2016 年 3 月 31 日日本製薬工業協会臨床評価部会 データサイエンス部会共催シンポジウム ~リスクに基づくモニタリング~ RBM への取り組みの実際 味の素製薬株式会社村岡了一
RBM 取り組みの背景と リスク評価 2
経緯 2013 年 3Q 4Q 2014 年 1Q 2Q 3Q 4Q 2015 年 1Q RBM 基本的考え方 RBM 実装可能性の検討タスクモニター / 臨床 :6 DM:2 MW:1 QC:1 中央モニタリングのイロット DM:3 統計 :1 TCBI トレーニングモジュールによる教育 2015 年度に開始される試験に適用できるよう準備すべきことを提言 サイトにおける ALCOA の徹底 プロセス確立 リスク評価とリスク軽減策のモニタリング計画書への反映 プロトコール CRF へのリスク軽減策の作り込み モニターの質の均一化 中央モニタリングのパイロット実施 データマネジメントと統計担当からなるメンバー リスクインジケータ設定時にモニターから助言 投与期間が 2 週間のため実効性はなかった システム構築の練習にはなった 総論 3
2015 年 3 月 治験実施の効率化施策の一つとして RBM が浮上 AJG533 長期投与試験 での RBM 実装が 臨床開発部の 2015 年度目標 の一つとなった トップダウン 4
RBM 対象試験の JAPIC 情報など 試験薬剤名 対象疾患 AJG533 慢性便秘 試験デザイン Single arm 52 週長期投与試験 有効性の評価項目 目標被験者数 360 例 組み入れ期間 4.5 ヶ月 治験実施地域日本国内 計画サイト数 36 モニタリング CRO に委託 自発排便回数 ( 治験薬による排便を含む ) 疾患の重症度 投与期間 site あたりの例数から RBM を適用しやすい試験として選ばれた 5
準備スケジュール 最初の同意取得 実施項目 リスク評価 Critical Data/Processの特定治験実施計画書 CRF(EDC) モニタリング計画書中央モニタリング 計画書システム構築 / バリデーション RBM トレーニング 資材作成依頼者 ( 各論編 ) CRO サイト 2015 年 4 月 5 6 7 8 9 10 11 12 1 6
リスク評価の体制と流れ 機能横断チーム モニター / 臨床 (6 名 ) DM(3 名 ) 統計(2 名 ) QC(2 名 ) ツール TCBIのRACTを加筆なしにそのまま利用 多地域共同試験ではない 二重盲検比較試験ではない 英語が苦手な人向けに一部翻訳手順 関連する部分はリスク評価せず Low Risk とみなす 1. キックオフでRACTの利用方法について説明 (2015/4/16) 2. メンバーごとに分担を決めて評価 3. メンバーが評価したものをチーム全体会議でレビュー (2015/5/13) 4. Ver.1.0 固定 (2015/5/22) 7
RACT を使った評価の概要 Category Impact Probability Detectability Total Safety 1 2 2 4 Study Phase 3 2 1 6 Complexity 2 1 1 2 Subject Population 2 1 1 2 Technology 3 2 1 6 Data Collection, CRF Source 2 2 2 8 Endpoints 3 2 2 12 Organizational Experience 2 2 1 4 Investigational Product / Study Medication 1 1 1 1 IP Logistics / Supply Chain 2 1 1 2 Blinding 1 1 1 1 Operational Complexity 2 2 1 4 Geography 1 1 1 1 Other 1 1 1 1 総合計 :54 Overall risk level:low 8
Critical Data/Process コアメンバー (7 名 ) で クリティカルデータとクリティカルプロセスを選定 Critical Data 安全性評価項目 : 有害事象 有効性評価項目 : 排便日時 便硬度 救済薬使用日時 治験薬服薬状況 : 初回服薬時間 服薬錠数 Critical Process 同意取得の手順 スクリーニングの手順 便秘の症状に関する聞き取り方法 器質性便秘でないことの確認 ( 大腸検査 ) 観察期間の排便状況の確認 有効性評価 治験薬の用量変更に関する手順 epro の使用に関する手順 用量増量の手順 安全性評価 実施医療機関における有害事象確認の手順 臨床検査実施の手順 ( 検体採取 ~ 検体回収 ) epro 聞き取りで済ませないこと! ケーストレーニング 実習 9
モニタリング計画の立案 10
11 治験スケジュールの概要 事情によりこのスライドの内容は削除されました
モニタリング計画書の TOC( 追加分 ) あまりドラスティックなことはやらない方針とした 中央 オフサイト オンサイトモニタリングの定義 Critical Data / Process の明示 SDV と SDR の区分の明確化 モニタリングのすすめ方 サイトの評価方法 トレーニングすべき項目トレーニング計画書は別途作成 RBM に関するトレーニング ( 社内と CRO) epro に関するトレーニング 中央モニタリング計画書は別途作成 12
モニタリングの進め方 4.5 ヶ月 12 ヶ月 High リスク 助走期間 オンサイト 1 回 /1 ヶ月 SDV:100% SDR: すべての資料 オンサイト 1 回 /1 ヶ月 SDV:100% SDR: すべての資料 オンサイト 1 回 /1 ヶ月 SDV:100% SDR: すべての資料 オンサイト 1 回 /1 ヶ月 SDV:100% SDR: すべての資料 オンサイトエントリー状況に応じて Low リスク 組み入れの逸脱は最小限に サイトの評価 オンサイト 1 回 /3 ヶ月 SDV:25% SDR: 限定した資料 オンサイト 1 回 /3 ヶ月 SDV:25% SDR: 限定した資料 オンサイト 1 回 /3 ヶ月 SDV:25% SDR: 限定した資料 オンサイト 1 回 /3 ヶ月 SDV:25% SDR: 限定した資料 開始時サイト評価 被験者登録終了 実施中サイト評価 1 回目 訪問頻度は標準の目安 必要があれば随時オンサイト 2 回目 3 回目 4 回目 13
リスクに応じたオンサイトモニタリング SDR SDV オンサイトでのアクション High リスクサイト すべての資料 実施事項 Low リスクサイト 以下の資料は閲覧しない ワークシート 他院レター 診療情報提供 お薬手帳の写し 自動血圧計の印刷用紙 臨床検査伝票 Critical Data 全症例 SDV 全症例 SDV non-critical Data バイタルサイン妊娠検査結果併用薬 全症例 4 例に 1 例 SDV 14
