神経疾患 福島医大精神疾患 BB ( 矢部 國井 ) 名古屋大学精神科コンソーシアム ( 入谷 ) 岡山大学精神科リソース ( 寺田 横田 ) 都立松沢病院 ( 大島 ) 都健康長寿医療センター高齢者ブレインバンク [ 国立長寿医療研究センター委託 ] ( 村山 ) 新潟大学脳研究所 ( 柿田 ) [ ゲノム ( 池内 )] 愛知医科大学加齢研 ( 吉田 ) ( 各施 倫理委員会 日本ブレインバンクネット (JBBN) 融合脳支援オールジャパン包括死後脳リソース研究代表者 : 齊藤祐子 検体情報一括管理 ( 共通 Data Base) アルツハイマー病 1000 例パーキンソン病 250 例統合失調症 100 国立精神 神経医療研究センター倫理アドバイザリーボード ( 井上 ) ( 運営の評価 助言 ) 外部評価委員会 ( 関連学会代表者 法医学担当者 ) JBBN 学術審査委員会 事務局 運営委員会 ( 協力 ) ( 施設認定 診断の標準化 品質管理 ) 日本神経病理学会 ( ブレインバンク委員会 ) 統計アドバイザリーボード ( 田中 ) バイオバンク連携 ( 後藤 ) 金澤一郎天皇侍医 2016 年 2 月本登録 ( 各施 倫理委員会 リソース申請 研究者 水澤英洋国立精神神経医療研究センター理事長の指導 日本神経病理学会 生物学的精神医学会合同ブレインバンク倫理指針 AMED 融合脳 オールジャパンのブレインバンクネットワーク構築が 高齢者ブレインバンク立ち上げ時の原動力だった齊藤祐子博士が国立精神 神経医療研究センターブレインバンク責任者として統括するかたちで 2016 年度より日本医学研究開発機構に採択されました 高齢者ブレインバンクは老化 認知症を担当します この日本ブレインバンクネットは 2016 年 1 月に亡くなられた天皇侍医 東京大学名誉教授金澤一郎博士の夢であり 彼は自らを高齢者ブレインバンクに登録して下さることで 最後の貢献をして下さいました 1999 年に主任研究者が高齢者ブレインバンクを創設した時の最初の超低温槽は 彼の支援による購入でした 齊藤祐子は 2017 年度より兼務として高齢者ブレインバンク病理コアを引き受けています 6

7 ブレインバンクネットワーク 医学生 神経内科 病理研修医 神経科学大学院生教育 施設 臨床 / 病理 2012/ 2013/ 2014/ 2015/ 2016/ 2017 高齢者ブレインバンク 村山繁雄 63/ 39/ 39/ 45/ 64/ 52 国立精神 神経医療研究センター 村田美穂 / 齊藤祐子 10/ 10/ 11/ 9/ 13/ 18 美原記念病院 美原盤 / 高尾昌樹 29/ 26/ 15/ 19/ 23/ 16 東京大学医学部附属病院 清水潤 / 池村雅子 28/ 23/ 22/ 25/ 国立国際医療研究センター 竹内壮介 / 猪狩亨 23/ 16/ 17/ 27/ 国立東京病院 小宮正 / 蛇澤晃 4/ 3/ 1/ 4/ 3 0 静岡てんかん神経医療センター 小尾智一 1/ 2/ 2/ 4/ 6 6 国立下志津病院 本吉慶史 1/ 2/ 1/ 0/ 0 0 横浜労災病院 今福一郎 / 角田幸雄 1/ 6/ 6/ 8/ 8 4 亀田総合病院 福武敏夫 / 竹内亮子 12/ 10/ 6/ 9/ 12 10/2 福祉村病院 赤津裕康 / 橋詰良夫 36/ 31/ 27/ 25/ 北里大学病院 西山和利 / 一戸昌明 7/ 9/ 5/ 4/ 2 6 徳島大学病院 和泉唯信 / 常山幸一 1/ 3/ 5/ 10/ 4 12 国際福祉大学三田病院 岩田信恵 / 相田真介 2/ 3/ 2/ 0/ 2 0 香川大学病院 鎌田正紀 / 上野正樹 2/ 4/ 3/ 1 1/1 虎ノ門病院 上坂義和 / 伊藤慎治 3/ 1/ 2/ 2 3 帝京大学病院 園生雅弘 / 宇於崎宏 3/ 2/ 2/ 0 4 東京逓信病院 椎尾康 / 岸田由起子 5/ 2/ 2/ 3/ 5 東京医科大学 相澤仁志 / 黒田雅彦 1/ 0/ 0 国立広島西医療センター ( 広大 ) 渡辺千種 / 立山義朗 3/ 4/ 4 大阪市立大学 伊藤義彰 / 大澤雅彦 1/ 1/ 1/ 1 大阪大学 望月秀樹 / 森井英一 3/ 4 国立相模原病院 長谷川一子 / 柳下三郎 8/ 10/. 18 その他 1/ 2 2 オープンリソース計 140/ 109/ 100/ 110/ 施設蓄積 ( 文部科研 AMED 国立長寿 国立精神 神経) 79/ 85/ 84/ 105/ 74/ 69 我々はブレインバンクネットワークを形成し 神経病理診断の共有化とリソース構築をおこなっています 施設臨床 病理部門との連携が前提です 東京大学大学院医学系研究科神経内科外部研修先病院は全て含まれており 後期研修医教育に組み込まれています 7

