The Japanese Journal of Pediatric Hematology/Oncology vol. 54(5): , 2017 very late relapse KYCCSG ALL 96/02 野口磨依子 1,2, 稲垣二郎 1,2 *, 岡本康裕 2, 古賀友紀

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ふさこみうら
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1 The Japanese Journal of Pediatric Hematology/Oncology vol. 54(5): , 017 very late relapse KYCCSG ALL 96/0 野口磨依子 1,, 稲垣二郎 1, *, 岡本康裕, 古賀友紀, 大園秀一, 新小田雄一, 中山秀樹, 盛武浩, 堀田紀子, 糸長伸能, 野村優子, 下之段秀美, 市村卓也, 日高靖文, 河野嘉文 1 国立病院機構九州がんセンター小児科九州山口小児がん治療研究グループ Prognosis of very late relapse in children with ALL: Results of KYCCSG study, ALL-96 and ALL-0 Maiko Noguchi 1,, Jiro Inagaki 1, *, Yasuhiro Okamoto, Yuki Koga, Shuichi Ozono, Yuichi Shinkoda, Hideki Nakayama, Hiroshi Moritake, Noriko Hotta, Nobuyoshi Itonaga, Yuko Nomura, Hidemi Shimonodan, Takuya Ichimura, Yasufumi Hidaka, Yoshifumi Kawano 1 Department of Pediatrics, National Kyushu Cancer Center Kyushu-Yamaguchi Children`s Cancer Study Group (KYCCSG) Abstract [Background] The prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL), who relapsed after a long period from the cessation of the initial treatment, is uncertain, and no treatment strategy has been fully established. [Methods] We analyzed the prognosis of patients who relapsed more than 4 months after the discontinuation of the treatment (very late relapse, VLR) in the KYCCSG protocols, ALL-96 and ALL-0. [Results] A total of 357 patients were enrolled in the two studies and 70 patients (19.6%) relapsed. Eight patients (.%) developed VLR with a median remission duration of 37.5 (range, 6 4) months after the cessation of the treatment. At the time of initial diagnosis, six patients were classified into the standard-risk group and two patients into the high-risk group. The sites of relapse were isolated bone marrow (BM) in six patients, isolated testis in one, and a combination of both BM and central nervous system in one. All the eight patients achieved a second complete remission (CR) after reinduction chemotherapy. Three of the eight patients received allogeneic stem cell transplantation (allo SCT). However, one of the three patients had another hematological relapse 11 months after the allo SCT and died. Five patients were successfully treated with chemotherapy only, and therefore, seven patients are alive in CR with a median follow-up duration of 57 (range, 3 months after their relapse. [Discussion] Our study indicated that the incidence of VLR is approximately %, which is similar to those of previous reports. All