1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 1 リクラスト点滴静注液 5mg ゾレドロン酸水和物 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 旭化成ファーマ株式会社

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1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 2 略号一覧 略号 AUC 0-24 省略していない表現 area under the plasma concentration time curve from zero to 24 hours( 投与後 24 時間までの血漿中濃度 時間曲線下面積 ) BMD bone mineral density( 骨密度 ) C max maximum plasma concentration( 最高血漿中濃度 ) EMA European Medicines Agency( 欧州医薬品庁 ) FDA Food and Drug Administration( 米国食品医薬品局 ) NIH National Institutes of Health( 米国国立衛生研究所 ) Novartis Novartis Pharma AG NTX type I collagen cross-linked N-telopeptides(I 型コラーゲン架橋 N- テロペプチド ) PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency( 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ) PPK population pharmacokinetics( 母集団薬物動態 ) QOL quality of life( 生活の質 ) RANKL receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand RH relative humidity( 相対湿度 ) SERM selective estrogen receptor modulator( 選択的エストロゲン受容体モジュレーター ) WHO World Health Organization( 世界保健機関 ) ゾメタ ゾメタ 点滴静注 4mg/5mL およびゾメタ 点滴静注 4mg/100mL ゾメタ 初回承認時 本剤 2004 年の 悪性腫瘍による高カルシウム血症 に対する効能 効果でのゾメタ 注射液 4mg の承認時 Aclasta /Reclast リクラスト点滴静注液 5mg

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 3 目次 1. はじめに... 4 1.1 骨粗鬆症の定義 背景 病態... 4 1.1.1 骨粗鬆症の発症機序 定義 診断 患者数... 4 1.1.2 骨粗鬆症の治療目的... 5 1.2 治療の現状... 5 1.2.1 骨粗鬆症の薬物治療... 5 1.2.2 ビスホスホネート製剤による治療の課題点... 5 2. 開発の経緯... 7 2.1 品質に関する開発の経緯... 8 2.2 非臨床試験に関する開発の経緯... 8 2.2.1 薬理試験結果の概略... 8 2.2.2 薬物動態試験結果の概略... 9 2.2.3 毒性試験結果の概略... 9 2.3 臨床試験に関する開発の経緯... 10 2.3.1 海外の開発... 10 2.3.2 国内の開発... 10 3. 特徴および有用性... 13 3.1 非臨床試験成績から見た特徴および有用性... 13 3.2 臨床試験成績から見た特徴および有用性... 13 4. 参考文献... 14

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 4 1. はじめに ゾレドロン酸は Novartis Pharma AG( 以下 Novartis) が創製したビスホスホネート系の化合物であり 破骨細胞の形成阻害 機能喪失およびアポトーシスを引き起こすことで骨吸収作用を抑制する ゾレドロン酸の開発は 4 mg 点滴静注用製剤として 悪性腫瘍による高カルシウム血症 を対象に海外で始まり 2000 年にカナダ スイスで最初に承認され 2001 年には欧州諸国ならびに米国でも承認された ( 販売名 :Zometa ) その後 2002 年に欧州諸国ならびに米国で 多発性骨髄腫及び各種固形癌の骨転移 の適応が追加承認された 国内では 2004 年に 悪性腫瘍による高カルシウム血症 を適応として承認され ( 承認時販売名 : ゾメタ 注射液 4mg) さらに 2006 年には 多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変 の適応が追加承認された 一方 5 mg 点滴静注用製剤としての開発は 骨パジェット病 を対象に海外で始まり 2005 年に欧州諸国で承認され 2007 年には米国で承認された ( 米国以外での海外販売名 :Aclasta / 米国での販売名 :Reclast ) さらに 2007 年 8 月に米国で 同年 10 月に欧州諸国で 閉経後骨粗鬆症 の適応で承認され 現在では海外 115 ヵ国以上で承認されている また 2009 年までに各国で ステロイド性骨粗鬆症 男性骨粗鬆症 などの適応追加が承認されている 国内では 2010 年に 旭化成ファーマ株式会社が骨粗鬆症を適応症とする Aclasta /Reclast リクラスト点滴静注液 5mg( 以下 本剤 ) の独占的な開発 販売権のライセンス契約を Novartis と締結し開発に着手した 1.1 骨粗鬆症の定義 背景 病態 1.1.1 骨粗鬆症の発症機序 定義 診断 患者数骨粗鬆症は骨の代謝のバランスが崩れることにより発症する 骨の代謝は骨組織に存在する 破骨細胞による骨吸収とそれに続く骨芽細胞による骨形成からなり この骨吸収と骨形成の量的バランスは 骨格の成長期には骨形成の割合が高く 成人では両者が均衡している しかしながら 閉経 骨代謝に影響を及ぼす内分泌疾患やステロイド剤投与などを要因として骨吸収と骨形成のバランスが崩れ 相対的に骨吸収の割合が高まり骨量減少をきたすと骨粗鬆症が発症する その結果 骨粗鬆症では 骨量 ( 骨密度 ) 減少と骨微細構造の劣化をきたし 骨強度が低下して骨折が発生しやすくなる 骨粗鬆症は 2000 年に開催された米国国立衛生研究所 ( 以下 NIH) のコンセンサス会議にて骨強度の低下を特徴とし 骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患として定義され (NIH, 2001) 国内および海外では この疾患定義が広く浸透している 骨粗鬆症の診断は 国内では 原発性骨粗鬆症の診断基準 (2012 年度改訂版 ) ( 宗圓聰他, 2013) が用いられ 国際的には骨粗鬆症の診断には世界保健機関 ( 以下 WHO) が提唱した診断基準が多くの国で用いられている いずれも 脆弱性骨折 骨密度によって骨粗鬆症が診断されており 国内外で大きな違いはない 骨粗鬆症は高齢者ならびに閉経後の女性に多く発症することが知られている 国内の大規模住民コホート研究で 日本骨代謝学会の診断基準の腰椎および大腿骨頸部の骨密度値から推定した 40 歳以上の骨粗鬆症患者数は 1,280 万人 ( 男性 300 万人 女性 980 万人 ) と推計されてい

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 5 る ( 折茂肇他, 2015a) また 骨粗鬆症は年齢とともに有病率が増加する疾患である 総人口に占める 65 歳以上の割合は 2014 年の総務省統計局発表によると 25.9% と報告され年々増加していることから 骨粗鬆症患者数は今後もさらに増加していくものと考えられる 1.1.2 骨粗鬆症の治療目的骨粗鬆症の治療目的は 骨折を防止し生活の質 ( 以下 QOL) の維持改善を図ることである 骨粗鬆症での骨折好発部位は 椎体 大腿骨近位部 橈骨 上腕骨であり これらの骨折は 連鎖的に発生すると言われている ( 萩野浩, 2014) (Gehlbach S et al, 2012) そのうち 最も発生頻度の高いものは椎体骨折である 骨折した椎体は変形したまま治癒し このような変形椎体が複数発生することで 脊柱全体が変形し脊椎後弯を呈することとなる 脊椎後弯により内臓が圧迫されることで 逆流性食道炎 (Yamaguchi T et al, 2005) や呼吸困難 (Harrison RA et al, 2007) 等が生じるため 日常生活動作が低下し QOL に影響を与えることとなる 大腿骨近位部骨折は 2000 年以降の調査で欧州 北米など海外では発生率が下がる傾向にあるが 長寿科学骨粗鬆症研究班の調査によると 国内では大腿骨近位部骨折患者の年間発生数は 2007 年には 148,100 人と推計され未だに増加傾向にある ( 折茂肇他, 2015a) また 大腿骨近位部骨折の前後で 骨粗鬆症患者の日常生活動作の自立率が 87% から 50% に低下し 大腿骨近位部骨折患者の 10% が骨折後 1 年で死亡するとの報告がある (Sakamoto K et al, 2006) すなわち 大腿骨近位部骨折を予防することは死亡リスクを低下させることにつながると考えられる 1.2 治療の現状 1.2.1 骨粗鬆症の薬物治療 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年度版 ( 折茂肇他, 2015b) では 骨粗鬆症の治療は 食事指導 運動指導 理学療法 手術療法および薬物療法が推奨されている 骨粗鬆症の薬物治療として 現在では ビスホスホネート製剤 ヒト型抗 RANKL モノクローナル抗体製剤 テリパラチド製剤 女性ホルモン製剤 選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM) 製剤 活性型ビタミン D 3 製剤 ビタミン K 2 製剤 カルシトニン製剤 カルシウム製剤が使用されている ビスホスホネート製剤は 骨に親和性が高く 破骨細胞に作用し骨吸収を抑制することにより強力な骨量増加効果と骨折抑制効果を示し 国内外で標準的な骨粗鬆症治療薬として使用されている ( 折茂肇他, 2015b) (Kanis JA et al, 2013) (Cosman F et al, 2014) 1.2.2 ビスホスホネート製剤による治療の課題点ビスホスホネート製剤は化学構造上 P-C-P を基本骨格とする骨粗鬆症治療薬である ビスホスホネートの作用により 破骨細胞の形成阻害 機能喪失およびアポトーシスを引き起こすことで骨吸収作用を抑制する ビスホスホネート製剤は その構造から三世代に分類されている 第一世代は側鎖に窒素を含まない構造を有している 第二世代は側鎖に窒素を含むが 環状構造を有さない 第三世代は側鎖に窒素を含み環状構造を有する ビスホスホネート製剤は側鎖の違いにより骨吸収抑制能に差が認められる 第一世代と比べ 第二 第三世代は 1,000 ~1 万倍の骨吸収抑制能を有することが知られている (Fleisch H, 2000) 国内で市販されてい

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 6 るビスホスホネート製剤は エチドロン酸が第一世代 アレンドロン酸とイバンドロン酸が第二世代 リセドロン酸 ミノドロン酸が第三世代に分類される ( 折茂肇他, 2015c) なお ゾレドロン酸は側鎖に窒素を含み環状構造を有するため 第三世代に分類される 経口ビスホスホネート製剤は粘膜刺激による上部消化管障害を発現するため 嚥下困難 食道炎 胃炎 十二指腸炎 または潰瘍等の上部消化管障害がある患者では使用しにくい さらに 食道炎や胃炎のリスクが高まるため 服用後 30 分以上 上体を起こしていることや立っていることのできない患者は禁忌とされている このような服薬時の制限や留意点からコンプライアンス不良に陥りやすい 経口ビスホスホネート製剤の問題を改善するために 服薬率の向上と治療の継続を目的として 投与間隔を広げる製剤の開発が行われてきた 具体的には 経口連日投与製剤に始まり経口週 1 回投与製剤 月 1 回投与製剤へと開発が進行してきた しかし 経口製剤では月 1 回投与であっても経口投与による問題点は解決できていない 一方 既存の月 1 回投与注射製剤では上記したような経口製剤による問題は生じないものの 月 1 回の通院が負担となる場合もあるため 投与間隔のより広い新たなビスホスホネート製剤の開発が望まれている

2. 開発の経緯 開発の経緯を以下に示す 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 7 表 2-1 開発の経緯 試験項目 評価参考 品質に関する試験 製剤規格 製剤安定性試験 薬理試験 評価 評価 参考 効力を裏付ける試験 参考 参考 参考 副次的薬理試験 参考 薬力学的薬物相互作用 参考 薬物動態試験毒性試験臨床試験 第 I 相臨床試験 評価 第 III 相臨床試験 評価 第 III 相臨床試験 評価 第 IIIa 相臨床試験 参考 第 IIIb 相臨床試験 参考 第 II 相臨床試験 参考 第 IIIb 相臨床試験 参考 第 IIIb 相臨床試験 参考 第 IV 相臨床試験 参考 第 IIIb 相臨床試験 参考 第 III 相臨床試験 参考 第 III 相臨床試験 参考 第 III 相臨床試験 参考 第 III 相臨床試験 参考 第 III 相臨床試験 参考 第 IIIb/IV 相臨床試験 参考 第 IIIb/IV 相臨床試験 参考 治験相談 外国承認 FDA FDA 2007/8/17 ( 閉経後骨粗鬆症 ) EMA EMA 2007/10/3 : 実施期間および実施時期 a) 文献著者名および発行年 FDA: 米国食品医薬品局 EMA: 欧州医薬品庁

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 8 2.1 品質に関する開発の経緯 本剤は ゾレドロン酸水和物を 5mg/100mL の投与濃度に調製した点滴静注用製品として開 発した 添加剤の種類はゾメタ 点滴静注 4mg/5mL およびゾメタ 点滴静注 4mg/100mL( 以下 ゾメタ ) と同一である 本剤は ゾメタ と有効成分が共通であることから 本申請のために新たに実施された原薬 の特性解析および安定性試験はなく 新たに設定した原薬の規格および試験方法はない 本剤の国内における規格および試験方法には ゾメタ 点滴静注 4mg/100mL と同様のものを 設定した また 本剤の安定性試験の結果 長期保存試験では 25 C/60%RH で 60 ヵ月まで安 定 C/ - %RH でヵ月まで安定 加速試験では 40 C/75%RH で 6 ヵ月まで安定であっ た したがって 有効期間は室温保存するとき 36 ヵ月と設定した 2.2 非臨床試験に関する開発の経緯 ゾレドロン酸の非臨床成績の多くは 2004 年の 悪性腫瘍による高カルシウム血症 に対する効能 効果でのゾメタ 注射液 4mg の承認時 ( 以下 ゾメタ 初回承認時 ) に評価されている 今回は新たに骨粗鬆症に対する効力を裏付ける薬理試験および薬力学的薬物相互作用試験を追加実施した なお 効力を裏付ける試験の一部および副次的薬理試験については ゾメタ 初回承認時の申請資料概要 [1.13.1 既承認医薬品に係る資料 ] または公表論文をもとに検討し た 本申請にあたり新たな毒性試験は実施しなかったものの 本剤の用法 用量はゾメタ とは 異なることから 毒性試験結果についてゾメタ 初回承認時の申請資料概要 [1.13.1 既承認医 薬品に係る資料 ] をもとに検討すると共に 本剤をヒトに投与したときの安全性について考察した 2.2.1 薬理試験結果の概略ゾレドロン酸は マウス頭蓋冠培養系において 骨吸収が亢進したマウス頭蓋冠からのカルシウム遊離を用量依存的に抑制したことから 骨吸収抑制作用を有すると考えられた 主な作用機序として 破骨細胞の形成阻害 機能喪失およびアポトーシス誘導が示唆された ゾレドロン酸は 閉経後骨粗鬆症モデルである卵巣摘出ラットにおいて 単回静脈内投与後 32 週の骨密度の減少および骨微細構造の劣化を抑制するとともに 骨吸収マーカーを抑制し 骨強度を増加させた ゾレドロン酸は 卵巣摘出ラットおよび卵巣摘出サルへの長期反復皮下投与 ( ラット 52 週 サル 69 週 ) により 骨密度の減少および骨微細構造の劣化を抑制するとともに 骨吸収マーカーを抑制し 骨強度を増加させた また 骨強度増加作用を示す用量で 骨石灰化の過剰な抑制および骨組織の異常を示さなかった ゾレドロン酸は ウサギ骨切延長術モデルにおいて 術後早期における骨延長部位の骨強度を増加させ 術後長期における骨癒合を阻害しなかった ゾレドロン酸は 卵巣摘出ラットにおいて 骨形成促進薬との併用により 骨形成促進薬単剤投与群に比べ骨密度を増加させた

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 9 以上から ゾレドロン酸は 骨粗鬆症患者に対する治療効果が期待できる薬剤と考えられた また ゾレドロン酸は 骨石灰化を障害する可能性および骨折治癒過程に悪影響を及ぼす可能性は低く 骨形成促進薬の骨密度増加作用を阻害しないと考えられた 2.2.2 薬物動態試験結果の概略 新たな試験は実施していない 2.2.3 毒性試験結果の概略ゾレドロン酸の単回投与毒性は ラットおよびイヌを用いた静脈内投与ならびにマウスを用いた皮下投与により検討した ラットおよびイヌの静脈内投与における概略の致死量は それぞれ 7.5 mg/kg および 10 mg/kg と考えられた また マウスの皮下投与における概略の致死量は 50 mg/kg と考えられた ゾレドロン酸の反復投与毒性は イヌでは静脈内投与 ラットでは反復投与可能な皮下投与により検討した ラットおよびイヌを用いたゾレドロン酸の反復投与毒性試験 ( 連日投与 ) では 投与部位 腎臓 肝臓 精巣 胃等に病理組織学的変化が認められた これらの変化はビスホスホネート製剤では既知のものであり ゾレドロン酸に特異的な変化ではないと考えられた 1 年間隔で投与する本剤では これらの変化が臨床使用において問題となる可能性は低いと考えられた ラットに反復皮下投与したときの無毒性量は 1 ヵ月間 3 ヵ月間および 12 ヵ月間の連日投与で それぞれ 0.013 mg/kg 0.01 mg/kg 未満および 0.001 mg/kg と考えられた イヌに反復静脈内投与したときの無毒性量は 4 週間 3 ヵ月間および 52 週間 ( それぞれ 連日 連日および 2 日または 3 日に 1 回 ) の投与で それぞれ 0.013 mg/kg 0.01 mg/kg 未満および 0.005 mg/kg 未満と考えられた イヌを用いたゾレドロン酸の反復投与毒性試験 ( 間欠投与 ) では 15 分間の静脈内投与を 3 週に 1 回の投与間隔で 13 週間 ( 計 5 回 ) および 6 ヵ月間 ( 計 9 回 ) 実施した いずれの試験においても 3 回投与 3 日後に剖検する中間検査を実施した 13 週間の試験では 0.23 mg/kg 以上の群で投与部位 0.94 mg/kg 群で腎臓 6 ヵ月間の試験では 0.23 mg/kg 以上の群で腎臓に病理組織学的変化が認められたものの 両試験とも 0.23 mg/kg 群の 3 回投与後の中間検査では これらの変化が認められなかった イヌに 0.23 mg/kg を 15 分間静脈内投与したときの曝露量 (C max および AUC 0-24 ) と ヒトに本剤を臨床推奨用量で投与したときの曝露量との比較に基づき算出した安全域は C max で 2.0 倍 AUC 0-24 で 2.1 倍であった 以上の結果より 本剤の用法 (1 年間隔の 1 回 15 分以上かけた点滴静脈内投与 ) を考慮すると 反復投与毒性試験でみられた毒性が臨床使用において問題となる可能性は低く 本剤の一般毒性学的な安全性については大きな問題はないものと考えられた ただし 本剤の安全域は広くないことより 臨床使用時には用法 用量の遵守が必要と考えられた ラットおよびウサギを用いたゾレドロン酸の生殖発生毒性試験において 血中カルシウムの低下に基づくと考えられる周産期の母動物の死亡が認められた また ラットでは着床前および着床後死亡率の増加 生存胎児数あるいは生存出生児数の減少がみられ 胎児の外表 内臓および骨格検査において奇形が認められた したがって 本剤は妊婦または妊娠している可能性のある女性に対して禁忌にすべきと考えられた

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 10 その他 ゾレドロン酸の遺伝毒性 がん原性 局所刺激性および抗原性ならびに類縁物質に関する毒性の各試験において問題となる結果は認められなかった 2.3 臨床試験に関する開発の経緯 2.3.1 海外の開発 Novartis は骨粗鬆症を新たな効能としてゾレドロン酸の開発を進めることとし まず 骨粗鬆症に対する至適用法 用量を検討する目的で 閉経後骨粗鬆症を対象に用量反応試験 (0041 試験 ) を実施した その結果 至適用量は明確にできなかったものの ゾレドロン酸 4 mg を 12 ヵ月に 1 回投与することで 骨粗鬆症患者の骨量を増加させることを確認した 一方 骨吸収マーカーは ゾレドロン酸 4 mg の投与により投与 1 ヵ月後に低下したものの その後回復する傾向にあった 骨吸収抑制剤の効果発現には骨吸収マーカーを低下させ その後低値を維持することが重要であり そのためには 4 mg では用量が不足している可能性が考えられた そこで 骨吸収マーカーを 1 年間持続的に低下させることを意図し 第 III 相試験 (H2301 試験 ) の投与量を 4 mg から 5 mg に変更することについて 米国食品医薬品局 (FDA) と協議し 合意した この合意に従い 第 III 相試験はゾレドロン酸 5 mg を年 1 回点滴静注する用法 用量で 閉経後骨粗鬆症を対象としたプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 (H2301 試験 ) を実施した 本試験結果から ゾレドロン酸 5 mg の骨折抑制効果および骨量増加効果が検証され また忍容性も認められた この結果に基づき 2007 年 8 月に米国で 閉経後骨粗鬆症 の適応で承認され 同年 10 月に欧州諸国で承認され 現在では海外 115 ヵ国以上で承認されている ( 米国での販売名 :Reclast / 米国以外での海外販売名 :Aclasta ) また 2009 年までに各国で ステロイド性骨粗鬆症 男性骨粗鬆症 などの適応追加が承認されている 2.3.2 国内の開発 2.3.2.1 国内開発戦略 [1] 申請データパッケージの検討本剤の国内開発を進めるにあたり 海外では既に骨粗鬆症に対する製造販売承認を取得していたことから 海外臨床試験結果を活用したブリッジング戦略を検討した しかし 海外の用量反応試験である 0041 試験では明確な用量反応性が認められなかったため 用量反応性を国内外で比較することは不可能であった また 海外の骨粗鬆症患者におけるゾレドロン酸 5 mg の薬物動態データが存在しないため 骨粗鬆症患者での国内外の薬物動態を直接比較することができず 一般的なブリッジング戦略を用いることは困難な状況にあった 一方 悪性腫瘍による高カルシウム血症 等を適応としたゾレドロン酸 4 mg 製剤は 既に日本人と外国人との間で薬物動態の類似性が確認されていた さらに 日本人と外国人で有効性 安全性についても臨床上の差異は認められていないことから 国内外で同一の用法 用量で承認されており 本剤は民族 ( 人種 ) 差の影響を受けにくいものと考えられた なお 骨粗鬆症を適応とした本剤は 東アジアを含む海外 115 ヵ国以上で 5 mg を 1 年間隔で点滴静脈内投与する同一の用法 用量で承認されている

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 11 以上から 本剤の骨粗鬆症患者における薬物動態は 人種差がないことが類推でき 骨折抑制試験で本剤の有効性 安全性が国内外で類似していることを示すことができれば 本剤の承認申請に既存の海外臨床試験結果が利用できるものと考えた そこで 臨床薬理試験 (AK156-I-1 試験 ) および骨折抑制試験 (AK156-III-1) を新たに国内で実施し 下記に示した考え方に沿って ゾレドロン酸 5 mg 製剤の日本人骨粗鬆症患者での有効性を検証し安全性を検討することを計画した (1) 臨床薬理試験 (AK156-I-1 試験 ) では 日本人の原発性骨粗鬆症患者でのゾレドロン酸 4 mg および 5 mg 製剤の薬物動態データを取得し 日本人の悪性腫瘍骨転移患者を対象に実施した臨床薬理試験 (1101 試験 ) の薬物動態と比較することにより 疾患差が本剤の薬物動態に与える影響を検討することとした また AK156-I-1 試験成績に加え 悪性腫瘍骨転移患者を対象に実施した国内外の臨床試験 (J001 1101 503 および 506 試験 ) 成績も含めた母集団薬物動態 ( 以下 PPK) 解析を実施することを計画した これらの検討により 骨粗鬆症で本剤の薬物動態に人種差のないことを類推することとした (2) 臨床薬理試験 (AK156-I-1 試験 ) の結果から 骨粗鬆症患者における本剤の薬物動態に人種差がないことを類推した後 海外で実施した H2301 試験と同様のデザインで日本人骨粗鬆症患者を対象とした骨折抑制試験 (AK156-III-1 試験 ) を実施し ゾレドロン酸 5 mg 年 1 回投与の骨折抑制率および安全性が海外試験結果と類似していることを示すこととした 新たに国内で実施する試験と比較検討する試験の構成を以下に示す ( 図 2-1) 図 2-1 新たに国内で実施する試験と比較検討する試験の構成

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 12 [2] 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ( 以下 PMDA) との対面助言国内開発計画の妥当性を協議するために 年月日に PMDA との対面助言を実施した 協議の結果 国内で実施する試験と比較対応する試験の構成および実施すべき国内試験の骨子などの助言を受け 国内の開発を開始した 2.3.2.2 国内臨床試験の結果 [1] 臨床薬理試験 (AK156-I-1 試験 ) および PPK 解析日本人骨粗鬆症患者にゾレドロン酸 4 mg を投与した際の薬物動態を 既存の日本人悪性腫瘍骨転移患者での結果と比較した結果 疾患間で大きな違いはみられなかった さらに PPK 解析の結果 疾患 ( 悪性腫瘍骨転移 骨粗鬆症 ) および人種差 ( 日本人 外国人 ) は薬物動態に影響を及ぼす要因にはならないと考察した 以上から 日本人および外国人骨粗鬆症患者にゾレドロン酸 5 mg を点滴静注したときの薬物動態に顕著な人種差はないと類推できると考察した [2] 第 III 相試験 (AK156-III-1 試験 ) 上記の結果を踏まえ 日本人骨粗鬆症患者を対象として ゾレドロン酸 5 mg 年 1 回投与の有効性 安全性を検討する骨折抑制試験 (AK156-III-1 試験 ) を実施した その結果 主要評価項目である新規椎体骨折抑制率では投与期間 2 年間でゾレドロン酸 5 mg のプラセボに対する優越性が示され 海外のピボタル試験である骨折抑制試験 (H2301 試験 ) の結果と類似していた また 安全性プロファイルは海外試験の結果と特段の違いは認められなかった 以上 新たに実施した国内臨床試験で想定どおりの結果が得られたため 本剤の国内での製造販売承認申請が可能と判断した

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 13 3. 特徴および有用性 3.1 非臨床試験成績から見た特徴および有用性ゾレドロン酸の製剤学的特徴 非臨床試験から確認された特徴および示唆された有用性を以下に示す [1] 長期間にわたり骨組織に特異的に分布し 骨吸収を抑制する作用を持つ [2] 骨粗鬆症モデル動物において 骨量の減少を抑制し 骨強度を増加させる [3] 骨折の治癒過程に悪影響を及ぼさない 3.2 臨床試験成績から見た特徴および有用性ゾレドロン酸の臨床試験から確認された特徴および有用性を以下に示す [1] 1 年間隔の投与で効果を発揮する [2] 様々なタイプの骨粗鬆症患者に対し高い有効性を示す [3] 静脈内への直接投与のため 確実に血中に投与され また 経口ビスホスホネート製剤に起こりうる上部消化管障害発現の可能性が低い 本剤は注射製剤であり投与間隔が 1 年と長いことから 経口ビスホスホネート製剤の服用ごとに発現する消化器系の副作用を減少させ かつ飲み忘れや通院間隔の遅延による服薬コンプライアンスの低下を回避でき 長期間の投与継続を可能とすることが期待される さらに定期的な来院が困難な患者 認知症を合併する患者への骨粗鬆症治療の面および通院負担の軽減の面で有益である 以上を踏まえ本剤は 医療現場に新たな選択肢を提供するものである

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 14 4. 参考文献 Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al.the National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int 2014; 25(10): 2359-81. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease, Fourth Edition: From the Laboratory to the Patient. Academic Press 2000; p. 34-55. Gehlbach S, Saag KG, Adachi JD, Hooven FH, Flahive J, Boonen S, et al. Previous fractures at multiple sites increase the risk for subsequent fractures: the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women. J Bone Miner Res 2012; 27: 645-53. Harrison RA, Siminoski K, Vethanayagam D, Majumdar SR. Osteoporosis-related kyphosis and impairments in pulmonary function: a systematic review. J Bone Miner Res 2007; 22: 447-57. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013; 24(1): 23-57. Kanis JA. WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of a WHO report. Osteoporos Int 1994; 4: 368-81. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001; 285(6): 785-95. Prevention and management of osteoporosis. WHO Technical Report. World Health Organization 2003; 31-52. Sakamoto K, Nakamura T, Hagino H, Endo N, Mori S, Muto Y, et al. Report on the Japanese Orthopaedic Association's 3-year project observing hip fractures at fixed-point hospitals. J Orthop Sci 2006; 11: 127-34. Yamaguchi T, Sugimoto T, Yamauchi M, Matsumori Y, Tsutsumi M, Chihara K. Multiple vertebral fractures are associated with refractory reflux esophagitis in postmenopausal women. J Bone Miner Metab 2005; 23: 36-40. 折茂肇他. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版. ライフサイエンス出版 ; 2015a. p. 4-5.

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 15 折茂肇他. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版. ライフサイエンス出版 ; 2015b. p. 78-85. 折茂肇他. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版. ライフサイエンス出版 ; 2015c. p. 96-97. 宗圓聰, 福永仁夫, 杉本利嗣, 曽根照喜, 藤原佐枝子, 遠藤直人, 他. 日本骨代謝学会, 日本骨粗鬆症学会合同原発性骨粗鬆症診断基準改訂検討委員会. 原発性骨粗鬆症の診断基準 (2012 年度改訂版 ). Osteoporosis Japan 2013; 21(1); 9-21. 萩野浩. 骨折の連鎖を断つための新たな活動. 臨床整形外科 2014; 49(9): 775-80.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 1 リクラスト点滴静注液 5mg ゾレドロン酸水和物 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.6 外国における使用状況等に関する資料 旭化成ファーマ株式会社

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 2 略号一覧 略号 本剤 省略していない表現 Aclasta /Reclast リクラスト点滴静注液 5 mg

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 3 目次 1. 外国における使用状況... 4 2. 主たる承認国における添付文書等... 7 2.1 米国における添付文書... 7 2.2 欧州における添付文書... 76 2.3 企業中核データシート... 112

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 4 1. 外国における使用状況ゾレドロン酸は 骨パジェット病や骨粗鬆症領域を適応症として米国では RECLAST 米国以外では ACLASTA の販売名で承認されている 2016 年 6 月時点で 本剤は 115 以上の国または地域で販売承認を得ている 本剤の主な承認国 初回承認日の一覧を表 1に 欧州および米国における効能 効果別の承認日を表 2に示す また 本剤の欧州および米国における承認内容を表 3に示す なお ゾレドロン酸を有効成分とする製剤は 腫瘍領域で ZOMETA としても承認されている ZOMETA の欧州および米国における承認内容を表 3に示す 表 1 主な承認取得国または地域 地域区分国または地域初回承認日 欧州フランス a) 2005 年 4 月 15 日 ドイツ a) 英国 a) 2005 年 4 月 15 日 2005 年 4 月 15 日 北中南米カナダ 2005 年 6 月 30 日 ブラジル 米国 b) 2005 年 8 月 1 日 2007 年 4 月 16 日 アジアインド 2005 年 8 月 17 日 韓国 香港 中国 台湾 c) 2005 年 11 月 9 日 2006 年 2 月 26 日 2007 年 4 月 26 日 2007 年 9 月 10 日 オセアニアニュージーランド 2007 年 8 月 30 日 オーストラリア 2008 年 6 月 23 日 中近東カタール 2006 年 1 月 19 日 アラブ首長国連邦 サウジアラビア 2006 年 3 月 6 日 2006 年 12 月 10 日 アフリカケニア 2006 年 2 月 10 日 エジプト 2007 年 7 月 12 日 南アフリカ 2007 年 11 月 30 日 a) 欧州の中央審査方式で承認された b) 販売名 :RECLAST c) 2012 年 12 月 26 日に Novartis から Sandoz へ製造販売承認を移管 ( 現在の商標名は Sandoz Zoledronic acid )

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 5 表 2 欧州および米国における効能 効果別の承認日 地域 効能 効果 承認日 欧州 成人における骨パジェット病の治療 2005 年 4 月 15 日 骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療 2007 年 10 月 3 日 骨折リスクの高い男性の骨粗鬆症の治療 ( 非外傷性大腿骨近 2008 年 9 月 26 日 位部骨折後間もない患者を含む ) 骨折リスクの高い閉経後女性および男性のステロイド骨粗鬆 2009 年 6 月 22 日 症の治療 米国 骨パジェット病の治療 2007 年 4 月 16 日 閉経後女性の骨粗鬆症の治療 2007 年 8 月 17 日 骨粗鬆症に関する適応追加 2008 年 6 月 3 日 BMD または既存の脊椎骨折によって診断される閉経後骨粗鬆症女性において Reclast は骨折 ( 股関節 脊椎 骨粗鬆症性の非脊椎骨折 ) の発生率を減少させる 非外傷性大腿骨近位部骨折後間もない患者と定義される骨折リスクが高い患者において Reclast は新しい臨床骨折の発生率を減少させる 男性骨粗鬆症の骨量増加を目的とする治療 2008 年 12 月 19 日 少なくとも 12 ヵ月以上グルココルチコイドが投与されている 2009 年 3 月 13 日 患者におけるステロイド誘発性骨粗鬆症の治療と予防 閉経後骨粗鬆症の予防 2009 年 5 月 29 日

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 6 表 3 欧州および米国の承認内容 国 販売名剤型 含量 効能 効果 用法 用量 欧 ACLASTA 骨折リスクの高い 以下の男女にお 15 分以上かけて点滴静注する 州 注射剤 5 mg ける骨粗鬆症の治療 閉経後骨粗鬆症 男性骨粗鬆症 - 閉経後女性 ステロイド性骨粗鬆症 :5 mg を - 成人男性 ( 非外傷性大腿骨近位部 年 1 回 骨折後間もない患者を含む ) 骨パジェット病 :5 mg を単回 骨折リスクの高い 以下の男女にお けるステロイド性骨粗鬆症の治療 - 閉経後女性 - 成人男性 成人における骨パジェット病の治療 ZOMETA 成人悪性腫瘍骨転移患者における骨 15 分以上かけて点滴静注する 注射剤 4 mg 関連事象 ( 病的骨折 脊髄圧迫 骨 悪性腫瘍骨転移患者における骨 に対する放射線治療あるいは外科手 関連事象の予防 :4 mg を 3~4 術 腫瘍による高カルシウム血症 ) 週間に 1 回 の予防 腫瘍による高カルシウム血症の 成人における腫瘍による高カルシウ 治療 :4 mg を単回 ム血症の治療 米 RECLAST 閉経後骨粗鬆症の治療および予防 15 分以上かけて点滴静注する 国 注射剤 5 mg 男性骨粗鬆症の骨量増加を目的とす 閉経後骨粗鬆症の治療 男性骨 る治療 粗鬆症の骨量増加を目的とする ステロイド性骨粗鬆症の治療および 治療 ステロイド性骨粗鬆症の 予防 治療および予防 :5 mg を年 1 回 骨パジェット病の治療 閉経後骨粗鬆症の予防 :5 mg を 2 年に 1 回 骨パジェット病の治療 :5 mg を 単回 ZOMETA 悪性腫瘍による高カルシウム血症 15 分以上かけて点滴静注する 注射剤 4 mg 多発性骨髄腫および固形癌骨転移 悪性腫瘍による高カルシウム血 症 :4 mg を単回 多発性骨髄腫および固形癌骨転 移 :4 mg を 3~4 週間に 1 回

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 7 2. 主たる承認国における添付文書等 2.1 米国における添付文書 米国における添付文書の和訳および原文を以下に示す 米国添付文書の和訳 添付文書の概要概要には RECLAST を安全かつ有効に使用するために必要な情報がすべて含まれているわけではない 本剤の添付文書 ( 全文 ) を参照すること RECLAST 点滴静注米国での承認取得 :2001 年 効能 効果本剤は以下の適応を有するビスホスホネートである : 閉経後骨粗鬆症の治療および予防 (1.1 1.2) 男性骨粗鬆症の骨量増加を目的とする治療 (1.3) ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防 (1.4) 骨パジェット病の治療 (1.5) 使用の制限至適使用期間は確立されていない 骨折リスクの低い患者では 3~5 年間の使用後に投与中止を検討すること (1.6) 用法 用量 15 分以上かけて点滴静注する 閉経後骨粗鬆症の治療 (2.2) 男性骨粗鬆症の骨量増加を目的とする治療(2.4) ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防 (2.5):5 mg を年 1 回 閉経後骨粗鬆症の予防 :5 mg を 2 年に 1 回 (2.3) 骨パジェット病の治療 :5 mg を単回点滴静注 カルシウム 1500 mg/ 日およびビタミン D 800 IU/ 日を補給すること (2.6) 剤形および含量 100 ml 中にゾレドロン酸として 5 mg を含有する点滴静注液 (3) 禁忌 低カルシウム血症患者 (4) クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者および急性腎機能障害の所見を有する患者 (4 5.3) 本剤の成分に対して過敏症を有する患者 (4 6.2) 警告および使用上の注意

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 8 同じ有効成分を含有する医薬品 :ZOMETA を使用している患者には本剤を投与しないこと (5.1) 低カルシウム血症 : 治療中に低カルシウム血症が悪化する場合がある カルシウムおよびビタミン D を十分に補うこと (5.2) 腎機能障害 :1 回の投与量は 5 mg 以下とし 点滴静注時間は 15 分以上とすること 投与前から存在する腎機能障害 高齢 脱水等の危険因子を有する患者では 腎毒性が強まる可能性がある 各投与前にクレアチニンクリアランスを測定すること (2.7 5.3) 顎骨壊死 : 顎骨壊死の発現が報告されている 本剤の投与前に必ず歯科検査を行うこと (5.4) 非定型大腿骨骨折 : 大腿骨の非定型骨折が報告されている 大腿部痛または鼡径部痛を有する患者には適切な診察 検査を行い 大腿骨骨折の可能性を除外すること (5.5) 妊娠 : 本剤は胎児に影響を与える恐れがある 妊娠の可能性がある女性には 本剤投与中の妊娠に関して説明すること (5.6 8.1) 重度の骨痛 関節痛および筋痛 : これらの疼痛が生じる可能性がある 重度の疼痛が発生した場合は 以降の本剤投与を中止すること (5.7) 副作用頻度の高い副作用 (>10%) は発熱 筋痛 頭痛 関節痛および四肢痛であった (6.1) 他の重要な副作用は インフルエンザ様症状 悪心 嘔吐 下痢 (6.2) および眼の炎症 (6.1) であった 副作用が疑われる症状を報告する場合は ノバルティスファーマ株式会社 (1-888-669-6682) または米国食品医薬品局 (FDA)(1-800-FDA-1088 または www.fda.gov/medwatch.) に連絡すること 薬物間相互作用 アミノグリコシド系抗生物質 : 長期間にわたって血清カルシウム値が低下する可能性がある (7.1) ループ利尿剤 : 低カルシウム血症のリスクが増大する可能性がある (7.2) 腎毒性を有する薬剤 : 慎重に使用すること (7.3) 主に腎排泄される薬剤 : 腎機能障害に伴って曝露が増加する可能性がある このようなリスクを有する患者では血清クレアチニン値を測定すること (7.4) 特殊な集団における使用授乳婦 : 授乳婦には投与しないこと (8.3) 小児への投与 : 小児での使用は適応外である (8.4) 高齢者への投与 : 腎機能に留意し 慎重に投与すること (8.5) 患者向け情報と患者向け医薬品ガイドについては 17 項を参照すること改訂 :2016 年 4 月

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 9 * 添付文書 ( 全文 ): 目次 1 効能 効果 1.1 閉経後骨粗鬆症の治療 1.2 閉経後骨粗鬆症の予防 1.3 男性骨粗鬆症 1.4 ステロイド性骨粗鬆症 1.5 骨パジェット病 1.6 重要な使用制限 2 用法 用量 2.1 全般的な注意 2.2 閉経後骨粗鬆症の治療 2.3 閉経後骨粗鬆症の予防 2.4 男性骨粗鬆症 2.5 ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防 2.6 骨パジェット病の治療 2.7 投与前の臨床検査および歯科検査 2.8 カルシウムおよびビタミン D の補給 2.9 投与方法 3 剤形および含量 4 禁忌 5 警告および使用上の注意 5.1 同一有効成分を含有する薬剤 5.2 低カルシウム血症およびミネラル代謝障害 5.3 腎機能障害 5.4 顎骨壊死 5.5 非定型大腿骨転子下骨折および大腿骨骨幹部骨折 5.6 妊娠 5.7 筋骨格痛 5.8 喘息患者 6 副作用 6.1 臨床試験 6.2 市販後の使用経験 7 薬物間相互作用 7.1 アミノグリコシド系抗生物質 7.2 ループ利尿剤 7.3 腎毒性を有する薬剤 7.4 主に腎排泄される薬剤 8 特殊な集団における使用 8.1 妊娠 8.3 授乳婦 8.4 小児への投与

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 10 8.5 高齢者への投与 8.6 腎機能障害患者 8.7 肝機能障害患者 10 過量投与 11 性状 12 薬効薬理 12.1 作用機序 12.2 薬力学 12.3 薬物動態 13 非臨床毒性 13.1 がん原性 変異原性 生殖能障害 13.2 動物薬理学 13.3 生殖発生毒性 14 臨床成績 14.1 閉経後骨粗鬆症の治療 14.2 閉経後骨粗鬆症の予防 14.3 男性骨粗鬆症 14.4 ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防 14.5 骨パジェット病の治療 16 包装 保存および取扱い 17 患者向け情報 * 添付文書 ( 全文 ) から省略されたセクションまたはサブセクションは記載していない

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 11 添付文書 ( 全文 ) 1 効能 効果 1.1 閉経後骨粗鬆症の治療本剤は 閉経後骨粗鬆症の治療に適応される 本剤は 骨密度 (BMD) または既存椎体骨折に基づいて閉経後骨粗鬆症と診断された患者で骨折 ( 大腿骨近位部骨折 椎体骨折および非椎体骨折 ) の発生率を低下させる 骨折リスクの高い患者 ( 非外傷性大腿骨近位部骨折後間もない患者 ) では 新規臨床骨折の発生率を低下させる [ 臨床成績 (14.1) 参照 ] 1.2 閉経後骨粗鬆症の予防本剤は 閉経後骨粗鬆症の予防に適応される [ 臨床成績 (14.2) 参照 ] 1.3 男性骨粗鬆症本剤は 男性骨粗鬆症の骨量増加を目的とする治療に適応される [ 臨床成績 (14.3) 参照 ] 1.4 ステロイド性骨粗鬆症プレドニゾロン換算で 7.5 mg/ 日以上のステロイド剤の全身投与を開始または継続しており ステロイド剤の使用を 12 ヵ月間以上継続することが予想される患者において 本剤は性別を問わずステロイド性骨粗鬆症の治療および予防に適応される [ 臨床成績 (14.4) 参照 ] 1.5 骨パジェット病本剤は 性別を問わず骨パジェット病の治療に適応される 骨パジェット病患者のうち 血清アルカリホスファターゼ値が年齢別基準範囲上限より 2 倍以上高い患者 症状を有する患者 合併症のリスクを有する患者に用いられる [ 臨床成績 (14.5) 参照 ] 1.6 重要な使用制限骨粗鬆症治療薬としての本剤の安全性および有効性は 3 年間の臨床成績に基づいている 至適使用期間は確立していない ビスホスホネート製剤を投与している患者では 治療継続の必要性を定期的に再検討すること 骨折リスクが低い患者では 3~5 年間の使用後に投与中止を検討すること 投与中止後は定期的に骨折リスクを再評価すること 2 用法 用量 2.1 全般的な注意本剤は 15 分以上かけて点滴静注する 本剤の投与前に十分な水分補給を行うこと [ 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] 可能な限り 薬液に異物や変色がないことを目視により確認してから使用すること 点滴静注後 静脈ラインを 10 ml の生理食塩水でフラッシュすること 本剤の投与後にアセトアミノフェンを投与すると 急性期反応の症状発現を抑制できることがある

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 12 2.2 閉経後骨粗鬆症の治療通常 5 mg を 15 分以上かけて年 1 回点滴静注する 2.3 閉経後骨粗鬆症の予防通常 5 mg を 15 分以上かけて 2 年に 1 回点滴静注する 2.4 男性骨粗鬆症通常 5 mg を 15 分以上かけて年 1 回点滴静注する 2.5 ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防通常 5 mg を 15 分以上かけて年 1 回点滴静注する 2.6 骨パジェット病の治療通常 5 mg を一定の速度で 15 分以上かけて点滴静注する 骨パジェット病での再投与骨パジェット病患者で 本剤の初回単回投与による寛解期間の長期持続が認められている 再投与に関するデータはないが 血清アルカリホスファターゼ値の上昇に基づき再発と診断された患者や 血清アルカリホスファターゼ値が正常化しなかった患者 症状が確認された患者では 本剤の再投与を考慮してもよい 2.7 投与前の臨床検査および歯科検査 本剤の各投与前に血清クレアチニン値を測定し 体重を基に Cockcroft-Gault 式を用いてクレアチニンクリアランスを算出すること 本剤は クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者および急性腎機能低下の患者には禁忌である クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分以上の患者では 本剤 5 mg の静脈内投与が推奨される 腎機能に基づく用量調節の必要性を裏付ける安全性データおよび有効性のデータはない したがって クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分以上の患者で投与量の調節は必要ない [ 禁忌 (4) および 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] 本剤の投与開始前に歯科検査を行うこと [ 警告および使用上の注意 (5.4) 参照 ] 2.8 カルシウムおよびビタミン D の補給 骨パジェット病の治療を受けている患者に対しては カルシウムおよびビタミン D の補給の重要性ならびに低カルシウム血症の症状を説明すること 本剤投与後 2 週間は カルシウム 1,500 mg/ 日 (750 mg を 1 日 2 回または 500 mg を 1 日 3 回 ) およびビタミン D 800 IU/ 日を補給すること [ 警告および使用上の注意 (5.2) 参照 ] 骨粗鬆症の治療を受けている患者に対しては 食事によるカルシウムおよびビタミン D 摂取が不十分な場合 カルシウムおよびビタミン D を補うよう指示すること 最低 1,200 mg/ 日のカルシウムおよび 800~1,000 IU/ 日のビタミン D の補給が推奨される

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 13 2.9 投与方法本剤は一定の速度で 15 分以上かけて点滴静注する 点滴静注後は 10 ml の生理食塩水で静脈ラインをフラッシュすること カルシウム等の 2 価陽イオンを含有する溶液と混合しないこと 他の薬剤とは別のベント式点滴ラインから単回点滴静注液として投与すること 冷蔵保存した場合は 室温に戻してから使用すること 開封後の薬液は 2~8 (36~46 F) で 24 時間安定である [ 包装 保管および取扱い (16) 参照 ] 3 剤形および含量 100 ml 中にゾレドロン酸として 5 mg を含有する点滴静注液 4 禁忌以下の患者には禁忌である 低カルシウム血症患者 [ 警告および使用上の注意 (5.2) 参照 ] クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者および急性腎機能障害の所見を有する患者 ( 腎不全リスクが高くなるため )[ 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] ゾレドロン酸または本剤の成分に対し 過敏症の既往歴のある患者 ( 蕁麻疹 血管浮腫 アナフィラキシー反応 ショック等の過敏症が報告されている )[ 市販後の使用経験 (6.2) 参照 ] 5 警告および使用上の注意 5.1 同一有効成分を含有する薬剤本剤には 癌治療に使用される ZOMETA と同一の有効成分が含まれるため ZOMETA を使用している患者には本剤を投与しないこと 5.2 低カルシウム血症とミネラル代謝障害低カルシウム血症やミネラル代謝障害 ( 副甲状腺機能低下症 甲状腺手術 副甲状腺手術 吸収不良症候群 小腸切除等 ) が存在する場合は 本剤の投与開始前に有効な治療を行うこと これらの患者では カルシウム値 リン値およびマグネシウム値の測定が推奨される [ 禁忌 (4) 参照 ] 本剤投与後の低カルシウム血症は 骨パジェット病患者にとって重大なリスクである 骨パジェット病患者に対しては 低カルシウム血症の症状ならびに血清カルシウム値の維持におけるカルシウムおよびビタミン D の補給の重要性を説明すること [ 用法 用量 (2.8) 副作用 (6.1) 患者向け情報 (17) 参照 ] 骨粗鬆症患者に対しては 血清カルシウム値の維持におけるカルシウムおよびビタミン D の補給の重要性を説明すること [ 用法 用量 (2.8) 副作用 (6.1) 患者向け情報 (17) 参照 ] 5.3 腎機能障害 1 回の投与量は 5 mg 以下とし 15 分以上かけて投与すること [ 用量 用法 (2) 参照 ]

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 14 本剤は クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者および急性腎機能障害の所見を有する患者には禁忌である [ 禁忌 (4) 参照 ] 病歴または診察所見から脱水が示唆される場合は 脱水が回復するまで本剤を投与しないこと [ 市販後の使用経験 (6.2) 参照 ] 慢性腎機能障害患者では慎重に使用すること 特に投与前から存在する腎障害 高齢 腎毒性を有する薬剤の併用 利尿剤の併用 本剤の投与前後の重度脱水等の危険因子を有する患者において ゾレドロン酸投与後に 腎不全を含む急性腎機能障害が認められている 単回投与後の患者では急性腎不全が認められている 投与前から中等度または重度の腎機能障害が存在する患者および上記の危険因子のいずれかを有する患者では 入院 透析あるいは致死的転帰に至った報告がある [ 市販後の使用経験 (6.2) 参照 ] 腎機能障害患者では 主に腎排泄される併用薬やその代謝物の曝露が増える場合がある [ 薬物間相互作用 (7.4) 参照 ] 本剤の各投与前に 体重を基に Cockcroft-Gault 式を用いてクレアチニンクリアランスを算出すること 腎機能障害患者では 投与後の血清クレアチニン値の一過性上昇度が大きくなる可能性があるので このようなリスクを有する患者では 投与後も必要に応じてクレアチニンクリアランスを確認すること 高齢患者や利尿剤の投与を受けている患者では急性腎不全のリスクが増大する これらの患者では 本剤の投与前に体液量の状態を確認し 十分な水分補給を行うこと 腎毒性を有する薬剤と併用する場合は慎重に使用すること [ 薬物間相互作用 (7.3) 参照 ] 主に腎排泄される薬剤を併用しており 急性腎不全のリスクを有する患者では クレアチニンクリアランスのモニタリングを検討すること [ 薬物間相互作用 (7.4) 参照 ] 5.4 顎骨壊死ゾレドロン酸製剤を含むビスホスホネート製剤が投与された患者において顎骨壊死が報告されている 報告された症例の多くは 歯科処置中にビスホスホネート剤の静脈内投与を受けた癌患者であるが ビスホスホネート製剤の経口投与または静脈内投与を受けた閉経後骨粗鬆症患者でも発生している したがって ビスホスホネート剤の投与開始前に 主治医は口腔内検査を行うこと 顎骨壊死の危険因子 ( 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害剤 放射線治療 ステロイド剤の使用 口腔の不衛生 既存の歯科疾患または感染症 貧血 血液凝固異常等 ) を有する患者では ビスホスホネート剤の投与前の歯科検査および適切な歯科予防処置を検討すること 顎骨壊死を発症するリスクは ビスホスホネート剤への曝露期間に応じて増大する可能性がある 顎骨壊死と関連付けられている薬剤の併用は 顎骨壊死の発症リスクを高める可能性がある 顎骨壊死の危険因子を有する患者では ビスホスホネート製剤の投与中 侵襲的な歯科処置を可能な限り回避すること 投与中に顎骨壊死が発現した場合 歯科手術により病態が悪化する可能性がある 歯科処置を要する患者がビスホスホネート製剤を休薬した場合の顎骨壊死リスク軽減の有無を示すデータはない 主治医は臨床的判断のもと 患者ごとにベネフィット リスク評価に基づいて治療計画を立てること [ 副作用 (6.1) 参照 ] 5.5 大腿骨転子下および大腿骨骨幹部の非定型骨折ビスホスホネート剤の投与を受けた患者で 大腿骨骨幹部の非外傷性非定型骨折が報告されている 非定型骨折は 粉砕の所見を伴わない横骨折または短斜骨折で 大腿骨の小転子直下から顆上部までどの部位でも起こりうる 非定型大腿骨骨折は ビスホスホネート剤の投与を受けていない骨粗鬆症患者にも発生することがあるため ビスホスホネート製剤との因果関係は不明である

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 15 非定型大腿骨骨折は軽微な外傷後に または外傷がなくても発生する 両側性の場合もあり 多くの患者は大腿骨の完全骨折が発生する数週間から数ヵ月間前に 大腿部の鈍痛等の前駆痛を訴える 骨折時にステロイド剤 ( プレドニゾン等 ) を併用していたという報告も多い ビスホスホネート剤の使用歴を有する患者が大腿部痛または鼡径部痛を訴えた場合は 非定型大腿骨骨折の発生を疑い 大腿骨の不完全骨折の有無を確認すること 非定型大腿骨骨折が発生した患者では 対側の大腿骨骨折の症候の有無も確認すること リスク ベネフィット評価の結論が出るまでは ビスホスホネート製剤の休薬を検討すること 5.6 妊娠妊娠中は本剤を投与しないこと 妊娠中の女性に本剤を投与すると 胎児に悪影響を及ぼす恐れがある 本剤の投与中に妊娠した場合は 胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを患者に説明すること 妊娠の可能性がある女性には 本剤の投与中は避妊するよう指導すること [ 特殊な集団における使用 (8.1) 参照 ] 5.7 筋骨格痛市販後に 本剤を含むビスホスホネート製剤の投与を受けている患者で 日常生活に支障を来すほど重度の骨痛 関節痛および筋痛がまれに報告されている 疼痛発現までの期間は 投与開始後 1 日から数ヵ月まで幅があった 重度の疼痛が発現した場合は 以降の投与中止を検討すること 患者の大半は投与中止後に疼痛が軽減したが 同じビスホスホネート製剤または他のビスホスホネートを再投与したところ 疼痛が再発した患者も認められた [ 副作用 (6.2) 参照 ] 5.8 喘息患者本剤の臨床試験では認められていないが ビスホスホネート製剤の投与を受けているアスピリン感受性患者において気管支収縮の報告が複数ある アスピリン感受性患者に本剤を投与する場合は 慎重に投与すること 6 副作用 6.1 臨床試験臨床試験は試験ごとに条件が異なるため ある薬剤の臨床試験で認められた副作用発現率と 他の薬剤の臨床試験における副作用発現率とを直接比較することはできない また 臨床試験の副作用発現率は 日常診療での副作用発現率を反映していない場合もある 閉経後骨粗鬆症の治療骨密度または既存椎体骨折の有無に基づいて診断された閉経後骨粗鬆症患者 7,736 名 (65~89 歳 ) を対象とした大規模な無作為化 二重盲検 プラセボ対照 国際共同試験 ( 試験 1) において 閉経後骨粗鬆症の治療における本剤の安全性を検討した 試験期間は 3 年間で 3,862 名に本剤を 3,852 名にプラセボを投与した 本剤は 1 回 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて年 1 回 計 3 回点滴投与した すべての患者にカルシウム 1,000~1,500 mg/ 日およびビタミン D 400~1,200 IU/ 日を補給した

