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しのぶけいれい
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1 Jpn. J. Clin. Immunol., 40 (3)169~173 (2017)C 2017 The Japan Society for Clinical Immunology 169 総説皮膚科の自己炎症性疾患 :DITRA と CAMPS 杉浦一充 Autoinflammatory diseases in dermatology: DITRA and CAMPS Kazumitsu Sugiura Department of Dermatology, Fujita Health University School of Medicine (Accepted April 5, 2017) summary Deficiency of interleukin thirty-six receptor antagonist (DITRA) and CARD14 mediated psoriasis (CAMPS) are autoinflammatory diseases in dermatology. The causative genes of DITRA and CMAPS have been identified recently. In this paper, IL36RN and CARD14, the causative gene for DITRA and CAMPS, respectively were explained. In addition, clinical features and therapies for generalized pustular psoriasis not associated with psoriasis vulgaris (GPP without PsV), and pityriasis rubra pilaris type V (PRP type V) were described. GPP without PsV and PRP type V are representative diseases of DITRA and CAMPS, respectively. Key words generalized pustular psoriasis; pityriasis rubra pilaris; deficiency of interleukin-thirty six receptor antagonist; CARD14 mediated psoriasis 抄録 Deficiency of interleukin thirty-six receptor antagonist(ditra) と CARD14 mediated psoriasis(camps) は近年病因が明らかにされた皮膚科領域の自己炎症性疾患である. 本稿ではそれぞれの疾患の病因遺伝子 IL36RN 遺伝子と CARD14 遺伝子について概説し,DITRA の代表的疾患である尋常性乾癬を伴わない膿疱性乾癬 ( 汎発型 ) と, CAMPS の代表的疾患である毛孔性紅色粃糠疹 V 型について臨床症状, 治療法について述べる. はじめに自己炎症性疾患とは自然免疫系の 1 遺伝子変異が病因となる炎症性疾患である. 一方, 炎症性角化症とは炎症を伴った角質の肥厚を呈する疾患であり, 乾癬, 毛孔性紅色粃糠疹 (pityriasis rubra pilaris; PRP) 等が含まれる. 乾癬は, 尋常性乾癬 (psoriasis vulgaris; PsV), 関節症性乾癬 (psoriatic arthritis; PsA), 乾癬性紅皮症, 滴状乾癬, 膿疱性乾癬 ( 汎発型 )(generalized pustular psoriasis; GPP) の 5 つの病型に分類される.GPP は, 従来は病因不明の疾患であった. しかし近年 PsV を伴わない GPP の大半は IL36N 遺伝子変異を背景とした疾患であることが明らかになった.IL36RN 遺伝子の遺伝子産物はインターロイキン 36 受容体拮抗因子 (interleukin- 36 receptor antagonist; IL-36Ra) である.CARD14 遺伝子の遺伝子産物は Caspase recruitment domain fam- 藤田保健衛生大学医学部皮膚科学 ily, member 14(CARD14) である.CARD14 遺伝子変異は遺伝性乾癬あるいは PRP V 型の病因である. 本稿では皮膚科の 2 つの自己炎症性疾患,IL36 遺伝子変異が病因である IL-36Ra 欠損症 (deficiency of interleukin-thirty six receptor antagonist; DITRA) と CARD14 関連乾癬 (CARD14 mediated psoriasis; CAMPS) について概説する. IL-36Ra 欠損症 (DITRA) IL-36Ra の遺伝子である IL36RN 遺伝子の機能欠損を背景として引き起こされる疾患が DITRA である 1). しかし, 通常の自己炎症性疾患と異なり, IL36RN 遺伝子変異だけでは疾患発症に不十分であり, 発症には病変部での活性化した IL-36(IL-36α, IL-36β,IL-36γ) を必要とすると考えられている. IL-36 受容体 (IL-36R) のアゴニストである IL-36α, IL-36β,IL-36γ と IL-36Ra は IL-1 ファミリーのサイトカインである. 正常皮膚では微量に発現している. IL-1,tumor necrosis factor α(tnf-α), IL-17 などの

