3 年次前期専門科目群 Ⅰ ( 必修科目 ) 2 単位 医療薬剤学 Ⅰ 8 回目 生物薬剤学講座児玉庸夫 1
医療薬剤学 Ⅰ は医薬品の有効性と 安全性を基礎から理解するための学問 医薬品 有効性 安全性 2
講義の内容 (1) 第 1 回薬物の生体内運命 第 2 回薬物の副作用 ( 薬物有害反応 )( 小テスト ) 第 3 回薬物の循環系移行と排泄 ( 小テスト ) 第 4 回薬物の投与方法と経口投与製剤 ( 小テスト ) 第 5 回薬物の吸収と影響因子 (1) ( 小テスト ) 第 6 回薬物の吸収と影響因子 (2) ( 小テスト ) 第 7 回薬物の運命 副作用 ( 薬物有害反応 ) 及び吸収のまとめと演習 ( 中間テスト ) 3
講義の内容 (2) 第 8 回薬物の生体内分布 ( 小テスト ) 第 9 回薬物の体液中での存在形態と分布容積 ( 小テスト ) 第 10 回薬物代謝と薬効 ( 小テスト ) 第 11 回薬物の排泄 ( 小テスト ) 第 12 回薬物の相互作用 ( 小テスト ) 第 13 回演習 4
第 8 回薬物の生体内分布 薬物が生体内に取り込まれた後 組織間で濃度差が生じる要因を説明できる また 薬物の脳への移行について その機構と血液 - 脳関門の意義を説明できる さらに 薬物の胎児への移行について その機構と血液 - 胎盤関門の意義を説明できる 薬剤師国家試験医 2A-c 分布 5
経口 非経口尿薬物投与部位6 便吸収 分布 代謝 排泄 (ADME) 血液 リンパ吸収薬物作用部位脳 腎臓 肝臓 骨 皮膚 眼 毛髪など 腎臓薬物の生体内運命 肝臓糞
血液中薬薬理効果発現薬理効果の発現と ADME の関係吸投与量7 分布収物濃度作用部位中薬物濃度代謝 排泄 わ生薬
塩酸プロカインアミド ( アミサリン注 ) の体内分布 8 薬動
ヒトの主要組織の血流速度と体積 9 薬 6-Ⅰ
薬物の体内分布 (1) 薬物の体内分布とは 薬物が脈管系 ( 血管系とリンパ系 ) を介して 体内のある部位から別の部位に可逆的に移動する過程をいう 新薬わ生薬 10
薬物の体内分布 (2) 投与部位から吸収されて全身循環に移行した薬物は 作用部位を含む各組織へ運ばれる 標的組織 ( 作用部位 ) での薬物濃度は薬効 ( 有効性 ) を規定する重要な要因となり 標的組織でないその他の組織においては薬物有害反応 ( 副作用 安全性 ) を発現する要因となる 内皮細胞は 血管やリンパ管の内腔表面を覆い 血液内の物質の選択的透過に関わっている わ生薬新薬 11
薬物の体内分布 (3) 末梢組織の血管内皮細胞は 部分的に薄い窓を形成しているため 毛細血管壁の透過は比較的良好である 12 わ生薬
薬物の体内分布 (4) 脳の毛細血管内皮細胞は 細胞同士が密着結合により連結し 無窓性の被膜を構成するため 薬物は内皮細胞の間隙をほとんど透過できない 13 わ生薬
薬物の体内分布 (5) 薬物の体内分布の程度 ( 大小 ) を評価するため 分布容積 (L/kg) という薬物動態パラメータが仮想されている 分布容積は 薬物によって約 5000 倍も異なる 薬物の組織結合が大きいほど 分布容積は大きくなる わ生薬臨薬ガ薬相ガ 14
薬物の体内分布 (6) 分布容積 (L/kg)= 投与量 (mg/kg) 血中薬物濃度 (mg/l) 分布容積 (L)= 投与量 (mg) 血中薬物濃度 (mg/l) わ生薬臨薬ガ薬相ガ 15
薬物の体内分布 (7) 演習問題患者情報体重 :70kg 薬物の投与量 : 経口 350mg 血中薬物濃度 :50μg/mL この薬物の分布容積 (L/kg) を算出せよ 10 1 0.1 0.01 0.001 わ生薬 臨薬ガ 薬相ガ 16
薬物の体内分布 (8) 演習問題患者情報体重 :70kg 薬物の投与量 : 経口 350mg 血中薬物濃度 :50μg/mL この薬物の分布容積 (L/kg) は 薬物の投与量 : 経口 350mg(5mg/kg) 血中薬物濃度 :50μg/mL(50mg/L) 分布容積 (L/kg)=5mg/kg 50mg/L=0.1L/kg わ生薬臨薬ガ薬相ガ 17