8 本授業での習得期待知識 神経変性疾患の概念 アルツハイマー病の神経病理 パーキンソン病の神経病理 筋萎縮性側索硬化症の神経病理 8

9 神経変性疾患 歴史的に原因が分からず 神経細胞が脱落していく疾患の総称で 神経内科と精神科の分離の根拠となった疾患群 分子病理学的手法で病因解明が進んでいる 翻訳後異常蛋白蓄積が病因の症例が多くを占め 神経ネットワークを通じ拡がるタンパク伝搬仮説が提唱されている 原因解明に ブレインバンクプロジェクトで収集された死後脳リソースが大きな役割を果たしている 9

10 翻訳後異常蛋白の種類と疾患 1. アミロイドベータ蛋白 : 老人斑 アミロイドアンギオパチーの構成成分 アルツハイマー病 2. タウ : 微小管関連蛋白のひとつ アルツハイマー神経原線維の主要構成物質 他の神経細胞 グリア内封入体形成にも関与 アルツハイマー病 ピック病 3. アルファシヌクレイン : シナプス前構造に存在 レビー小体 多系統萎縮症封入体の主要構成成分 遺伝子変異は 常染色体優性 Parkinson 病の原因となる パーキンソン病 多系統萎縮症 4. TDP43: 前頭 側頭葉変性症 筋萎縮性側索硬化症の原因蛋白として分離されたが 老化にも関係することが判明 筋萎縮性側索硬化症 10

11 アルツハイマー病 認知症での頻度が最も高い 進行性である アミロイド仮説 アミロイド b 蛋白の沈着が タウ蛋白の沈着を誘導する b & g 切断酵素がアミロイド前駆蛋白 (APP) を異常切断し アミロイド b 蛋白を生成する APP 遺伝子変異は家族性アルツハイマー病をきたすが タウ遺伝子変異はアルツハイマー病の病型をとらない 11

12 図 10. 加齢による脳萎縮 左は 16 歳 見は 80 歳の正常脳 下面から見た外表所見 脳溝の拡大がはっきり認められるだけでなく 側頭極の萎縮 シルビウス裂の拡大等が顕著である 小脳のフォリアの開大も明らかである 12

13 13

14 14

15 アルツハイマー病の神経病理 老人班と神経原線維変化 (3+4 リピートタウオパチー ) の進行性蓄積 認知機能障害の域値設定により病理診断基準自体が影響を受ける 15

16 ブラークのアルツハイマー病ステージ分類 神経原線維変化ステージ 老人班ステージ 16

17 Braak 神経原線維変化 / 老人班 0 A 連合野 B 海馬 C 一次野 計 0 I II III IV V VI 計 老人班優位老年性変化 / 病的老化 = 発症前アルツハイマー病 DNA リソース (1,890 例 ) 嗅内野辺縁系新皮質 アルツハイマー変化 = 極初期アルツハイマー病 高齢者タウオパチー 高齢者ブレインバンク DNA リソース Braak の神経原線維変化と老人斑のステージ分類の連続性変化を研究対象にすることが可能です この中で アルツハイマー病と病理形態学的診断しているのは Braak 神経原線維変化ステージ IV 以上 老人斑ステージ C であり 全剖検例に占める割合は 11.6% です 17 17

