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1 心機能と冠循環 : 心筋虚血の生理学 分子細胞情報学部門平野勝也 講義資料ダウンロード u.ac.jp 1. 筋収縮の興奮収縮連関 (Excitation contraction coupling; E C coupling) 心筋の微細構造 1 2 興奮収縮連関 ( その1: 細胞膜の興奮からカルシウム放出まで ) 細胞質 Ca 2+ 濃度の主な調節機構細胞質 Ca 2+ 濃度を低下させる仕組み 細胞外への汲み出し (Ca 2+ extrusion) - 細胞膜 Ca 2+ ポンプ (Ca 2+ ATPase) - Na + /Ca 2+ 交換輸送体 (Na + /Ca 2+ exchanger) 貯蔵部への取り込み (Ca 2+ uptake) - 小胞体 Ca 2+ ポンプ (Ca 2+ ATPase) 細胞質 Ca 2+ 濃度を上昇させる仕組み 細胞外 Ca 2+ の流入 (Ca 2+ influx) - 電位依存性 Ca 2+ チャネル (VOC) - 電位非依存性 Ca 2+ チャネル 貯蔵 Ca 2+ の放出 (Ca 2+ release) - リアノジン受容体 (RyR) - IP 3 受容体 (IP 3 R) 1 / 7

2 心筋興奮から Ca 2+ シグナルの発生 Keywords T 管系 (Transverse tubules) 電位依存性 L 型カルシウムチャネル (L VDCC) 筋小胞体 (Terminal cisternae, longitudinal cisternae) リアノジン受容体 Foot structure( 足構造 ) カルシウム誘発カルシウム放出 (Ca 2+ induced Ca 2+ release) 小胞体 Ca 2+ ポンプ (SERCA) 細胞膜 Ca 2+ ポンプ Na + /Ca 2+ 交換機構 (NCX) 興奮収縮連関 ( その 2: カルシウム放出から筋収縮 ) Ca 2+ TnC TM Actomyosin interaction 2 / 7

3 * 心筋傷害と逸脱蛋白質 : トロポニン クレアチンキナーゼ * 興奮収縮連関 : 心筋と骨格筋の相違点 ( 細胞外 Ca 2+ 依存性 ) 電位依存性 Ca 2+ チャネル欠損骨格筋繊維への遺伝子導入実験 Molecular Biomarkers for the Myocardial Infarction Biomarkers MW (kda) Times to initial elevations (h) Mean ime to peak elevations (Non reperfused) Time to return to normal MB CK h 24 h h ctni h 24 h 5 10 d ctnt h 12 h 2 d 5 14 d 2. 心筋代謝と ATP 産生 ATP 産生 ADP + Pi ATP ( 主に酸化的リン酸化 ) ADP + クレアチンリン酸 ATP + クレアチン ( クレアチンキナーゼ :CK, CPK) 心筋代謝の特徴 心筋のエネルギー貯蔵量は限られている 1 心拍で ATP クレアチンリン酸の 5% が消費される (20 心拍分の貯蔵 ) グリコーゲンと中性脂肪の貯蔵は それぞれ 6 分および 12 分間分しかない エネルギー生成を支えるためには 継続的な基質 酸素の供給が不可欠になる 心筋における酸化の燃料は 主に脂肪酸 (60 70%) 好気的代謝 酸素需要グルコースは食後インスリンが作用するときに燃料として利用される 3 / 7

4 エネルギー代謝概要 グリコーゲン代謝 TCA サイクル 解糖系電子伝達系と ATP 合成 *Glucose の完全酸化による ATP 生成 : 脂肪酸の活性化とミトコンドリア輸送 1. 脂肪酸の活性化 ( ミトコンドリア外膜 ) 脂肪酸 + ATP + CoA アシルCoA + AMP + PP 2. 脂肪酸のミトコンドリア内への輸送 脂肪酸の β 酸化 脂肪酸酸化による ATP 生成 : パルミチン酸 (C16)1 分子の酸化により 106 分子の ATP が生成される 酸化 1 サイクル Cn アシル CoA + FAD + NAD + + H 2 O + CoA Cn 2 アシル CoA + FADH2 + NADH + アセチル CoA + H + パルミチン酸 1 分子の完全 酸化 (7 サイクル ) パルミトイル (C 16 ) CoA + 7FAD + 7NAD + + 7H 2 O + 7CoA 8 アセチル CoA + 7FADH 2 + 7NADH + 7H + FADH 2 : 1.5 ATP 1.5 x 7 = 10.5 ATP NADH : 2.5 ATP 2.5 x 7 = 17.5 ATP アセチル CoA : 10 ATP 10 x 8 = 80 ATP 108 ATP 生成パルミチン酸の活性化 2ATP 消費 106 ATP 生成 4 / 7