patients achieved a second CR after reinduction chemotherapy and seven of the eight patients are alive in CR without a second relapse. Our data suggests that the prognosis of patients with VLR of childhood ALL is favorable. Key words: childhood ALL, very late relapse, KYCCSG study (ALL-96/0) 小児急性リンパ性白血病 (acute lymphoblastic leukemia: ALL) の初回治療後再発率は約 0% とされ, 再発時期は治療中から治療終了後早期に多いため, 長期間を維持した後の再発 (very late relapse: VLR) 症例の報告は少ない. 今回, 九州山口小児がん治療研究グループ (KYCCSG)ALL-96/0 プロトコールで治療を行った初発小児 ALL 患者のうち, 治療終了後 4 か月以降の再発例を VLR とし, その臨床的特徴と予後を検討した.KYCCSG ALL-96/0 に登録治療された 357 症例のうち全再発例は 70 例 (19.6%) であった.VLR は 8 例 (.%) であり, 治療終了から再発までの期間の中央値は 37.5 か月 ( 範囲 6 4 か月 ) であった. 初診時リスク分類は群が 6 例, 高リスク群が例で, 再発部位は骨髄単独が 6 例, 精巣単独が 1 例, 骨髄 + 中枢神経が 1 例であった.8 例すべてにおいて再導入療法後第に至った. 同種移植を受けた 3 例中 1 例は, 移植後 11 か月で再発し死亡した. その他の 7 例は再発後の観察期間 57 か月 ( 範囲 3 9 か月 ) で生存しており,VLR 症例の予後は良好と考えられた. 小児急性リンパ性白血病,Very late relapse,kyccsg 研究 (ALL-96/0) doi: /jspho 年 1 月日受付,017 年 8 月 30 日受理 * 責任著者連絡先 : 福岡市南区野多目九州がんセンター小児科稲垣二郎 617kuru@gmail.com I 小児がんが治癒したと考える基準として,5 年無病生

2 存が採用されることが多い 1) が明確な基準は確立されておらず, また 5 年経過した後も, 原疾患の再発が死因の 1 位である,3). 小児急性リンパ性白血病 (acute lymphoblastic leukemia: ALL) の場合, 再発率は約 0% とされ 4), 再発時期は治療中から治療終了後早期に多いが, 治療終了後数年経過してからの再発例も散見される. 医療者が医学的根拠を持って治癒という言葉を使用することは, 治療後も長い人生を送る小児患者の社会生活の中で重要な意味合いを持つため, 長期間を維持した症例の予後を知ることは重要と考える. しかしながら, 長期間を維持した後の再発例 (very late relapse: VLR) の報告は少ない 5. 小児 ALL における VLR の定義や予後は報告により異なり, 臨床的意義も確立されていない. 過去の文献では, 寛 5) 解期間 60 か月以上の再発や治療終了後 4 か月以降の再発などを VLR と定義し解析されている. 今回我々は, 九州山口小児がん治療研究グループ (KYCCSG)ALL- 96/0 10,11) プロトコールで治療を受けた小児 ALL 患者のうち,VLR 症例の治療経過と予後を検討した. II KYCCSG ALL-96/0 プロトコールに登録され治療を受けた初発小児 ALL 357 症例の中で, 治療終了後 4 か月以降の再発例を VLR と定義し, 今回の研究の対象とした. KYCCSG ALL-96 と ALL-0 プロトコールは共通のリスク分類と治療レジメンを採用しているが, 維持療法は ALL-96 では A arm (6-MP/MTX+VCR/DEX pulse) と B arm (LSAL レジメン ) の無作為割り付けを行い,ALL-0 では 6-MP/ MTX +VCR/DEX pulse のシングルアームで行った 10,11). III KYCCSG 登録データを用いて VLR 症例の年齢, 性別, 初診時白血球数, 白血病細胞の免疫表現型と染色体異常, リスク分類について解析し, 非再発例や治療終了後 4 か月未満の再発例との比較を行った. また再発部位, 再発後治療, 再の有無, 予後を検討し, 治療終了後 4 か月未満の再発例の予後との比較を行った. 各グループにおける臨床データの比率はフィッシャー正確検定で比較した. 全生存率は初診日から死亡日もしくは最終生存確認日までと定義して Kaplan-Meier 法で算出し, グループ間の有意差検定は log-rank 法で行った. IV 357 症例のうち全再発例は 70 例 (19.6%) であった. そのうち治療終了後 6 か月以内の再発 (early relapse: ER) は 53 例 (14.8%), 治療終了後 6 4 か月の再発 (late relapse: LR) は 9 例 (.5%), VLR は 8 例 (.%) であり,VLR の治療終了後再発時期の中央値は 37.5 か月 ( 範囲 6 4 か月 ) であった. プロトコール別の VLR の頻度は ALL-96 で 01 例中 4 例 (1.99%),ALL-0 で 156 例中 4 例 (.56%), 維持療法別では 6-MP/MTX+VCR/DEX レジメンで 53 例中 5 例 (1.98%),LSAL レジメンで 95 例中 3 例 (3.16%) であった.VLR 症例の初診時の特徴を表 1 に示す. 