サイト評価 項目内容ウエイト 治験開始時のオンサイト評価 中央モニタリング 組み入れ終了以降のオンサイト評価 通常の責任医師とサイト評価に加え カルテ閲覧可能と施設滞在可能時間を加えた 15 項目 3 段階評価 組み入れ関連を除く 15 項目 閾値レベル ( 緑 黄 階評価 12 項目 ( 下表参照 ) 3 段階評価 2 1 1 治験薬を投与されている被験者数 プロセス管理シート記載手順の遵守状況 原データ記載時の正確性 ワークシートへの記載や臨床検査伝票確認まにかかる時間 EDC 操作手順の理解度 EDC 入力規則の理解度 EDCの誤入力率モニターの問い合わせに対するレスポンスモニターからの要請に対する対応スピードモニターからの要請に対する対応の正確性治験薬管理表の記載の適切性治験薬の温度管理の適切性 最悪が 162 点となるが 中位の 80 点で High と Low を切り分けると感覚的にもリーズナブルであることがわかった ( 最小 ~ 最大 :65~108 点 ) 15
RBM トレーニング 社内向け TCBI のトレーニングモジュール +α CRO 向け モニタリング計画策定後の 活動 の部分にフォーカス RBM とはなにか 3 つのモニタリングの手法 中央モニタリングから問題解決までの流れ AJG533 長期投与試験における RBM の実装 中央モニタリングを機能させるために 有害事象の早期入力 を強調 16
有害事象データ取得のプロセス 有害事象発現 有害事象後最初の来院 有害事象の消失あるいは治験期間終了 経過観察 / 検査 / 処置 症状等の聞き取り / 診察 初回診断名あるいは主たる症状名を AE 名として入力 AE 名の確認 入力項目 発現日 有害事象名 診断名が変更された場合は 都度修正が望ましい 程度 ( 重症度 ) 重篤性 因果関係 治験薬に対する処置 転帰 SAE に該当したら速やかに入力 ( 確定 ) 17
中央モニタリング計画 18
中央モニタリング計画書の内容 1. 目的 2. 用語の定義 ( リスクインジケータ 閾値 ダッシュボード ) 3. データソース 4. データ処理の流れ 5. リスクインジケータと閾値 ( 別途仕様書を作成 ) 6. 中央モニタリングの手順 1 ソースデータ取得とリスクインジケータ算出用 SAS データセットの作成 2 リスクインジケータと閾値レベルの算出 3 ダッシュボードファイルのモニターへの提供 4 オフサイトモニタリング用集計結果のモニターへの提供 7. 役割と担当者名 19
リスクインジケータ 種別インジケータ数内容 組み入れ関連 5 組み入れのスピード 不適格例の割合など 投与量 投与方法 2 投与量変更基準の不遵守など epro 入力状況 1 epro の未入力 中止関連 3 中止例数の割合など 有害事象関連 3 1 例あたり有害事象件数 臨床検査の基準値逸脱に対する関連有害事象の件数 バイタサインの基準値逸脱に対する関連有害事象件数 逸脱関連 3 検査の未実施 服薬率 許容範囲外の来院 パフォーマンス関連 4 来院から EDC 入力までの日数 クエリ数 リ解答までの日数 20
リスクインジケータ仕様書 インジケータの定義 閾値 ( 黄色 赤色 ) データソース 21 EDC 入力時間 AE 発現日以降最初の来院日から有害事象名を EDC に入力するまでの平均数 補足 施設毎の平均 4 日以上の場合 色をつける帳票を出力 :21-1.EDC 入力時間設番号順 力時間平均値順 閾値 : EDC 入力時間の平均日数が 4 日上 7 日未満黄 EDC 入力時間の平均日数が 7 日上赤 アクション 黄 : 該当施設において AE 発現以降最初の来院日から有害事象 21-2.EDC 入力時間名をEDCに入力するまでの平均 閾値を超えたときのアクション 数が 4 日以上 7 日未満状態であことを認識する 赤 : 該当施設において AE 発現以降最初の来院日から有害事象名を EDC に入力するまでの平均数が 7 日以上の状態 EDC 入力遅くなっている理由を特定し を考え 速やかな EDC 入力をしいただく EDC 補助集計資料 : 21-1.EDC 入力時間 (AE) 施設番号順 21-2.EDC 入力時間 (AE) 入力時間平均値順 確認すべき補助資料 システム構築のプログラマだけではなくモニターが見ることも想定 21
システム構築スケジュール とてもこんな感じには行かなかった 実施項目 2015 年 8 月 9 月 10 月 11 月 詳細設計書作成プログラム作成バリデーション 相当の手戻りが発生 こんなインジケータもほしい インジケータの認識違い 詳細設計書作成 プログラム作成 バリデーション用データ作成 バリデーション カットオーバー なんとか FPI に間に合わせた 絶対値ではなく Site 間比較に 22
中央モニタリング作業の流れ EDC 入力データ EDC 監査証跡 epro 入力データ 臨床検査データ データ処理プログラム リスクインジケータ集計用 SAS データセット リスクインジケータ算出プログラム 閾値レベル算出プログラム ダッシュボード表示 1. ダッシュボード (Excel ファイル ) と補助資料を CRO モニターとの共有サーバにアップロード 2. データマネジメント責任者がダッシュボードの概括評価をモニター責任者にメールする 23
中央モニタリングの実施状況 1 2015 年 12 月 3 日のダッシュボード ( 試験開始 1 ヶ月後 ) Site number Indicator 1 Indicator 3 Indicator 4 Indicator 5 Indicator 6 Indicator 7 Indicator 8 Indicator 9 Indicator 10 Indicator 11 Indicator 12 Indicator 14 Indicator 15 Indicator 16 Indicator 17 Indicator 18 Indicator 19 Indicator 20 Indicator 21 Indicator 22 Indicator 23 合計 3001 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3002 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3003 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3004 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 23 3005 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22 3006 1 1 3 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 28 3007 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22 3008 