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 16 全死亡率は 本剤群で 3.4% プラセボ群で 2.9% であり 両群で同程度であった 重篤な有害事象の発現率は本剤群で 29.2% プラセボ群で 30.1% であった 有害事象の発現により試験中止に至った患者の割合は 本剤群で 5.4% プラセボ群で 4.8% であった 50~95 歳の男女 2,127 名を対象とした無作為化 二重盲検 プラセボ対照 国際共同 エンドポイント評価試験 ( 試験 2) で 非外傷性大腿骨近位部骨折後間もない (90 日以内 ) 骨粗鬆症患者の治療における本剤の安全性を検討した 1,065 名が本剤群に 1,062 名がプラセボ群に無作為に割り付けられた 本剤は 1 回 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて年 1 回点滴投与した 平均約 2 年間の追跡調査を行った試験対象集団おいて 臨床骨折が 211 名以上の患者に確認されるまで試験を継続した ビタミン D 値は定期的に測定しなかったが 投与開始 14 日以上前に 初回負荷投与量のビタミン D(50,000~125,000 IU) を経口投与または筋肉内投与した また カルシウム 1,000 ~1,500 mg/ 日およびビタミン D 800~1,200 IU/ 日を補給した 全死亡率は本剤群で 9.6% プラセボ群で 13.3% であった 重篤な有害事象の発現率は本剤群で 38.3% プラセボ群で 41.3% であった 有害事象の発現により試験中止に至った患者の割合は 本剤群で 5.3% プラセボ群で 4.7% であった 上記のいずれかの試験で骨粗鬆症患者の 2% 以上に認められ プラセボ群より本剤群で発現率が高かった副作用を表 1 に示す 表 1 骨粗鬆症患者の 2% 以上に認められ プラセボ群より発現率が高かった副作用 Study 1 Study 2 本剤 5 mg 年 1 回点滴 プラセボ年 1 回投与 本剤 5 mg 年 1 回点滴 プラセボ年 1 回投与 器官別大分類 静注 % % 静注 % % (N=3862) (N=3852) (N=1054) (N=1057) 血液およびリンパ系障害貧血 4.4 3.6 5.3 5.2 代謝および栄養障害脱水 0.6 0.6 2.5 2.3 食欲不振 2.0 1.1 1.0 1.0 神経系障害頭痛 12.4 8.1 3.9 2.5 浮動性めまい 7.6 6.7 2.0 4.0 耳および迷路障害回転性めまい 4.3 4.0 1.3 1.7 心臓障害心房細動 2.4 1.9 2.8 2.6 血管障害高血圧 12.7 12.4 6.8 5.4 胃腸障害悪心 8.5 5.2 4.5 4.5 下痢 6.0 5.6 5.2 4.7 嘔吐 4.6 3.2 3.4 3.4 上腹部痛 4.6 3.1 0.9 1.5 消化不良 4.3 4.0 1.7 1.6 筋骨格系および結合組織障害関節痛 23.8 20.4 17.9 18.3 筋肉痛 11.7 3.7 4.9 2.7

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 17 四肢痛 11.3 9.9 5.9 4.8 肩痛 6.9 5.6 0.0 0.0 骨痛 5.8 2.3 3.2 1.0 頚部痛 4.4 3.8 1.4 1.1 筋痙縮 3.7 3.4 1.5 1.7 変形性関節症 9.1 9.7 5.7 4.5 筋骨格痛 0.4 0.3 3.1 1.2 一般 全身障害および投与部位の状態発熱 17.9 4.6 8.7 3.1 インフルエンザ様症状 8.8 2.7 0.8 0.4 疲労 5.4 3.5 2.1 1.2 悪寒 5.4 1.0 1.5 0.5 無力症 5.3 2.9 3.2 3.0 末梢性浮腫 4.6 4.2 5.5 5.3 疼痛 3.3 1.3 1.5 0.5 倦怠感 2.0 1.0 1.1 0.5 高熱 0.3 <0.1 2.3 0.3 胸痛 1.3 1.1 2.4 1.8 臨床検査腎クレアチニンクリアランス減少 2.0 2.4 2.1 1.7 腎機能障害ゾレドロン酸製剤を含むビスホスホネート製剤の静脈内投与後に 腎機能低下 ( 血清クレアチニン値の上昇 ) およびまれに急性腎不全として発現する腎機能障害が認められている 閉経後骨粗鬆症を対象とした臨床試験では ベースラインのクレアチニンクリアランス ( 体重に基づく ) が 30 ml/ 分未満の患者 尿試験紙において蛋白が 2+ 以上の患者 スクリーニング期間中に血清クレアチニン値が 0.5 mg/dl を超えた患者を除外した 3 年間にわたって クレアチニンクリアランス ( 各投与前に年 1 回測定 ) の変動および腎不全 腎機能障害の発現率は ベースラインのクレアチニンクリアランスが 30~60 ml/ 分の患者を含め 本剤群とプラセボ群で同程度であった 本剤群の 1.8% の患者およびプラセボ群の 0.8% の患者で 投与後 10 日以内に血清クレアチニン値が一過性に上昇したが 特に治療を行うことなく自然に回復した [ 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] 急性期反応試験 1 では 本剤の点滴静注後に発熱 (18%) 筋痛(9%) インフルエンザ様症状(8%) 頭痛 (7%) および関節痛(7%) 等の急性期反応が発現した これらの症状の大半は本剤投与後 3 日以内に発現し 多くは発現後 3 日以内に回復したが 回復に 7~14 日要することもあった 試験 2 では アセトアミノフェンが禁忌ではない患者に対して 点滴静注時に標準投与量の経口アセトアミノフェンを提供し 点滴静注後 72 時間は自宅で追加のアセトアミノフェンを頓服するよう指導した この試験では 本剤による一過性の急性期反応の発現が少なかった ( 発熱 7% および関節痛 3%) 以降の本剤投与では急性期反応の発現率が低下した 臨床検査所見

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 18 試験 1 では 閉経後骨粗鬆症患者の約 0.2% で 本剤投与後に血清カルシウム値の顕著な低下 (7.5 mg/dl 未満 ) が認められた 症候性の低カルシウム血症はみられなかった 試験 2 では ビタミン D による前治療後 本剤投与中に血清カルシウム値が 7.5 mg/dl 未満に低下した患者はいなかった 注射部位反応骨粗鬆症を対象とした試験では 点滴投与部位における局所反応 ( そう痒感 発赤 疼痛等 ) が 本剤投与患者の 0~0.7% プラセボ投与患者の 0~0.5% で認められている 顎骨壊死閉経後骨粗鬆症患者 7,736 名を対象とした試験 1 では 投与開始後にプラセボ群の 1 名と本剤群の 1 名で 顎骨壊死と合致する症状が発現した いずれも適切な治療後に回復した [ 警告と使用上の注意 (5.4) 参照] 試験 2 では いずれの投与群においても顎骨壊死の報告はなかった 心房細動閉経後骨粗鬆症を対象とした試験 1 では 重度の有害事象と判定された心房細動の発現率は 本剤群で 1.3%(3,862 名中 50 名 ) プラセボ群で 0.4%(3,852 名中 17 名 ) であった 全心房細動の発現率は 本剤群で 2.5%(3,862 名中 96 名 ) プラセボ群で 1.9%(3,852 名中 75 名 ) であった いずれの投与群においても 心房細動の関連事象の 90% 以上は 投与後 1 ヵ月以上経過してから発現した 心電図サブスタディでは 投与前と投与 9~11 日後に 559 名の部分集団で心電図測定を行った 投与群間で心房細動の発現率に大差はなく 心房細動が点滴静注後の急性期反応とは無関係であることが示唆された 試験 2 では 重篤な有害事象と判定された心房細動の発現率が本剤群で 1.0%(1,054 名中 11 名 ) プラセボ群で 1.2%(1,057 名中 13 名 ) で 群間差がないことが示された 眼障害ゾレドロン酸製剤を含むビスホスホネート製剤の投与を受けた患者において虹彩炎 ブドウ膜炎 上強膜炎 結膜炎が報告されている 骨粗鬆症を対象とした試験では 本剤群の 1 名 (0.1% 未満 ) ~9 名 (0.2%) およびプラセボ群の 0 名 (0%)~1 名 (0.1% 未満 ) で虹彩炎 ブドウ膜炎および上強膜炎が認められた 閉経後骨粗鬆症の予防 45 歳以上の閉経後女性 581 名を対象とした 2 年間の多施設共同 無作為化 二重盲検 プラセボ対照試験において 閉経後骨減少症 ( 低骨量 ) 患者における本剤の安全性を検討した 患者を以下の 3 群のいずれかに無作為に割り付けた 本剤群: 無作為化時および 12 ヵ月後に本剤を投与 (n=198) 本剤/ プラセボ群 : 無作為化時に本剤を 12 ヵ月後にプラセボを投与 (n=181) プラセボ群: 無作為化時および 12 ヵ月後にプラセボを投与 (n=202) 本剤は 1 回 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて点滴投与した すべての患者にカルシウム 500~1,200 mg/ 日およびビタミン D 400~800 IU/ 日を補給した

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 19 重篤な有害事象の発現率は 本剤群が 10.6% 本剤/ プラセボ群が 9.4% プラセボ群が 11.4% で いずれの投与群も同程度であった 有害事象の発現により試験中止に至った患者の割合は 本剤群で 7.1% 本剤/ プラセボ群で 7.2% プラセボ群で 3.0% であった 骨減少症患者の 2% 以上に認められ プラセボ群より本剤群で発現率が高かった副作用を表 2 に示す 表 2 骨減少症患者の 2% 以上に認められ プラセボ群より発現率が高かった副作用 本剤 5 mg 年 1 回点滴静注 本剤 5 mg 単回点滴静注 プラセボ年 1 回投与 器官別大分類 % % % (n=198) (n=181) (n=202) 代謝および栄養障害食欲不振 2.0 0.6 0.0 神経系障害頭痛 14.6 20.4 11.4 浮動性めまい 7.6 6.1 3.5 感覚鈍麻 5.6 2.2 2.0 耳および迷路障害回転性めまい 2.0 1.7 1.0 血管障害高血圧 5.1 8.3 6.9 胃腸障害悪心 17.7 11.6 7.9 下痢 8.1 6.6 7.9 嘔吐 7.6 5.0 4.5 消化不良 7.1 6.6 5.0 腹痛 * 8.6 6.6 7.9 便秘 6.6 7.2 6.9 腹部不快感 2.0 1.1 0.5 腹部膨満 2.0 0.6 0.0 皮膚および皮下組織障害発疹 3.0 2.2 2.5 筋骨格系および結合組織障害関節痛 27.3 18.8 19.3 筋肉痛 19.2 22.7 6.9 背部痛 18.2 16.6 11.9 四肢痛 11.1 16.0 9.9 筋痙縮 5.6 2.8 5.0 筋骨格痛 ** 8.1 7.2 7.9 骨痛 5.1 3.3 1.0 頚部痛 5.1 6.6 5.0 関節炎 4.0 2.2 1.5 関節硬直 3.5 1. 1 2.0 関節腫脹 3.0 0.6 0.0 側腹部痛 2.0 0.6 0.0 顎痛 2.0 3.9 2.5 一般 全身障害および投与部位の状態疼痛 24.2 14.9 3.5 発熱 21.7 21.0 4.5

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 20 悪寒 18.2 18.2 3.0 疲労 14.6 9.9 4.0 無力症 6.1 2.8 1.0 末梢性浮腫 5.6 3.9 3.5 非心臓性胸痛 3.5 7.7 3.0 インフルエンザ様症状 1.5 3.3 2.0 倦怠感 1.0 2.2 0.5 * 腹痛 上腹部痛および下腹部痛をまとめて1つの副作用とした ** 筋骨格痛および筋骨格系胸痛をまとめて1つの副作用とした 眼障害ゾレドロン酸製剤を含むビスホスホネート製剤の投与を受けた患者において虹彩炎 ブドウ膜炎 上強膜炎および結膜炎が報告されている 骨粗鬆症予防試験では 本剤群の 4 名 (1.1% 未満 ) およびプラセボ群の 0 名 (0%) で虹彩炎およびブドウ膜炎が認められた 急性期反応本剤 / プラセボ群において 本剤と関連する急性期反応として筋痛 (20.4%) 発熱(19.3%) 悪寒 (18.2%) 疼痛 (13.8%) 頭痛 (13.3%) 疲労(8.3%) 関節痛 (6.1%) 四肢痛 (3.9%) インフルエンザ様症状 (3.3%) および背部痛 (1.7%) が認められた これらは本剤投与後 3 日以内に発現した これらの多くは軽度または中等度であり 発現後 3 日以内に回復したが 回復までに 7~14 日要することもあった 男性骨粗鬆症 25~86 歳の男性 302 名を対象とした 2 年間の多施設共同 無作為化 二重盲検 実薬対照群試験において 原発性骨粗鬆症の男性患者または性腺機能低下症に続発した骨粗鬆症の男性患者における本剤の安全性を検討した 153 名には本剤 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて年 1 回 計 2 回点滴静注し 148 名には既存の経口ビスホスホネート製剤 ( 実薬対照 ) を週 1 回 最長 2 年間投与した すべての患者にカルシウム 1,000 mg/ 日およびビタミン D 800~1,000 IU/ 日を補給した 全死亡率 ( 各群 1 名 ) および重篤な有害事象の発現率は 本剤群と実薬対照群で同程度であった 投与後 3 日以内に生じた投与後症状の発現率が実薬対照群より本剤群で高かったことを除くと 有害事象が 1 件以上発現した患者の割合は 本剤群と実薬対照群で同程度であった 本剤の安全性および忍容性は 全般的に実薬対照と同等であった 骨粗鬆症男性の 2% 以上に認められ 実薬対照群よりも本剤群で発現率が高く (1) 閉経後骨粗鬆症治療試験で認められていないか または (2) 男性骨粗鬆症の試験で高頻度に認められた副作用を表 3 に示す したがって 表 3 については表 1 と共に検討すること 表 3 骨粗鬆症男性の 2% 以上に認められ 実薬対照群よりも本剤群で発現率が高く (1) 閉経後骨粗鬆症治療試験で認められていないか または (2) 本試験で高頻度に認められた副作用本剤 5 mg 実薬対照年 1 回点滴静注週 1 回投与 % % 器官別大分類 (N=153) (N=148) 神経系障害頭痛 15.0 6.1

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 21 嗜眠 3.3 1.4 眼障害眼痛 2.0 0.0 心臓障害心房細動 3.3 2.0 動悸 2.6 0.0 呼吸器 胸郭および縦隔障害呼吸困難 6.5 4.7 腹痛 7.9 4.1 皮膚および皮下組織障害多汗症 2.6 2.0 筋骨格系 結合組織および骨障害筋肉痛 19.6 6.8 筋骨格痛 ** 12.4 10.8 筋骨格硬直 4.6 0.0 腎および尿路障害血中クレアチニン増加 2.0 0.7 一般 全身障害および投与部位の状態疲労 17.6 6.1 疼痛 11.8 4.1 悪寒 9.8 2.7 インフルエンザ様症状 9.2 2.0 倦怠感 7.2 0.7 急性期反応 3.9 0.0 臨床検査 C 反応性蛋白増加 4.6 1.4 * 腹痛 上腹部痛および下腹部痛をまとめて1つの副作用とした ** 筋骨格痛および筋骨格系胸痛をまとめて1つの副作用とした 腎機能障害投与前にクレアチニンクリアランスを年 1 回測定した結果 24 ヵ月間の長期腎機能の変化は本剤群と実薬対照群で同程度であった [ 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] 急性期反応本剤と関連する急性期反応として筋痛 (17.1%) 発熱(15.7%) 疲労(12.4%) 関節痛(11.1%) 疼痛 (10.5%) 悪寒(9.8%) 頭痛(9.8%) インフルエンザ様症状(8.5%) 倦怠感(5.2%) および背部痛 (3.3%) が認められた これらは本剤投与後 3 日間以内に発現した これらの多くは軽度または中等度であり 発現後 3 日以内に回復したが 回復に 7~14 日要することもあった 以降の本剤投与では 急性期反応の発現率が低下した 心房細動全心房細動の発現率は本剤群で 3.3%(153 名中 5 名 ) 実薬対照群で 2.0%(148 名中 3 名 ) であったが 本剤群において重篤な有害事象と判定された心房細動はなかった

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 22 臨床検査所見投与中に血清カルシウム値が 7.5 mg/dl 未満に低下した患者はいなかった 注射部位反応局所部位反応が認められた患者は本剤群で 4 名 (2.6%) 実薬対照群では 2 名 (1.4%) であった 顎骨壊死顎骨壊死の発現はなかった [ 警告および使用上の注意 (5.4) 参照 ] ステロイド性骨粗鬆症プレドニゾン 7.5 mg/ 日以上 ( または相当量 ) の全身投与を受けた 18~85 歳の男女 833 名を対象とした多施設共同 無作為化 二重盲検 実薬対照 層別化試験において ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防における本剤の安全性を検討した 無作為化前のステロイド投与期間が 3 ヵ月以下の患者を予防部分集団 ( 予防群 ) とし 3 ヵ月超の患者を治療部分集団 ( 治療群 ) とした 試験期間は 1 年で 416 名に本剤 5 mg/100 ml を 15 分かけて単回点滴静注し 417 名に既存の経口ビスホスホネート製剤 ( 実薬対照 ) を 1 日 1 回 1 年間投与した すべての患者にカルシウム 1,000 mg/ 日およびビタミン D 400~1,000 IU/ 日を補給した 全死亡率は本剤群で 0.9% 実薬対照群で 0.7% であり 同程度であった 重篤な有害事象の発現率は 本剤治療群で 18.4% 本剤予防群で 18.1% 実薬対照治療群で 19.8% 実薬対照予防群で 16.0% であり いずれの投与群も同程度であった 有害事象の発現により試験中止に至った患者の割合は 本剤群で 2.2% 実薬対照群で 1.4% であった 投与後 3 日以内に発現した投与後症状の発現率が実薬対照群より本剤群で高かったことを除き 本剤の安全性および忍容性は 全般的に実薬対照群と同等であった ステロイド性骨粗鬆症患者における安全性 忍容性プロファイルは 閉経後骨粗鬆症患者を対象とした試験で報告された有害事象と同様であった 閉経後骨粗鬆症の治療試験で報告されていない副作用 またはステロイド性骨粗鬆症の治療および予防試験において高頻度に認められた副作用のいずれかで 患者の 2% 以上で認められたものは 腹痛 ( 本剤群 7.5% 実薬対照群 5.0%) および筋骨格痛 ( 本剤群 3.1% 実薬対照群 1.7%) であった 筋骨格系の副作用では 他に背部痛 ( 本剤群 4.3% 実薬対照群 6.2%) 骨痛( 本剤群 3.1% 実薬対照群 2.2%) および四肢痛 ( 本剤群 3.1% 実薬対照群 1.2%) が認められた また 悪心 ( 本剤群 9.6% 実薬対照群 8.4%) および消化不良 ( 本剤群 5.5% 実薬対照群 4.3%) も 閉経後骨粗鬆症試験より発現率が高かった 腎機能障害投与前および投与後 12 ヵ月の試験終了時に測定した腎機能は 本剤群と実薬対照群で同程度であった [ 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] 急性期反応本剤と関連する一過性の急性期反応は 閉経後骨粗鬆症を対象とした試験で認められたものと同様であった

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 23 心房細動心房細動の発現率は本剤群で 0.7%(416 名中 3 名 ) であったのに対し 実薬対照群では発現がみられなかった 全患者に心房細動の既往があったが 重篤な有害事象と判定された心房細動はなかった 実薬対照群の 1 名で心房粗動が認められた 臨床検査所見投与中に血清カルシウム値が 7.5 mg/dl 未満に低下した患者はいなかった 注射部位反応点滴投与部位における局所反応はなかった 顎骨壊死顎骨壊死の発現はなかった [ 警告および使用上の注意 (5.4) 参照 ] 骨パジェット病中等度または重度の骨パジェット病と確認された 31 歳以上の男女 349 名を対象とした 2 つの 6 ヵ月間二重盲検国際共同比較試験において 177 名に本剤を 172 名にリセドロン酸を投与した 本剤は 1 回 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて点滴投与した リセドロン酸は 30 mg/ 日を 2 ヵ月間経口投与した 重篤な有害事象の発現率は本剤群で 5.1% リセドロン酸群で 6.4% であった 有害事象の発現により試験中止に至った患者の割合は 本剤群で 1.7% リセドロン酸群で 1.2% であった 6 ヵ月の試験期間に本剤 (5 mg の単回点滴静注 ) またはリセドロン酸 (30 mg/ 日の 2 ヵ月間経口投与 ) の投与を受けた骨パジェット病患者の 2% 以上で認められた副作用を器官別大分類別に表 4 に示す 表 4 6 ヵ月の試験期間に本剤 (5 mg の単回点滴静注 ) またはリセドロン酸 (30 mg/ 日の 2 ヵ月 間経口投与 ) の投与を受けた骨パジェット病患者の 2% 以上で報告された副作用 本剤 5 mg 点滴静注 リセドロン酸 30 mg/ 日 2 ヵ月 器官別大分類 % % (N = 177) (N = 172) 感染症および寄生虫症インフルエンザ 7 5 代謝および栄養障害低カルシウム血症 3 1 食欲不振 2 2 神経系障害頭痛 11 10 浮動性めまい 9 4 嗜眠 5 1 錯感覚 2 0 呼吸器 胸郭および縦隔障害呼吸困難 5 1 胃腸障害

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 24 悪心 9 6 下痢 6 6 便秘 6 5 消化不良 5 4 腹部膨満 2 1 腹痛 2 2 嘔吐 2 2 上腹部痛 1 2 皮膚および皮下組織障害発疹 3 2 筋骨格系 結合組織および骨障害関節痛 9 11 骨痛 9 5 筋肉痛 7 4 背部痛 4 7 筋骨格硬直 2 1 一般 全身障害および投与部位の状態インフルエンザ様症状 11 6 発熱 9 2 疲労 8 4 悪寒 8 1 疼痛 5 4 末梢性浮腫 3 1 無力症 2 1 臨床検査所見早期に 血清カルシウム値および血清リン値の一過性の低下が認められた 本剤投与 9~11 日後に約 21% の患者で血清カルシウム値が 8.4 mg/dl 未満となった 腎機能障害本剤投与後に腎機能障害の発現はなかった [ 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] 急性期反応急性期反応 ( インフルエンザ様症状 発熱 筋痛 関節痛および骨痛 ) の発現率は 本剤群で 25% リセドロン酸群で 8% であった 急性期反応の多くは本剤投与後 3 日以内に発現したが 発現後 4 日以内に回復した 顎骨壊死ゾレドロン酸投与による顎骨壊死が報告されている [ 警告および使用上の注意 (5.4) 参照 ] 6.2 市販後の使用経験市販後に報告された副作用は 規模不明の集団から自発的に報告されたものであるため 頻度の正確な推定や薬剤との因果関係の判定が常に可能とは限らない 本剤市販後の使用で以下の副作用が認められている

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 25 急性期反応発熱 頭痛 インフルエンザ様症状 悪心 嘔吐 下痢 関節痛および筋痛 臨床的に問題となる症状が発現したり 脱水を引き起こしたりする場合もある 急性腎不全入院や透析を要する急性腎不全 または死亡に至る急性腎不全がまれに報告されている 急性腎不全の主な危険因子には 1) 腎臓の基礎疾患 2) 発熱 敗血症 消化管切除または利尿剤併用に伴う脱水 3) 高齢または腎毒性を有する薬剤の併用等があるが これらの危険因子を有する患者で血清クレアチニン値の上昇が報告されている 血清クレアチニン値の一過性の上昇は 輸液によって改善可能な場合もある アレルギー反応ゾレドロン酸の静脈内投与によるアレルギー反応として アナフィラキシー反応 ショック 蕁麻疹 血管浮腫 Steven-Johnson 症候群 中毒性表皮壊死症 (TEN) および気管支収縮等が報告されている 喘息の増悪喘息の増悪が報告されている 低カルシウム血症低カルシウム血症が報告されている 顎骨壊死顎骨壊死が報告されている 顎以外の骨壊死顎以外の骨壊死 ( 大腿骨 股関節 膝 かかと 手首および上腕骨を含む ) が報告されているが リクラストによる治療を受けている患者群での因果関係は明らかになっていない 眼障害結膜炎 虹彩炎 虹彩毛様体炎 ブドウ膜炎 上強膜炎 強膜炎および眼窩の炎症 浮腫が報告されている その他危険因子を有する患者で低血圧が報告されている 7 薬物間相互作用本剤の in vivo 薬物間相互作用試験は実施されていない in vitro 試験および ex vivo 試験において ヒト血液の細胞成分に対するゾレドロン酸の親和性は低かった ヒト in vitro 試験において ゾレドロン酸の平均血漿中蛋白結合率は 28%(200 ng/ml 投与時 )~53%(50 ng/ml 投与時 ) であった in vivo 試験において ゾレドロン酸は体内で代謝されず 未変化体として尿中に排泄された

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 26 7.1 アミノグリコシド系抗生物質アミノグリコシド系抗生物質は 長期間にわたって血清カルシウム値を低下させる相加作用を生じる可能性があるので ゾレドロン酸製剤を含むビスホスホネート製剤と併用する際は注意すること この相加作用はゾレドロン酸の臨床試験では確認されていない 7.2 ループ利尿剤ループ利尿剤との併用時も 低カルシウム血症のリスクが増大する可能性があるので注意すること 7.3 腎毒性を有する薬剤非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) 等 潜在的に腎毒性を有する薬剤と併用する際は 注意すること 7.4 主に腎臓から排泄される薬剤既存の腎障害等の危険因子を有する患者では ゾレドロン酸投与後に腎機能障害が認められている [ 警告および使用上の注意 (5.3) 参照 ] 腎機能障害患者では 主に腎排泄される併用薬 ( ジゴキシン等 ) に対する曝露が増加する可能性がある 腎機能障害のリスクを有する患者で 主に腎排泄される薬剤を併用している場合は 血清クレアチニン値の測定を検討すること 8 特殊な集団における使用 8.1 妊娠妊娠カテゴリー D[ 警告および使用上の注意 (5.6) 参照 ] 妊娠中は本剤を投与しないこと 本剤の投与中に妊娠した場合は 胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを患者に説明すること 妊娠の可能性がある女性には 本剤の投与中は避妊するよう指導すること ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後 数週間から数年間かけて骨基質から徐々に放出される 成人における骨へのビスホスホネート取り込み量および全身循環への放出量は ビスホスホネート系薬剤の総用量および使用期間と直接関連する ヒト胎児でのリスクに関するデータはないが ビスホスホネート系薬剤の胎児毒性が動物で認められている また 動物のデータでは 胎児の骨へのビスホスホネートの取り込み量が母体の骨への取り込み量よりも多いことが示唆されている したがって ビスホスホネート系薬剤による治療終了後に妊娠した場合 胎児毒性 ( 骨格系等の異常 ) が理論上生じ得る ビスホスホネート製剤の投与中止から妊娠までの時間 ビスホスホネート製剤の種類および投与経路 ( 静脈内投与 vs. 経口投与 ) 等の因子が胎児毒性のリスクに及ぼす影響は不明である 雌ラットでゾレドロン酸の皮下投与を交配 15 日前から開始し 妊娠中も継続したとき 5 mg の静脈内投与を受けたヒトで予測される全身曝露量の約 0.3 倍以上に相当する用量 (AUC 比較に基づく ) において 死産児数が増加し 新生児の生存数が減少した 母体毒性は 5 mg の静脈内投与を受けたヒトにおける全身曝露量の 0.1 倍以上 (AUC 比較に基づく ) に相当するすべての用量群で認められ 分娩可能な妊娠ラットにおいて難産および周産期死亡等が認められた 母動物の死亡は 骨格からのカルシウム動員がゾレドロン酸により阻害され 周産期に低カルシウム血症

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 27 が生じたことに起因すると考えられる これはビスホスホネート製剤のクラスエフェクトと思われる 妊娠中にゾレドロン酸を 1 日 1 回皮下投与した妊娠ラットでは 5 mg の静脈内投与を受けたヒトにおける全身曝露量の約 2~4 倍に相当する用量 (AUC 比較に基づく ) において 胎児毒性が認められた 主な胎児毒性は 着床前胚死亡および着床後胚死亡の増加 生存胎児の減少 ならびに胎児の骨格奇形 内臓奇形および外表奇形等であった 妊娠中にゾレドロン酸を 1 日 1 回皮下投与した妊娠ウサギでは 5 mg の静脈内投与を受けたヒトで予測される全身曝露量の 0.4 倍以下に相当する用量 (mg/m 2 比較に基づく ) において 胎児毒性は認められなかった しかし 5 mg の静脈内投与を受けたヒトにおける全身曝露量の 0.04 倍以上 (mg/m 2 比較に基づく ) に相当する用量群すべてで 母動物の死亡および流産が認められた 母体毒性は ゾレドロン酸が誘発した低カルシウム血症に関係または起因していたと考えられる [ 非臨床毒性 (13.3) 参照 ] 8.3 授乳婦ヒト母乳中への本剤の移行の有無は不明であるが 多くの薬剤はヒト母乳中に移行する上に 本剤は骨に長期間結合するため 本剤は授乳婦に投与しないこと 8.4 小児への投与小児での使用は適応外である 小児 152 名 ( このうち 74 名にゾレドロン酸を投与 ) を対象とした 1 年間の実薬対照試験において ゾレドロン酸の安全性および有効性を検討した 試験対象集団は 1~17 歳の重度骨形成不全症患児で 男児の割合は 55% 白人の割合は 84% 腰椎の平均骨密度は 0.431gm/cm 2 ( 同年齢の平均より 2.7 SD 低下 [Z スコア : 2.7]) であった ゾレドロン酸群では 投与後 1 年で骨密度の増加が認められた しかし 個々の患児における骨密度の変化は 骨折のリスクや 慢性骨痛の発現率および重症度と必ずしも相関しなかった 小児におけるゾレドロン酸の有害事象において 成人の骨パジェット病患者や骨粗鬆症患者で既知の事象 ( 顎骨壊死および腎機能障害等 ) 以外の新たな事象はなかった しかし 成人より小児で多く認められた副作用には 発熱 (61%) 関節痛 (26%) 低カルシウム血症(22%) および頭痛 (22%) があった これらの副作用の発現率は 関節痛を除き 初回投与後 3 日間以内が最も高く 反復投与に伴って低下した 小児の試験で 顎骨壊死および腎機能障害の発現はなかった 本剤は骨に長期間留まるため 小児への投与は治療上の有益性が危険性を上回る場合に限ること 重度骨形成不全症患児 10 名 (3~8 歳 4 名および 9~17 歳 6 名 ) にゾレドロン酸 0.05 mg/kg を 30 分かけて点滴投与し 血漿中薬物濃度を測定した結果 平均 Cmax は 167 ng/ml 平均 AUC(0~ 最終 ) は 220 ng hr/ml であった 小児における血漿中ゾレドロン酸濃度の経時推移は ほぼ同等の用量 (mg/kg) を投与した成人癌患者と同様に 多指数関数的低下を示す 8.5 高齢者への投与骨粗鬆症の併合試験で本剤を投与した患者のうち 65 歳以上は 4,863 名 75 歳以上は 2,101 名であった 65 歳以上の患者より 75 歳以上の患者で急性期反応の発生率が低かったことを除き 75 歳未満の患者と 75 歳以上の患者とでは 本剤の有効性および安全性に大きな違いはなかった

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 28 男性骨粗鬆症試験 ステロイド性骨粗鬆症試験および骨パジェット病試験で本剤を投与した患者のうち 65 歳以上は各々 83 名 116 名および 132 名がで 75 歳以上は 24 名 29 名および 68 名であった しかし 高齢者では非高齢者に比べて腎機能が低下しやすいため 本剤を高齢者に投与する際は腎機能に注意を払うこと 8.6 腎機能障害本剤は クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者および急性腎機能障害の所見を有する患者には禁忌である ベースラインの腎機能に基づく本剤の用量調節の必要性を裏付ける安全性データおよび有効性データはない したがって クリアチニンクリアランスが 35 ml/ 分以上の患者で投与量の調節は必要ない [ 警告および使用上の注意 (5.3) 薬効薬理 (12.3) 参照 ] 急性腎不全のリスクは 腎臓の基礎疾患や 発熱 敗血症 消化管切除 利尿剤併用および高齢等に伴う脱水と共に増大する可能性がある [ 市販後の使用経験 (6.2) 参照 ] 8.7 肝機能障害本剤は肝臓での代謝を受けない 肝機能障害患者における本剤の使用に関する臨床データはない 10 過量投与本剤の急性過量投与に関する臨床経験は少ない 万一推奨用量を超える用量を投与した場合は注意深く観察すること 過量投与により 臨床的に問題となる腎機能障害 低カルシウム血症 低リン酸血症および低マグネシウム血症が生じる恐れがある 臨床的に問題となる血清カルシウム値低下 血清リン酸低下および血清マグネシウム低下は 各々グルコン酸カルシウム リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム および硫酸マグネシウムの静脈内投与によって補正すること 本剤の 1 回投与量は 5 mg 以下とし 15 分以上かけて点滴静注すること [ 用法 用量 (2) 参照 ] 11 性状本剤は ビスホスホネート ( 破骨細胞性骨吸収抑制剤 ) の 1 種であるゾレドロン酸を含有する ゾレドロン酸の化学名は (1-Hydroxy-2-imidazol-1-yl-phosphonoethyl) phosphonic acid monohydrate であり その構造式を以下に示す ゾレドロン酸水和物は白色の結晶性の粉末である 分子式は C 5 H 10 N 2 O 7 P 2 H 2 O で 分子量は 290.1 である ゾレドロン酸水和物は 0.1 N 水酸化ナトリウム溶液にかなり溶けやすく 水および 0.1 N 塩酸にやや溶けにくく 有機溶剤にほとんど溶けない 注射液の ph は約 6.0~7.0 である 本剤は 点滴静注用ボトル入り無菌溶液として供給される 1 ボトル (100 ml) 中にゾレドロン酸水和物 5.330 mg( ゾレドロン酸として 5 mg) を含有する 添加剤 : マンニトール 4,950 mg (USP) クエン酸ナトリウム 30 mg (USP)

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 29 12 薬効薬理 12.1 作用機序本剤はビスホスホネートに属し 主に骨に作用して 破骨細胞による骨吸収を抑制する ビスホスホネートは骨石灰化面に対して高い親和性を有するため 骨に選択的に作用する ゾレドロン酸は静脈内投与後速やかに骨に分布し 骨のターンオーバーが盛んな部位に優先的に局在する 破骨細胞でのゾレドロン酸の主な標的分子はファルネシル二リン酸 (FPP) 合成酵素である ゾレドロン酸の作用時間は比較的長く これは骨塩に対する強力な結合親和性による 12.2 薬力学骨粗鬆症治療試験の骨粗鬆症患者 ( 部分集団 517~1246 名 ) において 骨吸収マーカーおよび骨形成マーカーに対する本剤の治療効果を定期的に評価した 測定した骨吸収マーカーは血清 I 型コラーゲン架橋 C-テロペプチドβ 異性体 (β-ctx) 骨形成マーカーは骨型アルカリホスファターゼ (BAP) および血清 I 型プロコラーゲン-N-プロペプチド (P1NP) であった これらの骨代謝マーカーは 本剤 5 mg の投与により閉経前のレベルまで低下したが (36 ヵ月間でβ-CTX は約 55% BAP は 29% P1NP は 52% 低下 ) 年 1 回の反復投与でさらに低下することはなかった 12.3 薬物動態骨粗鬆症患者および骨パジェット病患者の薬物動態データは得られていない 分布 : 悪性腫瘍骨転移患者 64 名にゾレドロン酸 2 mg 4 mg 8 mg または 16 mg を 5 分または 15 分かけて単回または反復 (28 日ごと ) 点滴投与した 点滴終了後の血漿中ゾレドロン酸濃度の低下は 3 相性を示した 点滴 24 時間後には 点滴終了時の最高血漿中濃度 (C max ) の 1% 未満まで急速に低下し 初期分布相についてはα 相半減期 (t 1/2α ) が 0.24 時間 β 相半減期 (t 1/2β ) が 1.87 時間であった その後は長い終末消失相が続き 点滴終了後 2~28 日目は非常に低い血漿中濃度で推移し 消失半減期 (t 1/2γ ) は 146 時間であった 血漿中濃度 - 時間曲線下面積 (AUC 0-24h ) は 2 ~16 mg で 用量比例性が認められた 3 回反復投与によるゾレドロン酸の蓄積は少なく 初回投与に対する 2 回目投与および 3 回目投与の平均 AUC 0-24h 比は各々 1.13±0.30 および 1.16±0.36 であった In vitro 試験と ex vivo 試験では ヒト血液の細胞成分に対するゾレドロン酸の親和性は低かった ヒト in vitro 試験において ゾレドロン酸の平均血漿蛋白結合率は 28%(200 ng/ml 投与時 )~53% (50 ng/ml 投与時 ) であった 代謝 : ゾレドロン酸は in vitro でヒトシトクロム P450 を阻害しない また ゾレドロン酸は in vivo で生体内変換を受けない 動物での試験では 静脈内投与した用量のうち糞便から検出されたのは 3% 未満であり 尿中に排泄されるか あるいは骨に取り込まれるかの物質収支となっており 主として未変化体として腎排泄されることが示された 悪性腫瘍骨転移患者に 20 nci の 14 C 標識ゾレドロン酸を静脈内投与後 尿試料のクロマトグラフィーで未変化体と同一の放射能ピークのみが検出されており このことはゾレドロン酸が代謝されないことを示唆している 排泄 : 悪性腫瘍骨転移患者 64 名にゾレドロン酸を投与したとき 投与量の 39±16%( 平均 ±SD) が投与後 24 時間以内に尿中に排泄され 投与後 2 日目に尿中から検出されたのはごく微量であった 投与後 0~24 時間の累積尿中排泄率に用量依存性はみられなかった 投与後 0~24 時間に尿中に排泄されなかったゾレドロン酸は 骨に結合していると考えられるが 骨から徐々に放出さ

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 30 れて全身循環に戻るため 長期間にわたって低い血漿中濃度を示す 投与後 0~24 時間におけるゾレドロン酸の腎クリアランスは 3.7±2.0 L/hr であった ゾレドロン酸のクリアランスは用量依存性ではないが 患者のクレアチニンクリアランスに依存する 悪性腫瘍骨転移患者を対象とした試験で ゾレドロン酸 4 mg の点滴時間を 5 分 (n=5) から 15 分 (n=7) に延長した結果 点滴終了時の血漿中ゾレドロン酸濃度 ( 平均 ±SD) が 34% 低下し (5 分 :403±118 ng/ml 15 分 :264±86 ng/ml) 総 AUC( 平均 ±SD) が 10% 増加した (5 分 :378±116 ng hr/ml 対 420 15 分 :218 ng hr/ml) が 総 AUC に有意差はなかった 特殊な集団小児 : 小児での使用は適応外である [ 小児における使用 (8.4) 参照 ] 高齢者 :38~84 歳の悪性腫瘍骨転移患者において ゾレドロン酸の薬物動態は年齢の影響を受けなかった 人種 : 悪性腫瘍骨転移患者において ゾレドロン酸の薬物動態は人種の影響を受けなかった 肝機能障害 : ゾレドロン酸の薬物動態に対する肝機能障害の影響を評価する臨床試験は実施されていない 腎機能障害 : 腎機能正常から中等度の腎機能障害を有する癌患者 64 名を対象に薬物動態試験を実施した クレアチニンクリアランスが 80 ml/min を超える患者 (37 名 ) と比較して クレアチニンクリアランス 50~80 ml/ 分の患者 (15 名 ) では血漿 AUC が平均 15% 増加し 30~50 ml/ 分の患者 (11 名 ) では平均 43% 増加した クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分以上の患者では 投与量を調節する必要はない クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者および急性腎機能障害の所見を有する患者では 腎不全のリスクが高くなるため 本剤の使用は禁忌である [ 禁忌 (4) 警告および使用上の注意 (5.3) 特定集団における使用 (8.6) 参照 ] 13 非臨床毒性 13.1 がん原性 遺伝毒性 生殖能障害がん原性 : マウスおよびラットを用いて 生涯投与による標準的ながん原性試験を実施した マウスにゾレドロン酸 0.1 mg/kg 0.5 mg/kg または 2.0 mg/kg( ヒトにおける静脈内投与量 5 mg の 0.002 倍以上に相当 mg/m 2 比較に基づく ) を 1 日 1 回経口投与したとき すべての投与群の雌雄においてハーダー腺腫の発生率上昇が認められた ラットにゾレドロン酸 0.1 mg/kg 0.5 mg/kg および 2.0 mg/kg( ヒトにおける静脈内投与量 5 mg の 0.1 倍以下に相当 mg/m 2 比較に基づく ) を 1 日 1 回経口投与したとき 腫瘍の発生率上昇は認められなかった 遺伝毒性 : 細菌を用いた復帰突然変異試験 (Ames 試験 ) チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株を用いた染色体異常試験およびチャイニーズハムスター細胞株を用いた遺伝子突然変異試験において 代謝活性化系の有無にかかわらず ゾレドロン酸の遺伝毒性は認められなかった また in vivo ラット小核試験においても遺伝毒性は認められなかった 生殖能障害 : 雌ラットにゾレドロン酸 0.01 mg/kg 0.03 mg/kg または 0.1 mg/kg の 1 日 1 回皮下投与を交配 15 日前から開始し 妊娠中も継続したとき 高用量群 (5 mg の静脈内投与を受けたヒトにおける全身曝露量に相当 AUC 比較に基づく ) では 排卵の抑制および妊娠ラット数の減少が認められた 中用量群および高用量群 (5 mg の静脈内投与を受けたヒトにおける全身曝露量の 0.3~1 倍に相当 AUC 比較に基づく ) では 着床前の胚死亡率の上昇ならびに着床数および生存胎児数の減少が認められた

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 31 13.2 動物薬理学骨安全性試験 : ゾレドロン酸は強力な破骨細胞性骨吸収抑制剤である 卵巣摘出ラットにおいて ゾレドロン酸 4~500 µg/kg( ヒトにおける 5 mg 静脈内投与での曝露量の 0.1~3.5 倍未満に相当 mg/m 2 比較に基づく ) の静脈内単回投与は 用量依存的に骨ターンオーバーを抑制し 海綿骨の骨量減少 皮質骨の菲薄化ならびに椎骨および大腿骨の強度低下を抑制した ヒトにおける 5 mg 静脈内投与での曝露量に相当する用量で この効果は 8 ヵ月間持続した ( ラットにおける 8 ヵ月間は ヒトにおける約 8 回分のリモデリング サイクルまたは 3 年間に相当する ) 卵巣摘出ラットおよび卵巣摘出サルにおいては ヒトにおける静脈内投与量 5 mg の最大 3.5 倍に相当する年間累積用量 (mg/m 2 比較に基づく ) のゾレドロン酸を週 1 回反復投与したとき 用量依存的に骨ターンオーバーを抑制し 海綿骨および皮質骨の骨密度低下ならびに骨強度低下を抑制した 骨組織は正常であり 石灰化異常 類骨の蓄積および線維性骨は認められなかった 13.3 生殖発生毒性雌ラットにゾレドロン酸 0.01 mg/kg 0.03 mg/kg または 0.1 mg/kg の 1 日 1 回皮下投与を交配 15 日前から開始し 妊娠期間中も継続したとき 中用量群および高用量群 (5mg の静脈内投与を受けたヒトで予測される全身曝露量の 0.3 倍以上に相当 AUC 比較に基づく ) で 死産児数の増加および生存出生児数の減少が認められた 母体毒性は すべての投与群 (5 mg の静脈内投与を受けたヒトで予測される全身曝露量の 0.1 倍以上に相当 AUC 比較に基づく ) で認められ 分娩可能な妊娠ラットにおいて難産および周産期死亡等が認められた 母動物の死亡は 骨格からのカルシウム動員がゾレドロン酸により阻害され 周産期に低カルシウム血症が生じたことに起因すると考えられる これはビスホスホネート製剤のクラスエフェクトと思われる 妊娠中にゾレドロン酸 0.1 mg/kg 0.2 mg/kg または 0.4 mg/kg を 1 日 1 回皮下投与した妊娠ラットでは 中用量群および高用量群 (5mg の静脈内投与を受けたヒトで予測される全身曝露量の約 2 倍と 4 倍に相当 AUC 比較に基づく ) で胎児毒性が認められた 主な胎児毒性は 着床前胚死亡および着床後胚死亡の増加 生存胎児数の減少 ならびに胎児の骨格奇形 内臓奇形および外表奇形等であった 高用量群の胎児骨格検査では 未骨化または不完全骨化 骨肥厚 骨弯曲 骨短縮 波状肋骨および短顎が認められた 高用量群で骨格系以外に認められた胎児毒性は 小水晶体 小脳の形成不全 肝葉の減形成または無発生 肺葉の減形成 血管拡張 口蓋裂および浮腫等であった 骨格変異は低用量群 ( ヒトで予測される全身曝露量の約 1.2 倍に相当 AUC 比較に基づく ) でも認められた 高用量群では体重減少および摂餌量減少等の母体毒性が認められたことから ゾレドロン酸の投与量は曝露可能な最大量であったと考えられる 妊娠中にゾレドロン酸 0.01 mg/kg 0.03 mg/kg または 0.1 mg/kg(5 mg の静脈内投与を受けたヒトで予測される全身曝露量の 0.4 倍以下に相当 mg/m 2 比較に基づく ) を 1 日 1 回皮下投与した妊娠ウサギでは 胎児毒性は認められなかった しかし すべての投与群 ( ヒトにおける静脈内投与量 5 mg の 0.04 倍以上に相当 mg/m 2 比較に基づく ) で母動物の死亡および流産が認められた 母体毒性は ゾレドロン酸が誘発した低カルシウム血症に起因すると考えられた 14 臨床成績 14.1 閉経後骨粗鬆症の治療

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 32 試験 1:65~89 歳 ( 平均 73 歳 ) の閉経後骨粗鬆症患者 7,736 名を対象にした無作為化 二重盲検 プラセボ対照 国際共同試験で 閉経後骨粗鬆症の治療における本剤の有効性および安全性が確認された 骨粗鬆症の診断は 大腿骨頸部骨密度 T スコアが 1.5 以下かつ既存椎体骨折が軽度の場合 2 個以上 中等度の場合 1 個以上認められること または既存椎体骨折の所見の有無を問わず大腿骨頸部骨密度 T スコアが 2.5 以下であることとした ベースラインの骨粗鬆症併用薬の有無で 患者を I 層 ( 併用薬なし ) または II 層 ( 併用薬あり : カルシトニン ラロキシフェン タモキシフェンまたはホルモン補充療法剤 本剤以外のビスホスホネート製剤は併用禁止 ) の 2 群に層別化した I 層 (5,661 名 ) では椎体骨折の発生の有無を年 1 回確認し すべての患者 (I 層および II 層 ) で大腿骨近位部および他の部位の臨床骨折の発生の有無を確認した 本剤は 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて点滴静注し 年 1 回投与を 3 年連続で繰り返し 計 3 回投与した また すべての患者にカルシウム 1,000~1,500 mg/ 日およびビタミン D 400~1,200 IU/ 日を補給した 有効性の主要評価項目は 投与開始後 3 年間の椎体骨折 ( 形態骨折 ) の発生率と 3 年間 ( 中央値 ) の大腿骨近位部骨折の発生率の 2 つとした 椎体骨折の診断は 放射線専門医による定性的な診断と 定量的な形態計測基準に基づいて行った 形態計測基準は 椎体の高さで 20% 以上の減少と絶対値 4 mm 以上の減少が同時に認められることとした 椎体骨折に対する効果本剤投与により 1 年後 2 年後および 3 年後の新規椎体骨折の発生率が各々有意に低下した ( 表 5) 表 5 新規形態学的椎体骨折を有する患者集団 アウトカム 本剤 (%) プラセボ (%) 投与開始後 1 年間 に新規椎体骨折が 1 個以上発生 投与開始後 2 年間に新規椎体骨折が 1 個以上発生投与開始後 3 年間に新規椎体骨折が 1 個以上発生 * p < 0.0001 絶対リスク減少率 (%) (95% CI) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 相対リスク減少率 (%) (95% CI) 60 (43, 72)* 71 (62, 78)* 70 (62, 76)* 3 年間の椎体骨折 ( 新規 増悪椎体骨折および多発性椎体骨折を含む ) の発生減少は ベースラインの年齢 地域 BMI 椎体骨折数 大腿骨頸部骨密度 T スコアおよびビスホスホネート製剤の使用歴に関係なく認められ プラセボ群と比較して有意に減少した 大腿骨近位部骨折に対する効果本剤投与により 3 年間 ( 中央値 ) で大腿骨近位部骨折発生の絶対リスクを 1.1% 相対リスクを 41% 低減させた 大腿骨近位部骨折の発生率は 本剤群が 1.4% プラセボ群が 2.5% であった

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 33 図 1 投与開始後 3 年間の大腿骨近位部骨折の累積発生率 p = 0.0024 ( 層別 log-rank 検定 ) プラセボ群 (N=3,861) 本剤群 (N=3,875) 大腿骨近位部骨折の初回発生までの月数 本剤投与開始後 3 年間の大腿骨近位部骨折の発生減少は ベースラインの大腿骨頸部骨密度 T スコアに関係なく プラセボ群より大きかった 全臨床骨折に対する効果本剤は 全臨床骨折 臨床 ( 症候性 ) 椎体骨折および臨床非椎体骨折 ( 手指骨 趾骨 顔面 胸椎および腰椎の骨折を除く ) の発生率低下の点でプラセボよりも優れていた 全臨床骨折は X 線所見 臨床所見またはその両方に基づいて診断した 結果の要約を表 6 に示す 表 6 投与開始後 3 年間の臨床骨折の発生率の群間比較 本剤 (N=3875) プラセボ (N= 3861) 絶対リスク減少率 % アウトカム 発生率発生率 (95% CI) + n (%) + n (%) + (1) 全臨床骨折 308 (8.4) 456 (12.8) 4.4 (3.0, 5.8) (2) 臨床椎体骨折 19 (0.5) 84 (2.6) 2.1 (1.5, 2.7) (3) 臨床非椎体骨折 292 (8.0) 388 (10.7) 2.7 (1.4, 4.0) * p < 0.001, ** p < 0.0001 + 36 ヵ月目の発生率 (Kaplan-Meier 法 ) (1) 手指骨 趾骨および顔面の骨折を除く (2) 臨床胸椎骨折および臨床腰椎骨折を含む (3) 手指骨 趾骨 顔面骨折 臨床胸椎骨折および臨床腰椎骨折を除く 相対リスク減少 (%) (95% CI) 33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 34 骨密度に対する効果本剤投与により 投与開始 12 24 および 36 ヵ月後に腰椎 全大腿骨近位部および大腿骨頸部の骨密度が プラセボ投与に比べて有意に増加した 本剤投与開始 3 年後の骨密度変化率は プラセボに比べて 腰椎が 6.7% 全大腿骨近位部が 6.0% 大腿骨頸部が 5.1% 高かった 骨組織に対する効果本剤を年 1 回 計 3 回投与した閉経後骨粗鬆症患者 82 名において 投与開始 33~36 ヵ月後に骨生検標本を採取した そのうち 81 検体が定性的組織形態学的評価に 59 検体が部分的定量的組織形態学的評価に 38 検体が完全な定量的組織形態学的評価に適していた また 76 検体にマイクロ CT 解析を実施した 定性的評価 定量的評価およびマイクロ CT 解析により 骨の石灰化障害は認められず 正常な骨構造および骨質であることが示された 身長に対する効果スタジオメーターを用いて身長を年 1 回測定した 本剤群の方がプラセボ群よりも身長低下の程度が小さかった ( 本剤群 4.2 mm プラセボ群 7.0 mm p < 0.001) 試験 2: 非外傷性大腿骨近位部骨折後間もない骨粗鬆症患者を対象に無作為化 二重盲検 プラセボ対照 国際共同 エンドポイント評価試験を実施し 50~95 歳 ( 平均 74.5 歳 ) の男女 2,127 名で 本剤の有効性および安全性が確認された 本試験では併用薬として 他のビスホスホネート製剤および副甲状腺ホルモンを除く骨粗鬆症治療薬の使用を許可した 本剤は 1 回 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて年 1 回点滴投与した 試験対象集団において臨床骨折が 211 名以上の患者に確認されるまで試験を継続した ビタミン D 値は定期的に測定しなかったが 投与開始 14 日以上前に 初回負荷投与量のビタミン D(50,000~125,000 IU) を経口投与または筋肉内投与した また カルシウム 1,000~1,500 mg/ 日およびビタミン D 800~1,200 IU/ 日を補給した 有効性の主要評価項目は 試験期間中の臨床骨折の発生率とした 本剤群では 臨床骨折の発生率が 35% 低下し この低下は統計学的に有意であった また 臨床椎体骨折のリスクも 46% 低減した ( 表 7) 表 7 主な臨床骨折の発生率の群間比較 本剤 (N= 1065) プラセボ (N=1062) 絶対リスク減少率 アウトカム 発生率 n (%) + 発生率 n (%) + % (95% CI) + (1) 全臨床骨折 92 (8.6) 139 (13.9) 5.3 (2.3, 8.3) (2) 臨床椎体骨折 21 (1.7) 39 (3.8) 2.1 (0.5, 3.7) * p < 0.05, ** p < 0.005 + 24 ヵ月目の発生率 (Kaplan-Meier 法 ) (1) (2) 手指骨 趾骨および顔面骨折を除く臨床胸椎骨折および臨床腰椎骨折を含む 相対リスク減少率 % (95% CI) 35 (16, 50)** 46 (8, 68)*