診断時年齢はから 15 歳, 性別は男児が 6 例, 女児が例であった. 初診時白血球数は 8 例すべてが 50,000/μL 以下であった. 免疫表現型は7 例がB 細胞性であり,1 例がT 細胞性であった. 染色体は 6 例が正常核型であった. 初診時リスク分類は群が 6 例, 高リスク群が例で, 群の 3 例において初期治療反応性に従い高リスク群に変更となっていた. 初診時臨床データに関する非再発例, ER,LR,VLR の 4 群間での比較を表に示す. 性別, 白血球数, 免疫表現型, リスクグループの各因子において LR と VLR は同様のデータ比率が見られ, 他のグループ, 特に ER と比較して白血球数 50,000/μL 未満,B 細胞性, 群が多い傾向が認められた. 染色体に関しては VLR 以外の患者におけるデータ欠損が比較的多かったため, 解析は行わなかった. VLR の再発時の特徴を表 1 に示す. 再発部位は骨髄単独が 6 例, 精巣単独が 1 例, 骨髄 + 中枢神経が 1 例であった. 症例では初発時に認めなかった染色体異常を認めたが, 表面マーカーの発現パターンが一致しており, 再発と判断した. 再発後治療は, 化学療法のみが例, 化学療法 + 頭蓋照射が例, 化学療法 + 同種造血幹細胞移植 (allogeneic stem cell transplantation: allo SCT) が 3 例, 化学療法 + 精巣摘出術が1 例であった. 化学療法はBerlin- Frankfurt-Münster (BFM) の再発プロトコールに準じたものが多く 6 例であった.8 例すべての症例で化学療法後第に至った.allo SCT を行った 3 例において移植を選択した理由は, 症例は T 細胞性の再発, 症例 4 は 6- メルカプトプリン (6-MP) による強い骨髄抑制のため初発時維持療法を中断した経緯があり 6-MP の継続が困難であったこと, 症例 5 は HLA 一致同胞ドナーがいたことであった.allo SCT を受けた 3 例中 1 例は, 移植後 11 か月で第再発し, 再移植後第 3 に至ったが, 慢性移植片対宿主病を合併し感染症で死亡した. 再発後生存者の観察期間の中央値 57 か月 ( 範囲 3 9 か月 ) で,VLR の 8 例中 7 例が第再発なく生存していた. 一方,ER では 53 例中 17 例 ( 観察期間中央値 84.8 か月 ), LR は 9 例中 4 例 ( 同 60.0 か月 ) が第再発なく生存していた. 再発後 5 年生存率は ER,LR,VLR でそれぞれ 33.1% (95% CI, , 53.3% (95% CI, ),100% (P=0.03) であった.

3 ALL very late relapse VLR の初診時再発時の特徴と予後初診時再発時症例年齢 ( 歳 ) 性別リスク分類白血球数 (/μl) 表現型核型肝脾腫再発部位表現型核型再発までの期間 ( 月 ) 治療治療反応性 1 3 男 18,500 B 46,XY,t(6;1)(q4;p13) なし骨髄中枢神経 B 46,XY 41 化学療法第 3 男高リスク 34,500 T 46,XY なし骨髄 T 46,XY,t(11;14)(p13;q11.) 46,XY 37 第 3 15 女 37,100 B 46,XX なし骨髄 B 46,XX ETV6-RUNX1** 4 化学療法第 4 9 男 1,840 B 46,XY なし骨髄 B 46,XY 6 第 5 5 女高リスク,500 B Hyperdiploid なし骨髄 B Hyperdiploid 7 第 6 4 男,90 B 46,XY なし骨髄 B 46,XY 38 化学療法放射線第 7 男 8,010 B 46,XY なし骨髄 B 46,XY 6 化学療法放射線第 8 5 男 1,300 B 46,XY なし精巣不明 46,XY 40 化学療法手術第高リスク ; 白血球数 5 万 /μl<,t 細胞性 ALL, 臓器腫大, 中枢神経浸潤, このうちいずれか陽性 ; 高リスク以外 *day14 で M/3marrow の場合, から高リスク治療に変更 ** 初診時は未検査予後 ( 観察期間, 月 ) (>57) (>37) (>3) (>37) 死亡 (9 (>80) (> (>7)

4 性別白血球数表現型リスク分類 V 初診時患者背景の比較 NR ER LR VLR (n=87)(n=53)(n=(n=8) 男女 < 50,000/μL ,000/μL B T SR HR P 値 <0.001 NR; non relapse, ER; early relapse, LR; late relapse, VLR; very late relapse, SR; standard risk, HR; high risk 近年 Pui らは, 小児 ALL において予防的頭蓋放射線照射を含まないプロトコール治療を受けた群において治療終了後 4 年以上経過すると再発率はほぼゼロに近いため, この群に対し治癒という言葉を用い, 社会面や生活面でのバリアーを取り除ける可能性を示唆した 1). 今回の研究では,VLR のうち最も遅い再発時期は治療終了後 4 か月で, 化学療法のレジメンは同一ではないものの Pui らの報告を支持する結果であった. 今回の研究で VLR を治療終了後 4 か月以降の再発と定義し解析した結果, その頻度は.