18 Categorization based on Braak s Staging NFT STAGE 0 I II III IV V VI S P 0 MSC NFTC A (49.9%) (8.0%) B C PSC (21.9%) ADC (20.1%) MSC:minimal senile change; NFTC:NFT dominant change PSC:plaque- dominant change; ADC:Alzheimer disease change Braak 神経原線維変化ステージ NFT Stage II と III 老人班ステージ B と C で分けると, MSC, NFTC, PSC と ADC に分けられます 18

19 Alzheimer Disease (2011- ) 病理学的にはずっと以前から発症している CSFAb PIB FDG SPECT/ MRI 歳 臨床的に正常 Preclinical AD = PSC Senile アミロイド plaque 神経原線維変化 NFT 神経細胞脱落 Neuronal loss 軽度認知障害 Cognitively normal Early MCI Late MCI Prodromal AD = ADC 痴呆 Alzheimer Dementia 2014 IWC asymptomatic at risk for AD typical and atypical AD 2011 NIA- AA 臨床診断基準により Alzheimer 病 (AD), PDC (plaque- dominant senile change) は preclinical AD に, and ADC (Alzheimer disease change) は prodromal AD に相当します 以前の AD は Alzheimer dementia に改称しました The 2014 IWG (International Working Group of Alzheimer disease) 基準は AD dementia and prodromal AD を AD に preclinical を asymptomatic at risk for AD と分類しています 19

20 冠状 MRI 画像では 海馬の萎縮が臨床診断アルツハイマー病の方では海馬萎縮が明らかだが 認知機能正常者では萎縮がない 20

21 AD Control アルツハイマー病 ( 格様 ) では海馬が萎縮しているが 正常 ( 光子様 ) では萎縮はない 21

22 症例 1 87 女 認知症 MMSE=18/30 Z score 2.2 アルツハイマー病 VSRAD は今最もアルツハイマー病診断に用いられている統計画像診断手法です 22

23 アミロイド (11C- PIB) PET アルツハイマー病 夫 コントロール 妻 高齢者ブレインバンク事前登録者 アミロイドPETでは アルツハイマー病 格様 では蓄積を認めるが 正常 光子様 では 皮質 外側 には蓄積を認めない 23

24 AD Control アルツハイマー病 ( 格様 ) の海馬は萎縮しているだけでなく 古典型老人斑 ( 茶色で芯があるもの ) が多数蓄積している 正常者 ( 光子様 ) ではごく少量のびまん性老人斑を認めるのみである 24

25 髄液バイオマーカー リン酸化タウのみ保険収載 タウ アミロイド β 蛋白を加えた三つを測定するのが国際標準 アルツハイマー病診断で 特異度 感度が 90% 程度 コストパーフォーマンスがよい 侵襲性が問題 ( 背中に針を刺す ) 髄液バイオマーカーは今最もコストパーフォーマンスが高いとされている診断手法です 25

26 髄液バイオマーカー タウリン酸化タウ Aβ HVA 5HIAA アルツハイマー病 パーキンソン病 レビー小体型認知症 進行性核上性麻痺 皮質基底核変性症 神経原線維変化 優位型認知症 嗜銀顆粒性認知症 ヤコブ病 1997~ 剖検 130 例 / 3,778 検体 私達は 髄液バイオマーカーによる診断を重視しています 国際的にはアミロイド β 蛋白が アルツハイマー病診断においては最重要とされていますが 保険は通っていません 我々のところの集積は現時点で 3,778 例で 開頭剖検を 130 例で得ています 26

27 アルツハイマー病のまとめ 年齢依存性であるアルツハイマー病変化 ( 神経原線維変化と老人斑 ) が原因である 高齢者ブレインバンク ( 平均死亡年齢 82.5 歳 ) で 1/4 の頻度で病理所見上認められる 高齢化とともに増加している 英国から 生活習慣病の克服で 頻度的に減少しているとの報告がある 生活環境の改善で 同じ年齢層をみると 脳は若返っている可能性があるとの報告が注目されている アルツハイマー病のまとめです 27