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 35 骨密度に対する効果本剤群では すべての評価時期 ( 投与開始 12 24 および 36 ヵ月後 ) で大腿骨近位部および大腿骨頸部の骨密度が プラセボ群と比較して有意に増加した また 投与開始後 36 ヵ月間の骨密度変化率は プラセボ群に比べて全大腿骨近位部で 6.4% 大腿骨頸部で 4.3% 高かった 14.2 閉経後骨粗鬆症の予防骨減少症 ( 骨量の減少 ) を有する閉経後女性を対象に 2 年間の無作為化 多施設共同 二重盲検 プラセボ対照試験を実施し 45 歳以上の女性 581 名で閉経後骨粗鬆症の予防における本剤の有効性および安全性を検証した 閉経からの経過年数で被験者を I 層 ( 閉経後 5 年未満 :224 名 ) または II 層 ( 閉経後 5 年以上 :357 名 ) に層別化し 各層内で以下の 3 群のいずれかに無作為に割り付けた (1) 本剤群 : 無作為化時および 12 ヵ月後に本剤を投与 (I 層 77 名および II 層 121 名 ) (2) 本剤 / プラセボ群 : 無作為化時に本剤を 12 ヵ月後にプラセボを投与 (I 層 70 名および II 層 111 名 ) (3) プラセボ群 : 無作為化時および 12 ヵ月後にプラセボを投与 (202 名 ) 本剤は 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて点滴静注した すべての被験者にカルシウム 500~1,200 mg/ 日およびビタミン D 400~800 IU/ 日を補給した 有効性の主要評価項目は ベースラインから投与 24 ヵ月後の骨密度変化率とした 骨密度に対する効果いずれの層でも本剤投与により 投与開始 24 ヵ月後の腰椎骨密度がプラセボ投与に比べて有意に増加した 投与開始 24 ヶ月後に腰椎骨密度は 本剤 / プラセボ群の I 層で 4.0% II 層で 4.8% 増加したが プラセボ群の I 層では 2.2% II 層では 0.7% 減少した つまり 本剤 / プラセボ群の骨密度はプラセボ群と比較して I 層で 6.3% II 層で 5.4% 増加した ( いずれも p < 0.0001) 同様に いずれの層でも本剤投与により 投与開始 24 ヵ月後の全大腿骨近位部骨密度も プラセボ投与に比べて有意に増加した 投与開始 24 ヶ月後に全大腿骨近位部骨密度は 本剤 / プラセボ群の I 層で 2.6% II 層で 2.1% 増加したが プラセボ群の I 層では 2.1% II 層では 1.0% 低下した つまり 本剤 / プラセボ群の骨密度はプラセボ群と比較して I 層で 4.7% II 層で 3.2% 増加した ( いずれも p < 0.0001) 14.3 男性骨粗鬆症原発性骨粗鬆症の男性患者または性腺機能低下症に続発した重度骨粗鬆症の男性患者を対象に無作為化 多施設共同 二重盲検 実薬対照試験を実施し 25~86 歳 ( 平均 64 歳 ) の男性 302 名で 本剤の有効性および安全性を検証した 試験期間は 2 年であった 患者を本剤または経口ビスホスホネート製剤 ( 実薬対照 ) に割り付け 本剤は 1 回 5 mg(100 ml) を 15 分以上かけて年 1 回点滴静注し 最大 2 回投与した 経口ビスホスホネート製剤は週 1 回 最長 2 年間経口投与した すべての患者にカルシウム 1,000 mg/ 日およびビタミン D 800~1,000 IU/ 日を補給した

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 36 骨密度に対する効果ベースラインから投与開始 24 ヵ月後の腰椎骨密度変化率に関して 経口ビスホスホネート製剤 ( 週 1 回投与 ) に対する本剤 ( 年 1 回投与 ) の非劣性が示された ( 本剤 :6.1% 増加 経口ビスホスホネート :6.2% 増加 ) 14.4 ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防プレドニゾン 7.5 mg/ 日以上 ( または相当量 ) を経口投与中の患者を対象に無作為化 多施設共同 二重盲検 層別化 実薬対照試験を実施し 18~85 歳 ( 平均 54.4 歳 ) の男女 833 名で ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防における本剤の有効性および安全性を検証した 無作為化前のステロイド使用期間が 3 ヵ月以下の患者を予防部分集団 3 ヵ月超の患者を治療部分集団とした 試験期間は 1 年であった 部分集団ごとに患者を本剤または経口ビスホスホネート製剤 ( 実薬対照 ) に割り付け 本剤は 5 mg/100 ml を 15 分以上かけて単回点滴静注し 経口ビスホスホネート製剤は 1 日 1 回 1 年間経口投与した すべての患者にカルシウム 1,000 mg/ 日およびビタミン D 400 ~1,000 IU/ 日を補給した 骨密度に対する効果治療集団において本剤は 経口ビスホスホネートと比較して 投与開始 1 年後に平均腰椎骨密度を有意に増加させ ( 本剤 4.1% 経口ビスホスホネート 2.7%) 両剤の差は 1.4% であった (p < 0.001) 予防集団でも本剤は 投与開始 1 年後に平均腰椎骨密度を有意に増加させ ( 本剤 2.6% 経口ビスホスホネート 0.6%) 両剤の差は 2.0%(p < 0.001) であった 骨組織に対する効果本剤の年 1 回投与または経口ビスホスホネート製剤の 1 日 1 回の経口投与を受けた 23 名 ( 本剤群 12 名および経口ビスホスホネート群 11 名 ) で 投与開始 12 ヵ月後に骨生検を実施し 骨検体を採取した 定性的評価の結果 骨構造および骨質は正常で 石灰化障害は認められなかった 閉経後骨粗鬆症集団の本剤群で示された組織形態学的評価の結果と比較して 活性化頻度および骨リモデリング率において見かけの低下が認められた ステロイド療法中の患者におけるこの骨リモデリング抑制作用の長期結果は不明である 14.5 骨パジェット病の治療 X 線画像により診断された中等度または重度の骨パジェット病 ( 組入れ時の血清アルカリホスファターゼ値が年齢別基準範囲上限の 2 倍以上 ) の男女を対象に 本剤の臨床試験を実施した 2 つの 6 ヵ月間無作為化二重盲検試験で 本剤 5 mg 単回点滴投与の有効性を リセドロン酸 30 mg の 1 日 1 回 2 ヵ月間投与と比較した結果 本剤の有効性が示された 2 つの試験の患者の平均年齢は 70 歳で 93% が白人であった 投与開始 6 ヵ月後の血清アルカリホスファターゼ値の正常化または血清アルカリホスファターゼ超過量のベースラインからの 75% 以上の低下を 治療効果と定義した 血清アルカリホスファターゼ超過量は 測定値と基準範囲中間値の差と定義した 両試験で 骨形成マーカー ( 血清アルカリホスファターゼおよび P1NP) および骨吸収マーカー (CTX1[ 血清 I 型コラーゲン架橋 C-テロペプチド ] および尿 α-ctx) の測定結果より 本剤はリセドロン酸より迅速かつ優れた治療効果を示し より多くの患者で骨ターンオーバーを正常化した

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 37 両試験の併合データで 奏効率は本剤群が 96%(169/176) リセドロン酸群が 74%(127/171) であった 本剤群の多くは 投与開始後 63 日目までに治療効果が認められた また 投与開始 6 ヵ月後の血清アルカリホスファターゼ値正常化率は 本剤群が 89%(156/176) リセドロン酸群が 58%(99/171) であった (p < 0.0001)( 図 2) 図 2 全期間の治療効果 / 血清アルカリホスファターゼ値 (SAP) の正常化 治療効果 血清アルカリホスファターゼ値 (SAP) の正常化 本剤の治療効果は 性別 年齢 ビスホスホネート製剤の使用歴および疾患重症度にかかわらず同様であった 投与開始 6 ヵ月後の奏効率を疾患重症度別にみると 本剤群でベースラインの血清アルカリホスファターゼ値が基準範囲上限の 3 倍未満だったサブグループでは 97% 3 倍以上だったサブグループでは 95% であった リセドロン酸群では各々 75% と 74% であった 経口ビスホスホネート製剤の使用歴がある患者の奏効率は 本剤群で 96% リセドロン酸群で 55% であった リセドロン酸群で奏効率が低かったのは リセドロン酸の使用歴がある患者での奏効率が低かったためであった (30% 7/23) 過去に骨パジェット病の治療歴がない患者においても 本剤群 (98%) ではリセドロン酸群 (86%) よりも高い治療効果が認められた スクリーニング時に疼痛を伴っていた患者での奏効率は本剤群で 94% リセドロン酸で 70% であり 疼痛を伴ってなかった患者では本剤群で 100% リセドロン酸で 82% であった 本剤投与 6 ヵ月後に患者 7 名の骨組織を調べた 骨生検の結果 骨質は正常で 骨リモデリング障害の所見および石灰化障害の所見は認められなかった 16 包装 保存および取扱い 1 ボトル (100 ml) 中にゾレドロン酸として 5 mg を含有する NDC 0078-0435-61 取扱い 開封後の薬液は 2~8 C(36~46 F) で 24 時間安定である 冷蔵保存した場合は 室温に戻してから使用すること 保存 25 C(77 F) で保存すること 保管温度の許容範囲は 15~30 C(59~86 F) である [ 米国薬局方の 管理室温 (Controlled Room Temperature) 参照] 17 患者向け情報 FDA に承認された 患者向け医薬品ガイド を参照すること

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 38 患者向け情報本剤が ZOMETA と同じ有効成分 ( ゾレドロン酸 ) を含有していること また ZOMETA の投与を受けている患者は本剤の投与を受けるべきでないことを患者に知らせること 本剤は クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者には禁忌である [ 禁忌 (4) 参照 ] 患者は本剤の投与を受ける前に 腎疾患の有無と使用中の薬剤を医師に知らせること 妊娠している患者 妊娠を予定している患者 授乳中の患者には本剤を投与しないこと [ 警告および使用上の注意 (5.6) 参照 ] 本剤を含むビスホスホネート製剤使用中のアスピリン感受性患者で気管支収縮の報告がある 患者は本剤の投与を受ける前に アスピリン感受性の有無を医師に知らせること 副甲状腺の部分切除または全摘出の既往歴がある患者 腸管部分切除の既往歴がある患者 カルシウムを摂取できない患者は医師に知らせること 本剤は看護師または医師が点滴静注し 15 分以上かけて投与すること 投与当日 患者は通常の飲食を行うこと また 本剤の点滴静注前の数時間以内に 医師の指示に従って 水などの水分をコップ 2 杯以上摂取すること パジェット病患者では 本剤の投与を受けた後 2 週間は 血中カルシウム値の低下を予防するため カルシウム 1,500 mg を 1 日数回に分けて ( 例 :1 日 2~4 回 ) 摂取することが強く推奨される [ 警告および使用上の注意 (5.2) 参照 ] 骨粗鬆症患者では 十分な量のカルシウムおよびビタミン D の摂取が重要である 現在 1 日当たりの推奨摂取量はカルシウムが 1,200mg ビタミン D が 800~1,000 IU である すべての患者に カルシウムおよびビタミン D の補給による血清カルシウム値の維持の重要性を説明すること 本剤の主な副作用を患者に知らせること 発熱 インフルエンザ様症状 筋痛 関節痛および頭痛等が 1 つまたは複数同時に発現する可能性がある これらの副作用の多くは本剤投与後 3 日間以内に発現する 通常 発現後 3 日以内に回復するが 回復に 7~14 日要する場合もある 質問がある場合やこれらの症状が持続する場合は 医師に相談すること これらの副作用の発現率は 2 回目以降の本剤投与では顕著に低下した 本剤投与後にアセトアミノフェンを投与すると 副作用の発生率が低下する可能性がある 本剤の対象外疾患の治療でビスホスホネート製剤の投与を受けた患者において 口腔や顎の持続性または難治性の疼痛の報告があることを患者に知らせること ゾレドロン酸による治療中は 口腔衛生を良好に保ち定期的な歯科検診を受けるよう患者に対して指導すること いかなる口腔症状がが現れた場合でも 患者は直ちにそれらの症状を医師または歯科医に報告すること 本剤を含むビスホスホネート製剤を投与中の患者では 日常生活に支障を来す重度の骨痛 関節痛および筋痛がまれに報告されている 重度の疼痛が発現した場合は 以降の本剤投与の中止を検討すること ビスホスホネート製剤を投与中の患者で大腿骨の非定型骨折が報告されている 大腿部痛または鼡径部痛を訴える患者では 大腿骨骨折の有無を確認すること T2015-31 2015 年 1 月

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 39 患者向け医薬品ガイドリクラスト ( ゾレドロン酸 ) 点滴静注 この薬を初めて使う前と この薬の再投与を受ける前に この 患者向け医薬品ガイド を必ずお読みください 新しい情報が追加されている場合があります なお この 患者向け医薬品ガイド は あなたの病状や治療について担当医に相談することの代わりになるものではありません この薬についてご質問がある場合は 担当医にご相談ください この薬について最も重要な情報は何ですか? すでにゾメタの投与を受けている場合は この薬を使ってはいけません この薬にもゾメタにも ゾレドロン酸が含まれています この薬は 以下のような重篤な副作用を生じる可能性があります 1. 血液中のカルシウムの減少 ( 低カルシウム血症 ) 2. 腎臓の重篤な障害 3. あごの重篤な障害 ( 顎骨壊死 ) 4. 骨の痛み 関節痛 筋肉痛 5. 太ももの骨折 1. 血液中のカルシウムの減少 ( 低カルシウム血症 ) この薬を使うと 血液中のカルシウムが減って低カルシウム血症になる可能性があります この薬を使う前に低カルシウム血症がある場合には 使用中に悪化する可能性があるので この薬の使用前に低カルシウム血症を治療する必要があります 低カルシウム血症になっても 通常は症状がありませんが 症状が出る人もいます 以下のような症状がある場合は ただちに担当医に連絡してください 筋肉のけいれん 引きつり こむら返り 手の指 足の指 口の周りのしびれやピリピリ感この薬の使用中に低カルシウム血症を予防するため カルシウムとビタミン D が処方されることがあります その場合は 医師の指示に従ってカルシウムとビタミン D を服用してください 2. 腎臓の重篤な障害この薬を使うと 腎臓に重篤な障害が生じる可能性があります 入院や人工透析が必要になる場合があり 生命を脅かすおそれがあります 以下に当てはまる人は 腎臓の障害の危険性が高くなります すでに腎臓の障害がある人 利尿剤を使用している人 この薬の使用前や使用後に 体内の水分が十分でない人 ( 脱水状態 ) 高齢の人 ( 年齢が高くなるに従って危険性が高くなるため ) 腎臓に害を及ぼす可能性がある薬を使用している人

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 40 腎臓の障害の危険性を下げるために この薬を使う前の数時間以内にコップ 2 杯以上の水分を取ってください 3. あごの重篤な障害 ( 顎骨壊死 ) この薬の使用中に あごの重篤な障害が発生する可能性があります この薬を使い始める前に 担当医が口の中を検査して 歯科医の診察を受けるようにすすめることもあります この薬を使っている間は 口の中のケアを十分行うことが重要です 4. 太ももの骨折この薬を使用した人で 太ももの付け根辺りを骨折したとの報告があります 骨折が起こる前の症状として 股関節 足の付け根 太ももに新たな痛みや異常な痛みが現れることがあります 5. 胎児への影響妊娠している場合は この薬を使用してはいけません この薬は胎児に害を及ぼすおそれがあるので 妊娠している場合や 妊娠を予定している場合は ただちに担当医にお伝えください 6. 骨の痛み 関節痛 筋肉痛ビスホスホネート製剤を使うと 重篤な骨の痛み 関節痛 筋肉痛が起こる可能性があります これらの副作用が 1 つでもある場合は ただちに担当医に連絡してください この薬はどんな薬ですか? この薬は 以下の場合に使います 閉経した女性における骨そしょう症の治療や予防 ( この薬は 太ももや腰の骨折が発生する確率を減らします ) 男性の骨そしょう症の治療 ( この薬は骨の量を増やします ) ステロイドを 1 年以上使用することが予想される人における骨そしょう症の治療や予防 骨パジェット病の治療この薬が骨そしょう症の治療や予防にどのくらい長く効くかはわかっていません この薬の効果が続いているかどうかを判断するため 担当医の診察を定期的に受けてください この薬は子供には使えません この薬を使ってはいけないのは どんな人ですか? 以下の人は この薬を使ってはいけません 血液中のカルシウム値が低い人 腎臓に障害がある人 ゾレドロン酸またはその成分に対してアレルギーがある人 ( この薬の成分リストが本書の巻末にあります ) この薬の投与を受ける前に 担当医に伝えるべきことは?

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 41 以下に 1 つでも当てはまる場合は この薬を使い始める前に担当医に必ず伝えてください 血液中のカルシウム値が低い 腎臓に障害がある 副甲状腺または甲状腺の手術を受けたことがある 胃または腸でミネラルを吸収するのが難しいと言われている ( 吸収不良症候群 ) あるいは腸の一部を切除した アスピリンによるぜんそくがある 歯科手術または抜歯を予定している 妊娠中または妊娠を予定している ( この薬は胎児に害を及ぼすおそれがあります 妊娠中の場合は この薬を使用しないでください ) 授乳中または授乳を予定している ( この薬が母乳に入って 乳児に害を及ぼす可能性があるかどうかは わかっていません ) 処方薬 大衆薬 ビタミン剤 ハーブサプリメントも含めて 服用している薬をすべて担当医に知らせてください 薬の中には この薬の作用に影響を及ぼすおそれがあるものもあります 特に以下の薬を使用している場合は医師に伝えてください 抗生物質 ( アミノグリコシド系 と呼ばれる抗生物質は この薬が血液中のカルシウムを長期間減らす作用を強めるおそれがあります ) 利尿剤 非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) 不確かな場合は これらの薬のリストを医師または薬剤師からもらってください 現在使用している薬を知っておきましょう 使用中の薬のリストを作り 新しい薬剤を処方されるたびに医師と薬剤師に見せてください この薬の使い方は? 担当医がこの薬の使用回数を決めて教えてくれます この薬は血管 ( 静脈内 ) の中へ点滴します 点滴には 15 分以上かけます この薬の点滴を受ける前数時間以内に コップ 2 杯以上の水分 ( 水など ) を医師の指示に従って摂ってください この薬の点滴を受ける前に食事をしても構いません この薬の点滴を受け忘れた場合は 担当医または医療従事者に連絡して 次の点滴予定日を決めてください この薬の副作用は? この薬は重篤な副作用を生じる可能性があります この薬について最も重要な情報は何ですか? の項を参照してください この薬でよくみられる副作用は以下のとおりです 発熱 骨の痛み 関節痛 筋肉痛 腕や脚の痛み 頭痛 インフルエンザに似た症状 ( 発熱 悪寒 骨の痛み 関節痛 筋肉痛 疲労感 )

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 42 吐き気 おう吐 下痢この薬の点滴で起こるおそれがある副作用を少しでも減らすために あなた自身ができることを 医師と相談してください 顔 くちびる 舌 ノドのはれや じんましんなどのアレルギー症状が出る場合があります 気になる副作用やすぐに治らない副作用がある場合は 担当医に知らせてください 上に書いた副作用が全部ではありません 他の副作用が起こる可能性もあります 詳しいことは 医師または薬剤師におたずねください 副作用に関して医学的なアドバイスが必要な場合は 担当医にご相談ください あなたが米国食品医薬品局 (FDA) に副作用を直接報告することもできます ( フリーダイヤル :1-800-FDA-1088) この薬の安全かつ有効な使用に関する一般情報医薬品は 患者向け医薬品ガイド に書かれている以外の目的で処方されることがあります 本書には この薬に関して最も重要な情報がまとめられています さらに詳しい情報が必要な場合は 担当医におたずねください 医療従事者向けの情報を担当医や薬剤師からもらうこともできます 詳しい情報については この薬のホームページ (http://www.pharma.us.novartisreclast.com) をご覧になるか お電話でお問い合わせください ( 電話番号 :1-888-669-6682) この薬の成分は? 有効成分 : ゾレドロン酸水和物添加物 : マンニトール クエン酸ナトリウム 発売元 : ノバルティスファーマ株式会社 East Hanover, New Jersey 07936 U.S.A. 本書は米国食品医薬品局の承認を受けています Novartis T2015-31/T2015-32 2015 年 1 月 / 2015 年 1 月

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 43 米国添付文書の原文 HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use RECLAST safely and effectively. See full prescribing information for RECLAST. Reclast (zoledronic acid) Injection Initial U.S. Approval: 2001 -------------------------------INDICATIONS AND USAGE---------------------------- Reclast is a bisphosphonate indicated for: Treatment and prevention of postmenopausal osteoporosis (1.1, 1.2) Treatment to increase bone mass in men with osteoporosis (1.3) Treatment and prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis (1.4) Treatment of Paget s disease of bone in men and women (1.5) Limitations of Use Optimal duration of use has not been determined. For patients at low-risk for fracture, consider drug discontinuation after 3 to 5 years of use (1.6) ----------------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION--------------------- Infusion given intravenously over no less than 15 minutes: Treatment of postmenopausal osteoporosis (2.2); treatment to increase bone mass in men with osteoporosis (2.4): treatment and prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis (2.5): 5 mg once a year Prevention of postmenopausal osteoporosis: 5 mg once every 2 years (2.3) Treatment of Paget s disease of bone: a single 5 mg infusion. Patients should receive 1500 mg elemental calcium and 800 international units vitamin D daily (2.6) --------------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS--------------------- 5 mg in a 100 ml ready-to-infuse solution (3) ------------------------------------CONTRAINDICATIONS---------------------------- Hypocalcemia (4) Patients with creatinine clearance less than 35 ml/min and in those with evidence of acute renal impairment (4, 5.3) Hypersensitivity to any component of Reclast (4, 6.2) ---------------------------WARNINGS AND RECAUTIONS------------------------ Products Containing Same Active Ingredient: Patients receiving Zometa should not receive Reclast (5.1) FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women 1.2 Prevention of Osteoporosis in Postmenopausal Women 1.3 Osteoporosis in Men 1.4 Glucocorticoid-Induced Osteoporosis 1.5 Paget's Disease of Bone 1.6 Important Limitations of Use 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Important Administration Instructions 2.2 Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women 2.3 Prevention of Osteoporosis in Postmenopausal Women 2.4 Osteoporosis in Men 2.5 Treatment and Prevention of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis 2.6 Treatment of Paget s Disease of Bone 2.7 Laboratory Testing and Oral Examination Prior to Administration 2.8 Calcium and Vitamin D Supplementation 2.9 Method of Administration 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Drug Products with Same Active Ingredient 5.2 Hypocalcemia and Mineral Metabolism 5.3 Renal Impairment 5.4 Osteonecrosis of the Jaw 5.5 Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures 5.6 Pregnancy 5.7 Musculoskeletal Pain 5.8 Patients with Asthma 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Studies Experience 6.2 Post-Marketing Experience 7 DRUG INTERACTIONS Hypocalcemia may worsen during treatment. Patients must be adequately supplemented with calcium and vitamin D (5.2) Renal Impairment: A single dose should not exceed 5 mg and the duration of infusion should be no less than 15 minutes. Renal toxicity may be greater in patients with underlying renal impairment or with other risk factors, including advanced age or dehydration. Monitor creatinine clearance before each dose (2.7, 5.3) Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) has been reported. All patients should have a routine oral exam by the prescriber prior to treatment (5.4) Atypical Femur Fractures have been reported. Patients with thigh or groin pain should be evaluated to rule out a femoral fracture (5.5) Pregnancy: Reclast can cause fetal harm. Women of childbearing potential should be advised (5.6, 8.1) Severe Bone, Joint, and Muscle Pain may occur. Withhold future doses of Reclast if severe symptoms occur (5.7) -----------------------------------ADVERSE EACTIONS----------------------------- The most common adverse reactions (greater than 10%) were pyrexia, myalgia, headache, arthralgia, pain in extremity (6.1). Other important adverse reactions were flu-like illness, nausea, vomiting, diarrhea (6.2), and eye inflammation (6.1). To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Novartis Pharmaceuticals Corporation at 1-888-669-6682 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch. ------------------------------------DRUG NTERACTIONS---------------------------- Aminoglycosides: May lower serum calcium for prolonged periods (7.1) Loop diuretics: May increase risk of hypocalcemia (7.2) Nephrotoxic drugs: Use with caution (7.3) Drugs primarily excreted by the kidney: Exposure may be increased with renal impairment. Monitor serum creatinine in patients at risk (7.4) ----------------------------USE IN SPECIFIC OPULATIONS---------------------- Nursing Mothers: Reclast should not be given to nursing women (8.3) Pediatric Use: Not indicated for use in pediatric patients (8.4) Geriatric Use: Special care to monitor renal function (8.5) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and Medication Guide Revised: 4/2016 7.1 Aminoglycosides 7.2 Loop Diuretics 7.3 Nephrotoxic Drugs 7.4 Drugs Primarily Excreted by the Kidney 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Renal Impairment 8.7 Hepatic Impairment 10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 13.2 Animal Pharmacology 13.3 Reproductive and Developmental Toxicology 14 CLINICAL STUDIES 14.1 Treatment of Postmenopausal Osteoporosis 14.2 Prevention of Postmenopausal Osteoporosis 14.3 Osteoporosis in Men 14.4 Treatment and Prevention of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis 14.5 Treatment of Paget s Disease of Bone 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION * Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 44 FULL PRESCRIBING INFORMATION 1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women Reclast is indicated for treatment of osteoporosis in postmenopausal women. In postmenopausal women with osteoporosis, diagnosed by bone mineral density (BMD) or prevalent vertebral fracture, Reclast reduces the incidence of fractures (hip, vertebral and non-vertebral osteoporosis-related fractures). In patients at high risk of fracture, defined as a recent low-trauma hip fracture, Reclast reduces the incidence of new clinical fractures [see Clinical Studies (14.1)]. 1.2 Prevention of Osteoporosis in Postmenopausal Women Reclast is indicated for prevention of osteoporosis in postmenopausal women [see Clinical Studies (14.2)]. 1.3 Osteoporosis in Men Reclast is indicated for treatment to increase bone mass in men with osteoporosis [see Clinical Studies (14.3)]. 1.4 Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Reclast is indicated for the treatment and prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis in men and women who are either initiating or continuing systemic glucocorticoids in a daily dosage equivalent to 7.5 mg or greater of prednisone and who are expected to remain on glucocorticoids for at least 12 months [see Clinical Studies (14.4)]. 1.5 Paget's Disease of Bone Reclast is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. Treatment is indicated in patients with Paget s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease [see Clinical Studies (14.5)]. 1.6 Important Limitations of Use The safety and effectiveness of Reclast for the treatment of osteoporosis is based on clinical data of three years duration. The optimal duration of use has not been determined. All patients on bisphosphonate therapy should have the need for continued therapy re-evaluated on a periodic basis. Patients at low-risk for fracture should be considered for drug discontinuation after 3 to 5 years of use. Patients who discontinue therapy should have their risk for fracture re-evaluated periodically. 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Important Administration Instructions Reclast injection must be administered as an intravenous infusion over no less than 15 minutes. Patients must be appropriately hydrated prior to administration of Reclast [see Warnings and Precautions (5.3)]. Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit. Intravenous infusion should be followed by a 10 ml normal saline flush of the intravenous line. Administration of acetaminophen following Reclast administration may reduce the incidence of acute-phase reaction symptoms. 2.2 Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 45 The recommended regimen is a 5 mg infusion once a year given intravenously over no less than 15 minutes. 2.3 Prevention of Osteoporosis in Postmenopausal Women The recommended regimen is a 5 mg infusion given once every 2 years intravenously over no less than 15 minutes. 2.4 Osteoporosis in Men The recommended regimen is a 5 mg infusion once a year given intravenously over no less than 15 minutes. 2.5 Treatment and Prevention of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis The recommended regimen is a 5 mg infusion once a year given intravenously over no less than 15 minutes. 2.6 Treatment of Paget s Disease of Bone The recommended dose is a 5 mg infusion. The infusion time must not be less than 15 minutes given over a constant infusion rate. Re-treatment of Paget s Disease After a single treatment with Reclast in Paget s disease an extended remission period is observed. Specific re-treatment data are not available. However, re-treatment with Reclast may be considered in patients who have relapsed, based on increases in serum alkaline phosphatase, or in those patients who failed to achieve normalization of their serum alkaline phosphatase, or in those patients with symptoms, as dictated by medical practice. 2.7 Laboratory Testing and Oral Examination Prior to Administration Prior to administration of each dose of Reclast, obtain a serum creatinine and creatinine clearance should be calculated based on actual body weight using Cockcroft-Gault formula before each Reclast dose. Reclast is contraindicated in patients with creatinine clearance less than 35 ml/min and in those with evidence of acute renal impairment. A 5 mg dose of Reclast administered intravenously is recommended for patients with creatinine clearance greater than or equal to 35 ml/min. There are no safety or efficacy data to support the adjustment of the Reclast dose based on baseline renal function. Therefore, no dose adjustment is required in patients with CrCl greater than or equal to 35 ml/min [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.3)]. A routine oral examination should be performed by the prescriber prior to initiation of Reclast treatment [see Warnings and Precautions (5.4)]. 2.8 Calcium and Vitamin D Supplementation Instruct patients being treated for Paget s disease of bone on the importance of calcium and vitamin D supplementation in maintaining serum calcium levels, and on the symptoms of hypocalcemia. All patients should take 1500 mg elemental calcium daily in divided doses (750 mg two times a day, or 500 mg three times a day) and 800 international units vitamin D daily, particularly in the 2 weeks following Reclast administration [see Warnings and Precautions (5.2)]. Instruct patients being treated for osteoporosis to take supplemental calcium and vitamin D if their dietary intake is inadequate. An average of at least 1200 mg calcium and 800-1000 international units vitamin D daily is recommended. 2.9 Method of Administration

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 46 The Reclast infusion time must not be less than 15 minutes given over a constant infusion rate. The i.v. infusion should be followed by a 10 ml normal saline flush of the intravenous line. Reclast solution for infusion must not be allowed to come in contact with any calcium or other divalent cation-containing solutions, and should be administered as a single intravenous solution through a separate vented infusion line. If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration. After opening, the solution is stable for 24 hours at 2 C 8 C (36 F - 46 F) [see How Supplied/Storage and Handling (16)]. 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 5 mg in a 100 ml ready to infuse solution. 4 CONTRAINDICATIONS Reclast is contraindicated in patients with the following conditions: Hypocalcemia [see Warnings and Precautions (5.2)] Creatinine clearance less than 35 ml/min and in those with evidence of acute renal impairment due to an increased risk of renal failure [see Warnings and Precautions (5.3)]. Known hypersensitivity to zoledronic acid or any components of Reclast. Hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, and anaphylactic reaction/shock have been reported [see Post-Marketing Experience (6.2)]. 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Drug Products with Same Active Ingredient Reclast contains the same active ingredient found in Zometa, used for oncology indications, and a patient being treated with Zometa should not be treated with Reclast. 5.2 Hypocalcemia and Mineral Metabolism Pre-existing hypocalcemia and disturbances of mineral metabolism (e.g., hypoparathyroidism, thyroid surgery, parathyroid surgery; malabsorption syndromes, excision of small intestine) must be effectively treated before initiating therapy with Reclast. Clinical monitoring of calcium and mineral levels (phosphorus and magnesium) is highly recommended for these patients [see Contraindications (4)]. Hypocalcemia following Reclast administration is a significant risk in Paget s disease. All patients should be instructed about the symptoms of hypocalcemia and the importance of calcium and vitamin D supplementation in maintaining serum calcium levels [see Dosage and Administration (2.8), Adverse Reactions (6.1), Information for Patients (17)]. All osteoporosis patients should be instructed on the importance of calcium and vitamin D supplementation in maintaining serum calcium levels [see Dosage and Administration (2.8), Adverse Reactions (6.1), Information for Patients (17)]. 5.3 Renal Impairment A single dose of Reclast should not exceed 5 mg and the duration of infusion should be no less than 15 minutes [see Dosage and Administration (2)]. Reclast is contraindicated in patients with creatinine clearance less than 35 ml/min and in those with evidence of acute renal impairment [see Contraindications (4)]. If history or physical signs suggest

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 47 dehydration, Reclast therapy should be withheld until normovolemic status has been achieved [see Post-Marketing Experience (6.2)]. Reclast should be used with caution in patients with chronic renal impairment. Acute renal impairment, including renal failure, has been observed following the administration of zoledronic acid, especially in patients with pre-existing renal compromise, advanced age, concomitant nephrotoxic medications, concomitant diuretic therapy, or severe dehydration occurring before or after Reclast administration. Acute renal failure (ARF) has been observed in patients after a single administration. Rare reports of hospitalization and/or dialysis or fatal outcome occurred in patients with underlying moderate to severe renal impairment or with any of the risk factors described in this section [see Post-Marketing Experience (6.2)]. Renal impairment may lead to increased exposure of concomitant medications and/or their metabolites that are primarily renally excreted [see Drug Interactions (7.4)]. Creatinine clearance should be calculated based on actual body weight using Cockcroft-Gault formula before each Reclast dose. Transient increase in serum creatinine may be greater in patients with impaired renal function; interim monitoring of creatinine clearance should be performed in at-risk patients. Elderly patients and those receiving diuretic therapy are at increased risk of acute renal failure. These patients should have their fluid status assessed and be appropriately hydrated prior to administration of Reclast. Reclast should be used with caution with other nephrotoxic drugs [see Drug Interactions (7.3)]. Consider monitoring creatinine clearance in patients at-risk for ARF who are taking concomitant medications that are primarily excreted by the kidney [see Drug Interactions (7.4)]. 5.4 Osteonecrosis of the Jaw Osteonecrosis of the jaw (ONJ) has been reported in patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid. Most cases have been in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates undergoing dental procedures. Some cases have occurred in patients with postmenopausal osteoporosis treated with either oral or intravenous bisphosphonates. A routine oral examination should be performed by the prescriber prior to initiation of bisphosphonate treatment. A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with a history of concomitant risk factors (e.g., cancer, chemotherapy, angiogenesis inhibitors, radiotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene, pre-existing dental disease or infection, anemia, coagulopathy). The risk of ONJ may increase with duration of exposure to bisphosphonates. Concomitant administration of drugs associated with ONJ may increase the risk of developing ONJ. While on treatment, patients with concomitant risk factors should avoid invasive dental procedures if possible. For patients who develop ONJ while on bisphosphonate therapy, dental surgery may exacerbate the condition. For patients requiring dental procedures, there are no data available to suggest whether discontinuation of bisphosphonate treatment reduces the risk of ONJ. The clinical judgment of the treating physician should guide the management plan of each patient based on individual benefit/risk assessment [see Adverse Reactions (6.1)]. 5.5 Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures Atypical, low-energy, or low trauma fractures of the femoral shaft have been reported in bisphosphonate-treated patients. These fractures can occur anywhere in the femoral shaft from just below the lesser trochanter to above the supracondylar flare and are transverse or short oblique in orientation

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 48 without evidence of comminution. Causality has not been established as these fractures also occur in osteoporotic patients who have not been treated with bisphosphonates. Atypical femur fractures most commonly occur with minimal or no trauma to the affected area. They may be bilateral and many patients report prodromal pain in the affected area, usually presenting as dull, aching thigh pain, weeks to months before a complete fracture occurs. A number of reports note that patients were also receiving treatment with glucocorticoids (e.g., prednisone) at the time of fracture. Any patient with a history of bisphosphonate exposure who presents with thigh or groin pain should be suspected of having an atypical fracture and should be evaluated to rule out an incomplete femur fracture. Patients presenting with an atypical femur fracture should also be assessed for symptoms and signs of fracture in the contralateral limb. Interruption of bisphosphonate therapy should be considered, pending a risk/benefit assessment, on an individual basis. 5.6 Pregnancy RECLAST SHOULD NOT BE USED DURING PREGNANCY. Reclast may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential harm to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while on Reclast therapy [see Use in Specific Populations (8.1)]. 5.7 Musculoskeletal Pain In post-marketing experience, severe and occasionally incapacitating bone, joint, and/or muscle pain have been infrequently reported in patients taking bisphosphonates, including Reclast. The time to onset of symptoms varied from one day to several months after starting the drug. Consider withholding future Reclast treatment if severe symptoms develop. Most patients had relief of symptoms after stopping. A subset had recurrence of symptoms when rechallenged with the same drug or another bisphosphonate [see Adverse Reactions (6.2)]. 5.8 Patients with Asthma While not observed in clinical trials with Reclast, there have been reports of bronchoconstriction in aspirin-sensitive patients receiving bisphosphonates. Use Reclast with caution in aspirin-sensitive patients. 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Studies Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women The safety of Reclast in the treatment of postmenopausal osteoporosis was assessed in Study 1, a large, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of 7736 postmenopausal women aged 65-89 years with osteoporosis, diagnosed by bone mineral density or the presence of a prevalent vertebral fracture. The duration of the trial was three years with 3862 patients exposed to Reclast and 3852 patients exposed to placebo administered once annually as a single 5 mg dose in 100 ml solution infused over at least 15 minutes, for a total of three doses. All women received 1000 to 1500 mg of elemental calcium plus 400 to 1200 international units of vitamin D supplementation per day. The incidence of all-cause mortality was similar between groups: 3.4% in the Reclast group and 2.9% in the placebo group. The incidence of serious adverse events was 29.2% in the Reclast group and 30.1% in

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 49 the placebo group. The percentage of patients who withdrew from the study due to adverse events was 5.4% and 4.8% for the Reclast and placebo groups, respectively. The safety of Reclast in the treatment of osteoporosis patients with a recent (within 90 days) low-trauma hip fracture was assessed in Study 2, a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational endpoint-driven study of 2127 men and women aged 50-95 years; 1065 patients were randomized to Reclast and 1062 patients were randomized to placebo. Reclast was administered once annually as a single 5 mg dose in 100 ml solution infused over at least 15 minutes. The study continued until at least 211 patients had a confirmed clinical fracture in the study population who were followed for an average of approximately 2 years on study drug. Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 international units orally or IM) was given to patients and they were started on 1000 to 1500 mg of elemental calcium plus 800 to 1200 international units of vitamin D supplementation per day for at least 14 days prior to the study drug infusions. The incidence of all-cause mortality was 9.6% in the Reclast group and 13.3% in the placebo group. The incidence of serious adverse events was 38.3% in the Reclast group and 41.3% in the placebo group. The percentage of patients who withdrew from the study due to adverse events was 5.3% and 4.7% for the Reclast and placebo groups, respectively. Adverse reactions reported in at least 2% of patients with osteoporosis and more frequently in the Reclast-treated patients than placebo-treated patients in either osteoporosis trial are shown below in Table 1. Table 1. Adverse Reactions Occurring in greater than or equal to 2.0% of Patients with Osteoporosis and More Frequently than in Placebo- Treated Patients Study 1 Study 2 5 mg IV 5 mg IV Reclast Placebo Reclast Placebo once per year once per year once per year once per year System Organ Class % (N=3862) % (N=3852) % (N=1054) % (N=1057) Blood and the Lymphatic System Disorders Anemia 4.4 3.6 5.3 5.2 Metabolism and Nutrition Disorders Dehydration 0.6 0.6 2.5 2.3 Anorexia 2.0 1.1 1.0 1.0 Nervous System Disorders Headache 12.4 8.1 3.9 2.5 Dizziness 7.6 6.7 2.0 4.0 Ear and Labyrinth Disorders Vertigo 4.3 4.0 1.3 1.7 Cardiac Disorders Atrial Fibrillation 2.4 1.9 2.8 2.6 Vascular Disorders Hypertension 12.7 12.4 6.8 5.4 Gastrointestinal Disorders Nausea 8.5 5.2 4.5 4.5 Diarrhea 6.0 5.6 5.2 4.7 Vomiting 4.6 3.2 3.4 3.4 Abdominal Pain Upper 4.6 3.1 0.9 1.5 Dyspepsia 4.3 4.0 1.7 1.6 Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders Arthralgia 23.8 20.4 17.9 18.3 Myalgia 11.7 3.7 4.9 2.7 Pain in Extremity 11.3 9.9 5.9 4.8 Shoulder Pain 6.9 5.6 0.0 0.0 Bone Pain 5.8 2.3 3.2 1.0 Neck Pain 4.4 3.8 1.4 1.1

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 50 Muscle Spasms 3.7 3.4 1.5 1.7 Osteoarthritis 9.1 9.7 5.7 4.5 Musculoskeletal Pain 0.4 0.3 3.1 1.2 General Disorders and Administrative Site Conditions Pyrexia 17.9 4.6 8.7 3.1 Influenza-like Illness 8.8 2.7 0.8 0.4 Fatigue 5.4 3.5 2.1 1.2 Chills 5.4 1.0 1.5 0.5 Asthenia 5.3 2.9 3.2 3.0 Peripheral Edema 4.6 4.2 5.5 5.3 Pain 3.3 1.3 1.5 0.5 Malaise 2.0 1.0 1.1 0.5 Hyperthermia 0.3 <0.1 2.3 0.3 Chest Pain 1.3 1.1 2.4 1.8 Investigations Creatinine Renal Clearance Decreased 2.0 2.4 2.1 1.7 Renal Impairment Treatment with intravenous bisphosphonates, including zoledronic acid, has been associated with renal impairment manifested as deterioration in renal function (i.e., increased serum creatinine) and in rare cases, acute renal failure. In the clinical trial for postmenopausal osteoporosis, patients with baseline creatinine clearance less than 30 ml/min (based on actual body weight), urine dipstick greater than or equal to 2+ protein or increase in serum creatinine of greater than 0.5 mg/dl during the screening visits were excluded. The change in creatinine clearance (measured annually prior to dosing) and the incidence of renal failure and impairment was comparable for both the Reclast and placebo treatment groups over 3 years, including patients with creatinine clearance between 30-60 ml/min at baseline. Overall, there was a transient increase in serum creatinine observed within 10 days of dosing in 1.8% of Reclast-treated patients versus 0.8% of placebo-treated patients which resolved without specific therapy [see Warnings and Precautions (5.3)]. Acute Phase Reaction The signs and symptoms of acute phase reaction occurred in Study 1 following Reclast infusion including fever (18%), myalgia (9%), flu-like symptoms (8%), headache (7%), and arthralgia (7%). The majority of these symptoms occurred within the first 3 days following the dose of Reclast and usually resolved within 3 days of onset but resolution could take up to 7-14 days. In Study 2, patients without a contraindication to acetaminophen were provided with a standard oral dose at the time of the IV infusion and instructed to use additional acetaminophen at home for the next 72 hours as needed. Reclast was associated with fewer signs and symptoms of a transient acute phase reaction in this trial: fever (7%) and arthralgia (3%). The incidence of these symptoms decreased with subsequent doses of Reclast. Laboratory Findings In Study 1, in women with postmenopausal osteoporosis, approximately 0.2% of patients had notable declines of serum calcium levels (less than 7.5 mg/dl) following Reclast administration. No symptomatic cases of hypocalcemia were observed. In Study 2, following pre-treatment with vitamin D, no patients had treatment emergent serum calcium levels below 7.5 mg/dl. Injection Site Reactions In the osteoporosis trials, local reactions at the infusion site such as itching, redness and/or pain have been reported in 0% to 0.7% of patients following the administration of Reclast and 0% to 0.5% of patients following administration of placebo.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 51 Osteonecrosis of the Jaw In the postmenopausal osteoporosis trial, Study 1, in 7736 patients, after initiation of therapy, symptoms consistent with ONJ occurred in one patient treated with placebo and one patient treated with Reclast. Both cases resolved after appropriate treatment [see Warnings and Precautions (5.4)]. No reports of osteonecrosis of the jaw were reported in either treatment group in Study 2. Atrial Fibrillation In the postmenopausal osteoporosis trial, Study 1, adjudicated serious adverse events of atrial fibrillation in the zoledronic acid treatment group occurred in 1.3% of patients (50 out of 3862) compared to 0.4% (17 out of 3852) in the placebo group. The overall incidence of all atrial fibrillation adverse events in the zoledronic acid treatment group was reported in 2.5% of patients (96 out of 3862) in the Reclast group vs. 1.9% of patients (75 out of 3852) in the placebo group. Over 90% of these events in both treatment groups occurred more than a month after the infusion. In an ECG sub-study, ECG measurements were performed on a subset of 559 patients before and 9 to 11 days after treatment. There was no difference in the incidence of atrial fibrillation between treatment groups suggesting these events were not related to the acute infusions. In Study 2, adjudicated serious adverse events of atrial fibrillation in the zoledronic acid treatment group occurred in 1.0% of patients (11 out of 1054) compared to 1.2% (13 out of 1057) in the placebo group demonstrating no difference between treatment groups. Ocular Adverse Events Cases of iritis/uveitis/episcleritis/conjunctivitis have been reported in patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid. In the osteoporosis trials, 1 (less than 0.1%) to 9 (0.2%) patients treated with Reclast and 0 (0%) to 1 (less than 0.1%) patient treated with placebo developed iritis/uveitis/episcleritis. Prevention of Osteoporosis in Postmenopausal Women The safety of Reclast in postmenopausal women with osteopenia (low bone mass) was assessed in a 2-year randomized, multi-center, double-blind, placebo-controlled study of 581 postmenopausal women aged greater than or equal to 45 years. Patients were randomized to one of three treatment groups: (1) Reclast given at randomization and Month 12 (n=198); (2) Reclast given at randomization and placebo at Month 12 (n=181); and (3) placebo given at randomization and Month 12 (n=202). Reclast was administered as a single 5 mg dose in 100 ml solution infused over at least 15 minutes. All women received 500 to 1200 mg elemental calcium plus 400 to 800 international units vitamin D supplementation per day. The incidence of serious adverse events was similar for subjects given (1) Reclast at randomization and at Month 12 (10.6%), (2) Reclast at randomization and placebo given at Month 12 (9.4%), and (3) placebo at randomization and at Month 12 (11.4%). The percentages of patients who withdrew from the study due to adverse events were 7.1%, 7.2%, and 3.0% in the two Reclast groups and placebo group, respectively. Adverse reactions reported in at least 2% of patients with osteopenia and more frequently in the Reclast-treated patients than placebo-treated patients are shown in Table 2.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 52 Table 2. Adverse Reactions Occurring in greater than or equal to 2% of Patients with Osteopenia and More Frequently than in Placebo- Treated Patients System Organ Class 5 mg IV Reclast Once Per Year % (n=198) 5 mg IV Reclast Once % (n=181) Placebo once per year % (n=202) Metabolism and nutrition disorders Anorexia 2.0 0.6 0.0 Nervous system disorders Headache 14.6 20.4 11.4 Dizziness 7.6 6.1 3.5 Hypoesthesia 5.6 2.2 2.0 Ear and labyrinth disorders Vertigo 2.0 1.7 1.0 Vascular disorders Hypertension 5.1 8.3 6.9 Gastrointestinal disorders Nausea 17.7 11.6 7.9 Diarrhea 8.1 6.6 7.9 Vomiting 7.6 5.0 4.5 Dyspepsia 7.1 6.6 5.0 Abdominal pain* 8.6 6.6 7.9 Constipation 6.6 7.2 6.9 Abdominal discomfort 2.0 1.1 0.5 Abdominal distension 2.0 0.6 0.0 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 3.0 2.2 2.5 Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia 27.3 18.8 19.3 Myalgia 19.2 22.7 6.9 Back pain 18.2 16.6 11.9 Pain in extremity 11.1 16.0 9.9 Muscle spasms 5.6 2.8 5.0 Musculoskeletal pain** 8.1 7.2 7.9 Bone pain 5.1 3.3 1.0 Neck pain 5.1 6.6 5.0 Arthritis 4.0 2.2 1.5 Joint stiffness 3.5 1.1 2.0 Joint swelling 3.0 0.6 0.0 Flank pain 2.0 0.6 0.0 Pain in jaw 2.0 3.9 2.5 General disorders and administration site conditions Pain 24.2 14.9 3.5 Pyrexia 21.7 21.0 4.5 Chills 18.2 18.2 3.0 Fatigue 14.6 9.9 4.0 Asthenia 6.1 2.8 1.0 Peripheral edema 5.6 3.9 3.5 Non-cardiac chest pain 3.5 7.7 3.0 Influenza-like illness 1.5 3.3 2.0 Malaise 1.0 2.2 0.5 * Combined abdominal pain, abdominal pain upper, and abdominal pain lower as one ADR ** Combined musculoskeletal pain and musculoskeletal chest pain as one ADR Ocular Adverse Events Cases of iritis/uveitis/episcleritis/conjunctivitis have been reported in patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid. In the osteoporosis prevention trial, 4 (1.1%) patients treated with Reclast and 0 (0%) patients treated with placebo developed iritis/uveitis. Acute Phase Reaction In patients given Reclast at randomization and placebo at Month 12, Reclast was associated with signs and symptoms of an acute phase reaction: myalgia (20.4%), fever (19.3%), chills (18.2%), pain (13.8%),

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 53 headache (13.3%), fatigue (8.3%), arthralgia (6.1%), pain in extremity (3.9%), influenza-like illness (3.3%), and back pain (1.7%), which occurred within the first 3 days following the dose of Reclast. The majority of these symptoms were mild to moderate and resolved within 3 days of the event onset but resolution could take up to 7-14 days. Osteoporosis in Men The safety of Reclast in men with osteoporosis or osteoporosis secondary to hypogonadism was assessed in a two year randomized, multicenter, double-blind, active controlled group study of 302 men aged 25-86 years. One hundred fifty three (153) patients were exposed to Reclast administered once annually with a 5 mg dose in 100 ml infused over 15 minutes for up to a total of two doses, and 148 patients were exposed to a commercially-available oral weekly bisphosphonate (active control) for up to two years. All participants received 1000 mg of elemental calcium plus 800 to 1000 international units of vitamin D supplementation per day. The incidence of all-cause mortality (one in each group) and serious adverse events were similar between the Reclast and active control treatment groups. The percentage of patients experiencing at least one adverse event was comparable between the Reclast and active control groups, with the exception of a higher incidence of post-dose symptoms in the Reclast group that occurred within 3 days after infusion. The overall safety and tolerability of Reclast was similar to the active control. Adverse reactions reported in at least 2% of men with osteoporosis and more frequently in the Reclast-treated patients than the active control-treated patients and either (1) not reported in the postmenopausal osteoporosis treatment trial or (2) reported more frequently in the trial of osteoporosis in men are presented in Table 3. Therefore, Table 3 should be viewed in conjunction with Table 1. Table 3: Adverse Reactions Occurring in greater than or equal to 2% of Men with Osteoporosis and More Frequently in the Reclast-Treated Patients than the Active Control-Treated Patients and either (1) Not Reported in the Postmenopausal Osteoporosis Treatment Trial or (2) Reported More Frequently in this Trial System Organ Class 5 mg IV Reclast once per year % (N=153) Active Control once weekly % (N=148) Nervous System Disorders Headache 15.0 6.1 Lethargy 3.3 1.4 Eye Disorders Eye pain 2.0 0.0 Cardiac Disorders Atrial fibrillation 3.3 2.0 Palpitations 2.6 0.0 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders Dyspnea 6.5 4.7 Abdominal pain* 7.9 4.1 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Hyperhidrosis 2.6 2.0 Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders Myalgia 19.6 6.8 Musculoskeletal pain** 12.4 10.8 Musculoskeletal stiffness 4.6 0.0 Renal and Urinary Disorders Blood creatinine increased 2.0 0.7 General Disorders and Administrative Site Conditions Fatigue 17.6 6.1 Pain 11.8 4.1 Chills 9.8 2.7