% であった.VLR に関する過去の文献のまとめを表 3 に示す.Tokyo Children s Cancer Study Group (TCCSG) からの報告では, 本研究と同じ VLR の定義を用いておりその頻度は 3.6% であった. Rizzari らの報告では, 期間 60 か月以上後の再発の頻度は.9% で, 初診時リスク分類で群 + 中間リスク群, 男児に多いとされ 5),Vora らは, 期間 10 年以上後の再発の頻度が 1.0% ですべて群であったと報告している 6). 本研究においても,8 例のみの解析であるが初診時リスク分類で群と男児が多かった.VLR が男児に多い理由として, 精巣再発の関与が示唆されており 5), 今回の研究においても 8 例中 6 例が男児であったが, 精巣再発は1 例のみであった. 再発小児 ALL における再発部位は再発時期と並んで重要な予後因子であるが 4,13),VLR におけるその意義については不明である. 他にも VLR の骨髄再発のリスクとして男児を挙げ 14) ている報告や,Late treatment failure の予測因子として 13) DNA index 低値を挙げている報告があり,DNA index 低値が男児に多い 15) ことが関与しているのかもしれない. VLR の再発時染色体とキメラ遺伝子異常について述べ 8) た報告では,Ph 染色体陽性 ALL や MLL 遺伝子再構成陽性 ALL は認めず, 正常核型, 高二倍体,ETV6-RUNX1 陽性が多いとされ, これは初発時のリスク分類で群が多いことに関連すると考えられる. 本研究では, 前駆 B 細胞性 ALL では染色体は正常核型が多く, 高二倍体が 1 例,ETV6-RUNX1 陽性が1 例であった.T 細胞性 ALL の VLR について多数例での報告はなく, 症例報告が散見される 16,17). 今回の研究では,VLR の化学療法による第導入率は 100% であった. 過去の報告においても化学療法への反応性は良好で, 第導入率は % とされている 5,6,.VLR の予後について, 期間 60 か月以上後の再 5) 発を VLR とした Rizzari らの報告では 5 年無病生存率は 39.5% であり,Chessells らは 4 年以上が得られた症例の 4 年無病生存率は 5.4% と報告している 7).TCCSG の報告では,VLR の 7 年無病生存率は 64.8% で, 第期で移植を行った症例を除外した場合や化学療法のみで治療を行った場合の無病生存率は LR と比較して有意に高い結果であった. 今回の研究では VLR の 8 例中 7 例が第 3 小児 ALL における VLR の報告症例数 ( 男 / 女 ) VLR の定義 VLR の頻度初発時リスク分類再発後治療 ( 症例数 ) 第導入率第再発頻度無病生存率 Vora (1998) 1 (6/6) 期間 10 年以上 % 化学療法 (8) 移植 (4) Chessells (1998, 003) 期間 10 年以上 (4 年 ) ( 期間 4 年以上 ) Rizzari (004) 93 (58/35) 期間 60 カ月以上.9 + 中間リスク 81% 化学療法 (7 移植 (14) (5 年 ) Kato (015) 57 (34/) 治療終了後 4 カ月以上 3.6 移植 (14) (7 年 ) 本研究 8 (6/) 治療終了後 4 カ月以上. 75% ( 診断時 ) 化学療法 (5) 移植 (3) (5 年 ) VLR; very late relapse

5 ALL very late relapse 397 再発なく長期生存しており ( 再発後 5 年無病生存率 87.5%), 少数例ではあるが予後は比較的良好であることが示唆された. VLR に対する治療に関して,SCT の有効性について示した報告は少ない.TCCSG の報告では,VLR の第再発率は 15.5% で LR と比較して有意に低く, また第期に SCT を受けた VLR の 14 例中 5 例が非再発死亡していることから,VLR に対する治療として SCT を推奨していない. このため SCT の適応は慎重に検討する必要があるが, 第再発をきたす症例が一定の割合で存在する以上, VLR の再発後治療戦略については検討が必要である. 再発後化学療法の強化工夫による治療成績の更なる向上が望まれる一方で, 例えば minimal residual disease (MRD) を指標にするなど SCT を必要とする一部のハイリスク症例を抽出する方法の検討も必要であろう. 今回の研究は少数例の, しかも再発後の治療レジメンや移植適応について統一されていないグループの解析であり, また VLR の再発後の観察期間 ( 中央値 57 か月 ) が診断から再発までの期間 ( 中央値約 74 か月 ) を越えていないため, 観察期間も十分とはいえない. 今後はより多数例でのよくデザインされた前向きな研究により VLR の予後が検討されることが望ましい. さらに本研究では, 初発時と再発時の白血病細胞が分子生物学的に同一のものであると証明されていないが, これからの再発白血病に関する研究においては考慮されるべき重要な課題である.VLR の予後は良好であることが示唆されたが, 晩期合併症の有無などを含めた quality of life については調査できておらず, 今後の長期フォローにおける課題と考える. 本論文の要旨は第 76 回日本血液学会学術集会 (014 年, 大阪 ) において発表した. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1) Karen WM, Liu Q, Yasui Y, et al: Late recurrence in pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 101: , 009. ) Mertens AC, Liu Q, Neglia JP, et al: Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 100: , ) Reulen RC, Winter DL, Frobisher C, et al: Long-term cause-specific mortality among survivors of childhood cancer. JAMA 304: , ) Franco L, Martin S, Maria EB, et al: How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 10: , 01. 5) Rizzari C, Valsecchi MG, Arico M, et al: Outcome of very late repalse in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 89: , ) Vora A, Frost L, Goodeve A, et al: Late relapsing childhood lymphoblastic leukemia. Blood 9: , ) Chessells JM: Relapsed lymphoblastic leukaemia in children: a continuing challenge. Br J Haematol 10: , ) Chessells JM, Veys P, Kempski H, et al: Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 13: , 003. Kato M, Manabe A, Saito AM, et al: Outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia with very late relapse: a retrospective analysis by the Tokyo Childrenʼs Cancer Study Group (TCCSG). Int J Hematol 101: 5 57, ) Nagatoshi Y, Matsuzaki A, Suminoe A, et al: Randomized trial to compare LSAL-type maintenance therapy to daily 6- mercaptopurine and weekly methotrexate with vincristine and dexamethasone pulse for children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 55: 39 47, ) Okamoto Y, Koga Y, Inagaki J, et al: Effective VCR/DEX pulse maintenance therapy in the KYCCSG ALL-0 protocol for pediatric acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol 103: 0 09, ) Pui CH, Pei D, Campana D, et al: A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 8: , ) Pui CH, Pei D, John T, et al: Risk of adverse events after completion of therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 31: , ) Chessells JM, Richards SM, Bailey CC, et al: Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukaemia: report from the MRC UKALL trials. Br J Haematol 89: , ) Pui CH, Boyett JM, Relling MV, et al: Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 17: , ) Maxim N, Joseph PU, Charles AS, et al: Very late recurrences of leukemia: why does leukemia awake after many years of dormancy? Leuk Res 35: , ) Raul CR, Susana CR, Frederick GB, et al: Clinical and biologic features of childhood T-cell leukemia with the t(11;14). Blood 78: , 1991.

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ (ICD10: C91 C95 ICD O M: 9740 9749, 9800 9999) 全体のデータにおける治癒モデルの結果が不安定であるため治癒モデルの結果を示していない 219 10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) 52 52 53 31 29 31 26 23 25 1993 1997 1998 01 02 06 02 06 (Period 法 ) 21 17 55 54