5 3. 冠循環の調節 冠循環の特徴 安静時の冠血流量は ml/100g/min( 心拍出量の 5%) 酸素摂取率は %( 腎 肝 脳では 10 %) 運動時冠血流量は 最大約 4 倍に増加する 酸素摂取率も 90 % 近くに達する 心筋の酸素摂取は安静時でも最大に近い 酸素需要を満たすには血流が増加する必要がある 基質の摂取率は 10 % 程度 虚血により酸素供給不足の影響が先に現れる 左冠動脈では 心拡張期に血流が大きい 終末動脈 ( 正常では側副血行路は発達していない ) 冠循環調節 冠循環調節の場所 : 抵抗血管 R1: Conductance artery (normal epicardial artery, mm in diameter) R2: Pre arteriolar vessels R3: Arterioles: main site of coronary flow regulation (1) Proximal pre capillary arterioles, m % of total coronary resistance - Myogenic/ Flow mediated regulation 冠血流調節のメカニズム (2) Distal pre capillary arteriolar vessels, < 100 m % of total coronary resistance - main site of Metabolic regulation 1. Metabolic control 2. Endothelium-dependent control 3. Autoregulation 4. Myogenic control 5. Extravascular compressive force 6. Neuro-humoral control * Heterogeneity of coronary resistance control, depending on the vessel size ( fine tuning of coronary resistance) Vessel size Large arterioles ( m) Intermediate arterioles (30 60 m) Smallest arterioles (< 30 m) Predominant regulatory mechanism Flow mediated regulation Myogenic regulation Metabolic regulation 5 / 7

6 1. Metabolic control( 代謝性調節 ) 1 心筋代謝は強く好気的代謝に依存している 2 心筋の酸素摂取率は非常に高く 安静時でもほぼ最大に達している 3 心臓における酸素貯蔵は乏しい 冠血流は心筋の代謝レベルと密接に関連する 心筋代謝レベルを伝達する内因性物質 : アデノシン NO 2. Endothelium dependent control( 内皮依存性調節 ) 内皮依存性弛緩反応内皮依存性収縮反応 nitric oxide (NO) Endothelin prostaglandin I 2 (PGI 2 ) prostaglandin H 2 (PGH 2 ) hyperpolarization thromboxane A 2 * large conductance artery: NO > hyperpolarization * small resistance artery: contribution of hyperpolarization 3. Autoregulation( 自動調節 ) ある範囲内で還流圧が変動しても 血液還流量を一定に維持する仕組み 正常血管においては 平均大動脈圧 mmhg の範囲で作動する 高血圧症 左室肥大においてこの仕組みが障害される 4. Myogenic control( 筋性調節 ) - 血管平滑筋細胞は 血管内圧が上昇すると収縮する - Bayliss 効果 (Bayliss, J Physiol 28: , 1902) - Autoregulation の主要なメカニズム 5. Extravascular compressive force( 血管外圧縮力による調節 ) 冠循環に特異的な調節機構 - 冠動脈は心室内圧の影響を受け圧縮される この影響は 左心室側で強く また 心内膜側で強い - 心周期内における血流分布 : 特に左冠動脈では 拡張期により多くの血流が生じる - 心筋壁内の血流分布 ( 心内膜側 vs. 心外膜側 : 心内膜下領域はより大きな圧を受ける ) - 正常の心臓においては 心周期を通して 心内膜側と心外膜側とに大きな血流の不均等は生じない - 冠動脈に狭窄病変があると 血流の再分布が生じる しかも 1 運動時 精神的ストレス 頻脈 2 強力な血管拡張薬 (dipyridamole adenosine) 3 重度の左室肥大 心不全 ( 左室拡張期圧が上昇 ) が 血流再分布を増悪する End diastole Mid systole 6. Neuro humoral control( 神経体液性調節 ) 1) 交感神経 : ノルアドレナリン アドレナリン受容体 ( 血管収縮 ) + アドレナリン受容体 ( 血管拡張 ) 2) 副交感神経 :Acetylcholine 内皮依存性血管弛緩反応 3) Non adrenergic, non cholinergic (NANC) neurotransmitters:atp, amines (5 HT, dopamine), peptide (NPY, CGRP, VIP) 4) その他の血管作動物質 : ホルモン ( アドレナリン ) 内皮由来血管作動性物質(NO PGI 2 過分極因子 ET 1 PGH 2 TXA 2 ) 血小板由来血管作動性物質 (5 HT TXA 2 ) 白血球( ロイコトリエン ) Mast cells/basophils( ヒスタミン ) 6 / 7

7 4. 心筋虚血 心筋酸素需要の決定因子と指標 心筋酸素需要(Demand) の決定因子 1. 心拍数 (Heart rate) 2. 心筋壁ストレス (Wall stress/tension) 前負荷 (Preload) 拡張末期容量 循環血液量後負荷 (After load) 動脈圧 3. 収縮性 (Contractility) 心筋酸素供給(Supply) の決定因子 1. 冠血流量 (Coronary blood flow) 2. 酸素運搬能 (Oxygen carrying capacity) 酸素分圧 ヘモグロビン濃度 酸素需要の指標 Pressure rate product (PRP)/double product clinical use Tension time index (TTI) Pressure volume area (PVA) = elastic potential (PE) + external work (EW) 酸素供給の指標 :Diastolic pressure time index (DPTI) 心筋虚血の発症機構心筋虚血は 酸素の 需要と供給の不均衡 ( 相対的酸素供給不足 ) によって生じる 1.Supply ischemia 2.Demand ischemia (1) 血流低下 : 冠動脈に有意狭窄病変が存在するとき 労作 ( 運動 血管攣縮あるいは血管狭窄 閉塞感情 頻拍など ) により酸素需要が増大しても それ (2) 低酸素血症 (Hyoxia): に見合う血流増大が生じない場合に虚血が発生する Asphyxiation, CO poisoning, cyanotic congenital heart diseases, cor pulmonale, severe anemia, hemoglobinopathy ~ まとめ ~ 4 つの歯車の関連を説明できますか? 7 / 7

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