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 54 Influenza-like illness 9.2 2.0 Malaise 7.2 0.7 Acute phase reaction 3.9 0.0 Investigations C-reactive protein increased 4.6 1.4 * Combined abdominal pain, abdominal pain upper, and abdominal pain lower as one ADR ** Combined musculoskeletal pain and musculoskeletal chest pain as one ADR Renal Impairment Creatinine clearance was measured annually prior to dosing and changes in long-term renal function over 24 months were comparable in the Reclast and active control groups [see Warnings and Precautions (5.3)]. Acute Phase Reaction Reclast was associated with signs and symptoms of an acute phase reaction: myalgia (17.1%), fever (15.7%), fatigue (12.4%), arthralgia (11.1%), pain (10.5%), chills (9.8%), headache (9.8%), influenza-like illness (8.5%), malaise (5.2%), and back pain (3.3%), which occurred within the first 3 days following the dose of Reclast. The majority of these symptoms were mild to moderate and resolved within 3 days of the event onset but resolution could take up to 7-14 days. The incidence of these symptoms decreased with subsequent doses of Reclast. Atrial Fibrillation The incidence of all atrial fibrillation adverse events in the Reclast treatment group was 3.3% (5 out of 153) compared to 2.0% (3 out of 148) in the active control group. However, there were no patients with adjudicated serious adverse events of atrial fibrillation in the Reclast treatment group. Laboratory Findings There were no patients who had treatment emergent serum calcium levels below 7.5 mg/dl. Injection Site Reactions There were 4 patients (2.6%) on Reclast vs. 2 patients (1.4%) on active control with local site reactions. Osteonecrosis of the Jaw In this trial there were no cases of osteonecrosis of the jaw [see Warnings and Precautions (5.4)]. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis The safety of Reclast in men and women in the treatment and prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis was assessed in a randomized, multicenter, double-blind, active controlled, stratified study of 833 men and women aged 18-85 years treated with greater than or equal to 7.5 mg/day oral prednisone (or equivalent). Patients were stratified according to the duration of their pre-study corticosteroid therapy: less than or equal to 3 months prior to randomization (prevention subpopulation), and greater than 3 months prior to randomization (treatment subpopulation). The duration of the trial was one year with 416 patients exposed to Reclast administered once as a single 5 mg dose in 100 ml infused over 15 minutes, and 417 patients exposed to a commercially-available oral daily bisphosphonate (active control) for one year. All participants received 1000 mg of elemental calcium plus 400 to 1000 international units of vitamin D supplementation per day. The incidence of all-cause mortality was similar between treatment groups: 0.9% in the Reclast group and 0.7% in the active control group. The incidence of serious adverse events was similar between the Reclast treatment and prevention groups, 18.4% and 18.1%, respectively, and the active control treatment and prevention groups, 19.8% and 16.0%, respectively. The percentage of subjects who withdrew from the study due to adverse events was 2.2% in the Reclast group vs. 1.4% in the active control group. The overall

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 55 safety and tolerability were similar between Reclast and active control groups with the exception of a higher incidence of post-dose symptoms in the Reclast group that occurred within 3 days after infusion. The overall safety and tolerability profile of Reclast in glucocorticoid-induced osteoporosis was similar to the adverse events reported in the Reclast postmenopausal osteoporosis clinical trial. Adverse reactions reported in at least 2% of patients that were either not reported in the postmenopausal osteoporosis treatment trial or reported more frequently in the treatment and prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis trial included the following: abdominal pain (Reclast 7.5%; active control 5.0%), and musculoskeletal pain (Reclast 3.1%; active control 1.7%). Other musculoskeletal events included back pain (Reclast 4.3%, active control 6.2%), bone pain (Reclast 3.1%, active control 2.2%), and pain in the extremity (Reclast 3.1%, active control 1.2%). In addition, the following adverse events occurred more frequently than in the postmenopausal osteoporosis trial: nausea (Reclast 9.6%; active control 8.4%), and dyspepsia (Reclast 5.5%; active control 4.3%). Renal Impairment Renal function measured prior to dosing and at the end of the 12 month study was comparable in the Reclast and active control groups [see Warnings and Precautions (5.3)]. Acute Phase Reaction Reclast was associated with signs and symptoms of a transient acute phase reaction that was similar to that seen in the Reclast postmenopausal osteoporosis clinical trial. Atrial Fibrillation The incidence of atrial fibrillation adverse events was 0.7% (3 of 416) in the Reclast group compared to no adverse events in the active control group. All subjects had a prior history of atrial fibrillation and no cases were adjudicated as serious adverse events. One patient had atrial flutter in the active control group. Laboratory Findings There were no patients who had treatment emergent serum calcium levels below 7.5 mg/dl. Injection Site Reactions There were no local reactions at the infusion site. Osteonecrosis of the Jaw In this trial there were no cases of osteonecrosis of the jaw [see Warnings and Precautions (5.4)]. Paget s Disease of Bone In the Paget s disease trials, two 6-month, double-blind, comparative, multinational studies of 349 men and women aged greater than 30 years with moderate to severe disease and with confirmed Paget s disease of bone, 177 patients were exposed to Reclast and 172 patients exposed to risedronate. Reclast was administered once as a single 5 mg dose in 100 ml solution infused over at least 15 minutes. Risedronate was given as an oral daily dose of 30 mg for 2 months. The incidence of serious adverse events was 5.1% in the Reclast group and 6.4% in the risedronate group. The percentage of patients who withdrew from the study due to adverse events was 1.7% and 1.2% for the Reclast and risedronate groups, respectively. Adverse reactions occurring in at least 2% of the Paget s patients receiving Reclast (single 5 mg intravenous infusion) or risedronate (30 mg oral daily dose for 2 months) over a 6-month study period are listed by system organ class in Table 4.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 56 Table 4. Adverse Reactions Reported in at Least 2% of Paget s Patients Receiving Reclast (Single 5 mg intravenous Infusion) or Risedronate (Oral 30 mg Daily for 2 Months) Over a 6-Month Follow-Up Period System Organ Class 5 mg IV Reclast % (N = 177) 30 mg/day x 2 Months risedronate % (N = 172) Infections and Infestations Influenza 7 5 Metabolism and Nutrition Disorders Hypocalcemia 3 1 Anorexia 2 2 Nervous System Disorders Headache 11 10 Dizziness 9 4 Lethargy 5 1 Paresthesia 2 0 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders Dyspnea 5 1 Gastrointestinal Disorders Nausea 9 6 Diarrhea 6 6 Constipation 6 5 Dyspepsia 5 4 Abdominal Distension 2 1 Abdominal Pain 2 2 Vomiting 2 2 Abdominal Pain Upper 1 2 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash 3 2 Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders Arthralgia 9 11 Bone Pain 9 5 Myalgia 7 4 Back Pain 4 7 Musculoskeletal Stiffness 2 1 General Disorders and Administrative Site Conditions Influenza-like Illness 11 6 Pyrexia 9 2 Fatigue 8 4 Rigors 8 1 Pain 5 4 Peripheral Edema 3 1 Asthenia 2 1 Laboratory Findings In the Paget s disease trials, early, transient decreases in serum calcium and phosphate levels were observed. Approximately 21% of patients had serum calcium levels less than 8.4 mg/dl 9-11 days following Reclast administration. Renal Impairment In clinical trials in Paget s disease there were no cases of renal deterioration following a single 5 mg 15-minute infusion [see Warnings and Precautions (5.3)]. Acute Phase Reaction The signs and symptoms of acute phase reaction (influenza-like illness, pyrexia, myalgia, arthralgia, and bone pain) were reported in 25% of patients in the Reclast-treated group compared to 8% in the risedronate-treated group. Symptoms usually occur within the first 3 days following Reclast administration. The majority of these symptoms resolved within 4 days of onset. Osteonecrosis of the Jaw

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 57 Osteonecrosis of the jaw has been reported with zoledronic acid [see Warnings and Precautions (5.4)]. 6.2 Post-Marketing Experience Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. The following adverse reactions have been identified during post approval use of Reclast: Acute Phase Reactions Fever, headache, flu-like symptoms, nausea, vomiting, diarrhea, arthralgia, and myalgia. Symptoms may be significant and lead to dehydration. Acute Renal Failure Acute renal failure requiring hospitalization and/or dialysis or with a fatal outcome have been rarely reported. Increased serum creatinine was reported in patients with 1) underlying renal disease, 2) dehydration secondary to fever, sepsis, gastrointestinal losses, or diuretic therapy, or 3) other risk factors such as advanced age, or concomitant nephrotoxic drugs in the post-infusion period. Transient rise in serum creatinine can be correctable with intravenous fluids. Allergic Reactions Allergic reactions with intravenous zoledronic acid including anaphylactic reaction/shock, urticaria, angioedema, Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and bronchoconstriction have been reported. Asthma Exacerbations Asthma exacerbations have been reported. Hypocalcemia Hypocalcemia has been reported. Osteonecrosis of the Jaw Osteonecrosis of the jaw has been reported. Osteonecrosis of other bones Cases of osteonecrosis of other bones (including femur, hip, knee, ankle, wrist and humerus) have been reported; causality has not been determined in the population treated with Reclast. Ocular Adverse Events Cases of the following events have been reported: conjunctivitis, iritis, iridocyclitis, uveitis, episcleritis, scleritis and orbital inflammation/edema. Other Hypotension in patients with underlying risk factors has been reported. 7 DRUG INTERACTIONS No in vivo drug interaction studies have been performed for Reclast. In vitro and ex vivo studies showed low affinity of zoledronic acid for the cellular components of human blood. In vitro mean zoledronic acid protein binding in human plasma ranged from 28% at 200 ng/ml to 53% at 50 ng/ml. In vivo studies showed that zoledronic acid is not metabolized, and is excreted into the urine as the intact drug. 7.1 Aminoglycosides Caution is advised when bisphosphonates, including zoledronic acid, are administered with aminoglycosides, since these agents may have an additive effect to lower serum calcium level for prolonged periods. This effect has not been reported in zoledronic acid clinical trials.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 58 7.2 Loop Diuretics Caution should also be exercised when Reclast is used in combination with loop diuretics due to an increased risk of hypocalcemia. 7.3 Nephrotoxic Drugs Caution is indicated when Reclast is used with other potentially nephrotoxic drugs such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs. 7.4 Drugs Primarily Excreted by the Kidney Renal impairment has been observed following the administration of zoledronic acid in patients with pre-existing renal compromise or other risk factors [see Warnings and Precautions (5.3)]. In patients with renal impairment, the exposure to concomitant medications that are primarily renally excreted (e.g., digoxin) may increase. Consider monitoring serum creatinine in patients at risk for renal impairment who are taking concomitant medications that are primarily excreted by the kidney. 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy Pregnancy Category D [see Warnings and Precautions (5.6)]. RECLAST SHOULD NOT BE USED DURING PREGNANCY. If the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential harm to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving Reclast. Bisphosphonates are incorporated into the bone matrix, from where they are gradually released over periods of weeks to years. The extent of bisphosphonate incorporation into adult bone, and hence, the amount available for release back into the systemic circulation, is directly related to the total dose and duration of bisphosphonate use. Although there are no data on fetal risk in humans, bisphosphonates do cause fetal harm in animals, and animal data suggest that uptake of bisphosphonates into fetal bone is greater than into maternal bone. Therefore, there is a theoretical risk of fetal harm (e.g., skeletal and other abnormalities) if a woman becomes pregnant after completing a course of bisphosphonate therapy. The impact of variables such as time between cessation of bisphosphonate therapy to conception space, the particular bisphosphonate used, and the route of administration (intravenous versus oral) on this risk has not been established. In female rats given daily subcutaneous doses of zoledronic acid beginning 15 days before mating and continuing through gestation, the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased at approximately greater than or equal to 0.3 times the anticipated human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose (based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups at greater than or equal to 0.1 times the human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose (based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality was considered related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization, resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate class effect. In pregnant rats given daily subcutaneous dose of zoledronic acid during gestation, adverse fetal effects were observed at about 2 and 4 times human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose (based on an AUC comparison). These adverse effects included increases in pre- and post-implantation losses, decreases in viable fetuses, and fetal skeletal, visceral, and external malformations.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 59 In pregnant rabbits given daily subcutaneous doses of zoledronic acid during gestation at doses less than or equal to 0.4 times the anticipated human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose (based on a mg/m 2 comparison) no adverse fetal effects were observed. Maternal mortality and abortion occurred in all treatment groups (at doses greater than or equal to 0.04 times the human 5 mg intravenous dose, based on a mg/m 2 comparison). Adverse maternal effects were associated with, and may have been caused by, drug-induced hypocalcemia [see Nonclinical Toxicology (13.3)]. 8.3 Nursing Mothers It is not known whether Reclast is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, and because Reclast binds to bone long-term, Reclast should not be administered to a nursing woman. 8.4 Pediatric Use Reclast is not indicated for use in children. The safety and effectiveness of zoledronic acid was studied in a one-year active controlled trial of 152 pediatric subjects (74 receiving zoledronic acid). The enrolled population was subjects with severe osteogenesis imperfecta, aged 1-17 years, 55% male, 84% Caucasian, with a mean lumbar spine BMD of 0.431 gm/cm 2, which is 2.7 standard deviations below the mean for age-matched controls (BMD Z-score of -2.7). At one year, increases in BMD were observed in the zoledronic acid treatment group. However, changes in BMD in individual patients with severe osteogenesis imperfecta did not necessarily correlate with the risk for fracture or the incidence or severity of chronic bone pain. The adverse events observed with zoledronic acid use in children did not raise any new safety findings beyond those previously seen in adults treated for Paget s disease of bone and treatment of osteoporosis including osteonecrosis of the jaw (ONJ) and renal impairment. However, adverse reactions seen more commonly in pediatric patients included pyrexia (61%), arthralgia (26%), hypocalcemia (22%) and headache (22%). These reactions, excluding arthralgia, occurred most frequently within three days after the first infusion and became less common with repeat dosing. No cases of ONJ or renal impairment were observed in this study. Because of long-term retention in bone, Reclast should only be used in children if the potential benefit outweighs the potential risk. Plasma zoledronic acid concentration data was obtained from 10 patients with severe osteogenesis imperfecta (4 in the age group of 3-8 years and 6 in the age group of 9-17 years) infused with 0.05 mg/kg dose over 30 minutes. Mean C max and AUC (0-last) was 167 ng/ml and 220 ng.h/ml respectively. The plasma concentration time profile of zoledronic acid in pediatric patients represent a multi-exponential decline, as observed in adult cancer patients at an approximately equivalent mg/kg dose. 8.5 Geriatric Use The combined osteoporosis trials included 4863 Reclast-treated patients who were at least 65 years of age, while 2101 patients were at least 75 years old. No overall differences in efficacy or safety were observed between patients under 75 years of age with those at least 75 years of age, except that the acute phase reactions occurred less frequently in the older patients. Of the patients receiving Reclast in the osteoporosis study in men, glucocorticoid-induced osteoporosis, and Paget s disease studies, 83, 116, and 132 patients, respectively were 65 years of age or over, while 24, 29, and 68 patients, respectively were at least 75 years of age. However, because decreased renal function occurs more commonly in the elderly, special care should be taken to monitor renal function.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 60 8.6 Renal Impairment Reclast is contraindicated in patients with creatinine clearance less than 35 ml/min and in those with evidence of acute renal impairment. There are no safety or efficacy data to support the adjustment of the Reclast dose based on baseline renal function. Therefore, no dosage adjustment is required in patients with a creatinine clearance of greater than or equal to 35 ml/min [see Warnings and Precautions (5.3), Clinical Pharmacology (12.3)]. Risk of acute renal failure may increase with underlying renal disease and dehydration secondary to fever, sepsis, gastrointestinal losses, diuretic therapy, advanced age, etc. [see Post-Marketing Experience (6.2)]. 8.7 Hepatic Impairment Reclast is not metabolized in the liver. No clinical data are available for use of Reclast in patients with hepatic impairment. 10 OVERDOSAGE Clinical experience with acute overdosage of zoledronic acid (Reclast) solution for intravenous infusion is limited. Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored. Overdosage may cause clinically significant renal impairment, hypocalcemia, hypophosphatemia, and hypomagnesemia. Clinically relevant reductions in serum levels of calcium, phosphorus, and magnesium should be corrected by intravenous administration of calcium gluconate, potassium or sodium phosphate, and magnesium sulfate, respectively. Single doses of Reclast should not exceed 5 mg and the duration of the intravenous infusion should be no less than 15 minutes [see Dosage and Administration (2)]. 11 DESCRIPTION Reclast contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. Zoledronic acid is designated chemically as (1-Hydroxy-2-imidazol-1-yl-phosphonoethyl) phosphonic acid monohydrate and its structural formula is: Zoledronic acid monohydrate is a white crystalline powder. Its molecular formula is C 5 H 10 N 2 O 7 P 2 H 2 O and a molar mass of 290.1 g/mol. Zoledronic acid monohydrate is highly soluble in 0.1N sodium hydroxide solution, sparingly soluble in water and 0.1N hydrochloric acid, and practically insoluble in organic solvents. The ph of the Reclast solution for infusion is approximately 6.0 7.0. Reclast Injection is available as a sterile solution in bottles for intravenous infusion. One bottle with 100 ml solution contains 5.330 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 5 mg zoledronic acid on an anhydrous basis. Inactive Ingredients: 4950 mg of mannitol, USP; and 30 mg of sodium citrate, USP. 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action Reclast is a bisphosphonate and acts primarily on bone. It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption. The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralized bone. Intravenously administered zoledronic acid rapidly partitions to bone and localizes preferentially at sites of

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 61 high bone turnover. The main molecular target of zoledronic acid in the osteoclast is the enzyme farnesyl pyrophosphate synthase. The relatively long duration of action of zoledronic acid is attributable to its high binding affinity to bone mineral. 12.2 Pharmacodynamics In the osteoporosis treatment trial, the effect of Reclast treatment on markers of bone resorption (serum beta-c- telopeptides [b-ctx]) and bone formation (bone specific alkaline phosphatase [BSAP], serum N-terminal propeptide of type I collagen [P1NP]) was evaluated in patients (subsets ranging from 517 to 1246 patients) at periodic intervals. Treatment with a 5 mg annual dose of Reclast reduces bone turnover markers to the pre-menopausal range with an approximate 55% reduction in b-ctx, a 29% reduction in BSAP and a 52% reduction in P1NP over 36 months. There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing. 12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetic data in patients with osteoporosis and Paget's disease of bone are not available. Distribution: Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid were given to 64 patients with cancer and bone metastases. The post-infusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end-of-infusion to less than 1% of C max 24 hours post infusion with population half-lives of t 1/2α 0.24 hour and t 1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 post infusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. The area under the plasma concentration versus time curve (AUC 0-24h ) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC 0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. In vitro and ex vivo studies showed low affinity of zoledronic acid for the cellular components of human blood. In vitro mean zoledronic acid protein binding in human plasma ranged from 28% at 200 ng/ml to 53% at 50 ng/ml. Metabolism: Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. Following an intravenous dose of 20 nci 14 C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. Excretion: In 64 patients with cancer and bone metastases on average (± SD) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0-24 hours was independent of dose. The balance of drug not recovered in urine over 0-24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. The 0-24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2.0 L/h. Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient s creatinine clearance. In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4 mg dose of

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 62 zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/ml vs. 264 ± 86 ng/ml) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng x h/ml vs. 420 ± 218 ng x h/ml). The difference between the AUC means was not statistically significant. Specific Populations Pediatrics: Reclast is not indicated for use in children [see Pediatric Use (8.4)]. Geriatrics: The pharmacokinetics of zoledronic acid was not affected by age in patients with cancer and bone metastases whose age ranged from 38 years to 84 years. Race: The pharmacokinetics of zoledronic acid was not affected by race in patients with cancer and bone metastases. Hepatic Impairment: No clinical studies were conducted to evaluate the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of zoledronic acid. Renal Impairment: The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately-impaired renal function. Compared to patients with creatinine clearance greater than 80 ml/min (N=37), patients with creatinine clearance = 50-80 ml/min (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with creatinine clearance = 30-50 ml/min (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. No dosage adjustment is required in patients with a creatinine clearance of greater than or equal to 35 ml/min. Reclast is contraindicated in patients with creatinine clearance less than 35 ml/min and in those with evidence of acute renal impairment due to an increased risk of renal failure [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.6)]. 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis: Standard lifetime carcinogenicity bioassays were conducted in mice and rats. Mice were given daily oral doses of zoledronic acid of 0.1, 0.5, or 2.0 mg/kg/day. There was an increased incidence of Harderian gland adenomas in males and females in all treatment groups (at doses greater than or equal to 0.002 times the human intravenous dose of 5 mg, based on a mg/m 2 comparison). Rats were given daily oral doses of zoledronic acid of 0.1, 0.5, or 2.0 mg/kg/day. No increased incidence of tumors was observed (at doses less than or equal to 0.1 times the human intravenous dose of 5 mg, based on a mg/m 2 comparison). Mutagenesis: Zoledronic acid was not genotoxic in the Ames bacterial mutagenicity assay, in the Chinese hamster ovary cell assay, or in the Chinese hamster gene mutation assay, with or without metabolic activation. Zoledronic acid was not genotoxic in the in vivo rat micronucleus assay. Impairment of Fertility: Female rats were given daily subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01, 0.03, or 0.1 mg/kg beginning 15 days before mating and continuing through gestation. Effects observed in the high-dose group (equivalent to human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose, based on an AUC comparison) included inhibition of ovulation and a decrease in the number of pregnant rats. Effects observed in both the mid-dose group and high-dose group (0.3 to 1 times human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose, based on an AUC comparison) included an increase in pre-implantation losses and a decrease in the number of implantations and live fetuses. 13.2 Animal Pharmacology

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 63 Bone Safety Studies: Zoledronic acid is a potent inhibitor of osteoclastic bone resorption. In the ovariectomized rat, single IV doses of zoledronic acid of 4-500 μg/kg (less than 0.1 to 3.5 times human exposure at the 5 mg intravenous dose, based on a mg/m 2 comparison) suppressed bone turnover and protected against trabecular bone loss, cortical thinning and the reduction in vertebral and femoral bone strength in a dose-dependent manner. At a dose equivalent to human exposure at the 5 mg intravenous dose, the effect persisted for 8 months, which corresponds to approximately 8 remodeling cycles or 3 years in humans. In ovariectomized rats and monkeys, weekly treatment with zoledronic acid dose-dependently suppressed bone turnover and prevented the decrease in cancellous and cortical BMD and bone strength, at yearly cumulative doses up to 3.5 times the intravenous human dose of 5 mg, based on a mg/m 2 comparison. Bone tissue was normal and there was no evidence of a mineralization defect, no accumulation of osteoid, and no woven bone. 13.3 Reproductive and Developmental Toxicology In female rats given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01, 0.03, or 0.1 mg/kg/day beginning 15 days before mating and continuing through gestation, the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased in the mid- and high-dose groups (greater than or equal to 0.3 times the anticipated human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose, based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups (greater than or equal to 0.1 times the human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose, based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality was considered related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization, resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate class effect. In pregnant rats given daily subcutaneous dose of zoledronic acid of 0.1, 0.2, or 0.4 mg/kg during gestation, adverse fetal effects were observed in the mid- and high-dose groups (about 2 and 4 times human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose, based on an AUC comparison). These adverse effects included increases in pre- and post-implantation losses, decreases in viable fetuses, and fetal skeletal, visceral, and external malformations. Fetal skeletal effects observed in the high-dose group included unossified or incompletely ossified bones, thickened, curved or shortened bones, wavy ribs, and shortened jaw. Other adverse fetal effects observed in the high-dose group included reduced lens, rudimentary cerebellum, reduction or absence of liver lobes, reduction of lung lobes, vessel dilation, cleft palate, and edema. Skeletal variations were also observed in the low-dose group (about 1.2 times the anticipated human systemic exposure, based on an AUC comparison). Signs of maternal toxicity were observed in the high-dose group and included reduced body weights and food consumption, indicating that maximal exposure levels were achieved in this study. In pregnant rabbits given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01, 0.03, or 0.1 mg/kg/day during gestation (at doses less than or equal to 0.4 times the anticipated human systemic exposure following a 5 mg intravenous dose, based on a mg/m 2 comparison) no adverse fetal effects were observed. Maternal mortality and abortion occurred in all treatment groups (at doses greater than or equal to 0.04 times the human 5 mg intravenous dose, based on a mg/m 2 comparison). Adverse maternal effects were associated with, and may have been caused by, drug-induced hypocalcemia. 14 CLINICAL STUDIES

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 64 14.1 Treatment of Postmenopausal Osteoporosis Study 1: The efficacy and safety of Reclast in the treatment of postmenopausal osteoporosis was demonstrated in Study 1, a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of 7736 women aged 65-89 years (mean age of 73) with either: a femoral neck BMD T-score less than or equal to -1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score less than or equal to -2.5 with or without evidence of an existing vertebral fracture(s). Women were stratified into two groups: Stratum I: no concomitant use of osteoporosis therapy or Stratum II: baseline concomitant use of osteoporosis therapies which included calcitonin, raloxifene, tamoxifen, and hormone replacement therapy, but excluded other bisphosphonates. Women enrolled in Stratum I (n=5661) were evaluated annually for incidence of vertebral fractures. All women (Strata I and II) were evaluated for the incidence of hip and other clinical fractures. Reclast was administered once a year for three consecutive years, as a single 5 mg dose in 100 ml solution infused over at least 15 minutes, for a total of three doses. All women received 1000 to 1500 mg of elemental calcium plus 400 to 1200 international units of vitamin D supplementation per day. The two primary efficacy variables were the incidence of morphometric vertebral fractures at 3 years and the incidence of hip fractures over a median duration of 3 years. The diagnosis of an incident vertebral fracture was based on both qualitative diagnosis by the radiologist and quantitative morphometric criterion. The morphometric criterion required the dual occurrence of 2 events: a relative height ratio or relative height reduction in a vertebral body of at least 20%, together with at least a 4 mm absolute decrease in height. Effect on Vertebral Fractures Reclast significantly decreased the incidence of new vertebral fractures at one, two, and three years as shown in Table 5. Table 5. Proportion of Patients with New Morphometric Vertebral Fractures Absolute Reduction in Fracture Incidence % (95% CI) Outcome Reclast (%) Placebo (%) At least one new vertebral fracture (0 1 year) 1.5 3.7 At least one new vertebral fracture (0 2 years) 2.2 7.7 At least one new vertebral fracture (0 3 years) 3.3 10.9 * p <0.0001 2.2 (1.4, 3.1) 5.5 (4.4, 6.6) 7.6 (6.3, 9.0) Relative Reduction in Fracture Incidence % (95% CI) 60 (43, 72)* 71 (62, 78)* 70 (62, 76)* The reductions in vertebral fractures over three years were consistent (including new/worsening and multiple vertebral fractures) and significantly greater than placebo regardless of age, geographical region, baseline body mass index, number of baseline vertebral fractures, femoral neck BMD T-score, or prior bisphosphonate usage. Effect on Hip Fracture over 3 years Reclast demonstrated a 1.1% absolute reduction and 41% relative reduction in the risk of hip fractures over a median duration of follow-up of 3 years. The hip fracture event rate was 1.4% for Reclast-treated patients compared to 2.5% for placebo-treated patients.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 65 Figure 1. Cumulative Incidence of Hip Fracture Over 3 Years The reductions in hip fractures over three years were greater for Reclast than placebo regardless of femoral neck BMD T- score. Effect on All Clinical Fractures Reclast demonstrated superiority to placebo in reducing the incidence of all clinical fractures, clinical (symptomatic) vertebral and non-vertebral fractures (excluding finger, toe, facial, and clinical thoracic and lumbar vertebral fractures). All clinical fractures were verified based on the radiographic and/or clinical evidence. A summary of results is presented in Table 6. Table 6. Between Treatment Comparisons of the Incidence of Clinical Fracture Variables Over 3 Years Outcome Reclast (N= 3875) Event Rate n (%) + Placebo (N= 3861) Event Rate n (%) + Absolute Reduction in Fracture Incidence % (95% CI) + Any clinical fracture (1) 308 (8.4) 456 (12.8) 4.4 (3.0, 5.8) Clinical vertebral fracture (2) 19 (0.5) 84 (2.6) 2.1 (1.5, 2.7) Non-vertebral fracture (3) 292 (8.0) 388 (10.7) 2.7 (1.4, 4.0) *p-value < 0.001, **p-value <0.0001 + Event rates based on Kaplan-Meier estimates at 36 months (1) Excluding finger, toe, and facial fractures (2) Includes clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures (3) Excluding finger, toe, facial, and clinical thoracic and lumbar vertebral fractures Relative Risk Reduction in Fracture Incidence % (95% CI) 33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 66 Effect on Bone Mineral Density (BMD) Reclast significantly increased BMD at the lumbar spine, total hip and femoral neck, relative to treatment with placebo at time points 12, 24, and 36 months. Treatment with Reclast resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, and 5.1% at the femoral neck, over 3 years as compared to placebo. Bone Histology Bone biopsy specimens were obtained between Months 33 and 36 from 82 postmenopausal patients with osteoporosis treated with 3 annual doses of Reclast. Of the biopsies obtained, 81 were adequate for qualitative histomorphometry assessment, 59 were adequate for partial quantitative histomorphometry assessment, and 38 were adequate for full quantitative histomorphometry assessment. Micro CT analysis was performed on 76 specimens. Qualitative, quantitative and micro CT assessments showed bone of normal architecture and quality without mineralization defects. Effect on Height In the 3-year osteoporosis study, standing height was measured annually using a stadiometer. The Reclast group revealed less height loss compared to placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, respectively [p<0.001]). Study 2: The efficacy and safety of Reclast in the treatment of patients with osteoporosis who suffered a recent low- trauma hip fracture was demonstrated in Study 2, a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational endpoint study of 2127 men and women aged 50-95 years (mean age of 74.5). Concomitant osteoporosis therapies excluding other bisphosphonates and parathyroid hormone were allowed. Reclast was administered once a year as a single 5 mg dose in 100 ml solution, infused over at least 15 minutes. The study continued until at least 211 patients had confirmed clinical fractures in the study population. Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 international units orally or IM) was given to patients and they were started on 1000 to 1500 mg of elemental calcium plus 800 to 1200 international units of vitamin D supplementation per day for at least 14 days prior to the study drug infusions. The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study. Reclast significantly reduced the incidence of any clinical fracture by 35%. There was also a 46% reduction in the risk of a clinical vertebral fracture (Table 7). Table 7. Between-Treatment Comparisons of the Incidence of Key Clinical Fracture Variables Reclast Placebo (N=1065) (N=1062) Event Rate Event Rate n (%) + n (%) + Absolute Reduction Outcome in Fracture Incidence % (95% CI) + Any clinical fracture (1) 92 (8.6) 139 (13.9) 5.3 (2.3, 8.3) Clinical vertebral fracture (2) 21 (1.7) 39 (3.8) 2.1 (0.5, 3.7) *p-value <0.05, **p-value <0.005 + Event rates based on Kaplan-Meier estimates at 24 months (1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures Relative Risk Reduction in Fracture Incidence % (95% CI) 35 (16, 50)** 46 (8, 68)*

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 67 Effect on Bone Mineral Density (BMD) Reclast significantly increased BMD relative to placebo at the hip and femoral neck at all timepoints (12, 24, and 36 months). Treatment with Reclast resulted in a 6.4% increase in BMD at the total hip and a 4.3% increase at the femoral neck over 36 months as compared to placebo. 14.2 Prevention of Postmenopausal Osteoporosis The efficacy and safety of Reclast in postmenopausal women with osteopenia (low bone mass) was assessed in a 2-year randomized, multi-center, double-blind, placebo-controlled study of 581 postmenopausal women aged greater than or equal to 45 years, who were stratified by years since menopause: Stratum I women less than 5 years from menopause (n=224); Stratum II women greater than or equal to 5 years from menopause (n=357). Patients within Stratum I and II were randomized to one of three treatment groups: (1) Reclast given at randomization and at Month 12 (n=77) in Stratum I and (n=121) in Stratum II; (2) Reclast given at randomization and placebo at Month 12 (n=70) in Stratum I and (n=111) in Stratum II; and (3) Placebo given at randomization and Month 12 (n=202). Reclast was administered as a single 5 mg dose in 100 ml solution infused over at least 15 minutes. All women received 500 to 1200 mg elemental calcium plus 400 to 800 international units vitamin D supplementation per day. The primary efficacy variable was the percent change of BMD at 24 Months relative to baseline. Effect on Bone Mineral Density (BMD) Reclast significantly increased lumbar spine BMD relative to placebo at Month 24 across both strata. Reclast given once at randomization (and placebo given at Month 12) resulted in 4.0% increase in BMD in Stratum I patients and 4.8% increase in Stratum II patients over 24 months. Placebo given at randomization and at Month 12 resulted in 2.2% decrease in BMD in Stratum I patients and 0.7% decrease in BMD in Stratum II patients over 24 months. Therefore, Reclast given once at randomization (and placebo given at Month 12) resulted in a 6.3% increase in BMD in Stratum I patients and 5.4% increase in Stratum II patients over 24 months as compared to placebo (both p<0.0001). Reclast also significantly increased total hip BMD relative to placebo at Month 24 across both strata. Reclast given once at randomization (and placebo given at Month 12) resulted in 2.6% increase in BMD in Stratum I patients and 2.1% in Stratum II patients over 24 months. Placebo given at randomization and at Month 12 resulted in 2.1% decrease in BMD in Stratum I patients and 1.0% decrease in BMD in Stratum II patients over 24 months. Therefore, Reclast given once at randomization (and placebo given at Month 12) resulted in a 4.7% increase in BMD in Stratum I patients and 3.2% increase in Stratum II patients over 24 months as compared to placebo (both p<0.0001). 14.3 Osteoporosis in Men The efficacy and safety of Reclast in men with osteoporosis or significant osteoporosis secondary to hypogonadism, was assessed in a randomized, multicenter, double-blind, active controlled, study of 302 men aged 25-86 years (mean age of 64). The duration of the trial was two years. Patients were randomized to either Reclast which was administered once annually as a 5 mg dose in 100 ml infused over 15 minutes for a total of up to two doses, or to an oral weekly bisphosphonate (active control) for up to two years. All participants received 1000 mg of elemental calcium plus 800 to 1000 international units of vitamin D supplementation per day.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 68 Effect on Bone Mineral Density (BMD) An annual infusion of Reclast was non-inferior to the oral weekly bisphosphonate active control based on the percentage change in lumbar spine BMD at Month 24 relative to baseline (Reclast: 6.1% increase; active control: 6.2% increase). 14.4 Treatment and Prevention of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis The efficacy and safety of Reclast to prevent and treat glucocorticoid-induced osteoporosis (GIO) was assessed in a randomized, multicenter, double-blind, stratified, active controlled study of 833 men and women aged 18-85 years (mean age of 54.4 years) treated with greater than or equal to 7.5 mg/day oral prednisone (or equivalent). Patients were stratified according to the duration of their pre-study corticosteroid therapy: less than or equal to 3 months prior to randomization (prevention subpopulation), and greater than 3 months prior to randomization (treatment subpopulation). The duration of the trial was one year. Patients were randomized to either Reclast which was administered once as a 5 mg dose in 100 ml infused over 15 minutes, or to an oral daily bisphosphonate (active control) for one year. All participants received 1000 mg of elemental calcium plus 400 to 1000 international units of vitamin D supplementation per day. Effect on Bone Mineral Density (BMD) In the GIO treatment subpopulation, Reclast demonstrated a significant mean increase in lumbar spine BMD compared to the active control at one year (Reclast 4.1%, active control 2.7%) with a treatment difference of 1.4% (p<0.001). In the GIO prevention subpopulation, Reclast demonstrated a significant mean increase in lumbar spine BMD compared to active control at one year (Reclast 2.6%, active control 0.6%) with a treatment difference of 2.0% (p<0.001). Bone Histology Bone biopsy specimens were obtained from 23 patients (12 in the Reclast treatment group and 11 in the active control treatment group) at Month 12 treated with an annual dose of Reclast or daily oral active control. Qualitative assessments showed bone of normal architecture and quality without mineralization defects. Apparent reductions in activation frequency and remodeling rates were seen when compared with the histomorphometry results seen with Reclast in the postmenopausal osteoporosis population. The long-term consequences of this degree of suppression of bone remodeling in glucocorticoid-treated patients is unknown. 14.5 Treatment of Paget s Disease of Bone Reclast was studied in male and female patients with moderate to severe Paget s disease of bone, defined as serum alkaline phosphatase level at least twice the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry. Diagnosis was confirmed by radiographic evidence. The efficacy of one infusion of 5 mg Reclast vs. oral daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two identically designed 6-month randomized, double-blind trials. The mean age of patients in the two trials was 70. Ninety-three percent (93%) of patients were Caucasian. Therapeutic response was defined as either normalization of serum alkaline phosphatase (SAP) or a reduction of at least 75% from baseline in total SAP excess at the end of 6 months. SAP excess was defined as the difference between the measured level and midpoint of normal range.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 69 In both trials Reclast demonstrated a superior and more rapid therapeutic response compared with risedronate and returned more patients to normal levels of bone turnover, as evidenced by biochemical markers of formation (SAP, serum N-terminal propeptide of type I collagen [P1NP]) and resorption (serum CTx 1 [cross-linked C-telopeptides of type I collagen] and urine α-ctx). The 6-month combined data from both trials showed that 96% (169/176) of Reclast-treated patients achieved a therapeutic response as compared with 74% (127/171) of patients treated with risedronate. Most Reclast patients achieved a therapeutic response by the Day 63 visit. In addition, at 6 months, 89% (156/176) of Reclast-treated patients achieved normalization of SAP levels, compared to 58% (99/171) of patients treated with risedronate (p<0.0001) (see Figure 2). Figure 2. Therapeutic Response/Serum Alkaline Phosphatase (SAP) Normalization Over Time The therapeutic response to Reclast was similar across demographic and disease-severity groups defined by gender, age, previous bisphosphonate use, and disease severity. At 6 months, the percentage of Reclast-treated patients who achieved therapeutic response was 97% and 95%, respectively, in each of the baseline disease severity subgroups (baseline SAP less than 3xULN, greater than or equal to 3xULN) compared to 75% and 74%, respectively, for the same disease severity subgroups of risedronate-treated patients. In patients who had previously received treatment with oral bisphosphonates, therapeutic response rates were 96% and 55% for Reclast and risedronate, respectively. The comparatively low risedronate response was due to the low response rate (7/23, 30%) in patients previously treated with risedronate. In patients naïve to previous treatment, a greater therapeutic response was also observed with Reclast (98%) relative to risedronate (86%). In patients with symptomatic pain at screening, therapeutic response rates were 94% and 70% for Reclast and risedronate respectively. For patients without pain at screening, therapeutic response rates were 100% and 82% for Reclast and risedronate respectively. Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget s disease 6 months after being treated with Reclast 5 mg. Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodeling and no evidence of mineralization defect. 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING Each bottle contains 5 mg/100 ml. NDC 0078-0435-61 Handling After opening the solution, it is stable for 24 hours at 2 C 8 C (36 F-46 F). If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration. Storage

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 70 Store at 25 C (77 F); excursions permitted to 15 C-30 C (59 F-86 F) [see USP Controlled Room Temperature]. 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-Approved Medication Guide Information for Patients Patients should be made aware that Reclast contains the same active ingredient (zoledronic acid) found in Zometa, and that patients being treated with Zometa should not be treated with Reclast. Reclast is contraindicated in patients with creatinine clearance less than 35 ml/min [see Contraindications (4)]. Before being given Reclast, patients should tell their doctor if they have kidney problems and what medications they are taking. Reclast should not be given if the patient is pregnant or plans to become pregnant, or if she is breast-feeding [see Warnings and Precautions (5.6)]. There have been reports of bronchoconstriction in aspirin-sensitive patients receiving bisphosphonates, including Reclast. Before being given Reclast, patients should tell their doctor if they are aspirin-sensitive. If the patient had surgery to remove some or all of the parathyroid glands in their neck, or had sections of their intestine removed, or are unable to take calcium supplements they should tell their doctor. Reclast is given as an infusion into a vein by a nurse or a doctor, and the infusion time must not be less than 15 minutes. On the day of treatment the patient should eat and drink normally, which includes drinking at least 2 glasses of fluid such as water within a few hours prior to the infusion, as directed by their doctor, before receiving Reclast. After getting Reclast it is strongly recommended patients with Paget s disease take calcium in divided doses (for example, 2 to 4 times a day) for a total of 1500 mg calcium a day to prevent low blood calcium levels. This is especially important for the two weeks after getting Reclast [see Warnings and Precautions (5.2)]. Adequate calcium and vitamin D intake is important in patients with osteoporosis and the current recommended daily intake of calcium is 1200 mg and vitamin D is 800 international units 1000 international units daily. All patients should be instructed on the importance of calcium and vitamin D supplementation in maintaining serum calcium levels. Patients should be aware of the most commonly associated side effects of therapy. Patients may experience one or more side effects that could include: fever, flu-like symptoms, myalgia, arthralgia, and headache. Most of these side effects occur within the first 3 days following the dose of Reclast. They usually resolve within 3 days of onset but may last for up to 7 to 14 days. Patients should consult their physician if they have questions or if these symptoms persist. The incidence of these symptoms decreased markedly with subsequent doses of Reclast. Administration of acetaminophen following Reclast administration may reduce the incidence of these symptoms. Physicians should inform their patients that there have been reports of persistent pain and/or a non-healing sore of the mouth or jaw, primarily in patients treated with bisphosphonates for other illnesses. During treatment with zoledronic acid, patients should be instructed to maintain good oral hygiene and undergo

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 71 routine dental check-ups. If they experience any oral symptoms, they should immediately report them to their physician or dentist. Severe and occasionally incapacitating bone, joint, and/or muscle pain have been infrequently reported in patients taking bisphosphonates, including Reclast. Consider withholding future Reclast treatment if severe symptoms develop. Atypical femur fractures in patients on bisphosphonate therapy have been reported; patients with thigh or groin pain should be evaluated to rule out a femoral fracture. T2015-31 January 2015

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 72 MEDICATION GUIDE Reclast (RE-clast) (zoledronic acid) Injection Read the Medication Guide that comes with Reclast before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This Medication Guide does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or treatment. Talk to your doctor if you have any questions about Reclast. What is the most important information I should know about Reclast? You should not receive Reclast if you are already receiving Zometa. Both Reclast and Zometa contain zoledronic acid. Reclast can cause serious side effects including: 1. Low calcium levels in your blood (hypocalcemia) 2. Severe kidney problems 3. Severe jaw bone problems (osteonecrosis) 4. Bone, joint or muscle pain 5. Unusual thigh bone fractures 1. Low calcium levels in your blood (hypocalcemia). Reclast may lower the calcium levels in your blood. If you have low blood calcium before you start taking Reclast, it may get worse during treatment. Your low blood calcium must be treated before you take Reclast. Most people with low blood calcium levels do not have symptoms, but some people may have symptoms. Call your doctor right away if you have symptoms of low blood calcium such as: Spasms, twitches, or cramps in your muscles Numbness or tingling in your fingers, toes, or around your mouth Your doctor may prescribe calcium and vitamin D to help prevent low calcium levels in your blood, while you take Reclast. Take calcium and vitamin D as your doctor tells you to. 2. Severe kidney problems. Severe kidney problems may happen when you take Reclast. Severe kidney problems may lead to hospitalization or kidney dialysis and can be life-threatening. Your risk of kidney problems is higher if you: already have kidney problems take a diuretic or water pill do not have enough water in your body (dehydrated) before or after you receive Reclast are of advanced age since the risk increases as you get older take any medicines known to harm your kidneys You should drink at least 2 glasses of fluid within a few hours before receiving Reclast to reduce the risk of kidney problems. 3. Severe jaw bone problems (osteonecrosis). Severe jaw bone problems may happen when you take Reclast. Your doctor should examine your mouth before you start Reclast. Your doctor may tell you to see your dentist before you start Reclast. It is important for you to practice good mouth care during treatment with Reclast. 4. Unusual thigh bone fractures.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 73 Some people have developed unusual fractures in their thigh bone. Symptoms of a fracture may include new or unusual pain in your hip, groin, or thigh. 5. Possible harm to your unborn baby. Reclast should not be used if you are pregnant. Tell your doctor right away if you are pregnant or plan to become pregnant. Reclast may harm your unborn baby. 6. Bone, joint, or muscle pain. Some people who take bisphosphonates develop severe bone, joint, or muscle pain. Call your doctor right away if you have any of these side effects. What is Reclast? Reclast is a prescription medicine used to: Treat or prevent osteoporosis in women after menopause. Reclast helps reduce the chance of having a hip or spinal fracture (break). Increase bone mass in men with osteoporosis. Treat or prevent osteoporosis in either men or women who will be taking corticosteroid medicines for at least one year. Treat certain men and women who have Paget s disease of the bone. It is not known how long Reclast works for the treatment and prevention of osteoporosis. You should see your doctor regularly to determine if Reclast is still right for you. Reclast is not for use in children. Who should not take Reclast? Do not take Reclast if you: Have low levels of calcium in your blood Have kidney problems Are allergic to zoledronic acid or any of its ingredients. A list of ingredients is at the end of this leaflet. What should I tell my doctor before taking Reclast? Before you start Reclast, be sure to talk to your doctor if you: Have low blood calcium. Have kidney problems. Had parathyroid or thyroid surgery (glands in your neck). Have been told you have trouble absorbing minerals in your stomach or intestines (malabsorption syndrome) or have had parts of your intestine removed. Have asthma (wheezing) from taking aspirin. Plan to have dental surgery or teeth removed. Are pregnant, or plan to become pregnant. Reclast may harm your unborn baby. Reclast should not be used if you are pregnant. Are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if Reclast passes into your milk and may harm your baby. Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and non- prescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Certain medicines may affect how Reclast works.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 74 Especially tell your doctor if you are taking: An antibiotic. Certain antibiotic medicines called aminoglycosides may increase the effect of Reclast in lowering your blood calcium for a long period of time. A diuretic or water pill. Non-steroidal anti-inflammatory medicines (NSAIDS). Ask your doctor or pharmacist for a list of these medicines, if you are not sure. Know the medicines you take. Keep a list of them and show it to your doctor and pharmacist each time you get a new medicine. How will I receive Reclast? Your doctor will tell you how often you will receive Reclast. Reclast is given by infusion into your vein (intravenously). Your infusion should last at least 15 minutes. Before you receive Reclast, drink at least 2 glasses of fluid (such as water) within a few hours as directed by your doctor. You may eat before your treatment with Reclast. If you miss a dose of Reclast, call your doctor or healthcare provider to schedule your next dose. What are the possible side effects of Reclast? Reclast may cause serious side effects. See What is the most important information I should know about Reclast? The most common side effects of Reclast included: Fever Flu-like illness (fever, chills, bone, Pain in your bones, joints or muscles joint, or muscle pain, fatigue) Pain in your arms and legs Nausea Headache Vomiting Diarrhea Talk to your doctor about things you can do to help decrease some of these side effects that might happen with a Reclast infusion. You may get allergic reactions, such as hives, swelling of your face, lips, tongue, or throat. Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or that does not go away. These are not all the possible side effects of Reclast. For more information, ask your doctor or pharmacist. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. General information about safe and effective use of Reclast. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. This Medication Guide summarizes the most important information about Reclast. If you would like more information, talk with your doctor. You can ask your doctor or pharmacist for information about Reclast that is written for health professionals. For more information, go to: www.pharma.us.novartis.com or call 1-888-669-6682. What are the ingredients in Reclast?