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3009 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3010 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3011 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 23 3012 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 23 3013 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3014 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3015 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3016 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3017 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22 3018 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3019 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3020 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22 3021 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22 3022 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3023 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3024 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3025 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3026 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3027 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3028 1 1 2 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 25 3029 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3030 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3031 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3032 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3033 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3034 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3035 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3036 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 組み入れ関連 通常項目入力までの日数 例数が少ないためあまりインジケータが反応していない 24
中央モニタリングの実施状況 2 2016 年 2 月 25 日のダッシュボード ( 試験開始 4 ヶ月後 ) Site number Indicator 1 Indicator 3 Indicator 4 Indicator 5 Indicator 6 Indicator 7 Indicator 8 Indicator 9 Indicator 10 Indicator 11 Indicator 12 Indicator 14 Indicator 15 Indicator 16 Indicator 17 Indicator 18 Indicator 19 Indicator 20 Indicator 21 Indicator 22 Indicator 23 合計 3001 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3002 1 3 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 24 3003 1 3 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 25 3004 1 3 1 2 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 25 3005 1 1 1 1 1 2 2 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 25 3006 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 23 3007 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 25 3008 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 23 3009 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3010 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 2 25 3011 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 2 1 3 27 3012 1 2 1 1 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 1 1 27 3013 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22 3014 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22 3015 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3016 1 2 