2 170 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 40 No. 3) 刺激により,IL-36 は主に表皮角化細胞 (keratinocyte; KC) と真皮樹状細胞 (dermal dendritic cell; DC) から,IL-36Ra は KC から分泌されたのちに活性化された IL-36α,IL-36β,IL-36γ は KC と DC にある IL- 36R に結合し,Mitogen-activated Protein(MAP) kinase シグナルやnuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells(nf-κb) を活性化させて炎症を惹起させる ( 図 1 ). DITRA の皮膚組織では, 活性化した IL-36α,IL-36β,IL-36γ の発現に対して,IL-36Ra が機能欠損しているために,IL-36R を介した炎症活性化のシグナルが持続している 2). この持続的な炎症が,DITRA の病態を形成すると考えられている ( 図 1 ). 実際に Il1f5 遺伝子 ( ヒトの IL36RN 遺伝子に相当 ) ノックアウトかつ,Il1f6 遺伝子 ( ヒト IL36A に相当する ) トランスジェニックマウスでは,Il1f6 遺伝子トランスジェニックマウスだけよりも, より重症な好中球性浸潤を伴った皮膚炎になることが証明されている 3). 近年,IL-36 の活性化には, 好中球由来のプロテアーゼ ( カテプシン G, エラスターゼ, プロテイナーゼ 3) による切断によりなされることが明らかになった 4).Il1f5 遺伝子ノックアウトマウスにイミキモドを塗布したモデルマウスの解析でも好中球を抑制することで治癒することが報告されている 5). DITRA の臨床型の最も典型的なものは GPP である.GPP は経過中に PsV を伴う病型と伴わない病型がある. 従来 GPP の病因は不明であったが, 近年 PsV を伴わない GPP の大半は DITRA であることが, また, 基本的には常染色体劣性遺伝型式を背景とするが, ときにはヘテロ接合体変異を背景としても発症することが解明された 6). ところで, 疱疹状膿痂疹 (impetigo herpetiforimis; IH) は主に妊娠後期に急速に発症する全身の無菌性膿疱, 発熱を特徴とし, ときに妊婦, 胎児の死亡に至る重症皮膚疾患であるが, この疾患でも DITRA の症例が存在する 7, 8). 急性汎発性発疹性膿疱症 (acute generalized exanthematous pustulosis; AGEP) は重症薬疹の 1 病型である. 薬剤を摂取した後に, 高熱を伴って急激に発症し, びまん性, または浮腫性の紅斑が全身にみられ, その上に数ミリ大の無菌性膿疱が多発するが, この疾患の一部にも DITRA の症例が存在する 2). 再発性環状紅斑様乾癬は軽症の GPP 類縁疾患で厚労省の GPP のガイドラインでは GPP に含めないが, この疾患でも DITRA の症例がある 9). このように, 従来臨床型から GPP と鑑別されていた膿疱症でも DITRA の症例は存在することが近年分かってきた ( 表 1 ). 膿疱性乾癬 ( 汎発型 )(GPP) DITRA の典型的な臨床型の GPP について詳述する.GPP は指定難病である.1 年間に 80 人強が新規に登録されている. 全国で約 2,000 人の特定疾患登録患者がいる. 男女差はなく,20 30 歳代と歳代に発症のピークがある ( 難病情報センター図 1 IL-36R( 受容体 ),IL-36(α, β, γ) および IL-36Ra の関係の模式図 IL-36(α, β, γ) 前駆体 pro-il-36 は好中球由来のプロテアーゼで N 末を切断されて活性化した IL-36(activagted-IL-36) になる. activagted-il-36 は IL-36R に結合し IL-36 と IL-1RAcp が会合し, 炎症のシグナルを伝える.IL-36Ra が IL-36R に結合すると IL- 1RAcp とは会合せずシグナルを伝えない.IL-36R は表皮角化細胞と真皮樹状細胞の細胞膜上に存在する.

171 表 1 IL36RN 遺伝子変異を背景とすることのある疾患疾患尋常性乾癬をともなわない膿疱性乾癬 ( 汎発型 ) 疱疹状膿痂疹急性汎発性発疹性膿疱症再発性環状紅斑様乾癬アロポー稽留性指端性皮膚炎 http://www.nanbyou.or.jp/entry/168).