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 75 Active ingredient: zoledronic acid monohydrate. Inactive ingredients: mannitol and sodium citrate. Distributed by: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Novartis T2015-31/T2015-32 January 2015/January 2015

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 76 2.2 欧州における添付文書欧州における添付文書の和訳および原文を以下に示す 欧州添付文書の和訳 付属文書 Ⅰ 製品概要

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 77 1. 医薬品の名称点滴静注用アクラスタ 5 mg 2. 定性的組成および定量的組成 1 ボトル (100 ml) 中にゾレドロン酸 5 mg( ゾレドロン酸水和物として ) を含有する 注射液 1 ml 中にゾレドロン酸 0.05 mg( ゾレドロン酸水和物として ) を含有する 添加物の一覧は 6.1 項参照 3. 剤形無色透明の点滴静注液 4. 臨床的特性 4.1 効能 効果骨折リスクの高い 以下の男女における骨粗鬆症の治療 閉経後女性 成人男性 ( 非外傷性大腿骨近位部骨折後間もない患者を含む ) 骨折リスクの高い 以下の男女におけるステロイド性骨粗鬆症の治療 閉経後女性 成人男性 成人における骨パジェット病の治療 4.2 用法 用量用量本剤の投与前に十分な水分補給を行うこと 特に高齢患者 (65 歳以上 ) や利尿剤の投与を受けている患者では注意すること 本剤投与時は カルシウムおよびビタミン D の十分な摂取が推奨される 骨粗鬆症通常 閉経後骨粗鬆症 男性骨粗鬆症 ステロイド性骨粗鬆症の治療では 本剤 5 mg を年 1 回点滴静注する ビスホスホネート製剤による骨粗鬆症治療の至適使用期間は確立していない 特に 5 年以上本剤を使用した場合には 患者ごとに本剤のベネフィットとリスクに基づいて 治療継続の必要性を定期的に再検討すること 非外傷性大腿骨近位部骨折後間もない患者では 大腿骨近位部骨折修復後少なくとも 2 週間経過してから本剤を投与することが推奨される (5.1 項参照 ) また このような患者では 本剤の初

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 78 回投与前に 初回負荷投与量 50,000~125,000 IU のビタミン D の経口投与または筋肉内投与が推奨される 骨パジェット病骨パジェット病の治療経験を持つ医師のもとで使用すること 通常は 本剤 5 mg を点滴静注する 骨パジェット病患者では 本剤の投与後少なくとも 10 日間は カルシウム 500 mg 以上の 1 日 2 回投与等により カルシウムを補給することが強く推奨される (4.4 項参照 ) 再投与について : 初回投与後に効果が認められた骨パジェット病患者では 寛解期間が長期間持続する 再発患者に再投与する場合は 初回投与後 1 年以上の休薬期間をおいて本剤 5 mg を点滴静注する 骨パジェット病の再治療に関するデータは少ない (5.1 項参照 ) 特殊な集団腎機能障害患者クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分未満の患者では 本剤の使用は禁忌である (4.3 項および 4.4 項参照 ) クレアチニンクリアランスが 35 ml/ 分以上の患者では 投与量を調節する必要はない 肝機能障害患者投与量の調節は不要である (5.2 項参照 ) 高齢者 (65 歳以上 ) 高齢者における本剤の生物学的利用率 分布および排泄は非高齢者と同様であったため 投与量の調節は不要である 小児 18 歳未満の小児における本剤の有効性および安全性のデータはなく これらは確立されていない 投与方法点滴静注本剤は ベント式静注用ラインから一定の速度で 15 分以上かけて緩徐に点滴静注する 本剤の点滴投与に関する情報は 6.6 項を参照 本剤による治療を受けた患者には 添付文書および患者リマインダーカードを渡すこと 4.3 禁忌 本剤の成分 他のビスホスホネート製剤または 6.1 項に記載の添加物のうちいずれかに対し過敏症を有する患者 低カルシウム血症患者 (4.4 項参照 ) クレアチニンクリアランス 35 ml/ 分未満の重度腎機能障害患者 (4.4 項参照 )

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 79 妊婦および授乳婦 (4.6 項参照 ) 4.4 警告および使用上の注意腎機能重度腎機能障害患者 ( クレアチニンクリアランス 35 ml/ 分未満 ) では腎不全のリスクが高いため 本剤の使用は禁忌である 本剤投与後に腎機能障害の発現が認められており 特に投与前から存在する腎機能低下や 高齢 腎毒性を有する薬剤の併用 利尿剤の併用 (4.5 項参照 ) 本剤投与後の脱水等の危険因子を有する患者で発現が多い (4.8 項参照 ) これらの危険因子を有する患者では 透析を要する腎不全や 腎不全による死亡がまれに認められている なお 腎機能障害は 単回投与後に認められている 腎関連の副作用のリスクを最小限に抑制するため 以下に注意すること 本剤の各投与前に 体重を基に Cockcroft-Gault 式を用いてクレアチニンクリアランスを算出すること 投与前から腎機能低下が存在する患者では 投与後の血清クレアチニン値の一過性上昇度が大きくなる可能性がある 腎関連の副作用リスクを有する患者では 必要に応じて血清クレアチニン値を測定すること 腎機能に影響を及ぼす恐れのある薬剤との併用は慎重に行うこと (4.5 項参照 ) 本剤の投与前に十分な水分補給を行うこと 特に高齢者や利尿剤の投与を受けている患者では注意すること 1 回の投与量は 5 mg を超えないこととし 15 分以上かけて投与すること (4.2 項参照 ) 低カルシウム血症低カルシウム血症患者では 本剤の投与を開始する前に カルシウムおよびビタミン D の十分な摂取により低カルシウム血症を改善すること (4.3 項参照 ) 他のミネラル代謝障害( 副甲状腺機能低下 腸管のカルシウム吸収不良等 ) が存在する場合も 本剤投与前に有効な治療を行うこと これらの患者では 必要に応じて代謝障害の状態を確認すること 骨パジェット病は骨のターンオーバー亢進を特徴とする ゾレドロン酸は骨のターンオーバーに速やかに作用するため 低カルシウム血症が一過性に生じる可能性がある 通例 血中カルシウム値の低下は本剤投与後 10 日以内に最大となり 症状を伴うこともある (4.8 項参照 ) 本剤投与時は カルシウムおよびビタミン D の十分な摂取が推奨される 骨パジェット病患者では 本剤の投与後少なくとも 10 日間は カルシウム 500 mg 以上の 1 日 2 回投与等により カルシウムを補給することが強く推奨される (4.2 項参照 ) 患者には 本剤投与前に低カルシウム血症の症状を説明し 低カルシウム血症のリスク期間中は血清カルシウムの状態を十分確認すること 骨パジェット病患者では 本剤投与前の血清カルシウム測定が推奨される

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 80 ゾレドロン酸製剤を含むビスホスホネート製剤が投与された患者で 日常生活に支障を来すほど重度の骨痛 関節痛および筋痛がまれに報告されている (4.8 項参照 ) 顎骨壊死 顎骨壊死は 市販後に骨粗鬆症の治療目的で本剤 ( ゾレドロン酸製剤 ) の投与を受けた患者で報告されている (4.8 項参照 ) 口腔内の軟部組織に治癒していない開放性の損傷がある患者では 本剤による治療の開始または新たな治療期の開始を延期すること 顎骨壊死の危険因子を有する患者では 本剤の投与前に予防処置を含む歯科検査を行い 患者ごとにベネフィット リスク評価を行う事が推奨される 顎骨壊死発症のリスク評価においては以下の点を考慮すべきである : - 骨吸収阻害剤の力価 ( 効果が高い化合物の方がよりリスクが高い ) 投与経路( 非経口製剤の方がよりリスクが高い ) および 骨吸収治療薬の累積投与量 - 悪性腫瘍 合併症 ( 貧血 血液凝固異常 感染症等 ) 喫煙 - 併用療法 : ステロイド剤 化学療法 血管新生抑制剤 頭部および頸部への放射線治療 ) - 口腔の不衛生 歯周病 噛み合わせの悪い義歯 歯科疾患の既往歴 抜歯等の侵襲的な歯科処置 ゾレドロン酸製剤による治療中は 定期的な歯科検査により良好な口腔衛生を保つことが 全ての患者に推奨される 投与中に 歯の動揺 痛みや腫脹 治癒しない痛みまたは膿の滲出などが現れた場合は ただちに医師に知らせること 投与中の侵襲的な歯科処置は慎重に行い ゾレドロン酸製剤の投与日に近い期間を避けること 顎骨壊死を発症した患者については 主治医と 顎骨壊死についての専門知識を持つ歯科医師または口腔外科医が連携して治療計画を立てること 状態が改善するまで または顎骨壊死に寄与している危険因子が軽減されるまでは 可能であれば本剤の一時的な休薬を検討すること 外耳道骨壊死主にビスホスホネート製剤による治療を長期間受けている患者において外耳道骨壊死が報告されている 外耳道骨壊死に関連する可能性のある危険因子としてステロイドの使用 化学療法そして / または感染や外傷のような局所の危険因子が含まれる ビスホスホネート製剤の投与を受けている患者で慢性的な耳の感染を含む耳の症状が認められる場合は外耳道骨壊死の可能性を考慮すること 非定型大腿骨骨折ビスホスホネート製剤の投与後に大腿骨転子下や大腿骨骨幹部の非定型骨折が発生したとの報告があり 特に骨粗鬆症の治療目的で長期投与を受けている患者で多く見られる 非定型骨折は横骨折または短斜骨折で 大腿骨の小転子直下から顆上部直上までどの部位でも起こりうる 軽微な外傷後に または外傷がなくても生じ 大腿骨の完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 81 部や鼠径部に前駆痛が生じることがあり 疲労骨折の画像所見と関連することが多い 非定型大腿骨骨折はしばしば両側性であるため ビスホスホネート製剤投与患者で大腿骨骨幹部骨折が発生した場合は 対側の大腿骨の状態も確認すること 非定型大腿骨骨折は予後不良であることが報告されている 非定型大腿骨骨折が疑われる場合は薬効評価を中断し ベネフィット リスク評価に基づいて ビスホスホネート製剤の休薬を検討すること ビスホスホネート製剤の投与中に大腿部痛 股関節痛または鼠径部痛が生じた場合は報告するよう患者に指導し これらの疼痛を訴える患者では大腿骨不完全骨折の有無を必ず確認すること 全般的な注意 本剤の投与後 3 日以内に生じる投与後症状の発現は 投与直後にアセトアミノフェンまたはイブプロフェンを投与することにより抑制できる 癌治療に使用される薬剤で 有効成分としてゾレドロン酸を含む薬剤がある 本剤の投与を受けている患者には このような薬剤やその他のビスホスホネート製剤による治療を同時に行ってはならない これらの薬剤を併用した時の影響は知られていない 本剤 100 ml バイアル中のナトリウム含有量は 1 mmol (23 mg) 未満であり 本質的にナトリウムを含まない製剤である 4.5 薬物間相互作用および他の相互作用薬物間相互作用試験は実施されていない ゾレドロン酸は体内で代謝されず in vitro でヒトシトクロム P450 酵素に影響しない (5.2 項参照 ) ゾレドロン酸の血漿蛋白結合率は高くないため( 約 43~55%) 蛋白結合率が高い薬剤と置換して相互作用を引き起こす可能性は低い ゾレドロン酸は腎排泄される 腎機能に重大な影響を及ぼす恐れのある薬剤 ( アミノグリコシド系抗生物質 利尿剤等 ) は 脱水を引き起こす可能性があるため 併用に注意すること (4.4 項参照 ) 腎機能障害患者では 主に腎排泄される併用薬の全身曝露量が増加する可能性がある 4.6 妊孕性 妊娠および授乳妊娠する可能性のある女性 妊娠する可能性のある女性への本剤投与は推奨しない 妊婦妊婦への本剤投与は禁忌である (4.3 項参照 ) 妊婦でのゾレドロン酸の使用に関するデータはない 動物にゾレドロン酸を投与した試験で 奇形等の生殖毒性が認められているが (5.3 項参照 ) ヒトに対する潜在的リスクは不明である 授乳婦

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 82 授乳婦への本剤投与は禁忌である (4.3 項参照 ) ゾレドロン酸がヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である 妊孕性ラットを用いた受胎能試験で 親世代と F1 世代の受胎能に対するゾレドロン酸の潜在的な有害作用について検討したが 骨格からのカルシウム動員がゾレドロン酸によって阻害されたことに起因すると考えられる薬理作用の増強が生じ 周産期に低カルシウム血症 ( ビスホスホネートのクラスエフェクト ) および難産が認められたため 試験が早期中止となった したがって ヒトの受胎能に対する本剤の明確な作用を検討することはできなかった 4.7 自動車運転および機械操作に及ぼす影響浮動性めまい等の副作用が自動車運転や機械操作に影響を及ぼす可能性がある 4.8 副作用安全性プロファイルの要約本剤の副作用全体の発現率は 初回投与後が 44.7% 2 回目投与後が 16.7% 3 回目投与後が 10.2% であった 初回投与後の副作用の症状別発現率は 発熱が 17.1% 筋痛が 7.8% インフルエンザ様症状が 6.7% 関節痛が 4.8% 頭痛が 5.1% であった これらの副作用の発現率は 以降の年 1 回投与では顕著に低下した これらの副作用の大部分は本剤投与後 3 日以内に発生したが 重症度は軽度または中等度であり 発現後 3 日以内に回復した 副作用に対する予防を講じた小規模試験では 副作用の発現率が低かった ( 初回投与後 19.5% 2 回目投与後 10.4% 3 回目投与後 10.7%) 副作用一覧表 ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) の器官別大分類別および以下の頻度区分別に副作用を表 1 に示す very common( 極めて高頻度 1/10 以上 ) common( 高頻度 1/100 以上 1/10 未満 ) uncommon( 低頻度 1/1,000 以上 1/100 未満 ) rare( まれ 1/10,000 以上 1/1,000 未満 ) very rare( 極めてまれ 1/10,000 未満 ) not known( 不明 入手データからの推定不可 ) また 各頻度区分内で 重症度の高い順に示す 表 1 感染症および寄生虫症 低頻度 インフルエンザ 鼻咽頭炎 血液およびリンパ系障害 低頻度 貧血 免疫系障害 不明 ** まれな気管支痙攣を含む過敏症反応 蕁麻疹および血管浮腫 アナフィラキシー反応 / ショックのまれな事例 代謝および栄養障害 高頻度低頻度 低カルシウム血症 * 食欲減退 精神障害 低頻度 不眠症 神経系障害 高頻度 頭痛 浮動性めまい

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 83 低頻度 嗜眠 錯感覚 傾眠 振戦 失神 味覚異常 眼障害 高頻度低頻度まれ不明 ** 眼充血結膜炎 眼痛ぶどう膜炎 上強膜炎 虹彩炎強膜炎および眼傍結合織炎 耳および迷路障害 低頻度 回転性めまい 心臓障害 高頻度低頻度 心房細動動悸 血管障害 低頻度不明 ** 高血圧 潮紅低血圧 ( 危険因子を有する患者 ) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 低頻度 咳嗽 呼吸困難 胃腸障害 高頻度低頻度 悪心 嘔吐 下痢消化不良 上腹部痛 腹痛 胃食道逆流性疾患 # 便秘 口内乾燥 食道炎 歯痛 胃炎 皮膚および皮下組織障害 低頻度 発疹 多汗症 そう痒症 紅斑 筋骨格系および結合組織障害 腎および尿路障害 一般 全身障害および投与部位の状態 臨床検査 高頻度低頻度 まれ 非常にまれ 不明 ** 低頻度不明 ** 極めて高頻度高頻度 低頻度不明 ** 高頻度低頻度 # グルココルチコイド併用患者において認められた * パジェット病のみで認められる ** 市販後の報告に基づく 頻度が判るデータはない 市販後の使用経験により確認された 筋肉痛 関節痛 骨痛 背部痛 四肢痛頚部痛 筋骨格硬直 関節腫脹 筋痙縮 肩痛 筋骨格系胸痛 筋骨格痛 関節硬直 関節炎 筋力低下大腿骨転子下および大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( ビスフォスフォネートクラス副作用 ) 外耳道骨壊死 ( ビスフォスフォネートクラス副作用 ) 顎骨壊死 (4.4 項および 4.8 項クラスエフェクト参照 ) 血中クレアチニン増加 頻尿 蛋白尿腎機能障害 : 投与前から存在する腎障害 高齢 腎毒性を有する薬剤の併用 利尿剤の併用 本剤の投与後の脱水等の危険因子を有する患者において まれに透析を要するような腎不全あるいはまれに致死的転帰に至った報告がある (4.4 項および 4.8 項クラスエフェクト参照 ) 発熱インフルエンザ様症状 悪寒 疲労 無力症 疼痛 倦怠感 注入部位反応末梢性浮腫 口渇 急性期反応 非心臓性胸痛発熱 嘔吐および下痢のような投与後症状に続いて生じる脱水 C 反応性蛋白増加血中カルシウム増加 重要な副作用 心房細動

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 84 骨折発生率を評価した pivotal 試験 (HORIZON-PFT 試験 )(5.1 項参照 ) における心房細動の全発現率は 本剤群とプラセボ群でそれぞれ 2.5%(3,862 名中 96 名 ) プラセボ群で 1.9%(3,852 名中 75 名 ) であった このうち重篤な有害事象と判定された心房細動の発現率は プラセボ群 (0.6% 3,852 名中 22 名 ) より本剤群で高かった (1.3% 3,862 名中 51 名 ) 心房細動発現率が上昇したメカニズムは不明である 骨粗鬆症を対象とした 2 つの臨床試験 (HORIZON-PFT 試験および骨折再発試験 [HORIZON- RFT]) の併合データでは 心房細動の発現率は本剤群 (2.6%) とプラセボ群 (2.1%) で同程度であった 併合データで 重篤な有害事象と判定された心房細動の発現率は本剤群で 1.3% プラセボ群で 0.8% であった クラスエフェクト : 腎機能障害ゾレドロン酸の投与後に 腎機能低下 ( 血清クレアチニン値上昇 ) およびまれに急性腎不全として発現する腎機能障害が認められている 特に 危険因子 ( 投与前から存在する腎機能低下 高齢 化学療法中の悪性腫瘍 腎毒性を有する薬剤の併用 利尿剤の併用 重度の脱水等 ) を有する患者で認められている 3~4 週間間隔で 4 mg を投与された患者で多く認められているが 単回投与後の患者で認められている 骨粗鬆症を対象にした試験では クレアチニンクリアランス ( 年 1 回の各投与前に測定 ) 変化量ならびに腎不全および腎機能障害の発現率は 本剤群とプラセボ群で 3 年間にわたって同程度であった 投与後 10 日以内の一過性の血清クレアチニン値上昇は 本剤群の 1.8% およびプラセボ群の 0.8% に認められた 低カルシウム血症骨粗鬆症を対象にした試験では 本剤投与後に約 0.2% の患者で血清カルシウム値が顕著に低下したが (1.87 mmol/l 未満 ) いずれの症例も無症候性であった 骨パジェット病を対象にした試験では 症候性の低カルシウム血症が約 1% の患者に認められたが いずれも回復した 臨床検査の結果 血清カルシウム値が基準範囲を下回る (2.10 mmol/l 未満 ) 一過性 無症候性の低下が 大規模試験では本剤群の 2.3% で 骨パジェット病を対象にした試験では本剤群の 21% で認められた 低カルシウム血症の発現率は 2 回目投与以降は低かった 閉経後骨粗鬆症を対象にした試験 大腿骨近位部骨折後の臨床骨折の予防に関する試験 骨パジェット病を対象にした試験では すべての患者にビタミン D およびカルシウムを十分に補給した (4.2 項参照 ) 大腿骨近位部骨折後の臨床骨折の予防に関する試験では ビタミン D 値を定期的に測定しなかったが 大部分の患者が本剤投与前に初回負荷投与量のビタミン D の投与を受けた (4.2 項参照 ) 局所反応

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 85 大規模試験では ゾレドロン酸の投与後 点滴投与部位における局所反応 ( 発赤 腫脹 疼痛等 ) が認められた (0.7%) 顎骨壊死顎骨壊死が ゾレドロン酸製剤を含む骨吸収阻害剤を投与した癌患者で主に報告されている (4.4 項参照 ) 患者 7,736 名を対象とした大規模臨床試験では 本剤群の 1 名およびプラセボ群の 1 名で顎骨壊死が認められた 本剤の市販後においても 顎骨壊死の症例が報告されている 副作用が疑われる症例の報告医薬品承認後に副作用が疑われる症例を報告することは重要である このような報告により 医薬品のベネフィット リスク バランスの継続的なモニタリングが可能となる 副作用が疑われる症例を経験した医療従事者は 付録 V に記載されている全国的な報告システムにより報告すること 4.9 過量投与急性過量投与の臨床経験は少ない 万一推奨用量を超える用量を投与した場合は 注意深く観察すること 過量投与により臨床的に問題となる低カルシウム血症が生じた場合 カルシウムの経口投与 グルコン酸カルシウムの点滴投与またはこれらの併用により回復することがある 5. 薬理特性 5.1 薬効薬理薬効分類群 : 骨疾患治療剤 ビスホスホネート ATC コード :M05BA08 作用機序 ゾレドロン酸は窒素含有ビスホスホネートに属し 主に骨に作用し 破骨細胞による骨吸収を抑制する 薬力学的効果 ビスホスホネートは骨石灰化面に対して高い親和性を有するため 骨に選択的に作用する 破骨細胞でのゾレドロン酸の主な標的分子はファルネシル二リン酸 (FPP) 合成酵素である ゾレドロン酸の作用時間は長く これはファルネシル二リン酸合成酵素の活性部位への高い結合親和性および骨塩に対する強力な結合親和性による 本剤は 閉経後の骨ターンオーバー速度の亢進を速やかに抑制し 骨吸収マーカーは投与 7 日後に 骨形成マーカーは 12 週後に最低値を示した その後 両マーカーとも閉経前のレベルで安定したが 年 1 回の反復投与でさらに低下することはなかった 閉経後骨粗鬆症の治療における臨床効果 (HORIZON-PFT 試験 ) 65~89 歳の閉経後骨粗鬆症患者 7,736 名において 本剤 5 mg の年 1 回 3 年連続投与の有効性と安全性が確認された 骨粗鬆症の診断は 大腿骨頸部骨密度 T スコアが 1.5 以下かつ既存椎体骨

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 86 折が軽度の場合 2 個以上 中等度の場合 1 個以上認められること または既存椎体骨折の所見の有無を問わず大腿骨頸部骨密度 T スコアが 2.5 以下であることとした 患者の 85% がビスホスホネート製剤による治療歴を有していなかった 椎体骨折発生の有無を毎年確認した患者では他の骨粗鬆症治療薬を併用しなかった 一方 大腿骨近位部骨折および全臨床骨折の発生の有無を確認した患者では骨粗鬆症治療薬としてカルシトニン ラロキシフェン タモキシフェン ホルモン補充療法剤およびチボロンのみ併用可能とし 本剤以外のビスホスホネート製剤の併用は禁止した すべての患者にカルシウム 1,000~1,500 mg/ 日およびビタミン D 400~1,200 IU/ 日を補給した 椎体形態骨折に対する効果本剤投与により 投与開始後 3 年間の新規椎体骨折 (1 個以上 ) の発生率が有意に低下した 有意な低下は投与開始 1 年後からみられた ( 表 2) 表 2 投与開始後 12 24 および 36 ヵ月の椎体骨折発生率の要約 アウトカム 本剤 (%) プラセボ (%) 絶対リスク減少率 % (CI) 相対リスク減少率 % (CI) 投与開始後 1 年間に新規 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72)** 椎体骨折が 1 個以上発生 投与開始後 2 年間に新規 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 71 (62, 78)** 椎体骨折が 1 個以上発生 投与開始後 3 年間に新規 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 70 (62, 76)** 椎体骨折が 1 個以上発生 ** p < 0.0001 75 歳以上の患者では 本剤群はプラセボ群に比べて椎体骨折のリスクが 60% 低減した (p < 0.0001) 大腿骨近位部骨折に対する効果本剤は投与開始後 3 年間にわたり一定の効果を示し 大腿骨近位部骨折のリスクが 41% 低減した (95%CI:17~58%) 大腿骨近位部骨折の発生率は 本剤群で 1.44% プラセボ群で 2.49% であった 骨折リスクは ビスホスホネート製剤による治療歴がない患者では 51% 他の骨粗鬆症治療薬の併用患者では 42% 低減した 全臨床骨折に対する効果全臨床骨折は X 線所見 臨床所見またはその両方に基づいて診断した 結果の要約を表 3 に示す 表 3 投与開始後 3 年間の主な臨床骨折の発生率の群間比較 アウトカム 本剤 (N=3,875) プラセボ (N=3,861) 発生率 (%) 発生率 (%) 絶対リスク減少率 (%) 相対リスク減少率 (%) 1 全臨床骨折 8.4 12.8 4.4 (3.0, 5.8) 33 (23, 42)** 2 臨床椎体骨折 0.5 2.6 2.1 (1.5, 2.7) 77 (63, 86)**

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 87 1 臨床非椎体骨折 8.0 10.7 2.7 (1.4, 4.0) 25 (13, 36)* * p < 0.001 ** p < 0.0001 1 手指骨 趾骨および顔面骨の骨折を除く 2 臨床胸椎骨折および臨床腰椎骨折を含む 骨密度に対する効果本剤投与により すべての評価時期 ( 投与開始 6 12 24 および 36 ヵ月後 ) で腰椎 大腿骨近位部および橈骨遠位部の骨密度が プラセボ投与に比べて有意に増加した 本剤投与開始 3 年後の骨密度変化率は プラセボに比べて 腰椎が 6.7% 全大腿骨近位部が 6.0% 大腿骨頸部が 5.1% 橈骨遠位部が 3.2% 高かった 骨組織に対する効果閉経後骨粗鬆症患者 152 名 ( 本剤群 82 名およびプラセボ群 70 名 ) において 3 回目投与の 1 年後に腸骨稜から骨生検標本を採取した 組織形態分析の結果 骨ターンオーバーが 63% 低下した 本剤群では 骨軟化症 骨髄線維症 線維性骨形成は認められなかった テトラサイクリン標識は 本剤群 82 名から採取した骨生検標本のうち 1 つを除くすべてで検出可能だった マイクロ CT 解析の結果 本剤群の方がプラセボ群よりも海綿骨の体積増加および骨構造維持が良好であった 骨代謝マーカーに対する効果試験期間中 517~1,246 名の部分集団で骨型アルカリホスファターゼ (BSAP) 血清 I 型プロコラーゲン-N-プロペプチド (P1NP) および血清 I 型コラーゲン架橋 C-テロペプチドβ 異性体 (β -CTX) を定期的に測定した 本剤 5 mg の年 1 回投与により BSAP は投与開始 12 ヵ月後にベースラインから 30% 有意に低下し 36 ヵ月後も 28% の低下が認められた P1NP は投与開始 12 ヵ月後にベースラインから 61% 有意に低下し 36 ヵ月後も 52% の低下が認められた β-ctx は投与開始 12 ヵ月後にベースラインから 61% 有意に低下し 36 ヵ月後も 55% の低下が認められた これらの骨代謝マーカーは 3 年間を通じ 各投与後 12 ヵ月目に閉経前のレベルまで低下したが 反復投与によりさらに低下することはなかった 身長に対する効果 3 年間にわたる骨粗鬆症に関する試験で スタジオメーターを用いて身長を年 1 回測定した 本剤は プラセボと比べて身長低下を約 2.5 mm 抑制した (95% 信頼区間 :1.6 mm 3.5 mm)[p < 0.0001] 障害日数に対する効果本剤は プラセボと比べて 背部痛による平均活動制限日数および平均臥床日数を各々 17.9 日および 11.3 日有意に短縮させ 骨折による平均活動制限日数および平均臥床日数を各々 2.9 日および 0.5 日有意に短縮させた ( いずれも p < 0.01) 大腿骨近位部骨折後間もなく骨折リスクが高い骨粗鬆症の治療における臨床効果 (HORIZON-RFT 試験 ) 50~95 歳 ( 平均 74.5 歳 ) で非外傷性大腿骨近位部骨折間もない (90 日以内 ) 男女 2,127 名に治験薬を投与し 平均 2 年間にわたり 椎体骨折 非椎体骨折 大腿骨近位部骨折等の臨床骨折の発

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 88 生の有無を確認した 大腿骨頸部骨密度 T スコアは 約 42% の患者で 2.5 未満であったが 約 45% の患者で 2.5 を超えていた 試験対象集団において臨床骨折が 211 名以上の患者に確認されるまで 本剤の年 1 回投与を繰り返した 血中ビタミン D 値は定期的に測定しなかったが 大部分の患者で 投与開始 2 週間前に初回負荷投与量のビタミン D(50,000~125,000 IU) を経口投与または筋肉内投与した すべての患者にカルシウム 1,000~1,500 mg/ 日およびビタミン D 800~1,200 IU/ 日を補給した 95% の患者が大腿骨近位部骨折修復後 2 週間以上経過した後に点滴静注を受け 投与時期の中央値は骨折修復後約 6 週間だった 有効性の主要評価項目は 試験期間中の臨床骨折の発生率とした 全臨床骨折に対する効果主な臨床骨折の発生率を表 4 に示す 表 4 主な臨床骨折の発生率の群間比較 アウトカム 本剤 (N=1,065) 発生率 (%) プラセボ (N=1,062) 発生率 (%) 絶対リスク減少率 % (CI) 相対リスク減少率 % (CI) 1 全臨床骨折 8.6 13.9 5.3 (2.3, 8.3) 35 (16, 50)** 2 臨床椎体骨折 1.7 3.8 2.1 (0.5, 3.7) 46 (8, 68)* 1 臨床非椎体骨折 7.6 10.7 3.1 (0.3, 5.9) 27 (2, 45)* * p < 0.05 ** p < 0.01 1 手指骨 趾骨および顔面骨の骨折を除く 2 臨床胸椎骨折および臨床腰椎骨折を含む 本試験は大腿骨近位部骨折発生の有意差を検証するようデザインされていなかったが 新規大腿骨近位部骨折発生の抑制傾向が認められた 全死亡率は本剤群で 10%(101 名 ) プラセボ群で 13%(141 名 ) であり 全死亡リスクは本剤群で 28% 減少した (p = 0.01) 大腿骨近位部骨折の治癒遅延の発生率は 本剤群 (34 名 [3.2%]) とプラセボ群 (29 名 [2.7%]) で同程度であった 骨密度に対する効果 HORIZON-RFT 試験の本剤群では すべての評価時期 ( 投与開始 12 24 および 36 ヵ月後 ) で大腿骨近位部および大腿骨頸部の骨密度が プラセボ群に比べて有意に増加した また 投与開始後 24 ヵ月間の骨密度変化率は プラセボ群に比べて全大腿骨近位部で 5.4% 大腿骨頸部で 4.3% 高かった 男性における臨床効果 HORIZON-RFT 試験では 男性 508 名が試験に無作為に割り付けられ 投与開始 24 ヵ月後に 185 名で骨密度を評価した 本剤群では 投与開始 24 ヵ月後の全大腿骨近位部骨密度が 3.6% 有意に増加し HORIZON-PFT 試験で閉経後女性に認められた効果と同様であった 本試験では男性に

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 89 おける臨床骨折抑制を示すだけの検出力がなかった 臨床骨折の発生率は本剤群で 7.5% プラセボ群で 8.7% であった 男性を対象とした別の試験 (CZOL446M2308 試験 ) では ベースラインから投与開始 24 ヵ月後の腰椎骨密度変化率に関して アレンドロネートの週 1 回投与に対する本剤の年 1 回投与の非劣性が示された ステロイド性骨粗鬆症に対する臨床効果プレドニゾン 7.5 mg/ 日以上 ( または相当量 ) を長期経口全身投与中の患者を対象に無作為化 多施設共同 二重盲検 層別化 実薬対照試験を実施し 18~85 歳 ( 平均 54.4 歳 ) の男女 833 名で ステロイド性骨粗鬆症の治療および予防における本剤の有効性および安全性を検証した 無作為化前のステロイド使用期間により患者を層別化した (3 ヵ月以下 : 予防部分集団 3 ヵ月超 : 治療部分集団 ) 試験期間は 1 年であった 部分集団ごとに患者を本剤またはリセドロン酸に割り付け 本剤は 5 mg を単回点滴投与し リセドロン酸は 5 mg/ 日を 1 年間経口投与した すべての患者にカルシウム 1,000 mg/ 日およびビタミン D 400~1,000 IU/ 日を補給した ベースラインから投与 12 ヵ月後の腰椎骨密度の変化率に関して リセドロン酸に対する非劣性が治療部分集団および予防部分集団で順次確認された場合に 本剤の有効性が示されたと判断することとした 1 年間の試験期間中 大部分の患者がステロイド療法を続けた 骨密度に対する効果腰椎および大腿骨頸部で 投与 12 ヵ月後の骨密度変化率は本剤群がリセドロン酸群を有意に上回った ( いずれの部位も p < 0.03) 治療部分集団では 腰椎骨密度は本剤群で 4.06% リセドロン酸群で 2.71% 増加した ( 平均値の差 :1.36% p < 0.001) 予防部分集団では 腰椎骨密度は本剤群で 2.60% リセドロン酸群で 0.64% 増加した ( 平均値の差 :1.96% p < 0.001) 本試験ではリセドロン酸群と比較して臨床骨折抑制を示すだけの検出力がなかった 骨折数は本剤群で 8 個 リセドロン酸群で 7 個であった (p = 0.8055) 骨パジェット病の治療における臨床効果 X 線画像により診断された軽度または中等度の骨パジェット病 ( 組入れ時の血清アルカリホスファターゼ中央値が年齢別基準範囲上限の 2.6~3.0 倍 ) を有する 30 歳超の男女を対象に 本剤の臨床試験を実施した 2 つの比較試験で 本剤 5 mg 単回点滴投与の有効性を リセドロン酸 30 mg の 1 日 1 回 2 ヵ月間投与と比較した結果 本剤の有効性が示された 投与開始 6 ヵ月後の奏効率は本剤群が 96%(176 名中 169 名 ) リセドロン酸群が 74%(171 名中 127 名 ) 血清アルカリホスファターゼ正常化率は本剤群が 89%(176 名中 156 名 ) リセドロン酸群が 58%(171 名中 99 名 ) であった ( いずれも p < 0.001) 併合データでは 投与開始 6 ヵ月後の疼痛重症度および疼痛障害スコアのベースラインからの低下は 本剤群とリセドロン酸群で同程度であった

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 90 6 ヵ月間のコア試験の終了時に奏効例と判断された患者を追跡期間へ組み入れた 本剤群 153 名およびリセドロン酸群 115 名が追跡期間に組み入れられ 投与終了後の平均追跡期間は 3.8 年であった 追跡患者のうち ( 臨床判断により ) 再投与を要したため追跡を終了した患者の割合は 本剤群 (11 名 7.2%) よりリセドロン酸群 (48 名 41.7%) の方が高かった 初回投与から追跡終了 ( 再投与 ) までの平均期間は リセドロン酸群 (5.1 年 ) より本剤群 (7.7 年 ) の方が長かった 本剤投与 6 ヵ月後に治療効果が認められたが 追跡期間中に再発した患者は 6 名で これらの患者の初回投与から本剤再投与までの平均期間は 6.5 年であった 6 名中 5 名は 投与 6 ヵ月後の SAP 値が基準範囲内であった (LOCF 法 ) 本剤投与 6 ヵ月後に患者 7 名の骨組織を調べた 骨生検の結果 骨質は正常で 骨リモデリング障害の所見および石灰化障害の所見は認められなかった これらの結果は 骨代謝マーカーにより骨ターンオーバーの正常化が示されたことと合致した 欧州医薬品庁 (EMA) は 小児の骨パジェット病 骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症 骨折リスクの高い男性の骨粗鬆症 男女の大腿骨近位部骨折後の臨床骨折予防に関して すべての部分集団における本剤の試験成績の提出義務を免除している ( 小児での使用に関する情報は 4.2 項参照 ) 5.2 薬物動態特性患者 64 名にゾレドロン酸 2 mg 4 mg 8 mg または 16 mg を 5 分または 15 分かけて単回または反復点滴投与した結果 以下の用量非依存的な薬物動態データが得られた 分布ゾレドロン酸の点滴投与開始後 血漿中ゾレドロン酸濃度は速やかに上昇し 点滴終了時にピークに到達した後 4 時間後にはピークの 10% 未満 24 時間後にはピークの 1% 未満まで速やかに低下し 以降 ピークの 0.1% 以下の低濃度で長時間推移した 消失静脈内投与したゾレドロン酸は 3 相性の消失を示す 全身循環からの速やかな消失は 2 相性で α 相の半減期 (t1/2α) は 0.24 時間 β 相の半減期 (t1/2β) は 1.87 時間であった その後 長い消失相 (γ 相 ) が続き 半減期 (t1/2γ) は 146 時間であった 28 日間隔の反復投与による血漿中ゾレドロン酸の蓄積はなかった 初期の体内動態 ( 上記半減期のα 相およびβ 相 ) に基づき ゾレドロン酸は骨へ速やかに取り込まれ 腎排泄されると考えられる ゾレドロン酸は体内で代謝されず 未変化体として腎臓から排泄される 投与後 24 時間で投与量の 39±16% が尿中に排泄され 残りは主に骨組織に結合する このような骨への取り込みはすべてのビスホスホネートに共通であり おそらくピロリン酸との構造的類似性によると考えられる 他のビスホスホネートと同様 ゾレドロン酸も骨滞留時間が非常に長い 骨組織からは極めて緩徐に遊離されて全身循環へ移行し 腎排泄される 全身クリアランスは 5.04±2.5 L/h で 用量に

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 91 依存せず 性別 年齢 人種および体重に影響されない 血漿クリアランスの被験者間変動は 36% 被験者内変動は 34% であった 点滴時間を 5 分から 15 分に延長することにより点滴終了時のゾレドロン酸濃度が 30% 低下したが 血漿中濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) への影響はなかった 薬物動態と薬力学の相関ゾレドロン酸と他の薬剤との相互作用試験は実施されていない ゾレドロン酸はヒト体内で代謝されず シトクロム P450 酵素に対する直接的な阻害作用または不可逆的な代謝依存性阻害作用が ほとんどまたは全くないことが確認されているため シトクロム P450 酵素系を介して代謝される物質の代謝クリアランスを低下させないと考えられる ゾレドロン酸の血漿蛋白結合率は高くなく ( 約 43~55%) 結合は血中薬物濃度に依存しない したがって 蛋白結合率が高い薬剤と置換して相互作用を引き起こす可能性は低い 特殊な集団 (4.2 項参照 ) 腎機能障害ゾレドロン酸の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと相関し クレアチニンクリアランスの 75±33% に相当し 64 名におけるゾレドロン酸の腎クリアランス平均値は 84±29 ml/ 分 ( 範囲 :22~143 ml/ 分 ) であった 軽度または中等度の腎機能障害患者では 腎機能正常者に比べて投与後 0~24 時間の AUC が約 30~40% 増加したが 腎機能の程度にかかわらず 反復投与に伴うゾレドロン酸の蓄積は認められなかったことから 軽度 ( クレアチニンクリアランス :50~80 ml/ 分 ) または中等度 ( クレアチニンクリアランス :30~50 ml/ 分 ) の腎機能障害患者では ゾレドロン酸の投与量を調節する必要はない 重度 ( クレアチニンクリアランス :35 ml/ 分未満 ) の腎機能障害患者では腎不全のリスクが高いため 本剤の使用は禁忌である 5.3 非臨床安全性成績急性毒性本剤静脈内単回投与の最大非致死量は マウスで 10 mg/kg ラットで 0.6 mg/kg であった イヌを用いた単回点滴投与試験において 1.0 mg/kg( ヒトの治療で予想される曝露量の 6 倍に相当 AUC 比較に基づく ) を 15 分かけて投与したとき 腎臓への影響はみられず 忍容性は良好であった 亜急性毒性および慢性毒性点滴静注試験において ラットでは 0.6 mg/kg/ 日を 15 分かけて点滴投与として 3 日ごとに計 6 回投与したとき ( ヒトの治療で予想される曝露量の約 6 倍の AUC 値に相当する累積用量 ) イヌでは 0.25 mg/kg/ 日を 15 分かけて点滴投与として 2~3 週間ごとに計 5 回投与したとき ( ヒトの治療で予想される曝露量の 7 倍に相当する累積用量 ) いずれの動物種でもゾレドロン酸の腎毒性に対する忍容性が認められた 静脈内ボーラス投与試験では 投与期間が長くなるにつれて 忍容性が認められる用量が低下した 忍容性が認められた投与量は 4 週間投与ではラットで 0.2 mg/kg/ 日 イヌで 0.02 mg/kg/ 日であり 52 週間投与ではラットで 0.01 mg/kg/ 日 イヌで 0.005 mg/kg/ 日であった ヒトで予想される最大曝露量を大きく上回る累積曝露量で長期反復投与を行ったとき 腎臓以外の臓器 ( 消化管および肝臓等 ) および投与部位にも毒性が認められたが これらの所見のヒトへ

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 92 の外挿性は不明であった 反復投与試験で最も多かった所見は ほぼすべての投与量で 発育期動物における長骨骨幹端の一次海綿骨の増加であった この所見はゾレドロン酸の骨吸収抑制作用を反映していた 生殖毒性ラットおよびウサギにゾレドロン酸を皮下投与し 催奇形性試験を実施した ラットでは 0.2 mg/kg/ 日以上で催奇形性が認められ 外表奇形 内臓奇形および骨格奇形が生じた 最低用量 (0.01 mg/kg/ 日 ) で分娩障害が認められた ウサギでは催奇形性や胚 胎児への影響は認められなかったが 0.1 mg/kg/ 日で母体毒性が認められた この母体毒性は 血清カルシウム値の低下に起因すると考えられた 変異原性およびがん原性 ゾレドロン酸は変異原性試験において変異原性を示さず また がん原性試験においてがん原性は認められなかった 6. 製剤特性 6.1 添加物マンニトールクエン酸ナトリウム注射用水 6.2 配合禁忌本剤は カルシウムを含有する溶液と混合しないこと また 他の医薬品と混合しないこと 6.3 有効期間未開封時 :3 年間 開封後 :2~8 C で 24 時間 微生物学的観点から 開封後直ちに使用すること 開封後直ちに使用しない場合 使用までの保存時間や保存条件は 使用者の責任下で判断するが 通例 2~8 C で保存し 24 時間以内に使用すること 6.4 保存上の注意本剤は特別な保存条件を必要としない 開封後の保存条件については 6.3 項を参照 6.5 容器の性状および材質本剤は フッ素樹脂で被覆されたブロモブチルゴム栓およびアルミニウム / ポリプロピレン製フリップオフキャップで施栓された 透明の 100 ml プラスチック ( 環状ポリオレフィン ) ボトル入りで供給される

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 93 本剤の包装には 1 ボトル入りパックと 1 ボトル入りパック 5 個を同梱したマルチパックの 2 種類がある 一部の包装単位は市販されない場合がある 6.6 廃棄および取扱い上の注意単回使用専用薬液が澄明であり 異物や変色がないことを確認してから使用すること 冷蔵保存した場合は 室温に戻してから使用すること 点滴の際は無菌的手法を用いること 未使用液および廃棄物は当該地域の規制要件に従って廃棄すること 7. 販売承認取得者 Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR United Kingdom 8. 販売承認番号 EU/1/05/308/001EU/1/05/308/002 9. 初回承認日 / 承認更新日初回承認日 :2005 年 4 月 15 日最新の承認更新日 :2010 年 4 月 15 日 10. 改訂日本剤の詳細な情報は 欧州医薬品庁のウェブサイト (http://www.ema.europa.eu) にて入手可能である

欧州添付文書の原文 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 94 ANNEX I SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 95 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Aclasta 5 mg solution for infusion 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each bottle with 100 ml of solution contains 5 mg zoledronic acid (as monohydrate). Each ml of the solution contains 0.05 mg zoledronic acid (as monohydrate). For the full list of excipients, see section 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM Solution for infusion Clear and colourless solution. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications Treatment of osteoporosis in post-menopausal women in adult men at increased risk of fracture, including those with a recent low-trauma hip fracture. Treatment of osteoporosis associated with long-term systemic glucocorticoid therapy in post-menopausal women in adult men at increased risk of fracture. Treatment of Paget s disease of the bone in adults. 4.2 Posology and method of administration Posology Patients must be appropriately hydrated prior to administration of Aclasta. This is especially important for the elderly ( 65 years) and for patients receiving diuretic therapy. Adequate calcium and vitamin D intake are recommended in association with Aclasta administration. Osteoporosis For the treatment of post-menopausal osteoporosis, osteoporosis in men and the treatment of osteoporosis associated with long-term systemic glucocorticoid therapy, the recommended dose is a single intravenous infusion of 5 mg Aclasta administered once a year. The optimal duration of bisphosphonate treatment for osteoporosis has not been established. The need for continued treatment should be re-evaluated periodically based on the benefits and potential risks of Aclasta on an individual patient basis, particularly after 5 or more years of use. In patients with a recent low-trauma hip fracture, it is recommended to give the Aclasta infusion at least two weeks after hip fracture repair (see section 5.1). In patients with a recent low-trauma hip fracture, a

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 96 loading dose of 50 000 to 125 000 IU of vitamin D given orally or via the intramuscular route is recommended prior to the first Aclasta infusion. Paget s disease For the treatment of Paget s disease, Aclasta should be prescribed only by physicians with experience in the treatment of Paget s disease of the bone. The recommended dose is a single intravenous infusion of 5 mg Aclasta. In patients with Paget s disease, it is strongly advised that adequate supplemental calcium corresponding to at least 500 mg elemental calcium twice daily is ensured for at least 10 days following Aclasta administration (see section 4.4). Re-treatment of Paget s disease: After initial treatment with Aclasta in Paget s disease, an extended remission period is observed in responding patients. Re-treatment consists of an additional intravenous infusion of 5 mg Aclasta after an interval of one year or longer from initial treatment in patients who have relapsed. Limited data on re-treatment of Paget s disease are available (see section 5.1). Special populations Patients with renal impairment Aclasta is contraindicated in patients with creatinine clearance < 35 ml/min (see sections 4.3 and 4.4). No dose adjustment is necessary in patients with creatinine clearance 35 ml/min. Patients with hepatic impairment No dose adjustment is required (see section 5.2). Elderly ( 65 years) No dose adjustment is necessary since bioavailability, distribution and elimination were similar in elderly patients and younger subjects. Paediatric population The safety and efficacy of Aclasta in children and adolescents below 18 years of age have not been established. No data are available. Method of administration Intravenous use. Aclasta is administered via a vented infusion line and given slowly at a constant infusion rate. The infusion time must not be less than 15 minutes. For information on the infusion of Aclasta, see section 6.6. Patients treated with Aclasta should be given the package leaflet and the patient reminder card. 4.3 Contraindications Hypersensitivity to the active substance, to any bisphosphonates or to any of the excipients listed in section 6.1. Patients with hypocalcaemia (see section 4.4). Severe renal impairment with creatinine clearance < 35 ml/min (see section 4.4). Pregnancy and breast-feeding (see section 4.6). 4.4 Special warnings and precautions for use Renal function The use of Aclasta in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 35 ml/min) is contraindicated due to an increased risk of renal failure in this population.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 97 Renal impairment has been observed following the administration of Aclasta (see section 4.8), especially in patients with pre-existing renal dysfunction or other risks including advanced age, concomitant nephrotoxic medicinal products, concomitant diuretic therapy (see section 4.5), or dehydration occurring after Aclasta administration. Renal impairment has been observed in patients after a single administration. Renal failure requiring dialysis or with a fatal outcome has rarely occurred in patients with underlying renal impairment or with any of the risk factors described above. The following precautions should be taken into account to minimise the risk of renal adverse reactions: Creatinine clearance should be calculated based on actual body weight using the Cockcroft-Gault formula before each Aclasta dose. Transient increase in serum creatinine may be greater in patients with underlying impaired renal function. Monitoring of serum creatinine should be considered in at-risk patients. Aclasta should be used with caution when concomitantly used with other medicinal products that could impact renal function (see section 4.5). Patients, especially elderly patients and those receiving diuretic therapy, should be appropriately hydrated prior to administration of Aclasta. A single dose of Aclasta should not exceed 5 mg and the duration of infusion should be at least 15 minutes (see section 4.2). Hypocalcaemia Pre-existing hypocalcaemia must be treated by adequate intake of calcium and vitamin D before initiating therapy with Aclasta (see section 4.3). Other disturbances of mineral metabolism must also be effectively treated (e.g. diminished parathyroid reserve, intestinal calcium malabsorption). Physicians should consider clinical monitoring for these patients. Elevated bone turnover is a characteristic of Paget s disease of the bone. Due to the rapid onset of effect of zoledronic acid on bone turnover, transient hypocalcaemia, sometimes symptomatic, may develop and is usually maximal within the first 10 days after infusion of Aclasta (see section 4.8). Adequate calcium and vitamin D intake are recommended in association with Aclasta administration. In addition, in patients with Paget's disease, it is strongly advised that adequate supplemental calcium corresponding to at least 500 mg elemental calcium twice daily is ensured for at least 10 days following Aclasta administration (see section 4.2). Patients should be informed about symptoms of hypocalcaemia and receive adequate clinical monitoring during the period of risk. Measurement of serum calcium before infusion of Aclasta is recommended for patients with Paget s disease. Severe and occasionally incapacitating bone, joint and/or muscle pain have been infrequently reported in patients taking bisphosphonates, including zoledronic acid (see section 4.8). Osteonecrosis of the jaw (ONJ) ONJ has been reported in the post-marketing setting in patients receiving Aclasta (zoledronic acid) for osteoporosis (see section 4.8). The start of treatment or of a new course of treatment should be delayed in patients with unhealed open soft tissue lesions in the mouth. A dental examination with preventive dentistry and an individual benefit-risk assessment is recommended prior to treatment with Aclasta in patients with concomitant risk factors.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 98 The following should be considered when evaluating a patient s risk of developing ONJ: - Potency of the medicinal product that inhibits bone resorption (higher risk for highly potent compounds), route of administration (higher risk for parenteral administration) and cumulative dose of bone resorption therapy. - Cancer, co-morbid conditions (e.g. anaemia, coagulopathies, infection), smoking. - Concomitant therapies: corticosteroids, chemotherapy, angiogenesis inhibitors, radiotherapy to head and neck. - Poor oral hygiene, periodontal disease, poorly fitting dentures, history of dental disease, invasive dental procedures, e.g. tooth extractions. All patients should be encouraged to maintain good oral hygiene, undergo routine dental check-ups, and immediately report any oral symptoms such as dental mobility, pain or swelling, non-healing of sores or discharge during treatment with zoledronic acid. While on treatment, invasive dental procedures should be performed with caution and avoided in close proximity to zoledronic acid treatment. The management plan for patients who develop ONJ should be set up in close collaboration between the treating physician and a dentist or oral surgeon with expertise in ONJ. Temporary interruption of zoledronic acid treatment should be considered until the condition resolves and contributing risk factors are mitigated where possible. Osteonecrosis of the external auditory canal Osteonecrosis of the external auditory canal has been reported with bisphosphonates, mainly in association with long-term therapy. Possible risk factors for osteonecrosis of the external auditory canal include steroid use and chemotherapy and/or local risk factors such as infection or trauma. The possibility of osteonecrosis of the external auditory canal should be considered in patients receiving bisphosphonates who present with ear symptoms including chronic ear infections. Atypical fractures of the femur Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures have been reported with bisphosphonate therapy, primarily in patients receiving long-term treatment for osteoporosis. These transverse or short oblique fractures can occur anywhere along the femur from just below the lesser trochanter to just above the supracondylar flare. These fractures occur after minimal or no trauma and some patients experience thigh or groin pain, often associated with imaging features of stress fractures, weeks to months before presenting with a completed femoral fracture. Fractures are often bilateral; therefore the contralateral femur should be examined in bisphosphonate-treated patients who have sustained a femoral shaft fracture. Poor healing of these fractures has also been reported. Discontinuation of bisphosphonate therapy in patients suspected to have an atypical femur fracture should be considered pending evaluation of the patient, based on an individual benefit risk assessment. During bisphosphonate treatment patients should be advised to report any thigh, hip or groin pain and any patient presenting with such symptoms should be evaluated for an incomplete femur fracture. General The incidence of post-dose symptoms occurring within the first three days after administration of Aclasta can be reduced with the administration of paracetamol or ibuprofen shortly following Aclasta administration.

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 99 Other products containing zoledronic acid as an active substance are available for oncology indications. Patients being treated with Aclasta should not be treated with such products or any other bisphosphonate concomitantly, since the combined effects of these agents are unknown. This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per 100 ml vial of Aclasta, i.e. essentially sodium free. 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction No interaction studies with other medicinal products have been performed. Zoledronic acid is not systemically metabolised and does not affect human cytochrome P450 enzymes in vitro (see section 5.2). Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and interactions resulting from displacement of highly protein-bound medicinal products are therefore unlikely. Zoledronic acid is eliminated by renal excretion. Caution is indicated when zoledronic acid is administered in conjunction with medicinal products that can significantly impact renal function (e.g. aminoglycosides or diuretics that may cause dehydration) (see section 4.4). In patients with renal impairment, the systemic exposure to concomitant medicinal products that are primarily excreted via the kidney may increase. 4.6 Fertility, pregnancy and lactation Women of childbearing potential Aclasta is not recommended in women of childbearing potential. Pregnancy Aclasta is contraindicated during pregnancy (see section 4.3). There are no adequate data on the use of zoledronic acid in pregnant women. Studies in animals with zoledronic acid have shown reproductive toxicological effects including malformations (see section 5.3). The potential risk for humans is unknown. Breast-feeding Aclasta is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3). It is unknown whether zoledronic acid is excreted into human milk. Fertility Zoledronic acid was evaluated in rats for potential adverse effects on fertility of the parental and F1 generation. This resulted in exaggerated pharmacological effects considered related to the compound s inhibition of skeletal calcium mobilisation, resulting in periparturient hypocalcaemia, a bisphosphonate class effect, dystocia and early termination of the study. Thus these results precluded determining a definitive effect of Aclasta on fertility in humans. 4.7 Effects on ability to drive and use machines Adverse reactions, such as dizziness, may affect the ability to drive or use machines. 4.8 Undesirable effects Summary of the safety profile The overall percentage of patients who experienced adverse reactions were 44.7%, 16.7% and 10.2% after the first, second and third infusion, respectively. Incidence of individual adverse reactions following the

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 100 first infusion was: pyrexia (17.1%), myalgia (7.8%), influenza -like illness (6.7%), arthralgia (4.8%) and headache (5.1%). The incidence of these reactions decreased markedly with subsequent annual doses of Aclasta. The majority of these reactions occur within the first three days following Aclasta administration. The majority of these reactions were mild to moderate and resolved within three days of the event onset. The percentage of patients who experienced adverse reactions was lower in a smaller study (19.5%, 10.4%, 10.7% after the first, second and third infusion, respectively), where prophylaxis against adverse reactions was used. Tabulated list of adverse reactions Adverse reactions in Table 1 are listed according to MedDRA system organ class and frequency category. Frequency categories are defined using the following convention: very common ( 1/10); common ( 1/100 to <1/10); uncommon ( 1/1,000 to <1/100); rare ( 1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. Table 1 Infections and infestations Uncommon Influenza, nasopharyngitis Blood and lymphatic system disorders Uncommon Anaemia Immune system disorders Not known** Hypersensitivity reactions including rare cases of bronchospasm, urticaria and angioedema, and very rare cases of anaphylactic reaction/shock Metabolism and nutrition disorders Common Hypocalcaemia* Uncommon Decreased appetite Psychiatric disorders Uncommon Insomnia Nervous system disorders Common Headache, dizziness Uncommon Lethargy, paraesthesia, somnolence, tremor, syncope, dysgeusia Eye disorders Common Ocular hyperaemia Uncommon Conjunctivitis, eye pain Rare Uveitis, episcleritis, iritis Not known** Scleritis and parophthalmia Ear and labyrinth disorders Uncommon Vertigo Cardiac disorders Common Atrial fibrillation Uncommon Palpitations Vascular disorders Uncommon Hypertension, flushing Not known** Hypotension (some of the patients had underlying risk factors) Respiratory, thoracic and mediastinal Uncommon Cough, dyspnoea disorders Gastrointestinal disorders Common Nausea, vomiting, diarrhoea Uncommon Dyspepsia, abdominal pain upper, abdominal

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 101 pain, gastroesophageal reflux disease, constipation, dry mouth, oesophagitis, toothache, gastritis # Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon Rash, hyperhidrosis, pruritus, erythema Musculoskeletal and connective tissue disorders Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare Very Rare Myalgia, arthralgia, bone pain, back pain, pain in extremity Neck pain, musculoskeletal stiffness, joint swelling, muscle spasms, shoulder pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, joint stiffness, arthritis, muscular weakness Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures (bisphosphonate class adverse reaction) Osteonecrosis of the external auditory canal (bisphosphonate class adverse reaction) Not known** Osteonecrosis of the jaw (see sections 4.4 and 4.8 Class effects) Uncommon Not known** Blood creatinine increased, pollakiuria, proteinuria Renal impairment. Rare cases of renal failure requiring dialysis and rare cases with a fatal outcome have been reported in patients with pre-existing renal dysfunction or other risk factors such as advanced age, concomitant nephrotoxic medicinal products, concomitant diuretic therapy, or dehydration in the post infusion period (see sections 4.4 and 4.8 Class effects) General disorders and administration site conditions Very common Common Uncommon Not known** Pyrexia Influenza-like illness, chills, fatigue, asthenia, pain, malaise, infusion site reaction Peripheral oedema, thirst, acute phase reaction, non-cardiac chest pain Dehydration secondary to post-dose symptoms such as pyrexia, vomiting and diarrhoea Investigations Common C-reactive protein increased Uncommon # Observed in patients taking concomitant glucocorticosteroids. * Common in Paget s disease only. Blood calcium decreased

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 102 ** Based on post-marketing reports. Frequency cannot be estimated from available data. Identified in post-marketing experience. Description of selected adverse reactions Atrial fibrillation In the HORIZON Pivotal Fracture Trial [PFT] (see section 5.1), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving Aclasta and placebo, respectively. The rate of atrial fibrillation serious adverse events was increased in patients receiving Aclasta (1.3%) (51 out of 3,862) compared with patients receiving placebo (0.6%) (22 out of 3,852). The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation is unknown. In the osteoporosis trials (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) the pooled atrial fibrillation incidences were comparable between Aclasta (2.6%) and placebo (2.1%). For atrial fibrillation serious adverse events the pooled incidences were 1.3% for Aclasta and 0.8% for placebo. Class effects: Renal impairment Zoledronic acid has been associated with renal impairment manifested as deterioration in renal function (i.e. increased serum creatinine) and in rare cases acute renal failure. Renal impairment has been observed following the administration of zoledronic acid, especially in patients with pre-existing renal dysfunction or additional risk factors (e.g advanced age, oncology patients with chemotherapy, concomitant nephrotoxic medicinal products, concomitant diuretic therapy, severe dehydration), with the majority of them receiving a 4 mg dose every 3 4 weeks, but it has been observed in patients after a single administration. In clinical trials in osteoporosis, the change in creatinine clearance (measured annually prior to dosing) and the incidence of renal failure and impairment was comparable for both the Aclasta and placebo treatment groups over three years. There was a transient increase in serum creatinine observed within 10 days in 1.8% of Aclasta-treated patients versus 0.8% of placebo-treated patients. Hypocalcaemia In clinical trials in osteoporosis, approximately 0.2% of patients had notable declines of serum calcium levels (less than 1.87 mmol/l) following Aclasta administration. No symptomatic cases of hypocalcaemia were observed. In the Paget s disease trials, symptomatic hypocalcaemia was observed in approximately 1% of patients, in all of whom it resolved. Based on laboratory assessment, transient asymptomatic calcium levels below the normal reference range (less than 2.10 mmol/l) occurred in 2.3% of Aclasta-treated patients in a large clinical trial compared to 21% of Aclasta-treated patients in the Paget s disease trials. The frequency of hypocalcaemia was much lower following subsequent infusions. All patients received adequate supplementation with vitamin D and calcium in the post-menopausal osteoporosis trial, the prevention of clinical fractures after hip fracture trial, and the Paget s disease trials (see also section 4.2). In the trial for the prevention of clinical fractures following a recent hip fracture, vitamin D levels were not routinely measured but the majority of patients received a loading dose of vitamin D prior to Aclasta administration (see section 4.2). Local reactions

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 103 In a large clinical trial, local reactions at the infusion site, such as redness, swelling and/or pain, were reported (0.7%) following the administration of zoledronic acid. Osteonecrosis of the jaw Cases of osteonecrosis of the jaw have been reported, predominantly in cancer patients treated with medicinal products that inhibit bone resorption, including zoledronic acid (see section 4.4).In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo. Cases of ONJ have been reported in the post-marketing setting for Aclasta. Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V. 4.9 Overdose Clinical experience with acute overdose is limited. Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored. In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/or an intravenous infusion of calcium gluconate. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Drugs for treatment of bone diseases, bisphosphonates, ATC code: M05BA08 Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone. It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption. Pharmacodynamic effects The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone. The main molecular target of zoledronic acid in the osteoclast is the enzyme farnesyl pyrophosphate synthase. The long duration of action of zoledronic acid is attributable to its high binding affinity for the active site of farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase and its strong binding affinity to bone mineral. Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks. Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range. There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing. Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s). 85% of patients were bisphosphonate-naïve. Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 104 and all clinical fracture evaluations. Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates. All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily. Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2). Table 2 Summary of vertebral fracture efficacy at 12, 24 and 36 months Outcome Aclasta (%) Placebo (%) Absolute reduction in fracture incidence % (CI) At least one new vertebral fracture (0 1 year) At least one new vertebral fracture (0 2 year) At least one new vertebral fracture (0 3 year) ** p <0.0001 Relative reduction in fracture incidence % (CI) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72)** 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 71 (62, 78)** 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 70 (62, 76)** Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p<0.0001). Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%). The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients. The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy. Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/or clinical evidence. A summary of results is presented in Table 3. Table 3 Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables over 3 years Outcome Aclasta (N=3,875) event rate (%) Placebo (N=3,861) event rate (%) Absolute reduction in fracture event rate % (CI) Relative risk reduction in fracture incidence % (CI) Any clinical fracture (1) 8.4 12.8 4.4 (3.0, 5.8) 33 (23, 42)** Clinical vertebral fracture (2) 0.5 2.6 2.1 (1.5, 2.7) 77 (63, 86)** Non-vertebral fracture (1) 8.0 10.7 2.7 (1.4, 4.0) 25 (13, 36)* *p-value <0.001, **p-value <0.0001 (1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months). Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 105 BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo. Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70). Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover. In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected. Tetracycline label was detectable in all but one of 82 biopsies obtained from patients on Aclasta. Microcomputed tomography (μct) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo. Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-c-telopeptides (b-ctx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study. Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months. P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months. B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months. During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year. Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers. Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer. The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI: 1.6 mm, 3.5 mm) [p<0.0001]. Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p<0.01). Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study treatment (Aclasta). Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5. Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures. Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion. All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day. Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 106 was approximately six weeks after the hip fracture repair. The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study. Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4. Table 4 Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables Outcome Aclasta (N=1,065) event rate (%) Placebo (N=1,062) event rate (%) Absolute reduction in fracture event rate % (CI) Relative risk reduction in fracture incidence % (CI) Any clinical fracture (1) 8.6 13.9 5.3 (2.3, 8.3) 35 (16, 50)** Clinical vertebral fracture (2) 1.7 3.8 2.1 (0.5, 3.7) 46 (8, 68)* Non-vertebral fracture (1) 7.6 10.7 3.1 (0.3, 5.9) 27 (2, 45)* *p-value <0.05, **p-value <0.01 (1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures. All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group. This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01). The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]). Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints. Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo. Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months. At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study. The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo. In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline. Clinical efficacy in osteoporosis associated with long-term systemic glucocorticoid therapy The efficacy and safety of Aclasta in the treatment and prevention of osteoporosis associated with long-term systemic glucocorticoid therapy were assessed in a randomised, multicentre, double-blind, stratified, active-controlled study of 833 men and women aged 18-85 years (mean age for men 56.4 years; for women 53.5 years) treated with > 7.5 mg/day oral prednisone (or equivalent). Patients were stratified with respect to duration of glucocorticoid use prior to randomisation ( 3 months versus > 3 months). The duration of the trial was one year. Patients were randomised to either Aclasta 5 mg single infusion or to oral risedronate 5 mg daily for one year. All participants received 1,000 mg elemental calcium plus 400 to 1,000 IU vitamin D supplementation per day. Efficacy was demonstrated if

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 107 non-inferiority to risedronate was shown sequentially with respect to the percentage change in lumbar spine BMD at 12 months relative to baseline in the treatment and prevention subpopulations, respectively. The majority of patients continued to receive glucocorticoids for the one year duration of the trial. Effect on bone mineral density (BMD) The increases in BMD were significantly greater in the Aclasta-treated group at the lumbar spine and femoral neck at 12 months compared to risedronate (all p<0.03). In the subpopulation of patients receiving glucocorticoids for more than 3 months prior to randomisation, Aclasta increased lumbar spine BMD by 4.06% versus 2.71% for risedronate (mean difference: 1.36% ; p<0.001). In the subpopulation of patients that had received glucocorticoids for 3 months or less prior to randomisation, Aclasta increased lumbar spine BMD by 2.60% versus 0.64% for risedronate (mean difference: 1.96% ; p<0.001). The study was not powered to show a reduction in clinical fractures compared to risedronate. The incidence of fractures was 8 for Aclasta-treated patients versus 7 for risedronate-treated patients (p=0.8055). Clinical efficacy in the treatment of Paget s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence. The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials. After 6 months, Aclasta showed 96% (169/176) and 89% (156/176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/171) and 58% (99/171) for risedronate (all p<0.001). In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate. Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period. Of the 153 Aclasta-treated patients and 115 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a mean duration of follow-up of 3.8 years from time of dosing, the proportion of patients ending the Extended Observation Period due to the need for re-treatment (clinical judgment) was higher for risedronate (48 patients, or 41.7%) compared with zoledronic acid (11 patients, or 7.2%). The mean time of ending the Extended Observation Period due to the need for Paget s re-treatment from the initial dose was longer for zoledronic acid (7.7 years) than for risedronate (5.1 years). Six patients who achieved therapeutic response 6 months after treatment with Aclasta and later experienced disease relapse during the extended follow-up period were re-treated with Aclasta after a mean time of 6.5 years from initial treatment to re-treatment. Five of the 6 patients had SAP within the normal range at month 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF). Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid. Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects. These results were consistent with biochemical marker evidence of normalisation of bone turnover. The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Aclasta in all subsets of the paediatric population in Paget s disease of the bone, osteoporosis in post- menopausal women at an increased risk of fracture, osteoporosis in men at increased risk of fracture and prevention of clinical fractures after a hip fracture in men and women (see section 4.2 for information on paediatric use).