28 パーキンソン病 高齢者の運動障害を来す疾患として 脳血管障害 骨疾患に次ぐ 治療法 ( 抗パーキンソン薬 ) がある レビー小体の出現が孤発性の全て 家族性のいくつかで特徴的所見である レビー小体の主成分である α シヌクレインが中枢神経系外に沈着し それが中枢神経系に進展することで 症状を出す蛋白伝搬仮説が提唱されている パーキンソン病のキーセンテンスです 28

29 蛋白伝搬仮説 異常蛋白が神経回路網に沿って進展していくことが 神経変性疾患の基本 Prp Sc のように 立体構造が異常な蛋白が 正常蛋白を異常構造に変換し 拡がっていく N N N 正常 N N N アミロイド様異常蛋白 異常蛋白は細胞から細胞へと伝搬していく N N N N 病変拡大 伝搬を防御出来れば 病変の進行を食い止められる I would like to comment briefly on our hypothesis. I think that, like prion protein, virus or cancer cells, intracellular amyloid-like proteins propagate from cell to cell, and this propagation is the cause of disease progression. From this point of view, I propose that neurodegenerative diseases with amyloid-like proteins can be regarded as protein cancers. Like Prp Sc, intracellular amyloid-like protein interacts with normal protein and converts it to the same abnormal conformation. The amplified abnormal amyloid-like proteins are transmitted from cell to cell, probably through synapses, and propagate to various brain regions. As a result, the same abnormal protein pathology expands gradually, and clinical manifestations that are associated with affected brain regions become more marked because of the transmission and propagation of the abnormal proteins. Therefore, it is important to regulate the propagation of abnormal proteins for clinical therapy.

30 レビー小体病 (LBD) レビー小体の出現に関連した神経変性を原因とする疾患の総称 (Kosaka K. 1984) パーキンソン病 線条体 Meynert 基底核 レビー小体型認知症 大脳新皮質辺縁系扁桃核 黒質 視床下部 嗅球 青斑核 迷走神経背側核 嗅粘膜 脊髄中間外側核 末梢自律神経系 抗リン酸化 α- シヌクレイン抗体免疫染色 (Saito Y et al, 2003) 交感神経節 副腎腸管心臓神経束 皮膚 全身病理をベースにしないと正しい把握はできない 自律神経不全症 レビー小体病 ( 以下 LBD) は レビー小体の出現に関連した神経変性を原因とする疾患の総称です Lewy 小体は HE 染色でハローを伴う好酸性の神経細胞内円形封入体で 抗リン酸化 α synuclein 抗体で最高の感度 特異度で検出されることを 我々は報告しました パーキンソン病は 黒質線条体型 レビー小体型認知症は大脳新皮質 辺縁系に病変の首座を有する報告は多数ありますが 自律神経不全症の病理については 末梢自律神経系の検索が困難であることが障害になっています

31 パーキンソン病は黒質の退色が特徴です 31

32 左がパーキンソン病 右がコントロールです 黒質神経細胞の脱落を認めます 32

33 レビー小体は孤発性パーキンソン病の必須病理所見と考えられています 33

34 レビー小体の電顕像です 34

35 Ser129 リン酸化 αシヌクレイン特異抗体 (#64) P 140 A30P E46K G51D A53T LB509 AYEMPSEEGYQ PO 3 H 2 This is the structure of alpha-synuclein. Alpha-synuclein is phosphorylated at Ser 129 and accumulates into Lewy bodies. We synthesized sequence, introducing phosphorylation at Ser 129 and created a monoclonal antibody #64. 35

36 Progression from pre-lewy body to pale body and Lewy body is visualized with this antibody in substantia nigra. Gradual phorphorylation of alpha-synuclein, forming focal aggregates and finally typical Lewy body is evident. 36