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 24 3017 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3018 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 24 3019 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 3020 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 24 3021 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 23 3022 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22 3023 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3024 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 23 3025 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3026 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3027 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 3 1 1 27 3028 1 1 1 1 1 2 2 1 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 3 1 1 27 3029 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 25 3030 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3031 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 2 1 1 26 3032 1 2 1 1 1 2 1 1 3 1 1 1 1 3 1 1 1 1 2 1 1 28 3033 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23 3034 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 23 3035 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22 3036 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21 組み入れ関連 投与量投与方法 だんだんと格差が見えてくる 通常項目入力までの日数 有害事象入力までの日数 25
ドリルダウンができないので オフサイトモニタリング用に補助資料を用意 26
有害事象の入力時間で赤となっていたサイトの 1 つ SUBJID SITE AETERMJ AESTDTC VSDTC INPUT DULATION 30270127 1_ 腹痛 2015/12/24 2015/12/28 2016/1/15 18 30270127 2_ 腹部膨満感 2016/1/5 2016/1/15 2016/1/15 0 30270127 4_ ざ瘡 2016/1/11 2016/1/15 2016/2/5 21 30270127 6_ 歯牙損傷 2016/1/12 2016/1/15 2016/2/9 25 30270127 3_ 歯肉膿瘍 2016/1/12 2016/1/15 2016/2/5 21 30270227 1_ 腹痛 2016/1/20 2016/2/1 2016/2/1 0 30270127 5_ 腹痛 2016/1/30 2016/2/5 2016/2/5 0 30270227 2_ 腹痛 2016/2/5 2016/2/18 2016/2/18 0 ちなみに緑のサイト 発現日順にソート 改善されている感じがする SUBJID SITE AETERMJ AESTDTC VSDTC INPUT DULATION 30050605 3_ 胃痛 2015/12/22 2016/1/8 2016/1/9 1 30050105 1_ 腹痛 2015/12/22 2016/1/6 2016/1/8 2 30050605 1_ 下腹部痛 2015/12/22 2016/1/8 2016/1/8 0 30050605 2_ 腹痛 2015/12/22 2016/1/8 2016/1/9 1 30050105 2_ 感染性胃腸炎 2016/1/12 2016/1/22 2016/1/22 0 30050105 3_ 胃痛 2016/2/3 2016/2/12 2016/2/16 4 30051405 1_ 感冒 2016/2/8 2016/2/13 2016/2/13 0 30050205 1_ 腹痛 2016/2/14 2016/2/23 2016/2/23 0 30050205 2_ 感冒 2016/2/15 2016/2/23 2016/2/23 0 27
医療機関への働きかけ 28
CRC に伝えたこと 施設での治験実施手順の確立 文書化 特に 治験特有の手順 クリティカルデータ / プロセスに関する手順 逸脱等が多い場合は手順の見直し 改訂 CRC 様の記録 メモの原資料としての保管 時間がたってからの状況の再確認に必要 キーとなる決定がなされた場合 不測の事態が起こった場合の経緯 対応ほど重要 タイムリーな EDC 入力 ( 中央モニタリングを有効に機能させるため ) 目安 : 来院日から 3 日 特に有害事象 モニターの確認を待たずに入力して下さい 自覚症状 他覚所見 診断名がすぐつかない場合 認められた 臨床検査 症状 徴候 発現日を入力していただき 診断名がついたら修正して下さい Dr. が確認した記録 ( 判断結果 日付 署名 ) を残してください CRAD 上では 基準値 ( 本登録日 ) からの異常変動の有無の矢印 が表示されます AE の判断材料の 1 つとして下さい 書式は 施設様式 SMO 様式 製薬協様式可 以下 施設内で統一して下さい ( 必要に応じて事前にモニターと相談して下さい ) 頻度の高い事象 ( 腹痛 下痢 ) の取り扱い ( 一連? or 個々?) 事象名 ( 高脂血症? 脂質異常症? など ) 29
サイト向け epro トレーニング スタートアップミーティング時に実施 被験者さんへの説明実習がメイン システムからのメールが届くようにする設定の確認 入力方法の説明 注意事項の説明 被験者さんからの問い合わせ対応練習 epro 練習環境で どの画面を開けばよいのかを確認 服薬 救済薬 排便 30