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 108 5.2 Pharmacokinetic properties Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent. Distribution After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels. Elimination Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t ½α 0.24 and t ½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t ½γ 146 hours. There was no accumulation of the active substance in plasma after multiple doses given every 28 days. The early disposition phases (α and β, with t ½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys. Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney. Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue. This uptake into bone is common for all bisphosphonates and is presumably a consequence of the structural analogy to pyrophosphate. As with other bisphosphonates, the retention time of zoledronic acid in bones is very long. From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney. The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight. The inter- and intra-subject variation for plasma clearance of zoledronic acid was shown to be 36% and 34%, respectively. Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships No interaction studies with other medicinal products have been performed with zoledronic acid. Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct-acting and/or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems. Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent. Therefore, interactions resulting from displacement of highly protein-bound medicinal products are unlikely. Special populations (see section 4.2) Renal impairment The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ±33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ±29 ml/min (range 22 to 143 ml/min) in the 64 patients studied. Small observed increases in AUC (0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Cl cr = 50 80 ml/min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/min are

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 109 not necessary. The use of Aclasta in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 35 ml/min) is contraindicated due to an increased risk of renal failure in this population. 5.3 Preclinical safety data Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/kg body weight in mice and 0.6 mg/kg in rats. In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects. Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/kg administered at 2 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs. In the intravenous bolus studies, the doses that were well-tolerated decreased with increasing study duration: 0.2 and 0.02 mg/kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/kg and 0.005 mg/kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks. Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration. The clinical relevance of these findings is unknown. The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound s pharmacological antiresorptive activity. Reproduction toxicity Teratology studies were performed in two species, both via subcutaneous administration. Teratogenicity was observed in rats at doses 0.2 mg/kg and was manifested by external, visceral and skeletal malformations. Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/kg body weight) tested in rats. No teratological or embryo/foetal effects were observed in rabbits, although maternal toxicity was marked at 0.1 mg/kg due to decreased serum calcium levels. Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Mannitol Sodium citrate Water for injections 6.2 Incompatibilities

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 110 This medicinal product must not be allowed to come into contact with any calcium-containing solutions. Aclasta must not be mixed or given intravenously with any other medicinal products. 6.3 Shelf life Unopened bottle: 3 years After opening: 24 hours at 2 C - 8 C From a microbiological point of view, the product should be used immediately. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 C - 8 C. 6.4 Special precautions for storage This medicinal product does not require any special storage conditions. For storage conditions after first opening of the medicinal product, see section 6.3. 6.5 Nature and contents of container 100 ml solution in a transparent plastic (cycloolefinic polymer) bottle closed with a fluoro-polymer coated bromobutyl rubber stopper and an aluminium/polypropylene cap with a flip component. Aclasta is supplied in packs containing one bottle as unit pack, or in multipacks comprising five packs, each containing one bottle. Not all pack sizes may be marketed. 6.6 Special precautions for disposal and other handling For single use only. Only clear solution free from particles and discoloration should be used. If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration. Aseptic techniques must be followed during the preparation of the infusion. Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR United Kingdom 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/05/308/001 EU/1/05/308/002 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 15 April 2005

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 111 Date of latest renewal: 19 April 2015 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu

1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 112 2.3 企業中核データシート 企業中核データシートの原文を以下に示す ACLASTA (zoledronic acid) 5 mg/100 ml solution for infusion Core Data Sheet Page 113~Page 144 を削除

1.7 同種同効品一覧表 Page 1 リクラスト点滴静注液 5mg ゾレドロン酸水和物 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.7 同種同効品一覧表 旭化成ファーマ株式会社

1.7 同種同効品一覧表 Page 2 同種同効品一覧表 [1] ゾレドロン酸水和物... 3 [2] イバンドロン酸ナトリウム水和物... 7 [3] アレンドロン酸ナトリウム水和物... 10 [4] リセドロン酸ナトリウム水和物... 13 [5] ミノドロン酸水和物... 16

1.7 同種同効品一覧表 Page 3 [1] ゾレドロン酸水和物 一般的名称 ゾレドロン酸水和物 販売名 ( 会社名 ) 承認年月日 再評価年月日再審査年月日 リクラスト点滴静注液 5mg ( 旭化成ファーマ株式会社 ) 規 制 区 分 劇薬 処方箋医薬品 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 化学構造式 剤形 含量効能 効果用法 用量使用上の注意 注射剤 1 ボトル (100 ml 中 ) ゾレドロン酸水和物 5.33 mg( ゾレドロン酸として 5.0 mg) 骨粗鬆症 < 効能 効果に関連する使用上の注意 > 1. 本剤の適用にあたっては 日本骨代謝学会の診断基準等を参考に 骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること 2. 本剤は 1 年に 1 回間欠投与する薬剤であり 本剤の有効成分であるゾレドロン酸水和物は骨に移行し長期にわたり体内に残存する 本剤の各投与前に問診 検査を行うなど患者の状態を十分に確認した上で ベネフィットとリスクを考慮し 本剤による薬物治療が必要とされる患者を対象とすること ( 重要な基本的注意 の項参照) 通常 成人には 1 年に 1 回ゾレドロン酸として 5 mg を 15 分以上かけて点滴静脈内投与する 警告 急性腎不全を起こすことがあるため 以下の点に注意すること ( 重大な副作用 の項参照 ) 1. 各投与前には 腎機能 ( クレアチニンクリアランス等 ) 脱水状態 ( 高熱 高度な下痢及び嘔吐等 ) 及び併用薬 ( 腎毒性を有する薬剤 利尿剤 ) について 問診 検査を行うなど患者の状態を十分に確認し 本剤投与の適否を判断すること ( 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 の項参照 ) 2. 投与時には 点滴時間が短いと急性腎不全の発現リスクが高くなることから 必ず 15 分間以上かけて点滴静脈内投与すること ( 用法 用量 の項参照 ) 3. 急性腎不全の発現は主に投与後早期に認められているため 腎機能検査を行うなど 患者の状態を十分に観察すること ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分又は他のビスホスホネート製剤に対し 過敏症の既往歴のある患者 2. 重度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 35 ml/min 未満 ) のある患者 [ 急性腎不全を起こすことがある ]( 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照) 3. 脱水状態 ( 高熱 高度な下痢及び嘔吐等 ) にある患者 [ 急性腎不全を起こすことがある ]( 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照 ) 4. 低カルシウム血症の患者 ( 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照) 5. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照) 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 次に掲げる急性腎不全を起こすおそれがある患者 ( 重大な副作用 の項参照) (1) 中等度の腎機能障害のある患者 (2) 腎毒性を有する薬剤又は利尿剤を併用している患者 (3) 本剤の投与により 腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の投与により急性腎不全を起こすことがあり その多くは本剤投与開始 1 ヵ月以内に発現しているので 本剤の各投与に際しては以下の点に注意すること ( 重大な副作用 の項参照) 1) 投与前に 腎機能 ( クレアチニンクリアランス等 ) 並びに脱水状態 ( 高熱 高度な下痢や嘔吐等 ) を確認し 投与の適否を判断すること 脱水状態にある場合は 本剤投与前にあらかじめ処置すること 2) 投与前及び投与後早期は十分な水分補給をするよう指導すること

1.7 同種同効品一覧表 Page 4 [1] ゾレドロン酸水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) 3) 投与後 1~2 週を目安に腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し それ以降も患者の状態に応じて定期的に検査を行うなど 観察を十分に行うこと 異常が認められた場合は適切な処置を行うこと 特に 急性腎不全を起こすおそれがある患者 ( 中等度の腎機能障害のある患者 腎毒性を有する薬剤又は利尿剤を併用している患者 ) や本剤の投与により腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者については 投与後 1~2 週に腎機能検査を行うこと 投与後早期に急性期反応を含む脱水症状が認められた場合には 医療機関を受診するよう指導すること (2) 低カルシウム血症やリン マグネシウム等のミネラル代謝障害がある場合には本剤投与前にあらかじめ治療すること (3) 本剤投与中は必要に応じてカルシウム及びビタミン D を補給すること また 本剤投与後に血清カルシウム値が低下する可能性がある ( 主に投与後 14 日以内 ) ので 血清カルシウム値の変動に注意すること ( 重大な副作用 の項参照) (4) 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏 加齢以外の要因が関与していることもあるので 治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある (5) ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがある 報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している リスク因子としては 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害薬 コルチコステロイド治療 放射線療法 口腔の不衛生 歯科処置の既往等が知られている 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し 必要に応じて 患者に対し適切な歯科検査を受け 侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること 本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること また 口腔内を清潔に保つこと 定期的な歯科検査を受けること 歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けること等を患者に十分説明し 異常が認められた場合には 直ちに歯科 口腔外科を受診するように指導すること ( 重大な副作用 の項参照) (6) ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において 外耳道骨壊死が発現したとの報告がある これらの報告では 耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから 外耳炎 耳漏 耳痛等の症状が続く場合には 耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること ( 重大な副作用 の項参照) (7) ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において 非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある これらの報告では 完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることから このような症状が認められた場合には X 線検査等を行い 適切な処置を行うこと また 両側性の骨折が生じる可能性があることから 片側で非定型骨折が起きた場合には 反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行う等 慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等 特徴的な画像所見がみられており そのような場合には適切な処置を行うこと ( 重大な副作用 の項参照) (8) 本剤の投与間隔は 1 年と長いことから 以下の点に注意すること 1) 本剤投与後には副作用の発現に注意し 次回投与までの間も患者の状態を十分に観察すること 2) ビスホスホネート系薬剤と重複して投与しないように注意すること 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 カルシトニン製剤エルカトニンサケカルシトニン アミノグリコシド系抗生物質ゲンタマイシン等 シナカルセト 利尿剤フロセミドヒドロクロロチアジド等 腎毒性を有する薬剤非ステロイド系消炎鎮痛剤 ( インドメタシン等 ) 等 注 ) 重要な基本的注意 の項参照 血清カルシウムが急速に低下するおそれがある注 ) 長期間にわたり血清カルシウムが低下するおそれがある注 ) 血清カルシウムが低下するおそれがある注 ) 脱水により急性腎不全の発現リスクを増加させるおそれがある注 ) 急性腎不全の発現リスクを増加させるおそれがある注 ) 相互に作用を増強する 相互に作用を増強する 相互に作用を増強する 利尿作用を有する薬剤により 体液量が減少し脱水状態になることがある 腎機能が低下し 本剤の排泄が低下することが考えられている

1.7 同種同効品一覧表 Page 5 [1] ゾレドロン酸水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) 4. 副作用国内第 III 相臨床試験における安全性評価対象症例 333 例中 197 例 (59.2%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は 発熱 131 例 (39.3%) 関節痛 36 例 (10.8%) 筋肉痛 27 例 (8.1%) 倦怠感 26 例 (7.8%) インフルエンザ様疾患 23 例 (6.9%) 血中カルシウム減少 21 例 (6.3%) 頭痛 20 例 (6.0%) 等であった ( 承認時 ) (1) 重大な副作用 1) 急性腎不全 ( 頻度不明注 ) ): 急性腎不全があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと 2) 低カルシウム血症 (0.3%):QT 延長 痙攣 テタニー しびれ 失見当識等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合にはカルシウム剤を投与する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 3) 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 ( 頻度不明注 ) ): 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 4) 外耳道骨壊死 ( 頻度不明 ): 外耳道骨壊死があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 5) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度不明注 ) ): 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 6) アナフィラキシー ( 頻度不明注 ) ): アナフィラキシーがあらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 注 ) 外国において発現した副作用であるため 頻度不明とした (2) その他の副作用頻度 1) 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明注分類 感染症及び寄生虫症 血液及びリンパ系障害 代謝及び栄養障害 精神障害 肺炎 歯肉炎 インフルエンザ 鼻咽頭炎 貧血 食欲減退脱水注 3) 不眠症 神経系障害 2) 頭痛注 傾眠 浮動性めまい 嗜眠 錯感覚 振 戦 失神 味覚異 常 血管障害ほてり 潮紅高血圧 眼障害 虹彩炎 結膜炎 眼痛 ぶ どう膜炎 上強膜 炎 眼充血 耳及び迷路障害 耳鳴 耳不快感 回転性めまい 心臓障害狭心症心房細動 動悸 呼吸器系 胃腸障害 2) 悪心注 嘔吐注 2) 便秘 下痢 注 2) 肝胆道系障害 皮膚及び皮下組織障害 筋骨格系及び結合組織障害 関節痛 (10.8%) 注 2) 筋肉痛注 2) 発疹 肝機能異常 全身紅斑 湿疹 皮膚炎 薬疹 脱毛症 背部痛 頚部痛 筋骨格硬直 関節腫脹 筋痙縮 筋骨格痛 関節炎 尾骨痛 腎及び尿路障害頻尿蛋白尿 咳嗽 呼吸困難 消化不良 上腹部痛 腹痛 胃食道逆流性疾患 口内乾燥 食道炎 胃炎 歯痛 多汗症 そう痒症 紅班 骨痛注 2) 四肢痛 筋骨格系胸痛 関節硬直 筋力低下

1.7 同種同効品一覧表 Page 6 [1] ゾレドロン酸水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) 頻度分類全身障害及び投与局所様態 臨床検査 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明注 1) 発熱 (39.3%) 注 2) 倦怠感注 2) インフルエンザ様疾患注 2) 血中カルシウム減少 悪寒 胸痛 血中クレアチニン増加 尿中蛋白陽性 血中リン減少 疼痛 熱感 注射部位腫脹 浮腫 C- 反応性蛋白増加 血中ブドウ糖増加 血中尿酸増加 白血球数減少 肝機能検査異常 好酸球数増加 尿中ブドウ糖陽性 ヘモグロビン減少 血中アルカリホスファターゼ減少 血中鉄減少 血中乳酸脱水素酵素増加 血小板数増加 赤血球数減少 血沈亢進 腎機能検査異常 疲労 無力症 末梢性浮腫 口渇 急性期反応 非心臓性胸痛 注入部位反応 注 1) 外国において発現した副作用であるため 頻度不明とした 注 2) 急性期反応 ( 本剤投与後 3 日以内に発現し 通常は数日以内に回復する ) に該当する副作用を含む 注 3) 急性期反応により二次的に起こることがある 5. 高齢者への投与本剤は 主として腎臓から排泄される 一般に高齢者では腎機能が低下していることが多く 脱水を起こしやすいため 投与に際しては 腎機能や脱水に注意を払うこと 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと [ 妊娠動物 ( ラット ) へのゾレドロン酸の皮下投与によって 催奇形性 妊娠後期 分娩期の母動物の死亡が報告されている ] (2) ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので 妊娠する可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること [ 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量 期間に相関する ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない ] (3) 授乳中の婦人には授乳を中止させること [ 他のビスホスホネート系薬剤において 動物実験 ( ラット ) で母乳中へ移行することが報告されている ] 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 適用上の注意 (1) 投与速度本剤は一定の速度で 15 分以上かけて点滴静脈内注射すること ( 警告 及び 用法 用量 の項参照 ) (2) 外観に異常を認めた場合には使用しないこと (3) カルシウム及びマグネシウム等の 2 価陽イオンを含有する点滴用液と混合しないこと (4) 本剤は他の薬剤と混ぜたり 同時に投与したりしないこと 他剤とは別の点滴ラインから一定の速度で投与すること (5) キャップを外した後は出来るだけ速やかに使用すること 直ちに使用しない場合は 2~8 C で保存し 24 時間以内に使用すること また 使用する前に室温に戻してから使用すること 9. その他の注意男性患者に対する使用経験は少ない ( 臨床成績 の項参照 ) 添付文書の作成年月日 2016 年 8 月作成 ( 案 ) 備 考

1.7 同種同効品一覧表 Page 7 [2] イバンドロン酸ナトリウム水和物 一般的名称 イバンドロン酸ナトリウム水和物 販売名 ( 会社名 ) 承認年月日 再評価年月日再審査年月日 ボンビバ 静注 1mg シリンジ ( 大正富山医薬品株式会社 中外製薬株式会社 ) 2013 年 6 月 28 日 規 制 区 分 1) 劇薬 処方箋医薬品注 注 1) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 化学構造式 剤形 含量効能 効果用法 用量使用上の注意 注射剤 ( シリンジ ) 1 シリンジ (1 ml) 中にイバンドロン酸ナトリウム水和物 1.125 mg( イバンドロン酸として 1 mg) 含有 骨粗鬆症 < 効能 効果に関連する使用上の注意 > 本剤の適用にあたっては 日本骨代謝学会の診断基準等を参考に 骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること 通常 成人にはイバンドロン酸として 1 mg を 1 カ月に 1 回 静脈内投与する < 用法 用量に関連する使用上の注意 > (1) 本剤はできるだけ緩徐に静脈内投与すること (2) 本剤は月 1 回投与する薬剤である 本剤の投与が予定から遅れた場合は可能な限り速やかに投与を行い 以後 その投与を基点とし 1 カ月間隔で投与すること 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分又は他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 低カルシウム血症の患者 [ 血清カルシウム値が低下し 低カルシウム血症の症状が悪化するおそれがある ( 重要な基本的注意 重大な副作用( 類薬 ) の項参照) ] 3. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照) 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 高度の腎障害のある患者 [ 排泄が遅延するおそれがある 使用経験がなく安全性が確立していない ( 薬物動態 の項参照 )] 2. 重要な基本的注意 (1) 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏 加齢以外の要因が関与していることもあるので 治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある (2) 低カルシウム血症や骨 ミネラル代謝障害がある場合には 本剤投与前にあらかじめ治療すること (3) 本剤投与中は 必要に応じてカルシウム及びビタミン D を補給すること また 本剤投与後は 一過性に血清カルシウム値が低下する可能性があるので 血清カルシウム値には注意すること (4) ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがある 報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している リスク因子としては 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害薬 コルチコステロイド治療 放射線療法 口腔の不衛生 歯科処置の既往等が知られている 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し 必要に応じて 患者に対し適切な歯科検査を受け 侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること 本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること また 口腔内を清潔に保つこと 定期的な歯科検査を受けること 歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し 異常が認められた場合には 直ちに歯科 口腔外科を受診するように指導すること ( 重大な副作用 の項参照) (5) ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において 外耳道骨壊死が発現したとの報告がある これらの報告では 耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから 外耳炎 耳漏 耳痛等の症状が続く場合には 耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること ( 重大な副作用 の項参照)

1.7 同種同効品一覧表 Page 8 [2] イバンドロン酸ナトリウム水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) (6) ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において 非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある これらの報告では 完全骨折が起こる数週間から数カ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることから このような症状が認められた場合には X 線検査等を行い 適切な処置を行うこと また 両側性の骨折が生じる可能性があることから 片側で非定型骨折が起きた場合には 反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行うなど 慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等 特徴的な画像所見がみられており そのような場合には適切な処置を行うこと ( 重大な副作用 の項参照 ) 3. 副作用国内臨床試験における安全性評価対象 979 例中 239 例 (24.4%) で 353 件の副作用が認められた 主な副作用は 背部痛 25 件 (2.6%) 筋肉痛 21 件 (2.1%) 関節痛 20 件 (2.0%) 等であった ( 承認時 ) (1) 重大な副作用 1) アナフィラキシーショック アナフィラキシー反応 ( 頻度不明注 2) ): このような症状があらわれることがあるので 投与に際しては 適切な処置のとれる準備をしておくこと 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと なお 海外では死亡に至った例も報告されている 2) 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 ( 頻度不明注 2) ): 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 3) 外耳道骨壊死 ( 頻度不明注 2) ): 外耳道骨壊死があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 4) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度不明注 2) ): 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと (2) 重大な副作用 ( 類薬 ) 低カルシウム血症 : 他のビスホスホネート系薬剤において痙攣 テタニー しびれ 失見当識 QT 延長等を伴う低カルシウム血症があらわれるとの報告があるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (3) その他の副作用次のような副作用が認められた場合には 症状に応じて適切な処置を行うこと 頻度不明注 2) 1~5% 未満 1% 未満 消化器 悪心 嘔吐 胃炎 胃不快感 下痢 逆流性食道炎 便 秘 食欲不振 精神神経系頭痛感覚異常 めまい 肝臓 皮膚 眼 筋 骨格系 多形紅斑 水疱性皮膚炎 ぶどう膜炎 強膜炎 上強膜炎 背部痛 筋肉痛 関節痛 骨痛 その他 喘息増悪 倦怠感 注射部位反応 ( 腫 脹 疼痛 紅斑等 ) イン 3) フルエンザ様症状注 肝機能異常 [AST(GOT) 上昇 ALT(GPT) 上昇 ALP 上昇等 ] 発疹 蕁麻疹 結膜炎 関節炎 筋骨格硬直 四肢痛 疼痛 ほてり ( 熱感等 ) 高血圧 発熱 胸痛 尿検査異常 ( 尿中血陽性等 ) 浮腫 ( 末梢 顔面等 ) 上気道感染 ( 鼻咽頭炎等 ) 貧血 注 2) 国内外の自発報告にて報告された副作用については頻度不明とした 注 3) 主に初回投与時に 投与 3 日以内に発現し 7 日以内に回復する一過性の急性期反応と呼ばれる症状 ( 背部痛 筋肉痛 関節痛 骨痛 頭痛 倦怠感等 ) を発現することがある 4. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと 妊娠が認められた場合には 本剤の投与を中止すること [ 他のビスホスホネート系薬剤と同様 生殖試験 ( ラット ) において 低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡等がみられている ] (2) ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので 妊娠する可能性のある婦人へは 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること 本剤における使用経験はない [ 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量 期間に相関する ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない ] (3) 授乳中の婦人には 本剤投与中は授乳を中止させること [ 母動物 ( ラット ) へ投与した場合 乳汁中に移行することが示されている ] 5. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない )

1.7 同種同効品一覧表 Page 9 [2] イバンドロン酸ナトリウム水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) 6. 過量投与 (1) 徴候 症状 : 低カルシウム血症 低リン酸血症 低マグネシウム血症が発現する可能性がある (2) 処置 : 必要に応じ カルシウム リン酸 マグネシウムを含有する製剤の静脈内投与を行う 7. 適用上の注意投与時 (1) 本剤は静脈内注射にのみ使用すること [ 静脈内投与以外の経路から投与すると組織障害を起こすおそれがある ] (2) カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して錯体を形成することがあるので カルシウム又はマグネシウムを含有する溶液と混合しないこと (3) 注射筒先端のゴムキャップを外した後は速やかに使用し 使用後は廃棄すること 8. その他の注意 (1) 男性患者に対する使用経験は少ない ( 臨床成績 の項参照 ) (2) 若齢イヌ (6 カ月間静脈内投与毒性試験及び 1 年間経口投与毒性試験 ) において 骨端成長帯に骨基質の壊死が認められた イヌ 6 カ月間静脈内投与毒性試験ではイバンドロン酸として 0.3 mg/kg( 月 2 回 ) の用量まで骨基質の壊死は認められず 当該用量 ( 無毒性量 ) における曝露量 (AUC 0-24h) は ヒトにイバンドロン酸として 1 mg( 月 1 回 ) を静脈内投与した際の曝露量の約 5.6 倍に相当した なお 骨基質の壊死は 骨端線閉鎖した成熟動物には認められなかった 添付文書の作成年月日 2016 年 5 月改訂 ( 第 4 版 ) 備 考

1.7 同種同効品一覧表 Page 10 [3] アレンドロン酸ナトリウム水和物 一般的名称 アレンドロン酸ナトリウム水和物 販売名 ( 会社名 ) 承認年月日 再評価年月日再審査年月日 ボナロン 点滴静注バッグ 900μg ( 帝人ファーマ株式会社 ) 2012 年 1 月 18 日 規 制 区 分 ) 劇薬 処方箋医薬品注 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 化学構造式 剤形 含量効能 効果用法 用量使用上の注意 注射剤 ( バッグ ) 100mL 中アレンドロン酸ナトリウム水和物 1175 μg( アレンドロン酸として 900 μg) 骨粗鬆症 < 効能 効果に関連する使用上の注意 > 本剤の適用にあたっては 日本骨代謝学会の診断基準等を参考に 骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること 通常 成人には 4 週に 1 回アレンドロン酸として 900 µg を 30 分以上かけて点滴静脈内投与する 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 低カルシウム血症の患者 ( 重要な基本的注意 の項参照) 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 重篤な腎機能障害のある患者 [ 使用経験がなく安全性が確立していない ] 2. 重要な基本的注意 (1) 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏 加齢以外の要因が関与していることもあるので 治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある (2) 患者には 食事等から十分なカルシウムを摂取させること (3) 低カルシウム血症のある患者は 本剤投与前に低カルシウム血症を治療すること また ビタミン D 欠乏症又はビタミン D 代謝異常のようなミネラル代謝障害がある場合には あらかじめ治療を行うこと (4) ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがある 報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している リスク因子としては 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害薬 コルチコステロイド治療 放射線療法 口腔の不衛生 歯科処置の既往等が知られている 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し 必要に応じて 患者に対し適切な歯科検査を受け 侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること 本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること また 口腔内を清潔に保つこと 定期的な歯科検査を受けること 歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し 異常が認められた場合には 直ちに歯科 口腔外科を受診するように指導すること ( 重大な副作用 の項参照) (5) ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において 外耳道骨壊死が発現したとの報告がある これらの報告では 耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから 外耳炎 耳漏 耳痛等の症状が続く場合には 耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること ( 重大な副作用 の項参照) (6) ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において 非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある これらの報告では 完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることから このような症状が認められた場合には X 線検査等を行い 適切な処置を行うこと また 両側性の骨折が生じる可能性があることから 片側で非定型骨折が起きた場合には 反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行うなど 慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等 特徴的な画像所見がみられており そのような場合には適切な処置を行うこと ( 重大な副作用 の項参照) 3. 副作用臨床試験 ( 治験 ) 承認時の安全性評価対象 331 例中 57 例 (17.2%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 内訳は自他覚的副作用が 51 例 (15.4%) 臨床検査値異常が 7 例 (2.1%) であった 主なものは背部痛 8 例 (2.4%) 筋肉痛 5 例 (1.5%) 等であった

1.7 同種同効品一覧表 Page 11 [3] アレンドロン酸ナトリウム水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) ( 参考 ) 国内における 35 mg 錠 (35 mg/ 週 ) と 5 mg 錠 (5 mg/ 日 ) との 52 週間の二重盲検比較試験 ( 治験 ) 本試験における 35 mg 錠 (35 mg/ 週 ) の安全性評価対象 168 例中 22 例 (13.1%) に 28 件の副作用が認められた 主な症状は消化管障害であり 24 件 上腹部痛 4 件 (2.4%) 胃不快感 4 件 (2.4%) 胃潰瘍 3 件 (1.8%) 胃炎 3 件 (1.8%) 等 であった また 臨床検査値異常変動は 168 例中 6 例 (3.6%) に 10 件認められた 主なものは γ-gtp 上昇 4 件 (2.4%) AST(GOT) 上昇 2 件 (1.2%) ALT(GPT) 上昇 2 件 (1.2%) であった なお 5% を超える頻度の副作用は認められなかった 35 mg 錠 (35 mg/ 週 ) の承認時 35 mg 錠 (35 mg/ 週 ) 特定使用成績調査安全性評価対象 3,162 例中 247 例 (7.8%) に 300 件 ( 臨床検査値異常変動を含む ) の副作用が認められた 副作用発現頻度は 安全性に関する調査 ( 観察期間 1 年 6 ヵ月 )7.7%(207 例 /2,702 例 ) 有効性 安全性に関する調査 ( 観察期間 3 年間 )8.7%(40 例 /460 例 ) であった 安全性評価対象 3,162 例における主な副作用は腹部不快感 34 件 (1.1%) 上腹部痛 33 件 (1.0%) 悪心 25 件 (0.8%) 消化不良 16 件 (0.5%) 下痢 16 件 (0.5%) であった 35 mg 錠 (35 mg/ 週 ) の再審査終了時 副作用の頻度は 35 mg 錠 (35 mg/ 週 ) の臨床試験及び特定使用成績調査の合計より算出した (1) 重大な副作用注 1) 肝機能障害 黄疸 ( いずれも頻度不明 ) 1) :AST(GOT) ALT(GPT) の上昇を伴う肝機能障害 黄疸があらわれることがあるので観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 2) 低カルシウム血症 (0.09%): 痙攣 テタニー しびれ 失見当識 QT 延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので 異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること 3) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症注候群 )( いずれも頻度不明 ) 1) : 中毒性表皮壊死融解症 (TEN) 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群 ) 等の重篤な皮膚症状があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には直ちに投与を中止し 適切な処置を行うこと 4) 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 (0.03%): 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 注 5) 外耳道骨壊死 ( 頻度不明 ) 1) : 外耳道骨壊死があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 注 6) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度不明 ) 1) : 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 注 1) 自発報告 海外 ( 経口剤 ) で認められている副作用 5 mg 錠 (5 mg/ 日 ) の臨床試験又は特定使用成績調査のみで認められた副作用については頻度不明とした (2) その他の副作用以下のような症状又は異常があらわれた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと 頻度 1) 頻度不明注 1~5% 未満 1% 未満種類 消化器 皮膚 皮膚付属器 血液 肝臓 鼓腸放屁 口内乾燥 嚥下困難 歯肉腫脹 紅斑 湿疹 貧血 ( 赤血球数減少 ヘモグロビン低下等 ) 白血球数減少 血小板数減少 胃痛 心窩部痛 胃不快感 胃重感 腹部不快感 腎臓頻尿 排尿困難 BUN 上昇 腹痛 嘔吐 食欲不振 腹部膨満感 口内炎 胃酸逆流 咽喉頭痛 咽喉頭不快感 おくび 嘔気 便秘 下痢 胃炎 消化不良 発疹 かゆみ 脱毛 蕁麻疹 肝機能異常 AST(GOT) 上昇 ALT(GPT) 上昇 γ-gtp 上昇等 中枢 末梢 回転性めまい 知覚減退 浮動性めまい 頭痛 神経系 筋 骨格系 関節痛注 2) 背( 部 ) 痛注 2) 筋肉痛注 2) 注 骨痛 2) 筋痙攣

1.7 同種同効品一覧表 Page 12 [3] アレンドロン酸ナトリウム水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) 頻度種類 精神 神経系不眠 ( 症 ) 電解質代謝 頻度不明注 1) 1~5% 未満 1% 未満 血清リン低下 血清カリウム上昇 眼 ぶどう膜炎 上強膜炎 眼症状 ( かすみ 異和感等 ) 強膜炎 その他 血管浮腫 LDH 上昇 総コレステロール値上昇 血清アルブミン低下 下肢痛 胸痛 倦怠 ( 感 ) 味覚倒錯 末梢性浮腫 顔面浮腫 動悸 脱力 ( 感 ) 発熱 気分不良 ほてり ( 顔面紅潮 熱感等 ) CK(CPK) 上昇 血圧上昇 注 1) 自発報告 海外 ( 経口剤 ) で認められている副作用 5 mg 錠 (5 mg/ 日 ) の臨床試験又は特定使用成績調査のみで認められた副作用については頻度不明とした 注 2) 投与初日から数ヵ月後に まれに 日常生活に支障を来たすような激しい痛みを生じることが報告されている なお ほとんどが投与中止により軽快している 4. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 使用経験がない ] (2) ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので 妊娠する可能性のある婦人へは 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量 期間に相関する ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない ] (3) 授乳中の婦人には 本剤投与中は授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている ] 5. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない [ 使用経験がない ] 6. 適用上の注意投与方法 : (1) 本剤は点滴静脈内投与にのみ使用し 30 分以上かけてゆっくり投与すること (2) カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して不溶性沈殿物を形成することがあるので カルシウム又はマグネシウムを含有する点滴溶液とは混和しないこと 7. その他の注意男性患者に対する使用経験は少ない ( 臨床成績 の項参照 ) 添付文書の作成年月日 2016 年 5 月改訂 ( 第 5 版 薬生安通知等に基づく改訂 ) 備 考

1.7 同種同効品一覧表 Page 13 [4] リセドロン酸ナトリウム水和物 一般的名称 リセドロン酸ナトリウム水和物 販売名 ( 会社名 ) 承認年月日 再評価年月日再審査年月日 アクトネル 錠 75mg ( 味の素製薬株式会社 ) 2012 年 12 月 25 日 ベネット 錠 75mg ( 武田薬品工業株式会社 ) 規制区分劇薬 処方箋医薬品注 1) 化学構造式 注 1) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 剤形 含量効能 効果用法 用量使用上の注意 フィルムコーティング錠 1 錠中リセドロン酸ナトリウム 75 mg( リセドロン酸ナトリウム水和物として 86.1 mg) 含有 骨粗鬆症 < 効能 効果に関連する使用上の注意 > 本剤の適用にあたっては 日本骨代謝学会の原発性骨粗鬆症の診断基準等を参考に骨粗鬆症と確定診断された患者を対象とすること 通常 成人にはリセドロン酸ナトリウムとして 75 mg を月 1 回 起床時に十分量 ( 約 180 ml) の水とともに経口投与する なお 服用後少なくとも 30 分は横にならず 水以外の飲食並びに他の薬剤の経口摂取も避けること < 用法 用量に関連する使用上の注意 > 投与にあたっては次の点を患者に指導すること 1. 水以外の飲料 (Ca Mg 等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む ) や食物あるいは他の薬剤と同時に服用すると 本剤の吸収を妨げることがあるので 起床後 最初の飲食前に服用し かつ服用後少なくとも 30 分は水以外の飲食を避ける 2. 食道炎や食道潰瘍が報告されているので 立位あるいは坐位で 十分量 ( 約 180 ml) の水とともに服用し 服用後 30 分は横たわらない 3. 就寝時又は起床前に服用しない 4. 口腔咽頭刺激の可能性があるので噛まずに なめずに服用する 5. 食道疾患の症状 ( 嚥下困難又は嚥下痛 胸骨後部の痛み 高度の持続する胸やけ等 ) があらわれた場合には主治医に連絡する 6. 本剤は月 1 回服用する薬剤であり 原則として毎月同じ日に服用すること また 本剤の服用を忘れた場合は 翌日に 1 錠服用し その後はあらかじめ定めた日に服用すること 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 食道狭窄又はアカラシア ( 食道弛緩不能症 ) 等の食道通過を遅延させる障害のある患者 本剤の食道通過が遅延することにより 食道局所における副作用発現の危険性が高くなる 2. 本剤の成分あるいは他のビスフォスフォネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 3. 低カルシウム血症の患者 血清カルシウム値が低下し低カルシウム血症の症状が悪化するおそれがある 4. 服用時に立位あるいは坐位を 30 分以上保てない患者 5. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照) 6. 高度な腎障害のある患者 クレアチニンクリアランス値が約 30mL/ 分未満の患者では排泄が遅延するおそれがある ( 薬物動態 の項参照 ) 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 嚥下困難がある患者又は食道 胃 十二指腸の潰瘍又は食道炎等の上部消化管障害がある患者 食道通過の遅延又は上部消化管粘膜刺激による基礎疾患の悪化をきたすおそれがある (2) 腎障害のある患者 排泄が遅延するおそれがある 2. 重要な基本的注意 (1) 患者の食事によるカルシウム ビタミン D の摂取が不十分な場合は カルシウム又はビタミン D を補給すること ただし カルシウム補給剤及びカルシウム アルミニウム マグネシウム含有製剤は 本剤の吸収を妨げることがあるので 服用時刻を変えて服用させること ( 相互作用 の項参照)

1.7 同種同効品一覧表 Page 14 [4] リセドロン酸ナトリウム水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) (2) 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏 加齢以外の要因が関与していることもあるので 治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある (3) ビスフォスフォネート系薬剤による治療を受けている患者において 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがある 報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している リスク因子としては 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害薬 コルチコステロイド治療 放射線療法 口腔の不衛生 歯科処置の既往等が知られている 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し 必要に応じて 患者に対し適切な歯科検査を受け 侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること 本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること また 口腔内を清潔に保つこと 定期的な歯科検査を受けること 歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し 異常が認められた場合には 直ちに歯科 口腔外科を受診するように指導すること (4) ビスフォスフォネート系薬剤を使用している患者において 外耳道骨壊死が発現したとの報告がある これらの報告では 耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから 外耳炎 耳漏 耳痛等の症状が続く場合には 耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること (5) ビスフォスフォネート系薬剤を長期使用している患者において 非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある これらの報告では 完全骨折が起こる数週間から数カ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることから このような症状が認められた場合には X 線検査等を行い 適切な処置を行うこと また 両側性の骨折が生じる可能性があることから 片側で非定型骨折が起きた場合には 反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行うなど 慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等 特徴的な画像所見がみられており そのような場合には適切な処置を行うこと 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること : 同時に摂取 服用しないこと ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 水以外の飲料 食物特に牛乳 乳製品などの高カルシウム含有飲食物多価陽イオン ( カルシウム マグネシウム 鉄 アルミニウム等 ) 含有製剤制酸剤 ミネラル入りビタミン剤等 同時に服用すると本剤の吸収が妨げられることがあるので 起床後 最初の飲食前に本剤を服用し かつ服用後少なくとも 30 分は左記の飲食物や薬剤を摂取 服用しないよう 患者を指導すること カルシウム等と錯体を形成する 4. 副作用承認時までの国内の臨床試験では月 1 回リセドロン酸ナトリウムとして 75 mg が投与された 422 例中 93 例 (22.0%) に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた 主な副作用は下痢 (5.0%) 胃不快感 (3.1%) 発熱 (2.8%) 上腹部痛 (2.4%) 胃炎 (2.1%) 等であった なお 初回投与 3 日以内に発現し 7 日以内に回復するインフルエンザ様症状等の副作用を急性期反応と定義し 該当する副作用を集計すると 422 例中 22 例 (5.2%) に認められ その内訳は発熱 (1.9%) 背部痛 (1.2%) 頭痛 (0.9%) 嘔吐 (0.7%) 悪心 倦怠感 ( 各 0.5%) 関節痛 筋肉痛 四肢痛 無力症 ( 各 0.2%) であった 比較試験対照群である 1 日 1 回 2.5 mg 投与群 428 例では急性期反応は認められなかった (1) 重大な副作用 1) 上部消化管障害 ( いずれも頻度不明 ) 注 2) : 食道穿孔 食道狭窄 食道潰瘍 胃潰瘍 食道炎 十二指腸潰瘍等の上部消化管障害が報告されているので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと ( 禁忌 用法 用量に関連する使用上の注意 の項参照 ) 2) 肝機能障害 黄疸 ( いずれも頻度不明 ) 注 2) :AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp の著しい上昇を伴う肝機能障害 黄疸があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 3) 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 ( 頻度不明 ) 注 2) : 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 4) 外耳道骨壊死 ( 頻度不明 ) 注 2) : 外耳道骨壊死があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 5) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度不明 ) 注 2) : 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 注 2) 自発報告あるいは外国からの報告 (2) その他の副作用以下の副作用が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと

1.7 同種同効品一覧表 Page 15 [4] リセドロン酸ナトリウム水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明注 3) 消化器 下痢 胃不快感 胃炎 上腹部 痛 悪心 嘔吐 便秘 消化不良 ( 胸やけ ) 腹部膨満感 口内炎 口渇 食欲不振 軟便 おくび 舌炎 十二指腸炎 鼓腸 味覚異常 歯肉腫脹 過敏症 蕁麻疹 紅斑 瘙痒症 発疹 皮 膚炎 ( 水疱性を含む ) 血管浮腫 肝臓 γ-gtp 増加 AST(GOT) 増加 ALT (GPT) 増加 LDH 増加 血中アルカリホスファターゼ増加 眼 眼痛 霧視 ぶどう膜炎 血液 白血球数減少 貧血 好中球数減少 リ ンパ球数増加 精神神経系 筋 骨格系 頭痛 筋 骨格痛 ( 関節痛 背部痛 骨痛 筋痛 頸部痛等 ) めまい 感覚減退 ( しびれ ) 耳鳴 傾眠 血中カルシウム減少 その他 発熱 倦怠感 BUN 増加 無力症 ( 疲労 脱力等 ) 浮腫 ( 顔面 四肢等 ) 尿潜血陽性 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 血中アルカリホスファターゼ減少 血中リン減少 ほてり 動悸 脱毛 血圧上昇 注 3) 自発報告あるいは外国からの報告 急性期反応 ( 初回投与 3 日以内に発現し 7 日以内に回復するインフルエンザ様症状等の副作用であり 高用量投与において発現している ) に該当する副作用を含む これらの副作用は 2 回目以降の投与時に発現することや 繰り返し発現することもある 5. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと 他のビスフォスフォネート系薬剤と同様 生殖試験 ( ラット ) において 低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡並びに胎児の骨化遅延等がみられている (2) ビスフォスフォネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので 妊娠する可能性のある婦人へは 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること 全身循環への放出量はビスフォスフォネート系薬剤の投与量 期間に相関する ビスフォスフォネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない (3) 授乳中の婦人に投与することを避け やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること 母動物 ( ラット ) へ投与後授乳された乳児への移行がわずかに認められている 6. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 7. 過量投与 (1) 徴候 症状過量投与により血清カルシウムが低下し 低カルシウム血症の症状 徴候があらわれる可能性がある (2) 処置吸収を抑えるために 多価陽イオンを含有する制酸剤あるいは牛乳を投与する また 未吸収薬剤を除去するために胃洗浄を考慮する 必要に応じ カルシウムの静脈内投与等の処置を行う 8. 適用上の注意薬剤交付時 PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること PTP シートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている 9. その他の注意男性患者に対する使用経験は少ない ( 臨床成績 の項参照 ) 添付文書の作成年月日 アクトネル 錠 75mg/2016 年 5 月改訂 ( 第 6 版 ) ベネット 錠 75mg/2016 年 5 月改訂 ( 第 8 版 ) 備 考

1.7 同種同効品一覧表 Page 16 [5] ミノドロン酸水和物 一般的名称 ミノドロン酸水和物 販売名 ( 会社名 ) 承認年月日 再評価年月日再審査年月日 ボノテオ 錠 50mg ( アステラス製薬株式会社 ) 2011 年 7 月 1 日 リカルボン 錠 50mg ( 小野薬品工業株式会社 ) 規 制 区 分 劇薬 処方箋医薬品 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 化学構造式 剤形 含量効能 効果用法 用量使用上の注意 フィルムコーティング錠 1 錠中にミノドロン酸水和物 50 mg を含有 骨粗鬆症 < 効能 効果に関連する使用上の注意 > 本剤の適用にあたっては 日本骨代謝学会の診断基準等を参考に 骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること 通常 成人にはミノドロン酸水和物として 50 mg を 4 週に 1 回 起床時に十分量 ( 約 180 ml) の水 ( 又はぬるま湯 ) とともに経口投与する なお 服用後少なくとも 30 分は横にならず 飲食 ( 水を除く ) 並びに他の薬剤の経口摂取も避けること < 用法 用量に関連する使用上の注意 > 投与にあたっては次の点を患者に指導すること (1) 本剤は水 ( 又はぬるま湯 ) で服用すること 水以外の飲料 (Ca Mg 等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む ) 食物及び他の薬剤と一緒に服用すると 吸収を妨げることがあるので 起床後 最初の飲食前に服用し かつ服用後少なくとも 30 分は水以外の飲食を避ける (2) 食道及び局所への副作用の可能性を低下させるため 速やかに胃内へと到達させることが重要である 服用に際しては 以下の事項に注意すること 1) 口腔咽頭刺激の可能性があるので 本剤を噛んだり又は口中で溶かしたりしないこと 2) 十分量 ( 約 180 ml) の水 ( 又はぬるま湯 ) とともに服用し 服用後 30 分は横たわらないこと 3) 就寝時又は起床前に服用しないこと (3) 本剤は 4 週に 1 回服用する薬剤であるため 飲み忘れないように注意すること 本剤の服用を忘れた場合は 翌日に 1 錠服用すること 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) (1) 食道狭窄又はアカラシア ( 食道弛緩不能症 ) 等の食道通過を遅延させる障害のある患者 [ 本剤の食道通過が遅延することにより 食道局所における副作用発現の危険性が高くなる ] (2) 服用時に上体を 30 分以上起こしていることのできない患者 (3) 本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 (4) 低カルシウム血症の患者 [ 血清カルシウム値が低下し低カルシウム血症の症状が悪化するおそれがある ] (5) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照) 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 嚥下困難 食道炎 胃炎 十二指腸炎 又は潰瘍等の上部消化管障害がある患者 [ 上部消化管粘膜に対し 刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させるおそれがある ] (2) 重篤な腎障害のある患者 [ 排泄が遅延するおそれがある ] 2. 重要な基本的注意 (1) 上部消化管に関する副作用が報告されているので これらの症状があらわれた場合は 本剤の服用を中止して診察を受けるよう指導すること (2) 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏 加齢以外の要因が関与していることもあるので 治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある (3) 本剤投与後は 血清カルシウム値が低下する可能性があるため 血清カルシウムの変動に注意し 必要に応じて カルシウム及びビタミン D を補給すること ただし カルシウム補給剤及びカルシウム アルミニウム マグネシウム含有製剤は 本剤の吸収を妨げることがあるので 服用時刻を変えて服用させること ( 相互作用 の項参照)

1.7 同種同効品一覧表 Page 17 [5] ミノドロン酸水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) (4) ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがある 報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している リスク因子としては 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害薬 コルチコステロイド治療 放射線療法 口腔の不衛生 歯科処置の既往等が知られている 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し 必要に応じて 患者に対し適切な歯科検査を受け 侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること 本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること また 口腔内を清潔に保つこと 定期的な歯科検査を受けること 歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し 異常が認められた場合には 直ちに歯科 口腔外科を受診するように指導すること (5) ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において 外耳道骨壊死が発現したとの報告がある これらの報告では 耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから 外耳炎 耳漏 耳痛等の症状が続く場合には 耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること (6) ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において 非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある これらの報告では 完全骨折が起こる数週間から数カ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることから このような症状が認められた場合には X 線検査等を行い 適切な処置を行うこと また 両側性の骨折が生じる可能性があることから 片側で非定型骨折が起きた場合には 反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行うなど 慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等 特徴的な画像所見がみられており そのような場合には適切な処置を行うこと 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 水以外の飲料 食物特に牛乳や乳製品のような高カルシウム含有飲食物多価陽イオン ( カルシウム 鉄 マグネシウム アルミニウム等 ) 含有製剤ミネラル入りビタミン剤制酸剤等 同時に服用すると本剤の吸収に影響を与えるおそれがあるので 本剤の服用後少なくとも 30 分は左記の飲食物や薬剤を摂取 服用しないよう 患者を指導すること 本剤は多価陽イオンと錯体を形成することがあるので 併用すると本剤の吸収を低下させる 4. 副作用承認時までの臨床試験における 228 例中 30 例 (13.2%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主なものは胃 腹部不快感 5 例 (2.2%) 腹痛 3 例 (1.3%) 胃炎 3 例 (1.3%) 及びアルカリホスファターゼ減少 3 例 (1.3%) 等であった ( 承認時 :2011 年 7 月 ) (1) 重大な副作用 1) 上部消化管障害 : 十二指腸潰瘍 (0.4%) 胃潰瘍 ( 頻度不明注 ) ) 等の上部消化管障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 2) 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 : 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 ( 頻度不明注 ) ) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 3) 外耳道骨壊死 : 外耳道骨壊死 ( 頻度不明注 ) ) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 4) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 : 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度不明注 ) ) を生じることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 5) 肝機能障害 黄疸 :AST(GOT) ALT(GPT) 等の上昇を伴う肝機能障害 黄疸 ( いずれも頻度不明注 ) ) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (2) 重大な副作用 ( 類薬 ) 低カルシウム血症 : 他のビスホスホネート系薬剤において痙攣 テタニー しびれ 失見当識 QT 延長等を伴う低カルシウム血症があらわれるとの報告があるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (3) その他の副作用次の副作用があらわれることがあるので 異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと

1.7 同種同効品一覧表 Page 18 [5] ミノドロン酸水和物 ( 続き ) 使用上の注意 ( 続き ) 過敏症 消化器 血液 肝臓 腎臓 筋 骨格系 精神神経系 その他 1~5% 未満 1% 未満頻度不明注 ) 胃 腹部不快感 腹痛 胃炎 アルカリホスファターゼ減少 逆流性食道炎 悪心 発疹 そう痒 アレルギー性皮膚炎 嘔吐 下痢 便秘 腹部膨満 消化不良 食欲不振 口内炎 口唇炎 口渇 歯肉痛 口の錯感覚 白血球減少 赤血球減少 血小板減少 単球増加 AST(GOT) 上昇 ALT(GPT) 上昇 γ-gtp 上昇 ビリルビン上昇 アルカリホスファターゼ上昇 LDH 上昇 BUN 上昇 尿酸上昇 クレアチニン上昇 血中カルシウム減少 CK(CPK) 上昇 筋 骨格痛 ( 関節痛 背部痛 筋肉痛 四肢痛 疼痛 骨痛等 ) しびれ 坐骨神経痛 めまい 頭痛 胸痛 コレステロール増加 脱毛 膀胱炎 副鼻腔炎 倦怠感 血圧上昇 血中リン上昇 血中リン減少 顔面浮腫 発熱 注 ) 1 mg 製剤の承認時までの臨床試験成績又は自発報告に基づく記載のため頻度不明とした 5. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦等 : 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと [ 他のビスホスホネート系薬剤と同様 生殖試験 ( ラット ) において 低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡並びに出生率の低下等がみられている ] 2) ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので 妊娠する可能性のある婦人へは 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量 期間に相関する ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない ] (2) 授乳婦 : 授乳中の婦人には 本剤投与中は授乳を中止させること [ 母動物 ( ラット ) へ投与した場合 乳汁中に移行することが示されている ] 6. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 7. 過量投与症状 : 低カルシウム血症 上部消化管障害 ( 胃不調 胸やけ 食道炎 胃炎 又は胃潰瘍等 ) が発現する可能性がある 処置 : 吸収を抑えるために 多価陽イオンを含有する制酸剤あるいは牛乳を投与する また 未吸収薬剤を除去するために胃洗浄を考慮する なお 低カルシウム血症には必要に応じて カルシウムの静脈内投与等の処置を行う 8. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること [PTP シートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] 9. その他の注意男性患者に対する使用経験は少ない ( 臨床成績 の項参照 ) 添付文書の作成年月日 ボノテオ 錠 50mg/2016 年 5 月改訂 ( 第 8 版 ) リカルボン 錠 50mg/2016 年 5 月改訂 ( 第 6 版 ) 備 考

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 1 リクラスト点滴静注液 5mg ゾレドロン酸水和物 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.8 添付文書 ( 案 ) 旭化成ファーマ株式会社

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 2 略号一覧略号省略していない表現 AUC 0-inf AUC 0-24 area under the plasma concentration-time curve from the time of dosing to infinity ( 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 ) area under the plasma concentration-time curve from the time of dosing to 24 hour after the dosing( 投与 24 時間後までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 ) BAP bone alkaline phosphatase( 骨型アルカリホスファターゼ ) BMD bone mineral density( 骨密度 ) C max maximum plasma concentration( 最高血漿中濃度 ) CTx type I collagen cross-linked C-telopeptide(I 型コラーゲン架橋 C-テロペプチド ) FDA Food and Drug Administration( 米国食品医薬品局 ) i-oc intact osteocalcin( インタクトオステオカルシン ) NTx type I collagen cross-linked N-telopeptide(I 型コラーゲン架橋 N-テロペプチド ) P1NP type I procollagen-n-propeptide(i 型プロコラーゲン-N-プロペプチド ) PPK population pharmacokinetics( 母集団薬物動態 ) TRACP-5b tartrate-resistant acid phosphatase 5b( 酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ 5b) YAM young adult mean( 若年成人平均値 ) 本剤 Aclasta /Reclast リクラスト点滴静注液 5 mg

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 3 目次 1. 添付文書 ( 案 )... 4 2. 効能 効果およびその設定根拠... 9 2.1 効能 効果... 9 2.2 設定根拠... 9 3. 用法 用量およびその設定根拠... 11 3.1 用法 用量... 11 3.2 設定根拠... 12 4. 使用上の注意 ( 案 ) およびその設定根拠... 14

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 4 1. 添付文書 ( 案 ) 最新の添付文書を参照すること 2016 年月作成 ( 第 1 版 ) 日本標準商品分類番号 劇薬処方箋医薬品注意 - 医師等の処方箋により使用すること 承 認 番 号 薬 価 収 載 販 売 開 始 国 際 誕 生 2005 年 4 月 貯法 : 室温保存使用期限 : 外箱等に表示 警告 効能 効果 骨粗鬆症 急性腎不全を起こすことがあるため 以下の点に注意すること ( 重大な副作用 の項参照) 1. 各投与前には 腎機能 ( クレアチニンクリアランス等 ) 脱水状態 ( 高熱 高度な下痢及び嘔吐等 ) 及び併用薬 ( 腎毒性を有する薬剤 利尿剤 ) について 問診 検査を行うなど患者の状態を十分に確認し 本剤投与の適否を判断すること ( 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 の項参照 ) 2. 投与時には 点滴時間が短いと急性腎不全の発現リスクが高くなることから 必ず 15 分間以上かけて点滴静脈内投与すること ( 用法 用量 の項参照) 3. 急性腎不全の発現は主に投与後早期に認められているため 腎機能検査を行うなど 患者の状態を十分に観察すること ( 重要な基本的注意 の項参照) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分又は他のビスホスホネート製剤に対し 過敏症の既往歴のある患者 2. 重度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 35mL/min 未満 ) のある患者 [ 急性腎不全を起こすことがある ]( 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照 ) 3. 脱水状態 ( 高熱 高度な下痢及び嘔吐等 ) にある患者 [ 急性腎不全を起こすことがある ]( 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照 ) 4. 低カルシウム血症の患者 ( 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照 ) 5. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) 組成 性状 販売名 リクラスト点滴静注液 5mg 成分 含量 (1 ボトル 100mL 中 ) ゾレドロン酸水和物 5.33mg ( ゾレドロン酸として 5.0mg) D-マンニトール 4950mg 添加物 クエン酸ナトリウム水和物 30.0mg 注射用水 適量 性状 無色澄明の注射液 剤形 注射剤 ph 6.0 ~ 7.0 浸透圧比 ( 生理食塩液に対する比 ) 約 1 効能 効果に関連する使用上の注意 1. 本剤の適用にあたっては 日本骨代謝学会の診断基準等を参考に 骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること 2. 本剤は 1 年に 1 回間欠投与する薬剤であり 本剤の有効成分であるゾレドロン酸水和物は骨に移行し長期にわたり体内に残存する 本剤の各投与前に問診 検査を行うなど患者の状態を十分に確認した上で ベネフィットとリスクを考慮し 本剤による薬物治療が必要とされる患者を対象とすること ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 用法 用量 通常 成人には 1 年に 1 回ゾレドロン酸として 5mg を 15 分以上かけて点滴静脈内投与する 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 次に掲げる急性腎不全を起こすおそれがある患者 ( 重大な副作用 の項参照 ) (1) 中等度の腎機能障害のある患者 (2) 腎毒性を有する薬剤又は利尿剤を併用している患者 (3) 本剤の投与により 腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の投与により急性腎不全を起こすことがあり その多くは本剤投与開始 1 ヵ月以内に発現しているので 本剤の各投与に際しては以下の点に注意すること ( 重大な副作用 の項参照 ) 1) 投与前に 腎機能 ( クレアチニンクリアランス等 ) 並びに脱水状態 ( 高熱 高度な下痢や嘔吐等 ) を確認し 投与の適否を判断すること 脱水状態にある場合は 本剤投与前にあらかじめ処置すること 2) 投与前及び投与後早期は十分な水分補給をするよう指導すること 3) 投与後 1~2 週を目安に腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し それ以降も患者の状態に応じて定期的

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 5 に検査を行うなど 観察を十分に行うこと 異常が認められた場合は適切な処置を行うこと 特に 急性腎不全を起こすおそれがある患者 ( 中等度の腎機能障害のある患者 腎毒性を有する薬剤又は利尿剤を併用している患者 ) や本剤の投与により腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者については 投与後 1~2 週に腎機能検査を行うこと 投与後早期に急性期反応を含む脱水症状が認められた場合には 医療機関を受診するよう指導すること (2) 低カルシウム血症やリン マグネシウム等のミネラル代謝障害がある場合には本剤投与前にあらかじめ治療すること (3) 本剤投与中は必要に応じてカルシウム及びビタミン D を補給すること また 本剤投与後に血清カルシウム値が低下する可能性がある ( 主に投与後 14 日以内 ) ので 血清カルシウム値の変動に注意すること ( 重大な副作用 の項参照) (4) 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏 加齢以外の要因が関与していることもあるので 治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある (5) ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがある 報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している リスク因子としては 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害薬 コルチコステロイド治療 放射線療法 口腔の不衛生 歯科処置の既往等が知られている 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し 必要に応じて 患者に対し適切な歯科検査を受け 侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること 本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること また 口腔内を清潔に保つこと 定期的な歯科検査を受けること 歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けること等を患者に十分説明し 異常が認められた場合には 直ちに歯科 口腔外科を受診するように指導すること ( 重大な副作用 の項参照) (6) ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において 外耳道骨壊死が発現したとの報告がある これらの報告では 耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから 外耳炎 耳漏 耳痛等の症状が続く場合には 耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること ( 重大な副作用 の項参照) (7) ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において 非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある これらの報告では 完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることから このような症状が認められた場合には X 線検査等を行い 適切な処置を行うこと また 両側性の骨折が生じる可能性があることから 片側で非定型骨折が起きた場合には 反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行う等 慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等 特徴的な画像所見がみられており そのような場合には適切な処置を行うこと ( 重大な副作用 の項参照) (8) 本剤の投与間隔は 1 年と長いことから 以下の点に注意すること 1) 本剤投与後には副作用の発現に注意し 次回投与までの間も患者の状態を十分に観察すること 2) ビスホスホネート系薬剤と重複して投与しないように注意すること 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 カルシトニン製剤エルカトニンサケカルシトニンアミノグリコシド系抗生物質ゲンタマイシン等シナカルセト利尿剤フロセミドヒドロクロロチアジド等腎毒性を有する薬剤非ステロイド系消炎鎮痛剤 ( インドメタシン等 ) 等 血清カルシウムが急速に低下するおそれ 相互に作用を増強する がある注 ) 長期間にわたり血清 相互に作用を増 カルシウムが低下す 強する るおそれがある注 ) 血清カルシウムが低 相互に作用を増 下するおそれがある 強する 注 ) 脱水により急性腎不 利尿作用を有す 全の発現リスクを増 る薬剤により 体 加させるおそれがあ 液量が減少し脱 る注 ) 急性腎不全の発現リスクを増加させるお ) それがある注 水状態になることがある 腎機能が低下し 本剤の排泄が低下することが考えられている 注 ) 重要な基本的注意 の項参照 4. 副作用国内第 III 相臨床試験における安全性評価対象症例 333 例中 197 例 (59.2%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は 発熱 131 例 (39.3%) 関節痛 36 例 (10.8%) 筋肉痛 27 例 (8.1%) 倦怠感 26 例 (7.8%) インフルエンザ様疾患 23 例 (6.9%) 血中カルシウム減少 21 例 (6.3%) 頭痛 20 例 (6.0%) 等であった ( 承認時 ) (1) 重大な副作用 1) 急性腎不全 ( ) 頻度不明注 ): 急性腎不全があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと 2) 低カルシウム血症 (0.3%):QT 延長 痙攣 テタニー しびれ 失見当識等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合にはカルシウム剤を投与する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 3) 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 ( ) 頻度不明注 ): 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 4) 外耳道骨壊死 ( 頻度不明 ): 外耳道骨壊死があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 5) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度不 ) 明注 ): 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照)

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 6 6) アナフィラキシー ( 頻度不明注 ) ): アナフィラキシーがあ らわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 注 ) 外国において発現した副作用であるため 頻度不明とした (2) その他の副作用頻度 1) 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明注分類 感染症及び寄生虫症 血液及びリンパ系障害代謝及び栄養障害精神障害 2) 神経系障害頭痛注 血管障害 肺炎 歯肉炎インフルエンザ 鼻咽頭炎貧血 食欲減退脱水注 3) 不眠症傾眠 浮動性嗜眠 錯感めまい覚 振戦 失神 味覚異常ほてり 潮紅高血圧 眼障害 虹彩炎 結膜炎 眼痛 ぶどう膜炎 上強膜炎 眼充血 耳及び迷路障害 耳鳴 耳不快感 回転性めまい 心臓障害 狭心症 心房細動 動悸 呼吸器系 咳嗽 呼吸困難 胃腸障害 2) 悪心注 嘔吐注 2) 便 2) 秘 下痢注 肝胆道系障害皮膚及び皮下組織障害 筋骨格系及び結合組織障害 腎及び尿路障害全身障害及び投与局所様態 関節痛 (10.8%) 注 2) 筋肉 痛注 2) 発熱 (39.3%) 注 2) 倦怠感注 2) インフルエンザ様疾患注 2) 発疹 肝機能異常 全身紅斑 湿疹 皮膚炎 薬疹 脱毛症 背部痛 頚部痛 筋骨格硬直 関節腫脹 筋痙縮 筋骨格痛 関節炎 尾骨痛 頻尿 悪寒 胸痛疼痛 熱感 注射部位腫脹 浮腫 消化不良 上腹部痛 腹痛 胃食道逆流性疾患 口内乾燥 食道炎 胃炎 歯痛 多汗症 そう痒症 紅斑 骨痛注 2) 四肢痛 筋骨格系胸痛 関節硬直 筋力低下 蛋白尿 疲労 無力症 末梢性浮腫 口渇 急性期反応 非心臓性胸痛 注入部位反応 頻度分類臨床検査 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明注 1) 血中カルシウム減少 血中クレアチニン増加 尿中蛋白陽性 血中リン減少 C- 反応性蛋白増加 血中ブドウ糖増加 血中尿酸増加 白血球数減少 肝機能検査異常 好酸球数増加 尿中ブドウ糖陽性 ヘモグロビン減少 血中アルカリホスファターゼ減少 血中鉄減少 血中乳酸脱水素酵素増加 血小板数増加 赤血球数減少 血沈亢進 腎機能検査異常 注 1) 外国において発現した副作用であるため 頻度不明とした 注 2) 急性期反応 ( 本剤投与後 3 日以内に発現し 通常は数日以内に回復する ) に該当する副作用を含む 注 3) 急性期反応により二次的に起こることがある 5. 高齢者への投与本剤は 主として腎臓から排泄される 一般に高齢者では腎機能が低下していることが多く 脱水を起こしやすいため 投与に際しては 腎機能や脱水に注意を払うこと 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと [ 妊娠動物 ( ラット ) へのゾレドロン酸の皮下投与によって 催奇形性 妊娠後期 分娩期の母動物の死亡が報告されている ] (2) ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので 妊娠する可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること [ 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量 期間に相関する ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない ] (3) 授乳中の婦人には授乳を中止させること [ 他のビスホスホネート系薬剤において 動物実験 ( ラット ) で母乳中へ移行することが報告されている ] 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 適用上の注意 (1) 投与速度本剤は一定の速度で 15 分以上かけて点滴静脈内注射すること ( 警告 及び 用法 用量 の項参照) (2) 外観に異常を認めた場合には使用しないこと (3) カルシウム及びマグネシウム等の 2 価陽イオンを含有する点滴用液と混合しないこと

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 7 (4) 本剤は他の薬剤と混ぜたり 同時に投与したりしないこと 他剤とは別の点滴ラインから一定の速度で投与すること (5) キャップを外した後は出来るだけ速やかに使用すること 直ちに使用しない場合は 2~8 で保存し 24 時間以内に使用すること また 使用する前に室温に戻してから使用すること 9. その他の注意男性患者に対する使用経験は少ない ( 臨床成績 の項参照) 薬物動態 1. 血漿中濃度 ( 単回投与 ) 日本人原発性骨粗鬆症患者 12 例にゾレドロン酸 5mg を 15 分以上かけて単回点滴静注したとき 点滴静注終了直後に最高値を示し 点滴静注終了 24 時間後までに最高値の 1% 以下に低下した その後も徐々に低下し 点滴静注終了 336 時間後には半数名以上で定量下限未満となった 1) 血漿中濃度 (ng/ml) 点滴静注終了後の時間 ( 時間 ) 図原発性骨粗鬆症患者での血漿中ゾレドロン酸濃度の推移 ( 平均値 + 標準偏差 n=12) 表本剤を点滴静注したときの薬物動態パラメータ C max AUC 0-24h AUC 0-inf T 1/2 CL CL R (ng/ml) (ng h/ml) (ng h/ml) (h) (L/h) (L/h) 471±76.1 636±114 917±226 74.7±31.5 5.74±1.31 3.70±0.925 ( 平均値 ± 標準偏差 n=12) 2. 分布日本人原発性骨粗鬆症患者 12 例にゾレドロン酸 5mg を 15 分以上かけて単回点滴静注したとき 最終相における分布容積 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は 575±148L であった 1) 3. 代謝外国人悪性腫瘍患者を対象に 14 注 ) C で標識したゾレドロン酸 4mg を点滴静注した検討の結果 ゾレドロン酸は代謝を受けなかった 2) 注 ) 本剤の承認された効能 効果及び用量は 骨粗鬆症 及び 5mg である 4. 排泄日本人原発性骨粗鬆症患者 12 例にゾレドロン酸 5mg を 15 分以上かけて単回点滴静注したとき 点滴静注終了 24 時間後までに投与量の 45.3%( 平均値 ) が未変化体として尿中に排泄された 1) 5. 特別な集団 ( 腎機能障害者 ) における薬物動態注腎機能障害を伴う外国人悪性腫瘍患者にゾレドロン酸 4mg ) を点滴静注したとき C max は腎機能障害で大きな影響はなく AUC は腎機能障害者において正常者より高値を示し CL R は腎機能障害者において正常者よりやや低下した 2) なお クレアチニンク リアランスが 40mL/min 以下の患者では薬物動態は検討されていない 表腎機能障害程度ごとの薬物動態パラメータ クレアチニンクリアランス (ml/min) n C max (ng/ml) AUC 0-24h (ng h/ml) CL R (ml/min) 80 9 309±71 408±90 59±24 50-79.9 7 339±56 519±97 53±28 49.9 3 365±121 603±270 32±3 ( 平均値 ± 標準偏差 ) 注 ) 本剤の承認された効能 効果及び用量は 骨粗鬆症 及び 5mg である 臨床成績 原発性骨粗鬆症患者を対象とした 2 年間の国内第 III 相二重盲検試験 3) において 主要評価項目である Kaplan-Meier 推定法に基づく新規椎体骨折の累積発生率は ゾレドロン酸群 [330 例 ( 女性 309 例 男性 21 例 )] 及びプラセボ群 [327 例 ( 女性 308 例 男性 19 例 )] で それぞれ 3.3% 及び 9.7% であり ( ハザード比 0.35) ゾレドロン酸はプラセボに対して有意な骨折抑制効果を示した (log-rank 検定 p=0.0029) また ゾレドロン酸は すべての時点 (6 12 24 ヵ月後 ) で腰椎 (L2-4) 大腿骨近位部 大腿骨頸部の骨密度をプラセボに比べ増加させた 腰椎 大腿骨近位部及び大腿骨頸部の 24 ヵ月後の骨密度増加率 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は プラセボ群で 0.58±5.45%(138 例 ) 0.73±4.00% (198 例 ) 及び 0.44±4.94%(198 例 ) に対し ゾレドロン酸群で 8.60±4.15%(107 例 ) 3.30±3.41%(172 例 ) 及び 3.63±5.23%(172 例 ) であった なお 安全性評価 ( 臨床検査値測定 ) は 治験薬投与開始前 開始時 3 日後 1 2 4 12 週後 6 12 ヵ月後 (2 回目投与前 投与時 3 日後 1 2 4 週後 ) 18 24 ヵ月後 中止時に実施した 表国内第 III 相臨床試験における骨折発生率 ゾレドロン酸群 プラセボ群 n N 累積発累積発生率 n N 生率 ハザード比 (95% 信頼区間 ) 0.35 新規椎体骨折 10 330 3.3% 29 327 9.7% (0.17~0.72) a) 椎体骨折 ( 新規 + 増悪 ) b) 11 330 3.6% 29 327 9.7% 0.39 (0.19~0.78) 0.30 臨床椎体骨折 5 330 1.7% 17 331 5.6% c) (0.11~0.82) 0.55 非椎体骨折 20 330 6.9% 37 331 12.3% (0.32~0.95) n: 骨折発生例数 N: 評価対象例数 累積発生率 :Kaplan-Meier 推定法に基づく 24 ヵ 月時の骨折発生率 a) 投与開始前に正常であった椎体に新たに発生した骨折で 専門読影者により中央判 定されたもの ( 主要評価項目 ) b) 新規椎体骨折及び増悪椎体骨折 ( 増悪椎体骨折 : 投与開始前に既に骨折していた椎 体に発生した骨折で 専門読影者により中央判定されたもの ) c) 被験者の訴え ( 臨床症状 ) があり かつ治験担当医師が X 線画像または MRI 等で椎 体に認めた骨折 薬効薬理 1. 作用機序 4) ゾレドロン酸は主に破骨細胞の機能喪失及びアポトーシスの誘導 5) により 骨吸収抑制作用を示す 2. 薬理作用 (1) 骨吸収抑制作用ゾレドロン酸はマウス頭蓋冠培養系において 1,25-ジヒド

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 8 ロキシビタミン D 3 によるマウス頭蓋冠からのカルシウム遊離を用量依存的に抑制した 6) (2) 骨粗鬆症モデル動物における作用 1) 卵巣摘出ラットにおいて 単回静脈内投与により 投与 32 週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し 血漿中酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ 5b の上昇を抑制した 7,8) また 週 1 回反復皮下投与により 52 週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し 尿中デオキシピリジノリンの上昇を抑制した 9) 2) 卵巣摘出アカゲザルにおいて 週 1 回反復皮下投与により 69 週後における骨密度の減少を抑制し 尿中 I 型コラーゲン N-テロペプチドの上昇を抑制した 10) (3) 骨石灰化に及ぼす影響卵巣摘出ラット及び卵巣摘出アカゲザルにおいて 骨密度減少抑制作用を示す用量で 石灰化障害を起こさなかった 9,10) (4) 骨折治癒に及ぼす影響 1) ラット大腿骨閉鎖骨折モデルにおいて 単回静脈内投与により 骨折部位の骨強度を増加させた ( 骨折 6 週後 ) 11) 2) ウサギ脛骨の骨切延長術モデルにおいて 骨切術時及び骨切術 2 週後の静脈内投与により 骨切術 6 週後における骨延長部位の骨強度を増加させた 12) また 骨切術 18 週後において皮質骨端の消失の遅延が認められたが 骨切術 44 週後において骨癒合を阻害しなかった 13) 9) 社内資料 : ラット閉経後骨粗鬆症モデルにおける長期反復皮下投与の作用 10) 社内資料 : サル閉経後骨粗鬆症モデルにおける長期反復皮下投与の作用 11)Amanat N. et al.: J. Bone Miner. Res., 22(6), 867(2007) 12)Little DG. et al.: J. Bone Miner. Res., 18(7), 1300(2003) 13)Smith EJ. et al.: J. Bone Miner. Res., 19(10), 1698(2004) 文献請求先 主要文献 に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください 旭化成ファーマ株式会社医薬情報部くすり相談窓口 101-8101 東京都千代田区神田神保町一丁目 105 番地フリーダイヤル 0120-114-936(9:00~17:45/ 土日祝 休業日を除く ) 有効成分に関する理化学的知見 一般名 : ゾレドロン酸水和物 (Zoledronic Acid Hydrate)(JAN) 化学名 :(1-Hydroxy-2-imidazol-1-ylethylidene)diphosphonic acid monohydrate 分子式 :C 5 H 10 N 2 O 7 P 2 H 2 O 分子量 :290.10 構造式 : 性状 : 白色の結晶性の粉末 承認条件 医薬品リスク管理計画を策定の上 適切に実施すること 包装 リクラスト点滴静注液 5mg 1 ボトル (100mL) 主要文献 1) 社内資料 : 日本人原発性骨粗鬆症患者での単回投与試験 2)Skerjanec A. et al.:j Clin Pharmacol.,43(2), 154(2003) 3) 社内資料 : 日本人原発性骨粗鬆症患者での第 III 相臨床試験 4)Coxon FP. et al.: J. Bone Miner. Res., 15(8), 1467(2000) 5) 社内資料 :in vitro 破骨細胞におけるアポトーシス誘導作用 6) 社内資料 : 甲状腺 副甲状腺摘出ラットにおける 1,25-ジヒドロキシビタミン D 3 (1,25(OH) 2 D 3 ) 誘発高カルシウム血症に対する作用と in vitro マウス頭蓋冠カルシウム遊離阻害作用 7) 社内資料 : ラット閉経後骨粗鬆症モデルにおける単回静脈内投与の作用 8)Gasser JA. et al.: J. Bone Miner. Res., 23(4), 544(2008) 製造販売元東京都千代田区神田神保町一丁目 105 番地提携先ノバルティスファーマ AG

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 9 2. 効能 効果およびその設定根拠 2.1 効能 効果 骨粗鬆症 2.2 設定根拠ゾレドロン酸は Novartis Pharma AG が創製したビスホスホネート系の化合物であり 破骨細胞の形成阻害 機能喪失およびアポトーシスを引き起こすことで骨吸収作用を抑制する 海外では ゾレドロン酸の点滴静注剤 ( 以下 本剤 ) として 閉経後骨粗鬆症 ステロイド性骨粗鬆症および男性骨粗鬆症に対し いずれも ゾレドロン酸 5 mg を 1 年間隔で点滴静注 の用法 用量で 既に世界 115 ヵ国以上で承認されている 本剤の骨粗鬆症患者に対する有効性および安全性は 日本人骨粗鬆症患者を対象に骨折抑制効果を主要評価項目として国内で実施した AK156-III-1 試験の成績で評価した さらに この試験結果を海外で実施した H2301 試験の成績と比較することで有効性および安全性の類似性を評価した 以下に両試験の主な結果を示す [1] AK156-III-1 試験 ( 国内 ) の成績 AK156-III-1 試験は 日本人原発性骨粗鬆症患者を対象とした多施設共同 無作為化 プラセボ対照 二重盲検比較試験である 本試験では ゾレドロン酸 5 mg またはプラセボを年 1 回 2 年間 (2 回 ) 点滴静注し 新規椎体骨折の発生率を主要評価項目として 本剤のプラセボに対する優越性を検証した 対象患者は 既存椎体骨折を 1~4 個有し 低骨量 { 腰椎 BMD が YAM の 80%(T スコア 1.7 相当 ) 未満または脊椎 X 線像に骨粗鬆化あり } である 65~89 歳の日本人患者とした 665 名に治験薬が投与され その内訳は ゾレドロン酸群 333 名 プラセボ群 332 名であった 被験者背景に両群で大きな違いはなかった 主要評価項目である新規椎体骨折の Kaplan-Meier 推定法に基づく 24 ヵ月間の累積発生率は ゾレドロン酸群で 3.3% プラセボ群で 9.7% であり ゾレドロン酸はプラセボに比べて有意に新規椎体骨折の発生を抑制した (log-rank 検定 p=0.0029) また Cox 回帰によるハザード比は 0.35(95% 信頼区間 0.17~0.72) であった 24 ヵ月間での新規椎体骨折発生割合は ゾレドロン酸群 3.0%(10/330 名 ) プラセボ群 8.9%(29/327 名 ) であり 相対リスクは 0.34(95% 信頼区間 0.17~0.69) であった 椎体骨折 ( 新規 + 増悪 ) の Kaplan-Meier 推定法に基づく 24 ヵ月間の累積発生率は ゾレドロン酸群で 3.6% プラセボ群 9.7% であり 新規椎体骨折と同様にゾレドロン酸はプラセボに比べて有意に椎体骨折の発生を抑制した (log-rank 検定 p=0.0056) また Cox 回帰によるハザード比は 0.39(95% 信頼区間 0.19~0.78) であった 臨床骨折の Kaplan-Meier 推定法に基づく 24 ヵ月間の累積発生率は ゾレドロン酸群で 8.2% プラセボ群で 17.2% であった (log-rank 検定 p=0.0014) また Cox 回帰によるハザード比は 0.46(95% 信頼区間 0.29~0.75) であった また すべての臨床骨折から病的な骨折 過度の外傷による骨折 あるいはつま先 指および顔面骨 ( あご 鼻 ほお ) の骨折を除いた場合 (H2301 試験と同様の基準で分類した場合 ) は ゾレドロン酸群で 6.9%

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 10 プラセボ群で 13.6% であった (log-rank 検定 p=0.0093) また Cox 回帰によるハザード比は 0.50(95% 信頼区間 0.29~0.85) であった 非椎体骨折の Kaplan-Meier 推定法に基づく 24 ヵ月間の累積発生率は ゾレドロン酸群で 6.9% プラセボ群で 12.3% であった (log-rank 検定 p=0.0292) また Cox 回帰によるハザード比は 0.55(95% 信頼区間 0.32~0.95) であった 腰椎 大腿骨近位部および大腿骨頸部 BMD のベースラインに対する 6 12 および 24 ヵ月後の平均変化率は いずれの時点もゾレドロン酸群がプラセボ群を有意に上回った (6 ヵ月後の大腿骨頸部のみ p=0.0002 その他すべての部位 時点で p<0.0001) 2 年間の BMD 増加率は 腰椎 (L2-4) 大腿骨近位部および大腿骨頸部では それぞれプラセボ群で 0.58% 0.73% および 0.44% に対し ゾレドロン酸群で 8.60% 3.30% および 3.63% であった 骨吸収マーカー ( 血清 CTx 血清 TRACP-5b および尿中 NTx) は ゾレドロン酸群では 1 回目および 2 回目の各投与 1 週後または 2 週後に最低値となり その後徐々に回復したが 投与前値より低かった また 各投与後の最低値は同程度であった プラセボ群に大きな変動はみられず ゾレドロン酸群は試験期間を通してプラセボ群より低値で推移した 骨形成マーカー ( 血清 i-oc 血清 BAP および血清 P1NP) は ゾレドロン酸群では 1 回目投与から 3 ヵ月後まで低下し続け 以降 12 ヵ月後までほぼ一定の低値で推移した 2 回目投与後にもわずかな低下がみられ 以降はほぼ一定の低値で推移した プラセボ群では大きな変動がみられず 試験期間を通してゾレドロン酸群はプラセボ群より低値で推移した 以上より AK156-III-1 試験の結果から日本人骨粗鬆症患者に対するゾレドロン酸の骨折抑制効果 骨密度増加効果が示された [2] H2301 試験 ( 海外 ) の成績 H2301 試験は 閉経後骨粗鬆症患者を対象とした国際多施設共同 無作為化 プラセボ対照 二重盲検比較試験である 本試験では ゾレドロン酸 5 mg またはプラセボを年 1 回 3 年間 (3 回 ) 点滴静注し 新規椎体骨折および大腿骨近位部骨折を主要評価項目として 本剤のプラセボに対する優越性を検証した 対象患者は 軽度から中等度の椎体骨折 ( 軽度の場合は 2 個以上 中等度の場合は 1 個以上 ) を有しかつ大腿骨頸部の BMD T スコアが 1.5 以下 もしくは椎体骨折の有無にかかわらず大腿骨頸部の BMD T スコアが 2.5 以下の 65~89 歳の閉経後骨粗鬆症患者とした なお 有効性について 中間解析が 3 回実施され 3 回目の中間解析が検証的な最終解析とされた 全被験者が 36 ヵ月の来院を完了した時点での解析結果と 最終的な有効性解析とされた 3 回目の中間解析結果は同様であったことから 以下では全被験者が 36 ヵ月の来院を完了した時点での解析結果とした 無作為化された被験者のうち 新規椎体骨折発生率の解析対象集団の採用被験者数は 5,675 名 ( ゾレドロン酸群 :2,822 名 プラセボ群 :2,853 名 ) であった 被験者背景に両群で大きな違いはなかった 主要評価項目である 36 ヵ月間の新規椎体骨折発生割合は ゾレドロン酸群 3.26% (92/2,822 名 ) プラセボ群 10.87%(310/2,853 名 ) であり ゾレドロン酸のプラセボに対する相対リスクは 0.30(95% 信頼区間 0.24~0.38) であった また 24 ヵ月間では ゾレドロン酸群 2.23%(63/2,822 名 ) プラセボ群 7.71%(220/2,853 名 ) であり ゾレドロン酸のプラセボに対する相対リスクは 0.29(95% 信頼区間 0.22~0.38) であった

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 11 また もう一つの主要評価項目である大腿骨近位部骨折の Kaplan-Meier 推定法に基づく 36 ヵ月間の累積発生率は ゾレドロン酸群 1.44%(52/3,875 名 ) プラセボ群 2.49%(88/3,861 名 ) であった (log-rank 検定 p=0.0024) また Cox 回帰によるハザード比は 0.59(95% 信頼区間 0.42~0.83) であった 36 ヵ月間の椎体骨折 ( 新規 + 増悪 ) 発生割合は ゾレドロン酸群 3.79%(107/2,822 名 ) プラセボ群 11.67%(333/2,853 名 ) であり ゾレドロン酸のプラセボに対する相対リスクは 0.32(95% 信頼区間 0.26~0.40) であった また 24 ヵ月間では ゾレドロン酸群 2.66% (75/2,822 名 ) プラセボ群 8.38%(239/2,853 名 ) であり ゾレドロン酸のプラセボに対する相対リスクは 0.32(95% 信頼区間 0.25~0.41) であった 臨床骨折の Kaplan-Meier 推定法に基づく 36 ヵ月間の累積発生率は ゾレドロン酸群で 8.42% プラセボ群で 12.83% であった (log-rank 検定 p<0.001) また Cox 回帰によるハザード比は 0.67(95% 信頼区間 0.58~0.77) であった 非椎体骨折の Kaplan-Meier 推定法に基づく 36 ヵ月間の累積発生率は ゾレドロン酸群で 7.97% プラセボ群で 10.71% であった (log-rank 検定 p<0.001) また Cox 回帰によるハザード比は 0.75(95% 信頼区間 0.64~0.87) であった 腰椎 (L1-4) 大腿骨近位部 大腿骨頸部の BMD は すべての時点 (6 12 24 36 ヵ月後 ) でゾレドロン酸群はプラセボ群に比べて有意に増加させた ( すべての部位 時点で p<0.0001) ゾレドロン酸の BMD 増加率は 腰椎 大腿骨近位部および大腿骨頸部では それぞれ 2 年間で 5.76% 3.72% および 3.38% 3 年間で 6.95% 4.15% および 3.92% であった 骨吸収マーカー ( 血清 CTx) は ゾレドロン酸の各投与後に低下が認められた 評価時点を細かく設けた 3 回目投与後では 投与 9~11 日後に低下が認められ その後徐々に回復したが 試験期間を通して投与前値より低値を維持した プラセボ群に大きな変動はみられず ゾレドロン酸群は試験期間を通してプラセボ群より低値で推移した 骨形成マーカーである血清 BAP は ゾレドロン酸の各投与後に低下が認められた 評価時点を細かく設けた 3 回目投与後では 投与 3 ヵ月後まで低下が続き その後回復する傾向を示したが 試験期間を通して投与前値より低値で推移した また 同じく骨形成マーカーである血清 P1NP は 評価時点が 12 24 および 36 ヵ月後の 3 時点のみであったが ゾレドロン酸の 1 回目投与後 いずれの時点においても投与前値より低値で推移した 血清 BAP および血清 P1NP 共にプラセボ群に大きな変動がみられず 試験期間を通してゾレドロン酸群はプラセボ群より低値で推移した 以上より 海外と同様の用法 用量で実施した国内の AK156-III-1 試験で 日本人骨粗鬆症患者に対するゾレドロン酸の骨折抑制効果および骨密度増加効果が示された さらに AK156-III-1 試験結果と海外の H2301 試験結果を比較し 椎体骨折抑制効果をはじめとする臨床骨折 骨密度 骨代謝マーカーの結果の類似性が示されたことから 本剤の効能 効果を 骨粗鬆症 とした 3. 用法 用量およびその設定根拠 3.1 用法 用量 通常 成人には 1 年に 1 回ゾレドロン酸として 5 mg を 15 分以上かけて点滴静脈内投与する

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 12 3.2 設定根拠 詳細については 2.7.3.4 項を参照のこと [1] 海外における用法 用量の検討経緯 Novartis Pharma AG が海外で実施した閉経後骨減少 / 骨粗鬆症患者を対象とした用量反応試験 (0041 試験 ) では 至適用量は明確にできなかったものの ゾレドロン酸 4 mg 単回投与により 12 ヵ月間で骨粗鬆症患者の骨量を増加させることが確認された 一方 骨吸収マーカーは ゾレドロン酸 4 mg 投与により 1 ヵ月後に低下したものの その後回復する傾向にあった 骨吸収抑制剤の効果発現には骨吸収マーカーを低下させ その後低値を維持することが重要であり そのためには 4 mg では用量が不足している可能性が考えられた そこで Novartis Pharma AG は ゾレドロン酸投与量を 5 mg に変更して第 III 相試験を実施することについて FDA と協議し 合意された この合意に従い実施した閉経後骨粗鬆症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 (H2301 試験 ) で 本剤の骨折抑制効果および骨量増加効果が検証され また忍容性も認められたことから 本剤の骨粗鬆症に対する用法 用量は 1 回 5 mg 1 年間隔投与 ( 以下 5 mg/1 年間隔 ) として FDA で承認された その後 本剤は東アジア諸国 ( 韓国 香港 台湾 中国 ) を含む世界 115 ヵ国以上で 同一の用法 用量 5 mg/1 年間隔 で承認されている [2] 国内試験結果に基づく用法 用量の検討国内で実施したプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 (AK156-III-1 試験 ) の結果から ゾレドロン酸 5 mg を 1 年間隔で 2 年間 (2 回 ) 点滴静注した際の日本人原発性骨粗鬆症患者に対する骨折抑制効果および骨量増加効果が示され これらの成績は海外ピボタル試験である H2301 試験と類似していた 安全性については AK156-III-1 試験および H2301 試験それぞれで発現した有害事象の割合は ゾレドロン酸群およびプラセボ群で同程度であった 両試験でゾレドロン酸群に多く認められた副作用は 発熱 筋肉痛 インフルエンザ様疾患などの急性期反応であり 両試験でその発現事象 持続期間および程度に大きな違いは認められなかった また 国内で実施した AK156-I-1 試験および AK156-III-1 試験における骨代謝マーカー推移からは ゾレドロン酸 5 mg 投与後は 1 年にわたり骨吸収抑制作用が持続することが示された これらの結果は H2301 試験での骨代謝マーカー推移と同様であり 推奨用法 用量を 5 mg/1 年間隔 とする妥当性を支持するものであった 臨床薬理試験成績および PPK 解析結果から 日本人および外国人骨粗鬆症患者にゾレドロン酸 5 mg を点滴静注したときの薬物動態に顕著な人種差はないと類推できると考えられた さらに 本剤を骨粗鬆症患者治療に用いる際の国内外の差による影響について 外因性および内因性要因を検討したところ 骨粗鬆症の定義 診断基準および治療などは 国内外でほぼ共通しており 骨粗鬆症治療は外因性民族的要因の影響を受けにくい疾患領域であると考えられた また AK156-III-1 試験および H2301 試験の部分集団解析結果から 本

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 13 剤の骨折抑制効果は国内外共に年齢 性別 体格によらず一貫しており 内因性民族的要因の影響を受けにくいものと考えられた 以上 国内で実施した第 III 相試験 骨代謝マーカーの推移 薬物動態学的観点および民族的要因の検討結果から 日本でも本剤の用法 用量を 海外と同様の 1 回 5 mg 1 年間隔投与 とすることは妥当であると考えられた

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 14 4. 使用上の注意 ( 案 ) およびその設定根拠使用上の注意 ( 案 ) 設定根拠 警告 企業中核データシートおよび外急性腎不全を起こすことがあるため 以下の点に注意するこ国市販後の使用経験に基づき設と ( 重大な副作用 の項参照) 定した 1. 各投与前には 腎機能 ( クレアチニンクリアランス等 ) 脱水状態 ( 高熱 高度な下痢及び嘔吐等 ) 及び併用薬 ( 腎毒性を有する薬剤 利尿剤 ) について 問診 検査を行うなど患者の状態を十分に確認し 本剤投与の適否を判断すること ( 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 の項参照 ) 2. 投与時には 点滴時間が短いと急性腎不全の発現リスクが高くなることから 必ず 15 分間以上かけて点滴静脈内投与すること ( 用法 用量 の項参照) 3. 急性腎不全の発現は主に投与後早期に認められているため 腎機能検査を行うなど 患者の状態を十分に観察すること ( 重要な基本的注意 の項参照) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 企業中核データシートに基づき 1. 本剤の成分又は他のビスホスホネート製剤に対し 過敏症設定した の既往歴のある患者 2. 重度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 35 ml/min 未満 ) 国内臨床試験においてクレアチのある患者 [ 急性腎不全を起こすことがある ]( 重要なニンクリアランス 35 ml/min 未基本的注意 重大な副作用 の項参照 ) 満の患者は除外されており 安全性は確認されていないことから 企業中核データシートに基づき設定した 3. 脱水状態 ( 高熱 高度な下痢及び嘔吐等 ) にある患者 [ 急米国添付文書および外国市販後性腎不全を起こすことがある ]( 重要な基本的注意 の使用経験に基づき設定した 重大な副作用 の項参照) 4. 低カルシウム血症の患者 ( 重要な基本的注意 重大本剤投与により血清カルシウムな副作用 の項参照 ) 値の低下が起こる可能性があるため 企業中核データシートに基づき設定した 5. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 妊婦 産婦 動物実験の結果から 本剤の妊授乳婦等への投与 の項参照 ) 婦への投与に対しリスクが示唆されたため 企業中核データシートに基づき設定した

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 15 使用上の注意 ( 案 ) 設定根拠 効能 効果に関連する使用上の注意 適正に骨粗鬆症と診断された患 1. 本剤の適用にあたっては 日本骨代謝学会の診断基準等を者に本剤が使用されるよう注意参考に 骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすを促すために設定した ること 2. 本剤は 1 年に 1 回間欠投与する薬剤であり 本剤の有効成 1 年に 1 回投与という本剤の特分であるゾレドロン酸水和物は骨に移行し長期にわたり体徴を踏まえ 本剤の各投与前に内に残存する 本剤の各投与前に問診 検査を行うなど患患者の状態を十分に確認し 適者の状態を十分に確認した上で ベネフィットとリスクを切な患者を本剤適用の対象とす考慮し 本剤による薬物治療が必要とされる患者を対象とることを促すために設定した すること ( 重要な基本的注意 の項参照) 使用上の注意 企業中核データシートおよび外 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 国市販後の使用経験に基づき設次に掲げる急性腎不全を起こすおそれがある患者 ( 重大定した な副作用 の項参照 ) (1) 中等度の腎機能障害のある患者 (2) 腎毒性を有する薬剤又は利尿剤を併用している患者 (3) 本剤の投与により 腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者 2. 重要な基本的注意企業中核データシートおよび外 (1) 本剤の投与により急性腎不全を起こすことがあり その多国市販後の使用経験に基づき設くは本剤投与開始 1 ヵ月以内に発現しているので 本剤の定した 各投与に際しては以下の点に注意すること ( 重大な副作用 の項参照 ) 1) 投与前に 腎機能 ( クレアチニンクリアランス等 ) 並びに脱水状態 ( 高熱 高度な下痢や嘔吐等 ) を確認し 投与の適否を判断すること 脱水状態にある場合は 本剤投与前にあらかじめ処置すること 2) 投与前及び投与後早期は十分な水分補給をするよう指導すること 3) 投与後 1~2 週を目安に腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し それ以降も患者の状態に応じて定期的に検査を行うなど 観察を十分に行うこと 異常が認められた場合は適切な処置を行うこと 特に 急性腎不全を起こすおそれがある患者 ( 中等度の腎機能障害のある患者 腎毒性を有する薬剤又は利尿剤を併用している患者 ) や本剤の投与により腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者については 投与後 1~2 週に腎機能検査を行うこと 投与後早期に急性期反応を含む脱水症状が認められた場合には 医療機関を受診するよう指導すること

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 16 使用上の注意 ( 案 ) 設定根拠 (2) 低カルシウム血症やリン マグネシウム等のミネラル代謝企業中核データシートに基づき障害がある場合には本剤投与前にあらかじめ治療するこ記載した と (3) 本剤投与中は必要に応じてカルシウム及びビタミン D を補企業中核データシートに基づき給すること また 本剤投与後に血清カルシウム値が低下記載した する可能性がある ( 主に投与後 14 日以内 ) ので 血清カルシウム値の変動に注意すること ( 重大な副作用 の項参照 ) (4) 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏 加齢以外の要因が関類薬の使用上の注意に準じて設与していることもあるので 治療に際してはこのような要定した 因を考慮する必要がある (5) ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者に本剤を含むビスホスホネート系おいて 顎骨壊死 顎骨骨髄炎があらわれることがある 薬剤において顎骨壊死の発現が報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な知られていることから 企業中歯科処置や局所感染に関連して発現している リスク因子核データシートおよび類薬の使としては 悪性腫瘍 化学療法 血管新生阻害薬 コルチ用上の注意に準じて設定した コステロイド治療 放射線療法 口腔の不衛生 歯科処置の既往等が知られている 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し 必要に応じて 患者に対し適切な歯科検査を受け 侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること 本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること また 口腔内を清潔に保つこと 定期的な歯科検査を受けること 歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けること等を患者に十分説明し 異常が認められた場合には 直ちに歯科 口腔外科を受診するように指導すること ( 重大な副作用 の項参照 ) (6) ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において 外ビスホスホネート系薬剤におい耳道骨壊死が発現したとの報告がある これらの報告でて外耳道骨壊死の発現が知られは 耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められるていることから 類薬の使用上ことから 外耳炎 耳漏 耳痛等の症状が続く場合には の注意に準じて設定した 耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること ( 重大な副作用 の項参照 )

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 17 使用上の注意 ( 案 ) 設定根拠 (7) ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者においビスホスホネート系薬剤において 非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定て非定型大腿骨骨折が発現した型骨折が発現したとの報告がある これらの報告では 完との報告があることから 企業全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部や鼠径部等中核データシートおよび類薬のにおいて前駆痛が認められている報告もあることから こ使用上の注意に準じて設定しのような症状が認められた場合には X 線検査等を行い た 適切な処置を行うこと また 両側性の骨折が生じる可能性があることから 片側で非定型骨折が起きた場合には 反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行う等 慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等 特徴的な画像所見がみられており そのような場合には適切な処置を行うこと ( 重大な副作用 の項参照) (8) 本剤の投与間隔は 1 年と長いことから 以下の点に注意す 1 年に 1 回投与という本剤の特ること 徴を踏まえ 特に注意すべき事 1) 本剤投与後には副作用の発現に注意し 次回投与までの項として設定した 間も患者の状態を十分に観察すること 2) ビスホスホネート系薬剤と重複して投与しないように注意すること 3. 相互作用企業中核データシートおよび類併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬の使用上の注意に準じて設定 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 カルシトニン製剤エルカトニンサケカルシトニンアミノグリコシド系抗生物質ゲンタマイシン等シナカルセト利尿剤フロセミドヒドロクロロチアジド等腎毒性を有する薬剤非ステロイド系消炎鎮痛剤 ( インドメタシン等 ) 等 血清カルシウムが急速 相互に作用を増強す に低下するおそれがあ る る注 ) 注 ) 重要な基本的注意 の項参照 長期間にわたり血清カルシウムが低下するお 相互に作用を増強する それがある注 ) 血清カルシウムが低下 相互に作用を増強す するおそれがある注 ) る 脱水により急性腎不全 利尿作用を有する薬剤 の発現リスクを増加さ により 体液量が減少 せるおそれがある注 ) し脱水状態になること がある 急性腎不全の発現リス 腎機能が低下し 本剤 クを増加させるおそれ の排泄が低下すること がある注 ) が考えられている した

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 18 使用上の注意 ( 案 ) 設定根拠 4. 副作用国内の臨床試験成績に基づき設国内第 III 相臨床試験における安全性評価対象症例 333 例定した 中 197 例 (59.2%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は 発熱 131 例 (39.3%) 関節痛 36 例 (10.8%) 筋肉痛 27 例 (8.1%) 倦怠感 26 例 (7.8%) インフルエンザ様疾患 23 例 (6.9%) 血中カルシウム減少 21 例 (6.3%) 頭痛 20 例 (6.0%) 等であった ( 承認時 ) (1) 重大な副作用企業中核データシートに基づき 1) 急性腎不全 ( ) 頻度不明注 ): 急性腎不全があらわれるこ設定した とがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと 2) 低カルシウム血症 (0.3%):QT 延長 痙攣 テタニー 国内の臨床試験成績 企業中核しびれ 失見当識等を伴う低カルシウム血症があらわれデータシートおよび類薬の添付ることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められ文書に準じて設定した た場合にはカルシウム剤を投与する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 3) 顎骨壊死 顎骨骨髄炎 ( ) 頻度不明注 ): 顎骨壊死 顎骨企業中核データシートおよび類骨髄炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 薬の使用上の注意に準じて設定異常が認められた場合には投与を中止する等の適切な処した 置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 4) 外耳道骨壊死 ( 頻度不明 ): 外耳道骨壊死があらわれる類薬の使用上の注意に準じて設ことがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた定した 場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 5) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度企業中核データシートおよび類 ) 不明注 ): 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型薬の使用上の注意に準じて設定骨折を生じることがあるので 観察を十分に行い 異常した が認められた場合には投与を中止する等の適切な処置を行うこと ( 重要な基本的注意 の項参照) 6) アナフィラキシー ( ) 頻度不明注 ): アナフィラキシーが企業中核データシートに基づきあらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が設定した 認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 注 ) 外国において発現した副作用であるため 頻度不明とした

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 19 使用上の注意 ( 案 ) (2) その他の副作用 頻度 分類 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満 1) 頻度不明注 感染症及び寄生虫症 肺炎 歯肉炎 インフルエンザ 鼻咽頭炎 血液及びリ 貧血 設定根拠国内の臨床試験成績および企業中核データシートに基づき設定した ンパ系障害 代謝及び栄 食欲減退脱水注 3) 養障害 精神障害 不眠症 神経系障害 頭痛注 2) 傾眠 浮動性めまい 嗜眠 錯感覚 振戦 失神 味覚異常 血管障害 ほてり 潮紅 高血圧 眼障害 虹彩炎 結膜炎 眼痛 ぶどう膜炎 上強膜炎 眼充血 耳及び迷路障害 耳鳴 耳不快感 回転性めまい 心臓障害 狭心症 心房細動 動悸 呼吸器系 咳嗽 呼吸困難 胃腸障害 悪心注 2) 嘔吐注 2) 便秘 下 痢注 2) 消化不良 上腹部痛 腹痛 胃食道逆流性疾患 口内乾燥 食道炎 胃炎 歯痛

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 20 使用上の注意 ( 案 ) (2) その他の副作用 ( 続き ) 頻度 分類 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満 1) 頻度不明注 肝胆道系障 肝機能異常 設定根拠国内の臨床試験成績および企業中核データシートに基づき設定した 害 皮膚及び皮下組織障害 発疹 全身紅斑 湿疹 皮膚炎 薬疹 脱毛症 多汗症 そう痒症 紅斑 筋骨格系及び結合組織障害 関節痛 (10.8% 注 ) 2) 筋 2) 肉痛注 背部痛 頚部痛 筋骨格硬直 関節腫脹 筋痙縮 筋骨格痛 関節炎 尾骨痛 骨痛注 2) 四肢痛 筋骨格系胸痛 関節硬直 筋力低下 腎及び尿路障害 頻尿 蛋白尿 全身障害及び投与局所様態 発熱 (39.3%) 注 2) 倦怠感注 2) イ ンフルエンザ様疾患注 悪寒 胸痛 疼痛 熱感 注射部位腫脹 浮腫 疲労 無力症 末梢性浮腫 口渇 急性期反応 非心臓性胸痛 注入部位反応 2) 臨床検査 血中カルシウム減少 血中クレアチニン増加 尿中蛋白陽性 血中リン減少 C- 反応性蛋白増加 血中ブドウ糖増加 血中尿酸増加 白血球数減少 肝機能検査異常 好酸球数増加 尿中ブドウ糖陽性 ヘモグロビン減少 血中アルカリホスファターゼ減少 血中鉄減少 血中乳酸脱水素酵素増加 血小板数増加 赤血球数減少 血沈亢進 腎機能検査異常 注 1) 外国において発現した副作用であるため 頻度不明とした 注 2) 急性期反応 ( 本剤投与後 3 日以内に発現し 通常は数日以内に回復する ) に該当する副作用を含む 注 3) 急性期反応により二次的に起こることがある