37 BBAR Lewy Body Stage Stage SN Loss of pigment ANS (preg) SN/ Stri LB Limb./ NeoCx. LB Score Dement PA /- +/- +/- 0 I - +/- +/- +/ II + +/- + +/ III (10) - + IV /- V /- Incidental subclinical PD w/o D PDD/DLBL PDD/DLBN Saito Y et al: J Neuropath Exp Neurol (2004) Lewy body pathology is evaluated in all cases. We classify incidental Lewy body disease into incidental and subclinical, the latter showing loss of pigmentation in substantia nigra at brain cutting or macroscopic examination. SN: substantia nigra; LB: Lewy body pathology, ANS: autonomic nervous system; preg: preganglionic sympathetic nerves (spinal cord); Stri: striatrum; Limb: limbic; NeroCX: neocortex; Dement: dementia; PA: Parkinsonism 37

38 レビー小体病脳です 萎縮は明瞭でないですが 嗅球の萎縮が報告されています 38

39 嗅球にのみレビー小体を認めた純粋例 = 他の老年性変化僅少 嗅球 * 青斑核 扁桃核 海馬 CA2 嗅球には明らかな LB を認めます * が前嗅核ですが 辺縁優位な症例です 一方 脳幹の橋青班核 扁桃核ではわずかに dot,neurite を認めるのみ 海馬 CA2 も神経細胞内に顆粒状に染まる極軽度のレビー小体病理しか認めませんでした 39

40 Th8 左胸正中外側核 psyn 交感神経節前神経細胞にレビー小体を認めることが知られています 40

41 交感神経節 食道 IML Psyn 交感神経節にレビー小体が出現することもよく知られています 41

42 食道胃接合部を含み吻側 3cm を採 胃食道接合部は腸管でのレビー小体の好発部位です 42

43 Meissner 粘膜下神経叢 Auerbach 筋間神経叢 レビー小体は神経叢に出現します 43

44 Auerbach 神経叢内の Lewy 小体 Auerbach 神経叢内のレビー小体です 44

45 リン酸化 α-synuclein を用いた免疫染色 抗リン酸化 α シヌクレイン抗体を用いた免疫染色で レビー小体病理が検出されます 45

46 皮膚に認められる抗リン酸化αシヌクレイン抗体陽性所見 PSer129 (polyclonal) レビー小体病では 皮膚真皮 皮下組織に分布する神経束に抗リン酸化α-シヌ クレイン抗体陽性となる類円形 線状の陽性構造を認める Lewy小体病では皮膚真皮 皮下組織に分布する神経束に 抗リン酸化αシヌクレイン抗体陽性となる類円形の陽性所見や 線状の陽性所見を認めます 46

47 MIBG 心筋シンチグラフィー 早期像 H/M=1.58 PD/ PDD/ DLB 5/6, PSP:0/1 例, MSA:0/1 psyn #64 免疫組織化学 Mitsui et al J Neurol Sci 2006 MIBG 心筋シンチグラフィーの低下例では 今までのところ 左室前壁無髄線維軸索内に リン酸化アルファシヌクレイン抗体免疫染色で陽性所見を見いだしておりますが 現在症例を蓄積中です 47

48 レビー小体病脳幹上行仮説 新皮質型 新皮質 辺縁系 ( 扁桃核 ) 脳幹 辺縁型 PNS 嗅球 扁桃核進展仮説 末梢神経系 黒質, 青斑核, 迷走神経背側核 脊髄 タウ, Ab 新皮質 嗅球辺縁 前嗅核 扁桃核 ( 辺縁系 ) 黒質, 青斑核, 迷走神経背側核 We also sample olfactory bulb and with distribution of synucleinopathy, we observe olfactory- amygdal extension of Lewy body pathology is independent from Braak s rostal extension paradigm 48

49 パーキンソン病 ( まとめ ) 神経病理学的黒質変性と 抗パーキンソン病薬が効果を持つことが必須事項 レビー小体の出現が 遺伝性の一部を除き必須事項 中枢 末梢神経系両方に病態が存在する全身疾患である 欠乏トランスミッター補充療法で 予後が劇的に改善した 蛋白伝搬仮説に基づく抗体治療法開発が現在脚光を浴びている パーキンソン病のまとめです 49

50 筋萎縮性側索硬化症 1. 進行性筋萎縮と筋力低下が主症状である 2. TDP43 蛋白蓄積症が孤発例の原因として頻度が最も高い 3. 病原性 TDP43 遺伝子変異は筋萎縮性側索硬化症の病型をとる 3. 呼吸不全が死因となる 4. 運動ニューロンだけに限局する型と 広汎に拡がる型があり 後者の場合認知症を呈することがある 筋萎縮性側索硬化症についてです 50