3 171 表 1 IL36RN 遺伝子変異を背景とすることのある疾患疾患尋常性乾癬をともなわない膿疱性乾癬 ( 汎発型 ) 疱疹状膿痂疹急性汎発性発疹性膿疱症再発性環状紅斑様乾癬アロポー稽留性指端性皮膚炎この登録患者のなかには PsV を伴う GPP も含まれているので, 実際,PsV を伴わない GPP の大半を占める DITRA の患者が本邦で何人いるかという統計はまだない. しかし,Human genetics variation database( genome.med.kyoto-u.ac.jp/snpdb/index.html) によると,IL36RN 遺伝子の日本人における 2 つの創始者変異は合計で 2 % 弱に認められると報告されている. GPP は IL36RN 遺伝子のヘテロ接合体変異でも発症するので, 本邦では,DITRA は GPP として特定疾患に登録されていない症例, 例えば AGEP や再発性環状紅斑様乾癬も含めるとかなりの症例数に上る可能性がある. GPP は急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し, 無菌性膿疱が多発する ( 図 2 ). 病理組織学的に角層下の表皮の海綿状態に好中球性の膿瘍からなる, Kogoj 海綿状膿疱を特徴とする角層下膿疱を形成する. 上気道感染, 抗生剤などの薬剤, 妊娠, 全身性のステロイド投与などにより誘発され, 再発を繰り返すことが本症の特徴である. 経過中に全身性炎症に伴う臨床検査異常を示し, しばしば粘膜症状, 関節炎を合併するほか, まれに心循環器不全, 呼吸不全, 眼症状, 二次性アミロイドーシスを合併することがある. このような症例の血液から DNA を抽出し, サンガー法で IL36RN 遺伝子変異を解析し, 診断を確定する. 皮膚科学会の膿疱性乾癬診療ガイドライン (2014 年度版 ) でも初めて IL36RN 遺伝子変異解析の重要性について記載され,2015 年度から難病の特定疾患調査表にも,IL36RN 遺伝子変異解析結果を記載する欄が新たに設けられた. 変異解析については本邦では筆者らの施設など限られた施設で実施されている. 保険未収載である. DITRA の治療と予後 DITRA の治療は GPP の治療に準じる.DITRA は生涯再発を繰り返すが, 再発の間隔は数日の症例もあれば, 数年間再発のない症例もある. 治療法は, 図 2 汎発性膿疱性乾癬 ( 汎発型 ) の無菌性膿疱内服療法として, エトレチナート, シクロスポリン, メトトレキサートが, また外用療法として, 腎皮質ステロイド外用薬や活性化ビタミン D3 外用薬が補助療法として用いられることがある. 抗 TNF-α 抗体療法, 抗体 IL-17A 抗体療法, 抗 IL-17RA 抗体療法, 抗 IL-12/IL-23p40 抗体療法と顆粒球吸着療法 (GMA) も有効症例がある 10, 11). CAMPS CARD14 の遺伝子である CARD14 遺伝子の exon 2 4 領域の常染色体優性変異により家族性に幼少時に PsV または,PsA または,GPP または,PRP などの炎症性角化症を引き起こす疾患である 12, 13). そのなかでも PRP は 6 型に分類されるが, 近年 CARD14 遺伝子の常染色体優性変異は PRP では PRP V 型だけを引き起こし, 他の 5 つの型では CARD14 遺伝子変異は関係ないことが分かってきた 14). CAMPS の病態は解明されていない. 血球系の細胞に発現するファミリー分子 CARD11 はリンパ腫等と関連がありよく解析されていて, 構造が類似している CARD14 も同様の機能を有すると考えられている. つまり,CARD14 は表皮角化細胞に発現していて,Iκ-B kinase の足場タンパク質として働き,

172 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 40 No. 3) CARD14 の機能獲得変異は Iκ-B kinase の働きを活性化し, 最終的にnuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells(nf-κb) の活性化を来すことにより, 炎症が引き起こされると類推されている ( 図 3 ).