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 21 使用上の注意 ( 案 ) 設定根拠 5. 高齢者への投与外国臨床試験において 75 歳未本剤は 主として腎臓から排泄される 一般に高齢者では満の患者と 75 歳以上の患者とで腎機能が低下していることが多く 脱水を起こしやすいたは有効性または安全性の全体的め 投与に際しては 腎機能や脱水に注意を払うこと な相違は観察されなかったものの 腎機能低下は高齢者ではより高頻度に発生する可能性があるため設定した 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与妊娠動物 ( ラット ) へのゾレド (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこロン酸の皮下投与によって 催と [ 妊娠動物 ( ラット ) へのゾレドロン酸の皮下投与によっ奇形性 妊娠後期 分娩期の母て 催奇形性 妊娠後期 分娩期の母動物の死亡が報告さ動物の死亡が報告されている れている ] また 本剤の臨床試験において妊婦への使用経験はなく 安全性が確立していないことから設定した (2) ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全米国添付文書に準じて設定し身循環へ徐々に放出されるので 妊娠する可能性のある婦た また 本剤の臨床試験にお人には 治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与いて妊娠する可能性のある婦人すること [ 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤への使用経験がないことから設の投与量 期間に相関する ビスホスホネート系薬剤の中定した 止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない ] (3) 授乳中の婦人には授乳を中止させること [ 他のビスホス類薬に母乳中への移行が報告さホネート系薬剤において 動物実験 ( ラット ) で母乳中へれている薬剤がある また 本移行することが報告されている ] 剤の臨床試験において授乳婦への使用経験はなく 乳児への安全性が確立していないことから設定した 7. 小児等への投与企業中核データシートに基づき低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全設定した 性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 適用上の注意注射速度等の注意喚起を行う本 (1) 投与速度項に 本剤投与時に守るべき注本剤は一定の速度で 15 分以上かけて点滴静脈内注射する射速度に関し具体的に設定しこと ( 警告 及び 用法 用量 の項参照) た (2) 外観に異常を認めた場合には使用しないこと 企業中核データシートに基づき設定した (3) カルシウム及びマグネシウム等の 2 価陽イオンを含有する企業中核データシートに基づき点滴用液と混合しないこと 設定した

1.8 添付文書 ( 案 ) Page 22 使用上の注意 ( 案 ) 設定根拠 (4) 本剤は他の薬剤と混ぜたり 同時に投与したりしないこと 企業中核データシートに基づき他剤とは別の点滴ラインから一定の速度で投与すること 設定した (5) キャップを外した後は出来るだけ速やかに使用すること 企業中核データシートに基づき直ちに使用しない場合は 2~8 で保存し 24 時間以内に設定した 使用すること また 使用する前に室温に戻してから使用すること 9. その他の注意本邦において男性患者に対する男性患者に対する使用経験は少ない ( 臨床成績 の項参使用経験が少ないことから設定照 ) した

1.9 一般的名称に係る文書 Page 1 リクラスト点滴静注液 5mg ゾレドロン酸水和物 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.9 一般的名称に係る文書 旭化成ファーマ株式会社

1.9 一般的名称に係る文書 Page 2 1. 一般的名称 (JAN) 一般的名称 (JAN) は 医薬品の一般的名称について ( 平成 14 年 7 月 24 日付医薬審発第 0724001 号 ) により以下のように通知された 日本名 : ゾレドロン酸水和物英名 :Zoledronic Acid Hydrate 2. 国際一般名 (INN) Zoledronic acid(r-inn) (r-inn List 35, WHO Drug Information Vol. 9, No. 3, 1995)

1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ Page 1 リクラスト点滴静注液 5mg ゾレドロン酸水和物 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ 旭化成ファーマ株式会社

1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ Page 2 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ < 現行 > 化学名 別名 (1-Hydroxy-2-imidazol-1-ylethylidene)diphosphonic acid monohydrate ( 別名 : ゾレドロン酸水和物 ) およびその製剤構造式 効能 効果 用法 用量 1. 悪性腫瘍による高カルシウム血症 2. 多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変 1. 悪性腫瘍による高カルシウム血症通常 成人には 1 ボトル ( ゾレドロン酸として 4 mg) を 15 分以上かけて点滴静脈内投与する なお 再投与が必要な場合には 初回投与による反応を確認するために少なくとも 1 週間の投与間隔をおくこと 2. 多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変通常 成人には 1 ボトル ( ゾレドロン酸として 4 mg) を 15 分以上かけて 3 ~4 週間間隔で点滴静脈内投与する 劇薬等の指定原体 : 毒薬 製剤 : 劇薬 処方せん医薬品 市販名および有効成分 分量 原体 : ゾレドロン酸水和物製剤 : ゾメタ点滴静注 4mg/5mL{1 バイアル (5 ml) 中ゾレドロン酸水和物 4.264 mg( ゾレドロン酸として 4.0 mg) 含有 } ゾメタ点滴静注 4mg/100mL{1 ボトル (100 ml) 中ゾレドロン酸水和物 4.264 mg ( ゾレドロン酸として 4.0 mg) 含有 } 毒 性 単回投与毒性試験 ( 概略の致死量はゾレドロン酸無水物で表示 ) 概略の致死量 (mg/kg) 静脈内 皮下 マウス - 50 ラット 7.5 - イヌ 10 - 反復投与毒性試験 ( 投与量はゾレドロン酸無水物で表示 ) 動物種 投与期間 投与経路 投与量 (mg/kg) 0.013 ラット 1 ヵ月 皮下 0.039 0.13 (1 日 1 回 ) 無毒性量主な所見 (mg/kg) 0.013 mg/kg 以上の群で ALP 活性の低下 CK 活性の上昇および一次海綿骨 0.013 の増加 0.039 mg/kg 以上の群で投与部位の炎症性変化等が認められた

1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ Page 3 毒 性 0.01 mg/kg 以上の群で赤 ( 続き ) 血球系パラメータの減少 0.01 骨型 ALP 活性の低下およ ラット 3 ヵ月皮下 0.03 0.1 0.01 未満 び一次海綿骨の増加 0.1 mg/kg 群でクレアチニン (1 日 1 回 ) の増加および投与部位の 炎症性変化等が認められ た 0.001 mg/kg 以上の群で骨 型 ALP 活性の低下および 0.001 一次海綿骨の増加 0.003 ラット 12 ヵ月 皮下 0.003 0.01 0.001 mg/kg 以上の群で赤血球系パラメータの減少およ (1 日 1 回 ) び腎尿細管病変 0.01 mg/kg 群で精細管萎縮等 が認められた 0.013 mg/kg 以上の群で骨 イヌ 4 週間 静脈内 0.013 0.039 0.13 (1 日 1 回 ) 0.013 型 ALP 活性の低下 CK 活性の上昇および骨髄腔の骨基質沈着増加 0.13 mg/kg 群で投与部位および胃の炎症性変化等が認 められた 0.01 mg/kg 以上の群で骨 型 ALP 活性の低下 投与 イヌ 3 ヵ月 静脈内 0.01 0.03 0.1 0.2 (1 日 1 回 ) 0.01 未満 部位および肝臓の炎症性変化 一次海綿骨の増加 0.03 mg/kg 以上の群で胃炎および腎尿細管病変 0.1 0.2 mg/kg 群で赤血球 系パラメータの減少 精細 管萎縮等が認められた 0.005 mg/kg 以上の群で投 イヌ 52 週間 静脈内 0.005 0.03 0.1 (2~3 日に 1 回 ) 0.005 未満 与部位の炎症性変化 腎尿細管病変 0.03 mg/kg 以上の群で消化管の炎症性変化および精細管萎縮 0.1 mg/kg 群で赤血球系パラメータの減少等が認めら れた

1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ Page 4 副作用悪性腫瘍による高カルシウム血症国内での臨床試験 26 例中 22 例 (84.6%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた そのうち臨床症状が 17 例 (65.4%) 臨床検査値異常は 13 例 (50.0%) に認められた 主な臨床症状は 発熱 14 例 (53.8%) 低リン酸血症 3 例 (11.5%) 低カリウム血症 2 例 (7.7%) 等であった また 臨床検査値異常の主なものは 血中リン酸塩減少 7 例 (26.9%) 尿中 β2-ミクログロブリン増加 4 例 (15.4%) 血中カリウム減少 2 例 (7.7%) 等であった 外国における 2 つの第 II 相比較試験 ( 本剤 4 mg 8 mg またはパミドロン酸二ナトリウム 90 mg を投与した二重盲検比較試験 ) において本剤 4 mg 投与群 86 例中 18 例 (20.9%) に副作用が認められた 主な副作用は 発熱 6 例 (7.0%) 低カルシウム血症 5 例 (5.8%) 低リン酸血症 3 例 (3.5%) 等であった 多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変国内での臨床試験 ( 乳癌骨転移患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験 ) において本剤 4 mg 投与群 114 例中 71 例 (62.3%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は 発熱 48 例 (42.1%) 嘔気 15 例 (13.2%) けん怠感 15 例 (13.2%) 頭痛 13 例 (11.4%) 骨痛 10 例 (8.8%) 関節痛 8 例 (7.0%) 等であった また 臨床検査値異常の主なものは 尿中 β2-ミクログロブリン増加 7 例 (6.1%) β-n-アセチル-d-グルコサミニダーゼ増加 6 例 (5.3%) 等であった 外国における 4 つの臨床試験 ( 固形癌骨転移及び多発性骨髄腫患者を対象とした二重盲検比較試験 ) において本剤 4 mg 投与群 1,099 例中 387 例 (35.2%) に副作用が認められた 主な副作用は 骨痛 100 例 (9.1%) 発熱 79 例 (7.2%) 嘔気 64 例 (5.8%) 疲労 45 例 (4.1%) インフルエンザ様疾患 40 例 (3.6%) 等であった 会社ノバルティスファーマ株式会社製剤 : 輸入

1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ Page 5 < 追加 変更 > 下線部化学名 別名 構造式 効能 効果 用法 用量 劇薬等の指定 骨粗鬆症 通常 成人には 1 年に 1 回ゾレドロン酸として 5 mg を 15 分以上かけて点滴静脈 内投与する 市販名および有効成分 分量毒性 原体 : ゾレドロン酸水和物製剤 : リクラスト点滴静注液 5mg 1 ボトル (100 ml) 中ゾレドロン酸水和物 5.33 mg( ゾレドロン酸として 5.0 mg) 含有 副作用副作用発現率 ( 国内第 III 相臨床試験 )59.2%(197/333 例 ) 副作用の種類 例数 発熱 131 関節痛 36 筋肉痛 27 倦怠感 26 インフルエンザ様疾患 23 血中カルシウム減少 21 頭痛 20 等 会 社 旭化成ファーマ株式会社 製剤 : 輸入

1.12 添付資料一覧 Page 1 リクラスト点滴静注液 5mg ゾレドロン酸水和物 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.12 添付資料一覧 旭化成ファーマ株式会社

1.12 添付資料一覧 Page 2 第 3 部 ( モジュール3): 品質に関する文書 3.2 データまたは報告書 3.2.S 原薬添付資料タイトル 著者 番号 ( 試験実施場所および期間 ) 3.2.S.1 一般情報 ( ゾレドロン酸水和物 Novartis Pharma AG) 3.2.S.1.1 名称 掲載誌 その他 報種類 評価 / 参考の別 該当資料なし - - - 3.2.S.1.2 構造該当資料なし - - - 3.2.S.1.3 一般特性該当資料なし - - - 3.2.S.2 製造 ( ゾレドロン酸水和物 Novartis Pharma AG) 3.2.S.2.1 製造業者 3.2.S.2.1 Manufacturers Country Specific Part for Japan (Asahi Kasei Pharma Corporation) 社内資料 海外 評価 3.2.S.2.2 製造方法及びプロセス コントロール該当資料なし - - - 3.2.S.2.3 原材料の管理該当資料なし - - - 3.2.S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理該当資料なし - - - 3.2.S.2.5 プロセス バリデーション / プロセス評価該当資料なし - - - 3.2.S.2.6 製造工程の開発の経緯該当資料なし - - - 3.2.S.3 特性 ( ゾレドロン酸水和物 Novartis Pharma AG) 3.2.S.3.1 構造その他の特性の解明該当資料なし - - - 3.2.S.3.2 不純物該当資料なし - - - 3.2.S.4 原薬の管理 ( ゾレドロン酸水和物 Novartis Pharma AG) 3.2.S.4.1 規格及び試験方法該当資料なし - - - 3.2.S.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) 該当資料なし - - - 3.2.S.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション該当資料なし - - - 3.2.S.4.4 ロット分析該当資料なし - - - 3.2.S.4.5 規格及び試験方法の妥当性該当資料なし - - - 3.2.S.5 標準品又は標準物質 ( ゾレドロン酸水和物 Novartis Pharma AG) 該当資料なし - - - 3.2.S.6 容器及び施栓系 ( ゾレドロン酸水和物 Novartis Pharma AG) 該当資料なし - - - 3.2.S.7 安定性 ( ゾレドロン酸水和物 Novartis Pharma AG) 3.2.S.7.1 安定性のまとめ及び結論該当資料なし - - - 3.2.S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施該当資料なし - - - 3.2.S.7.3 安定性データ該当資料なし - - -

1.12 添付資料一覧 Page 3 3.2.P 製剤添付資料 タイトル 著者番号 ( 試験実施場所および期間 ) 3.2.P.1 製剤及び処方 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) Description and composition 3.2.P.1 (Novartis Pharma AG) 掲載誌 その他 報種類 評価 / 参考の別 社内資料海外評価 3.2.P.2 製剤開発の経緯 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) Drug product Pharmaceutical development Country Specific 3.2.P.2 Part for Japan 社内資料 海外 評価 (Asahi Kasei Pharma Corporation) 3.2.P.2-1 Method validation: by (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 参考 3.2.P.3 製造 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) 3.2.P.3.1 製造者 3.2.P.3.1 Manufacturer(s) Country Specific Part for Japan (Asahi Kasei Pharma Corporation) 社内資料 国内 海外 評価 3.2.P.3.2 製造処方 3.2.P.3.2 Manufacturing formula (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.3.3 製造工程及びプロセス コントロール Description of Manufacturing Process and Process Controls 3.2.P.3.3 Country Specific Part for Japan (Asahi Kasei Pharma Corporation) 社内資料 海外 評価 3.2.P.3.4 重要工程及び重要中間体の管理 3.2.P.3.4 Controls of critical steps (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.3.5 プロセス バリデーション / プロセス評価 3.2.P.3.5 Drug Product Process Validation and/or Evaluation (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.4 添加剤の管理 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) 3.2.P.4 Control of Compendial Excipients (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.5 製剤の管理 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) 3.2.P.5.1 規格及び試験方法 3.2.P.5.1-1 Testing Monograph (Global, - ) (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 参考 3.2.P.5.1-2 Testing Monograph (Global, -) (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 参考 3.2.P.5.2 試験方法 ( 分析方法 ) 該当資料なし - - - 3.2.P.5.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション 3.2.P.5.3-1 Method validation: Identity by TLC (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.5.3-2 Method validation: Identity, assay and degradation products by HPLC 社内資料 海外 評価 (Novartis Pharma AG) 3.2.P.5.3-3 Method validation report: Identity, assay and degradation products by HPLC 社内資料 海外 評価 (Novartis Pharma AG) 3.2.P.5.3-4 Validation Report: Bacterial Endotoxins Test, BET (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.5.3-5 Validation report: Sterility (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.5.4 ロット分析 3.2.P.5.4-1 Drug Product Batch Analyses (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.5.4-2 Certificate of Analysis (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価

1.12 添付資料一覧 Page 4 3.2.P.5.5 不純物の特性 3.2.P.5.5 Drug product Characterization of impurities (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.5.6 規格及び試験方法の妥当性 Drug product Justification of specifications Country Specific 3.2.P.5.6 Part for Japan (Asahi Kasei Pharma Corporation) 社内資料 海外 評価 3.2.P.6 標準品又は標準物質 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) 3.2.P.6 Reference material (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.7 容器及び施栓系 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) Drug product Container closure system Country Specific Part 3.2.P.7 for Japan (Asahi Kasei Pharma Corporation) 社内資料 海外 評価 3.2.P.8 安定性 ( リクラスト点滴静注液 5mg 注射剤) 3.2.P.8.1 安定性のまとめ及び結論 3.2.P.8.1-1 Stability summary and conclusion (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.8.1-2 Registration stability report - Summary and conclusions (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 Stability Summary and Conclusion (Drug Product produced 3.2.P.8.1-3 at ) 社内資料 海外 参考 (Novartis Pharma AG) Stability commitment report: Summary and conclusion (Drug 3.2.P.8.1-4 Product produced at ) 社内資料 海外 参考 (Novartis Pharma AG) 3.2.P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施該当資料なし - - - 3.2.P.8.3 安定性データ長期保存試験 3.2.P.8.3-1 Stability Data (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.8.3-2 Registration stability report - Data tables (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 評価 3.2.P.8.3-3 Stability Data (Drug Product produced at ) (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 参考 Stability commitment report: Data tables (Drug Product 3.2.P.8.3-4 produced at ) 社内資料 海外 参考 (Novartis Pharma AG) 3.2.P.8.3-5 Stability commitment report: Summary and conclusion (In use stability) (Novartis Pharma AG) 社内資料 海外 参考 3.2.P.8.3-6 Stability commitment report: Data tables (In use stability) (Novartis Pharma AG) 社内資料海外参考

1.12 添付資料一覧 Page 5 3.2.A その他添付資料 タイトル 著者番号 ( 試験実施場所および期間 ) 掲載誌 その他 報種類 3.2.A.1 製造施設及び設備 該当資料なし - - - 評価 / 参考の別 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価該当資料なし - - - 3.2.A.3 添加剤該当資料なし - - - 3.2.R 各極の要求資料 添付資料番号 タイトル 著者評価 / 参考掲載誌 その他報種類 ( 試験実施場所および期間 ) の別該当資料なし - - -

1.12 添付資料一覧 Page 6 3.3 参考文献添付資料 番号 タイトル 該当資料なし - 著者 掲載誌 その他 -

1.12 添付資料一覧 Page 7 第 4 部 ( モジュール 4): 非臨床試験報告書 4.2 試験報告書 4.2.1 薬理試験添付資料 タイトル 著者番号 ( 試験実施場所および期間 ) 4.2.1.1 効力を裏付ける試験 4.2.1.1.1-1 An intravenous dose of zoledronic acid exerts a long-term protective effect against cancellous and cortical bone loss in ovariectomized rats 掲載誌 その他 報種類 評価 / 参考の別 社内資料海外評価 4.2.1.1.1-2 4.2.1.1.2-1 (Novartis Pharma AG 2001/1~2002/11) Long-term protective effects of zoledronic acid on cancellous and cortical bone in the ovariectomized rat Jürg A Gasser, Peter Ingold, Andrea Venturiere, Victor Shen, Jonathan R Green (Novartis Pharma AG 2001/1~2007/12) Effect of 12 months treatment with the bisphosphonate CGP 42'446 on bone mineral density, bone mechanical properties, and bone histomorphometric parameters in ovariectomised rats J Bone Miner Res 2008; 23 (4) : 544-51. 海外 参考 社内資料海外評価 4.2.1.1.2-2 ( 1994/6~ 1996/8) Effects of 12 months treatment with the bisphosphonate CGP 42'446 on bone mineral density, bone mechanical properties, and bone histomorphometric parameters in ovariectomized rats - Supplement No. 1 Histomorphometry of tibial cancellous bone (Ciba-Geigy Ltd., Novartis Pharma AG 1994/6~1998/9) 社内資料海外評価 4.2.1.1.2-3 Effects of 12 months treatment with the bisphosphonate CGP 42'446 on bone mineral density, bone mechanical properties, and bone histomorphometric parameters in ovariectomized rats - Supplement No. 2 Histomorphometry of lumbar vertebrae (Ciba-Geigy Ltd., Novartis Pharma AG 1994/6~1999/6) 社内資料海外評価 4.2.1.1.3-1 4.2.1.1.3-2 Effects of 69 weeks treatment with the bisphosphonate CGP 42,446 on bone mineral density, bone mechanics, and bone cell function, in ovariectomized adult rhesus monkeys ( 1995/2~ 1999/10) Effects of 69 weeks treatment with the bisphosphonate CGP 42,446 on bone mineral density, bone mechanics, and bone cell function, in ovariectomized adult rhesus monkeys ( 1995/2~ 1999/10) 社内資料海外参考 社内資料海外参考

1.12 添付資料一覧 Page 8 4.2.1.1.3-3 4.2.1.1.3-4 Effects of 69 weeks treatment with the bisphosphonate CGP 42,446 on bone mineral density, bone mechanics, and bone cell function, in ovariectomized adult rhesus monkeys ( 1995/2~ 1999/10) Effects of 69 weeks treatment with the bisphosphonate CGP 42,446 on bone mineral density, bone mechanics, and bone cell function, in ovariectomized adult rhesus monkey ( 試験番号 :MIN 955041) の統計解析 ( 旭化成ファーマ株式会社 2015/5~2015/7) 社内資料海外参考 社内資料国内参考 4.2.1.1.4 Optimal Timing of a Single Dose of Zoledronic Acid to Increase Strength in Rat Fracture Repair Negin Amanat, Michelle McDonald, Craig Godfrey, Lynne Bilston, David Little (The Children s Hospital at Westmead, University of Sydney, University of New South Wales 試験期間不明 ) J Bone Miner Res. 2007; 22 (6) : 867-76. 海外 参考 Zoledronic Acid Prevents Osteopenia and Increases Bone Strength in a Rabbit Model of Distraction Osteogenesis David G Little, Nicholas C Smith, Paul R Williams, Julie N Briody, Lynne E Bilston, Elisabeth J Smith, Edith M 4.2.1.1.5 Gardiner, Christopher T Cowell (The Children s Hospital at Westmead, University of Sydney, Garvan Institute of Medical Research 試験期間不明 ) Transient Retention of Endochondral Cartilaginous Matrix With Bisphosphonate Treatment in a Long-Term Rabbit Model of Distraction Osteogenesis 4.2.1.1.6 Elisabeth J Smith, Anthony McEvoy, David G Little, Paul A Baldock, John A Eisman, Edith M Gardiner (The Children s Hospital at Westmead, Garvan Institute of Medical Research 試験期間不明) 4.2.1.2 副次的薬理試験 Statins Prevent Bisphosphonate-Induced γ,δ-t-cell Proliferation and Activation In Vitro 4.2.1.2.1 Keith Thompson, Michael J Rogers (University of Aberdeen 試験期間不明) J Bone Miner Res. 2003; 18 (7) : 1300-7. J Bone Miner Res. 2004; 19 (10) : 1698-705. J Bone Miner Res. 2004; 19 (2) : 278-88. 4.2.1.3 安全性薬理試験該当資料なし - - - 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 4.2.1.4.1 The effect of combined treatment with CGP 51 096 [PTH(1-34)] and CGP 42 446 (zoledronate) on bone in the ovariectomized rat 社内資料 海外 参考 (Ciba-Geigy Ltd., ~ ) 海外 海外 海外 参考 参考 参考 4.2.2 薬物動態試験添付資料番号 タイトル 著者 ( 試験実施場所および期間 ) 掲載誌 その他 報種類 4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書 該当資料なし - - - 4.2.2.2 吸収 該当資料なし - - - 評価 / 参考の別 4.2.2.3 分布該当資料なし - - - 4.2.2.4 代謝

1.12 添付資料一覧 Page 9 該当資料なし - - - 4.2.2.5 排泄 該当資料なし - - - 4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用 ( 非臨床 ) 該当資料なし - - - 4.2.2.7 その他の薬物動態試験該当資料なし - - - 4.2.3 毒性試験添付資料番号 タイトル 著者 ( 試験実施場所および期間 ) 掲載誌 その他 報種類 評価 / 参考の別 4.2.3.1 急性毒性試験該当資料なし - - - 4.2.3.2 反復投与毒性試験該当資料なし - - - 4.2.3.3 遺伝毒性試験 4.2.3.3.1 In vitro 試験 該当資料なし - - - 4.2.3.3.2 In vivo 試験 該当資料なし - - - 4.2.3.4 がん原性試験該当資料なし - - - 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 該当資料なし - - - 4.2.3.5.2 胚 胎児発生に関する試験 該当資料なし - - - 4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 該当資料なし - - - 4.2.3.5.4 新生児を用いた試験 該当資料なし - - - 4.2.3.6 局所刺激性試験該当資料なし - - - 4.2.3.7 その他の毒性試験 4.2.3.7.1 抗原性試験該当資料なし - - - 4.2.3.7.2 免疫毒性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.3 毒性発現の機序に関する試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.4 依存性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.6 不純物の毒性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.7 その他の試験 該当資料なし - - -

1.12 添付資料一覧 Page 10 4.3 参考文献添付資料 番号 4.3.1 薬理試験 4.3.1.1 4.3.1.2 タイトル The acute-phase response after bisphosphonate administration Pamidronate infusion in patients with systemic sclerosis results in changes in blood mononuclear cell cytokine profiles 4.3.1.3 γ/δ T-cell stimulation by pamidronate 4.3.1.4 Effect of EHDP on fracture healing in dogs 著者 Adami S, Bhalla AK, Dorizzi R, Montesanti F, Rosini S, Salvagno G, et al. Carbone LD, Warrington KJ, Barrow KD, Pugazhenthi M, Watsky MA, Somes G, et al. Kunzmann V, Bauer E, Wilhelm M Lenehan TM, Balligand M, Nunamaker DM, Wood FE Jr 掲載誌 その他 Calcif Tissue Int 1987; 41 (6) : 326-31. Clin Exp Immunol. 2006; 146 (3) : 371-80. N Engl J Med. 1999;340 (9) : 737-8. J Orthop Res 1985; 3 (4) : 499-507. 4.3.1.5 Interleukin-6 and tumor necrosis factor α levels after bisphosphonates treatment in vitro and in patients with malignancy Sauty A, Pecherstorfer M, Zimmer-Roth I, Fioroni P, Juillerat L, Markert M, et al. Bone. 1996; 18 (2) : 133-9. 4.3.1.6 4.3.2 毒性試験 Modulation of TNF-α gene expression by IFN-γ and pamidronate in murine macrophages: regulation by STAT1- dependent pathways 4.3.2.1 Reproduction toxicity studies with pamidronate 4.3.2.2 4.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 Effects of the bisphosphonate, alendronate, on parturition in the rat Intravenous single and repeated dose toxicity studies of cimadronate (YM175), a novel bisphosphonate, in rats Intravenous single and repeated dose toxicity studies of cimadronate (YM175), a novel bisphosphonate, in beagle dogs Intravenous reproductive and developmental toxicity studies of cimadronate (YM175), a novel bisphosphonate, in rats and rabbits Takagi K, Takagi M, Kanangat S, Warrington KJ, Shigemitsu H, Postlethwaite AE Graepel P, Bentley P, Fritz H, Miyamoto M, Slater SR Minsker DH, Manson JM, Peter CP Okazaki A, Sakai J Toxicol Sci 1995a; 20 H, Matsuzawa T, (Suppl I): 15-26. Perkin CJ, East PW Okazaki A, Matsuzawa T, Perkin CJ, Barker MH Okazaki A, Matsuzawa T, Takeda M, York RG, Barrow PC, King VC, et al. 4.3.2.6 医薬品インタビューフォームアクトネル 錠エーザイ株式会社 J Immunol. 2005; 174 (4) : 1801-10. Arzneium-Forsch/Drug Res 1992; 42 (I-5): 654-67. Toxicol Appl Pharmacol 1993; 121: 217-23. J Toxicol Sci 1995b; 20 (Suppl I): 27-36. J Toxicol Sci 1995c; 20 (Suppl I): 1-13. 2014 年 6 月改訂 ( 改訂第 18 版 ).

1.12 添付資料一覧 Page 11 4.3.2.7 4.3.2.8 4.3.2.9 アレンドロネートの毒性研究 ( 第 2 報 ) ラットにおける 13 週間反復投与毒性試験 アレンドロネートの毒性研究 ( 第 3 報 ) イヌにおける 13 週間反復投与毒性試験 アレンドロネートの毒性研究 ( 第 7 報 ) ラットにおける周産期および授乳期投与試験 4.3.2.10 医薬品インタビューフォームアレディア 点滴静注用 金谷浩, 松澤景子, 伊澤義弘, 末武和己, 那須雄三, 神村英利, 他. 金谷浩, 松澤景子, 伊澤義弘, 増永昭彦, 荒木栄一, 田代智子, 他. 菅原茂樹, 池川直, 伊澤義弘, 萩田孝一, 田中亮太 ノバルティスファーマ株式会社 基礎と臨床 1994a; 28 (11): 3244-84. 基礎と臨床 1994b; 28 (11): 3285-317. 基礎と臨床 1994; 28 (11): 3373-92. 2015 年 3 月改訂 ( 第 6 版 ).

1.12 添付資料一覧 Page 12 第 5 部 ( モジュール5): 臨床試験報告書 5.3 臨床試験報告書 5.3.1 生物薬剤学試験報告書 添付資料タイトル 著者評価 / 参考掲載誌 その他報種類番号 ( 試験実施場所および期間 ) の別 5.3.1.1 バイオアベイラビリティ (BA) 試験報告書該当資料なし - - - 5.3.1.2 比較 BA 試験及び生物学的同等性 (BE) 試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.3 In Vitro-In Vivo の関連を検討した試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.4 生物学的及び理化学的分析法検討報告書 該当資料なし - - - 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書添付資料タイトル 著者評価 / 参考掲載誌 その他報種類番号 ( 試験実施場所および期間 ) の別 5.3.2.1 血漿蛋白結合試験報告書該当資料なし - - - 5.3.2.2 肝代謝及び薬物相互作用試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.2.3 他のヒト生体試料を用いた試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3 臨床薬物動態 (PK) 試験報告書 添付資料タイトル ( 試験略名 ) 著者評価 / 参考掲載誌 その他報種類番号 ( 試験実施場所および期間 ) の別 5.3.3.1 健康被験者におけるPK 及び初期忍容性試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3.2 患者におけるPK 及び初期忍容性試験報告書 原発性骨粗鬆症患者を対象としたAK156の薬物動態試 5.3.3.2.1 験 (AK156-I-1 試験 ) 旭化成ファーマ株式会社 社内資料 国内 評価 ( 国内 2 施設 ~ ) 5.3.3.3 内因性要因を検討したPK 試験報告書 薬物動態解析報告書 5.3.3.3.1 旭化成ファーマ株式会社 - 社内資料 国内 参考 5.3.3.4 外因性要因を検討したPK 試験報告書該当資料なし - - - 5.3.3.5 ポピュレーションPK 試験報告書 母集団薬物動態解析報告書 5.3.3.5.1 旭化成ファーマ株式会社 - 社内資料 国内 評価 5.3.4 臨床薬力学 (PD) 試験報告書 添付資料タイトル 著者評価 / 参考掲載誌 その他報種類番号 ( 試験実施場所および期間 ) の別 5.3.4.1 健康被験者におけるPD 試験及びPK/PD 試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.4.2 患者におけるPD 試験及びPK/PD 試験報告書該当資料なし - - -

1.12 添付資料一覧 Page 13 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 添付資料タイトル ( 試験略名 ) 著者番号 ( 試験実施場所および期間 ) 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書原発性骨粗鬆症を対象としたAK156の第 III 相臨床試験 -プラセボを対照とした二重盲検群間比較試験- 5.3.5.1.1 (AK156-III-1 試験 ) 旭化成ファーマ株式会社 ( 国内 73 施設 2012/1~2015/1) 掲載誌 その他 報種類 評価 / 参考の別 社内資料国内評価 5.3.5.1.2 A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of zoledronic acid in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women taking calcium and vitamin D(H2301 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ オセアニア アジアを含む 27 ヵ国 240 施設 2002/1~2006/6) 社内資料海外評価 5.3.5.1.3 A 3-year, double-blind extension to CZOL446H2301 to evaluate the long-term safety and efficacy of zoledronic acid in the treatment of osteoporosis in post-menopausal women taking calcium and vitamin D(H2301E1 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 21 ヵ国 118 施設 2005/5~2009/11) 社内資料海外参考 5.3.5.1.4 5.3.5.1.5 5.3.5.1.6 5.3.5.1.7 A 3-year, multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled extension to CZOL446H2301E1 to evaluate the efficacy and long term safety of 6 and 9 years zoledronic acid treatment of postmenopausal women with osteoporosis (H2301E2 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 19 ヵ国 65 施設 2008/8~2013/4) A multinational, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group, dose-ranging, safety and efficacy trial with intravenous bolus injections of Zoledronate (CGP 42446) in the treatment of postmenopausal osteoporosis (0041 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 北アメリカ オセアニアを含む10 ヵ国 24 施設 ~ ) A randomized, multicenter, double-blind, double-dummy study to evaluate the safety and tolerability of intravenous zoledronic acid compared to oral alendronate in postmenopausal women with moderate/severe osteopenia or osteoporosis already treated with alendronate ( H2313 試験 ) Novartis Pharma AG ( 米国 13 施設 2004/5~2005/12) A multicenter, randomized, double-blind, double-dummy study to determine the rapidity of onset of zoredronic acid compared to alendronate in post-menopausal women with moderate/severe osteopenia or osteoporosis(h2315 試験 ) Novartis Pharma AG ( 米国 18 施設 2004/6~2005/6) 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考

1.12 添付資料一覧 Page 14 5.3.5.1.8 5.3.5.1.9 5.3.5.1.10 5.3.5.1.11 5.3.5.1.12 5.3.5.1.13 5.3.5.1.14 A multi-center, randomized, double-blind, double-dummy study in postmenopausal women with low bone mineral density to compare the effects of a single dose of i.v. zoledronic acid 5 mg, with daily oral raloxifene 60 mg OD on bone turnover markers(hus121 試験 ) Novartis Pharma AG ( 米国 17 施設 2007/1~2008/7) A one-year partial double-blind, randomized, multi-center, multi-national study to assess the effects of combination therapy of annual zoledronic acid (5 mg) and daily subcutaneous teriparatide (20 ug) on postmenopausal women with severe osteoporosis(h2409 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 米国を含む 4 ヵ国 35 施設 2006/12 ~ 2009/2) A multinational, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, stratified, active controlled parallel group study comparing the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid, 5 mg once yearly, and oral risedronate, 5 mg daily, in the prevention and treatment of corticosteroid induced osteoporosis(o2306 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ アジアおよび米国を含む16 ヵ国 54 施設 2004/6~2007/4) A two year multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel group study to evaluate the fracture efficacy and safety of intravenous zoledronic acid 5 mg annually for the treatment of osteoporosis in men(m2309 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 南アメリカ 南アフリカ オーストラリアを含む23 ヵ国 134 施設 2006/12~2010/10) Randomized, multicenter, double-blind, double-dummy, parallel group study to determine the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid 5 mg annually compared to oral alendronate 70 mg weekly for the treatment of osteoporosis in men(m2308 試験 ) Novartis Pharma AG ( オーストラリア カナダおよび米国 26 施設 2004/4 ~ 2007/9) Multinational, multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled, parallel group study assessing the efficacy of intravenous zoledronic acid in preventing subsequent osteoporotic fractures after a hip fracture(l2310 試験 ) Novartis Pharma AG ( アジア ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカを含む23 ヵ国 148 施設 2002/2~2007/2) A 2-year randomized, multicenter, double-blind, placebocontrolled study to determine the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid 5 mg administered either annually at randomizarion and 12 months, or administered at randomization only in the prevention of bone loss in postmenopausal women with osteopenia(n2312 試験 ) Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 米国を含む 5 ヵ国 28 施設 2004/7~2008/2) 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考

1.12 添付資料一覧 Page 15 5.3.5.1.15 A randomized, multicenter, double-blind, parallel-group study of acetaminophen/paracetamol or ibuprofen compared to placebo in postmenopausal women with a low-bone mass who had received a single dose of intravenous zoledronic acid (5mg) or placebo(h2407 試験 ) Novartis Pharma AG ( オセアニア 北アメリカ ヨーロッパ アフリカを含む 5 ヵ国 28 施設 2004/12~2005/10) 社内資料海外参考 A randomized, multicenter, double-blind, double-dummy, parallel-group study of acetaminophen or fluvastatin 5.3.5.1.16 compared to placebo on the transient Post-Dose Symptoms (PDS) following an i.v. infusion of a single dose of zoledronic acid 5 mg, in post-menopausal women with low bone mass(hus136 試験 ) Novartis Pharma AG ( 米国 94 施設 2007/6~2007/12) 社内資料 海外 参考 5.3.5.2 非対照試験報告書該当資料なし - - - 5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書 Special Expert Evaluation Report (SpEER) of the Renal 5.3.5.3.1 Effects of 5 mg Zoledronic Acid Given Once Yearly Novartis Pharma AG - 社内資料 海外 参考 5.3.5.3.2 5.3.5.3.3 5.3.5.3.4 5.3.5.3.5 5.3.5.3.6 5.3.5.3.7 Special Expert Evaluation Report (SpEER) of hypocalcemia events of 5 mg Zoledronic Acid Given Once Yearly Novartis Pharma AG - Special Expert Evaluation Report (SpEER) of ocular adverse events of 5 mg zoledronic acid given once yearly Novartis Pharma AG - Special Expert Evaluation Report (SpEER) of maxillofacial adverse events of 5 mg zoledronic acid given once yearly Novartis Pharma AG - Special Expert Evaluation Report (SpEER) of delayed fracture healing and avascular necrosis adverse events of 5 mg zoledronic acid given once yearly Novartis Pharma AG - Special Expert Evaluation Report (SpEER) of Cardiovascular Adverse Events of 5 mg Zoledronic Acid Given Once Yearly Novartis Pharma AG - Treatment of Postmenopausal Osteoporosis 120-day Safety Update Novartis Pharma AG - 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考 社内資料 海外 参考

1.12 添付資料一覧 Page 16 5.3.5.4 その他の臨床試験報告書 5.3.5.4.1 A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of zoledronic acid in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women taking calcium and vitamin D ( H2301 試験 )Interim Report Novartis Pharma AG ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ オセアニア アジアを含む 27 ヵ国 240 施設 2002/1~2006/6) 社内資料海外参考 5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書添付資料番タイトル 著者号 ( 試験実施場所および期間 ) Aclasta (Zoledronic acid) PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT (PSUR 11) 5.3.6.1 Novartis Pharma AG (2013/9~2014/8) Aclasta (Zoledronic acid) PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT (PSUR 12) 5.3.6.2 Novartis Pharma AG (2014/9~2015/8) 5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録添付資料タイトル 著者番号 ( 試験実施場所および期間 ) 5.3.7.1 主要な臨床試験の症例一覧 AK156-I-1 試験 5.3.7.1.1 ( 国内 2 施設 ~ ) AK156-III-1 試験 5.3.7.1.2 ( 国内 73 施設 2012/1~2015/1) H2301 試験 5.3.7.1.3 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ オセアニア アジアを含む27ヵ国 240 施設 2002/1~2006/6) 5.3.7.2 全臨床試験の副作用発現症例一覧 AK156-I-1 試験 5.3.7.2.1 ( 国内 2 施設 ~ ) AK156-III-1 試験 5.3.7.2.2 ( 国内 73 施設 2012/1~2015/1) H2301 試験 5.3.7.2.3 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ オセアニア アジアを含む27ヵ国 240 施設 2002/1~2006/6) 掲載誌 その他 報種類 評価 / 参考の別 社内資料海外評価 社内資料海外評価 掲載誌 その他 報種類 評価 / 参考の別 社内資料国内 - 社内資料国内 - 社内資料海外 - 社内資料国内 - 社内資料国内 - 社内資料海外 - 5.3.7.2.4 H2301E1 試験 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 21 ヵ国 118 施設 2005/5~2009/11) 社内資料海外 - 5.3.7.2.5 5.3.7.2.6 5.3.7.2.7 5.3.7.2.8 H2301E2 試験 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 19 ヵ国 65 施設 2008/8~2013/4) HUS121 試験 ( 米国 17 施設 2007/1~2008/7) H2409 試験 ( ヨーロッパ 米国を含む4 ヵ国 35 施設 2006/12 ~ 2009/2) M2309 試験 ( ヨーロッパ 南アメリカ 南アフリカ オーストラリアを含む23 ヵ国 134 施設 2006/12~2010/10) 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 -

1.12 添付資料一覧 Page 17 L2310 試験 5.3.7.2.9 ( アジア ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカを含む23 ヵ国 148 施設 2002/2~2007/2) HUS136 試験 5.3.7.2.10 ( 米国 94 施設 2007/6~2007/12) 5.3.7.3 全臨床試験の重篤有害事象発現症例一覧 AK156-III-1 試験 5.3.7.3.1 ( 国内 73 施設 2012/1~2015/1) H2301 試験 5.3.7.3.2 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ オセアニア アジアを含む27ヵ国 240 施設 2002/1~2006/6) 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 国内 - 社内資料 海外 - 5.3.7.3.3 H2301E1 試験 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 21 ヵ国 118 施設 2005/5~2009/11) 社内資料海外 - 5.3.7.3.4 H2301E2 試験 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 19 ヵ国 65 施設 2008/8~2013/4) 社内資料海外 - 5.3.7.3.5 5.3.7.3.6 5.3.7.3.7 5.3.7.3.8 5.3.7.3.9 5.3.7.3.10 5.3.7.3.11 5.3.7.3.12 5.3.7.3.13 H2313 試験 ( 米国 13 施設 2004/5~2005/12) H2315 試験 ( 米国 18 施設 2004/6~2005/6) HUS121 試験 ( 米国 17 施設 2007/1~2008/7) H2409 試験 ( ヨーロッパ 米国を含む4 ヵ国 35 施設 2006/12 ~ 2009/2) O2306 試験 ( ヨーロッパ アジアおよび米国を含む16 ヵ国 54 施設 2004/6~2007/4) M2309 試験 ( ヨーロッパ 南アメリカ 南アフリカ オーストラリアを含む23 ヵ国 134 施設 2006/12~2010/10) M2308 試験 ( オーストラリア カナダおよび米国 26 施設 2004/4 ~ 2007/9) L2310 試験 ( アジア ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカを含む23 ヵ国 148 施設 2002/2~2007/2) N2312 試験 ( ヨーロッパ 米国を含む 5 ヵ国 28 施設 2004/7~2008/2) H2407 試験 5.3.7.3.14 ( オセアニア 北アメリカ ヨーロッパ アフリカを含む5 ヵ国 28 施設 2004/12~2005/10) HUS136 試験 5.3.7.3.15 ( 米国 94 施設 2007/6~2007/12) 5.3.7.4 全臨床試験の臨床検査値異常変動症例一覧 AK156-I-1 試験 5.3.7.4.1 ( 国内 2 施設 ~ ) AK156-III-1 試験 5.3.7.4.2 ( 国内 73 施設 2012/1~2015/1) H2301 試験 5.3.7.4.3 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ オセアニア アジアを含む27ヵ国 240 施設 2002/1~2006/6) 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 国内 - 社内資料 国内 - 社内資料 海外 - 5.3.7.4.4 H2301E1 試験 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 21 ヵ国 118 施設 2005/5~2009/11) 社内資料海外 -

1.12 添付資料一覧 Page 18 5.3.7.4.5 H2301E2 試験 ( ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカ アジア オセアニアを含む 19 ヵ国 65 施設 2008/8~2013/4) 社内資料海外 - 5.3.7.4.6 5.3.7.4.7 5.3.7.4.8 5.3.7.4.9 5.3.7.4.10 5.3.7.4.11 5.3.7.4.12 5.3.7.4.13 5.3.7.4.14 H2313 試験 ( 米国 13 施設 2004/5~2005/12) H2315 試験 ( 米国 18 施設 2004/6~2005/6) HUS121 試験 ( 米国 17 施設 2007/1~2008/7) H2409 試験 ( ヨーロッパ 米国を含む4 ヵ国 35 施設 2006/12 ~ 2009/2) O2306 試験 ( ヨーロッパ アジアおよび米国を含む16 ヵ国 54 施設 2004/6~2007/4) M2309 試験 ( ヨーロッパ 南アメリカ 南アフリカ オーストラリアを含む23 ヵ国 134 施設 2006/12~2010/10) M2308 試験 ( オーストラリア カナダおよび米国 26 施設 2004/4 ~ 2007/9) L2310 試験 ( アジア ヨーロッパ 北アメリカ 南アメリカを含む23 ヵ国 148 施設 2002/2~2007/2) N2312 試験 ( ヨーロッパ 米国を含む 5 ヵ国 28 施設 2004/7~2008/2) H2407 試験 5.3.7.4.15 ( オセアニア 北アメリカ ヨーロッパ アフリカを含む5 ヵ国 28 施設 2004/12~2005/10) HUS136 試験 5.3.7.4.16 ( 米国 94 施設 2007/6~2007/12) 5.3.7.5 全臨床試験の臨床検査値変動図 AK156-I-1 試験 5.3.7.5.1 ( 国内 2 施設 ~ ) AK156-III-1 試験 5.3.7.5.2 ( 国内 73 施設 2012/1~2015/1) 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 海外 - 社内資料 国内 - 社内資料 国内 -

1.12 添付資料一覧 Page 19 5.4 参考文献添付資料番号 5.4.1 タイトル Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis 5.4.2 Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6 5.4.7 European Medicines Agency concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures. Rare atypical fractures of the femur: a class effect of bisphosphonates Bisphosphonates in Bone Disease, Fourth Edition: From the Laboratory to the Patient Fracture prediction from bone mineral density in Japanese men and women Previous fractures at multiple sites increase the risk for subsequent fractures: the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women Osteoporosis-related kyphosis and impairments in pulmonary function: a systematic review 著者 Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al. The National Osteoporosis Foundation Cummings SR, Melton LJ Europen Medicines Agency Fleisch H Gehlbach S, Saag KG, Adachi JD, Hooven FH, Flahive J, Boonen S, et al. Harrison RA, Siminoski K, Vethanayagam D, Majumdar SR 掲載誌 その他 Osteoporos Int 2014; 25(10): 2359-81. Lancet 2002 May 18; 359(9319): 1761-7. 2011. http://www.ema.europa.eu/ docs/en_gb/document_libr ary/press_release/2011/04/ WC500105281.pdf Accessed 2015.6.2. Academic Press 2000; p.34-55. Fujiwara S, Kasagi F, Masunari N, J Bone Miner Res 2003 Naito K, Suzuki G, Aug; 18(8): 1547-53. Fukunaga M J Bone Miner Res 2012; 27: 645-53. J Bone Miner Res 2007; 22: 447-57. 5.4.8 European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF) Osteoporos Int 2013; 24(1): 23-57. 5.4.9 Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of a WHO report Kanis JA. WHO Study Group Osteoporos Int 1994; 4: 368-81.

1.12 添付資料一覧 Page 20 5.4.10 Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, et al. J Bone Miner Res 2007; 22(10): 1479-91. 5.4.11 Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal women taking alendronate Lenart BA, Lorich DG, Lane JM N Engl J Med 2008; 358(12): 1304-6. 5.4.12 5.4.13 5.4.14 5.4.15 5.4.16 Relative binding affinities of bisphosphonates for human bone and relationship to antiresorptive efficacy Renal safety of intravenous bisphosphonates in the treatment of osteoporosis Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis Excess mortality attributable to hip fracture in white women aged 70 years and older Leu CT, Luegmayr E, Freedman LP, Rodan GA, Reszka AA Lewiecki EM, Miller PD Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA, Barton I, Broy SB, et al. MacLean C, Newberry S, Maglione M, McMahon M, Ranganath V, Suttorp M, et al. Magaziner J, Lydick E, Hawkes W, Fox KM, Zimmerman SI, Epstein RS, Hebel JR, et al. Bone 2006; 38(5): 628-36. Expert Opin Drug Saf 2007; 6(6): 663-72. JAMA 2001 Jan 17; 285(3): 320-3. Ann Intern Med 2008 Feb 5; 148(3): 197-213. Am J Public Health 1997 Oct; 87(10): 1630-6. 5.4.17 Thermodynamics of bisphosphonates binding to human bone: a two-site model Mukherjee S, Huang C, Guerra F, J Am Chem Soc 2009; Wang K, Oldfield 131(24): 8374-5. E 5.4.18 Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy JAMA 2001; 285(6): 785-95. 5.4.19 5.4.20 5.4.21 Briefing Document for the September 9, 2011 Joint Meeting of the Advisory Committee for Reproductive Health Drugs and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee Prevention and management of osteoporosis. WHO Technical Report New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates Novartis Pharmaceuticals Corporation WHO Rogers MJ http://www.fda.gov/downlo ads/advisorycommittees/co mmitteesmeetingmaterials/ drugs/drugsafetyandriskma nagementadvisorycommitte e/ucm270963.pdf Accessed 2015.4.22 World Health Organization 2003; 31-52. Curr Pharm Des 2003; 9(32): 2643-58.

1.12 添付資料一覧 Page 21 5.4.22 5.4.23 5.4.24 5.4.25 5.4.26 5.4.27 5.4.28 5.4.29 5.4.30 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw--2014 update Report on the Japanese Orthopaedic Association's 3-year project observing hip fractures at fixed-point hospitals Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American society for bone and mineral research Impact of osteoporosis treatment adherence on fracture rates in North America and Europe Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research: 2014 update Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates Heart disease and stroke statistics--2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Guidelines for preclinical evaluation and clinical trials in osteoporosis Multiple vertebral fractures are associated with refractory reflux esophagitis in postmenopausal women Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, et al. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM, et al. Siris ES, Selby PL, Saag KG, Borgströ m F, Herings RM, Silverman SL Suzuki Y, Nawata H, Soen S, Fujiwara S, Nakayama H, Tanaka I, et al. Tanvetyanon T, Stiff PJ Thom T, Haase N, Rosamond W, Howard VJ, Rumsfeld J, Manolio T, et al. WHO Yamaguchi T, Sugimoto T, Yamauchi M, Matsumori Y, Tsutsumi M, Chihara K J Oral Maxillofac Surg 2014; 72(10): 1938-56. Sakamoto K, Nakamura T, J Orthop Sci 2006; 11: Hagino H, Endo N, 127-34. Mori S, Muto Y, et al. J Bone Miner Res 2014; 29(1): 1-23. Am J Med 2009; 122(2 Suppl): S3-13. J Bone Miner Metab 2014 Jul; 32(4): 337-50. Ann Oncol 2006; 17(6): 897-907. Circulation 2006; 113(6): e85-e151. 1988 J Bone Miner Metab 2005; 23: 36-40. 5.4.31 原発性骨粗鬆症の診断基準 (2000 年度改訂版 ) 5.4.32 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版 5.4.33 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版 5.4.34 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版 折茂肇, 林𣳾史, 福永仁夫, 曽根照喜, 藤原佐枝子, 日本骨代謝学会誌 2001; 白木正孝, 他. 日 18(3): 76-82. 本骨代謝学会骨粗鬆症診断基準検討委員会 折茂肇他. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 折茂肇他. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 折茂肇他. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 ライフサイエンス出版 ; 2015a. p. 4-5. ライフサイエンス出版 ; 2015b. p. 78-85. ライフサイエンス出版 ; 2015c. p. 96-97.

1.12 添付資料一覧 Page 22 5.4.35 骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて 5.4.36 原発性骨粗鬆症の診断基準 (2012 年度改訂版 ) 5.4.37 ビスフォスフォネート継続率からみた骨粗鬆症治療の実際 5.4.38 骨折の連鎖を断つための新たな活動萩野浩 厚生省医薬安全局宗圓聰, 福永仁夫, 杉本利嗣, 曽根照喜, 藤原佐枝子, 遠藤直人, 他. 日本骨代謝学会, 日本骨粗鬆症学会合同原発性骨粗鬆症診断基準改訂検討委員会田中郁子, 早川克彦, 大島久二 5.4.39 骨粗鬆症による椎体 非椎体骨折リスクの EBM 藤原佐枝子 5.4.40 5.4.41 4-Amino-1-hydroxybutylidene-1,1- bisphosphonate(alendronate) の体内動態研究 ( 第 2 報 ): 反復投与時の 7 週齢ラット 単回投与時の 30 週齢ラットにおける血中濃度 分布 排泄 及び雌性ラットにおける胎仔移行性 乳汁移行性 ビスフォスフォネート関連顎骨壊死に対するポジションペーパー ( 改訂追補 2012 年版 ) 5.4.42 テリボン 皮下注用 56.5 µg 添付文書 5.4.43 フォルテオ 皮下注キット 600 µg 添付文書 5.4.44 プラリア 皮下注 60 mg シリンジ添付文書 望月勉, 西村真一, 岡部宏一郎, 東由明, 梅田晋, 工藤諭, 他. 米田俊之, 萩野浩, 杉本利嗣, 太田博明, 高橋俊二, 宗圓聰, 他. 旭化成ファーマ株式会社日本イーライリリー株式会社第一三共株式会社 医薬審第 742 号, 1999 年 4 月 15 日. Osteoporosis Japan 2013; 21(1): 9-21. Osteoporosis Japan 2005; 13: 332-6. 臨床整形外科 2014; 49(9): 775-80. 医学のあゆみ 2005; 212(2): 139-42. 薬物動態 1995; 10(2): 174-89. 2012. 1-7. http://jsbmr.umin.jp/guide/ pdf/bronjpositionpaper201 2.pdf Accessed 2015.6.5. 2014 年 2 月. 2014 年 7 月. 2015 年 4 月.