51 横隔膜 横隔膜に神経原性萎縮を認めます L 51

52 横隔神経 右 200 µm 左 200 µm コントロール 横隔神経は有髄線維が減少しています 52

53 脊髄には前根の選択的萎縮を認めます 53

54 頸髄では錐体路医変性と前角細胞脱落 前根の萎縮を認めます 54

55 スケイン様封入体 ( 脊髄前角 ) Ubiquitin TDP-43 25μm Skein-like inclusion は TDP-43 免疫染色では ユビキチン免疫染色と同様に糸くず状の陽性構造物として認められ それを持つ前角細胞の核の染色性は著しく低下しています 55

56 円形封入体 ( 脊髄前角 ) Ubiquitin TDP-43 25μm round inclusion は TDP-43 免疫染色では ユビキチン免疫染色と同様に類円形の陽性構造物として認められます 56

57 CD68 は phagosome の構成蛋白で 活性型ミクログリア マクロファージを認識します 前角細胞貪食が検出されます 57

58 ブニナ小体 Bunina 小体は ALS- TDP43 に特徴的と考えられています 58

59 Betz 細胞貪食 Betz 細胞貪食は運動野における特徴的所見です 59

60 冠状断では海馬支脚の評価が重要です 60

61 ユビキチン陽性細胞質内封入体 ( 海馬歯状回 ) Ubiquitin TDP-43 25μm ユビキチン陽性細胞質内封入体は TDP- 43 免疫染色でも 細胞質内に同様の形態として認められ それらを持つ細胞の核 61

62 の染色性は 著しく 低下している 61

63 TDP-43 蛋白蓄積症各病型における 抗リン酸化TDP43抗体免疫ブロットとC末断片パターン サルコシル不溶性画分の イムノブロット (kda) 75 Scheme (kda) リン酸 化 TDP43 症例 １ Prec C末断片 TDP-43 proteinopathyの病型に より異なる (Ann Neurol 2008) 15 % polyacrylamide gel ALS例の解析 症例 2 L Prec L 症例 3 Prec (kda) L ALSでは 中心前回と脊髄で 共通のパターンを示す 10 % polyacrylamide gel リン酸化TDP43とC末断片が認識される. Prec = precentral; L = lumbar; MND = motor neuron disease; mpgrn = mutations of progranulin gene TDP43蓄積病型の病理所見と蛋白分解酵素処理後の免疫ブロットのパターンはお互 い一致します 62

64 FTLD-TDPサブタイプと臨床病型 Type A プログラニュリン変異 前頭側頭型認知症 Type B 運動ニューロン疾患 Type C 意味性認知症 Type D VCP変異 TDPの免疫ブロットのパターンと臨床病型は相関します 63

65 ALS における遺伝子変異 Familial ALS SOD1 TARDBP FUS Unknown SOD1 38.9% TARDBP 2.8% (M337V) FUS 5.6% (2/36) c9ftd/ ALS 0% 孤発性 ALS 遺伝子変異の内訳 SOD1 3 TARDBP 1 c9fgd/ ALS 0 FUS 2 ANG 1 合計 7/ 200 東大神経内科での家族性 ALS の遺伝子別頻度です SOD1 が最多です 64

66 c9ftd/ ALS Hexarepeat (GGGGCC) exapansion (2-23 to more than 700) of intron of C9ORF72 gene, forming RNA foci and aberrant expression. TDP 43 proteinopathy with Bunina bodies. TDP 43- negative, ubiquitin, p62, C9 transcript- positive neuronal intracytoplasmic and intranuclear inclusions in cerebellar granular cells and star- like inclusions in hippocampal pyramidal cells. C9- transcript precedes TDP43 deposition. Quite rare in Japanese C9 関連 ALS の特徴を示します 65

67 筋萎縮性側索硬化症 ( まとめ ) 神経内科固有疾患である 筋力低下 嚥下障害 呼吸不全が臨床的に問題となる 孤発性で最も頻度が高いのは TDP43 蓄積症 RNA 代謝異常症としての研究が進められている 蛋白伝搬仮説に基づく治療法が治験段階にある 筋萎縮性側索硬化症のまとめです 66