4 172 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 40 No. 3) CARD14 の機能獲得変異は Iκ-B kinase の働きを活性化し, 最終的にnuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells(nf-κb) の活性化を来すことにより, 炎症が引き起こされると類推されている ( 図 3 ). 実際に, 一部の CARD14 の変異では, in vitro の実験で NF-κB が活性化される機能獲得変異であることが報告されている 12). 毛孔性紅色粃糠疹 V 型 (PRP V 型 ) PRP は毛孔角栓, 融合傾向のある毛孔周囲性紅斑, 掌蹠の角化, および頭部粃糠疹を特徴とする炎症性角化症である.Griffiths により発症年齢, 臨床像, 予後などにより 5 つの型に分類された. 後に HIV が病因の VI 型が追加された.PRP V 型は PRP 全体の 5 % 程度である. 生後数年で発症し, 慢性的な経過をとる. 毛孔性過角化を特徴とする. 紅斑は恒常的であるが, 特筆すべき症状ではない. 掌蹠に強皮症様の皮疹を来すことがある. ほとんどの家族性 PRP 家系は,V 型に含まれる. しばしば, 非典型的な魚鱗癬に似た皮疹を示す. エトレチナート, シクロスポリンの内服,TNF-α 受容体,IL-12/23p40 抗体が有効であった症例の報告がある 15). おわりに GPP と関連疾患はときに死に至る重症皮膚疾患である.IL36RN 遺伝子遺伝子診断が, 今後ますます GPP などの膿疱症の早期診断および早期治療介入などの診療向上に貢献することが期待される. 病的な 2 つの IL36RN 遺伝子創始者変異は日本人の 2% 弱に存在する頻度の高い変異であるので, 膿疱症の病因を検索するために, またアモキシシリンなその誘発因子回避の指導を行うためにも, 指定難病臨床調査個人票に検査項目が加えられた GPP のみならず,IH や AGEP を含め全身の無菌性膿疱を来す症例においても IL36RN 遺伝子変異解析を行っていくべきである. 家族性の炎症性角化症, 特にPRP V 型では CAMPS の可能性があり CARD14 遺伝子変異解析の解析を考慮すべきである. CAMPS の治療文献 CARD14 の関連する PsV と PsA と GPP の治療法は, 中等症から重症の乾癬の治療が推奨される. つまり, 内服療法として, エトレチナート, シクロスポリン, メトトレキサートが, あるいは生物学的製剤が有効である.CARD14 の関与する PRP つまり PRP V 型は通常の PRP の治療は無効なことが多い. 図 3 機能獲得 CARD14 が炎症を引き起こすメカニズムの予測機能獲得 CARD14 は野生型 CARD14 よりもより NF-κB を活性化しやすいと考えられている. 1) Marrakchi, S., et al.: Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 365: , ) Nakai, N., et al.: Acute generalized exanthematous pustulosis caused by dihydrocodeine phosphate in a patient with psoriasis vulgaris and a heterozygous IL36RN mutation. JAMA Dermaol. 151: , ) Blumberg, H., et al.: Opposing activities of two novel members of the IL-1 ligand family regulate skin inflammation. J Exp Med. 204: , ) Henry, C.M., et al.: Neutrophil-Derived Proteases Escalate Inflammation through Activation of IL-36 Family Cytokines. Cell Rep. 14: , ) Shibata, A., et al.: Toll-like receptor 4 antagonist TAK-242 inhibits autoinflammatory symptoms in DITRA. J Autoimmun ) Sugiura, K., et al.: The Majority of Generalized Pustular Psoriasis without Psoriasis Vulgaris Is Caused by Deficiency of Interleukin-36 Receptor Antagonist. J Investigat Dermatol. 133: , ) Sugiura, K., et al.: IL36RN mutations underlie impetigo herpetiformis. J Invest Dermatol. 134: , 2014.

5 173 8) Sugiura, K., et al.: Impetigo herpetiformis with IL36RN mutations in a Chinese patient: A founder haplotype of c.115+6t>c in East Asia. J Dermatol Sci. 79: , ) Miyake, T., et al.: Annular pustular psoriasis with a heterozygous IL36RN mutation. Eur J Dermatol. 25: , ) Sugiura, K., et al.: Successful treatment with infliximab of sibling cases with generalized pustular psoriasis caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist. J Eur Acad Dermatol Venereol. 29: , ) Sugiura, K., et al.: Generalized pustular psoriasis caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist successfully treated with granulocyte and monocyte adsorption apheresis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 28: , ) Jordan, C.T., et al.: Rare and common variants in CARD14, encoding an epidermal regulator of NF-kappaB, in psoriasis. Am J Hum Genet. 90: , ) Fuchs-Telem, D., et al.: Familial pityriasis rubra pilaris is caused by mutations in CARD14. Am J Hum Genet. 91: , ) Takeichi, T., et al.: Pityriasis Rubra Pilaris Type V as an Autoinflammatory Disease by CARD14 Mutations. JAMA Dermatol. 153: 66 70, ) Eytan, O., et al.: Clinical response to ustekinumab in familial pityriasis rubra pilaris caused by a novel mutation in CARD14. Br J Dermatol. 171: , 2014.

汎発性膿庖性乾癬の解明

汎発性膿庖性乾癬の解明汎発性膿疱性乾癬の病因の解明名古屋大学大学院医学系研究科 ( 研究科長髙橋雅英 ) 皮膚病態学杉浦一充 ( すぎうらかずみつ ) 准教授秋山真志 ( あきやままさし ) 教授らの研究チームは国内 11 施設との共同研究で汎発性膿疱性乾癬の 8 割以上の患者の病因がインターロイキン 36 受容体阻害因子の欠損であることを解明しました汎発性膿疱性乾癬は厚労省の難治性疾患克服研究事業における臨床調査研究対象疾患