薬物の体内分布 (9) 体内の薬物量 = 分布容積 (L/kg) 体重 (kg) 血中薬物濃度 (μg/ml もしくは mg/l) 患者体重 :70kg 薬物の分布容積 :0.1 L/kg 血中薬物濃度 :50μg/mL(50mg/L) 体内の薬物量は 0.1L/kg 70kg 50mg/L=350mg わ生薬臨薬ガ薬相ガ 18
薬物の体内分布 (10) 分布容積が小さいとは ほぼ細胞外液量 ( 血漿体積 3L+ 細胞間隙液体積 12Lを合計した 15L) あるいは それ以下の値を示す薬物をいい ヒトで 0.25L/kg 以下をいう 分布容積が大きいとは ヒトで約 0.8L/kg 以上をいう 0.8L/kg 以上を分布容積が大きいというわ生薬臨薬ガ薬相ガ 0.25L/kg 以下を分布容積が小さいという 19
薬物の体内分布 (11) 静脈内投与した薬物は 分布容積が大きいほど初期の血中濃度は低くなる 血中薬物濃度 (mg/l) = 投与量 (mg/kg) 分布容積 (L/kg) = 投与量 (mg) 分布容積 (L) 分布容積は 薬物の投与量の算出 薬物の組織分布の平衡に到達する時間の予測 及び薬効発現時間の予測などに有用である わ生薬新薬 20
薬物の組織分布過程の支配要因 (1) わ生薬新薬 1 2 3 3 薬物の組織細胞内分布 1 毛細血管壁を透過する 2 細胞間液に移行する 3 細胞内へ移行する 組織の毛細血管管腔中に達した薬物は 三つの移行過程を経て組織細胞内に分布する 薬物の分子量 脂溶性などにより これらの過程は異なる 21
薬物の組織分布過程の支配要因 (2) わ生薬新薬 1 薬物の組織細胞内分布 1 毛細血管壁を透過する 2 細胞間液に移行する 3 細胞内へ移行する 毛細血管透過過程では 末梢組織の場合は 分子量 5000 以下で血液中でタンパク質に結合していない非結合形 ( 型 ) の薬物は 受動拡散 ( 濃度勾配に従った下り坂輸送 ) によって細胞間液中に22 移行すると考えられている ( 自由分子移動仮説 )
薬物の組織分布過程の支配要因 (3) 2 薬物の組織細胞内分布 1 毛細血管壁を透過する 2 細胞間液に移行する 3 細胞内へ移行する 毛細血管を透過した薬物は 細胞間液に拡散し 細胞間液中に存在するアルブミンのようなタンパク質に結合する わ生薬新薬 23
薬物の組織分布過程の支配要因 (4) わ生薬新薬 3 3 薬物の組織細胞内分布 1 毛細血管壁を透過する 2 細胞間液に移行する 細胞間液中のタンパク質に結合していない非結合形 ( 型 ) の薬物のみが 細胞膜を透過して組織の細胞内に移行する 水溶性薬物 (βラクタム抗生物質など) は 特殊な輸送系が関与しないと細胞内に移行しない 24 脂溶性薬物は 細胞膜を透過して細胞内に容易に移行する 3 細胞内へ移行する
薬物のリンパ管系移行 (1) リンパ液は 末梢組織の毛細リンパ管から発し リンパ節で集合しリンパ管を形成し 胸管に集合し左静脈角より血管系へ流入する 毛細リンパ管は 1 層の内皮細胞に囲まれた細管で 小孔があり 内皮細胞間の結合部も空いていて 大きな物質も通過させることができる 1 日に循環するリンパ液の総量は 1~2L( ヒト ) といわれている ( 参考 : 血液循環は 7000L/ 日 ) 経口投与では 一般に薬物は血管系へ移行するが 脂溶性ビタミンのビタミンAなど はリンパ系に移行する わ生薬新薬 25
薬物のリンパ管系移行 (2) わ生薬新薬 静脈内投与された薬物 ( 低分子量薬物 ) は 毛細血管を透過し 組織細胞間液を介して毛細リンパ管壁を透過する 分子量が5000 以上の薬物は 静脈内投与後 リンパ系に移行しにくい ( 分子量が大きいため血管内皮細胞から漏れにくい ) 26
薬物のリンパ管系移行 (3) 筋肉内投与 皮下投与された薬物のうち 分子量 5000 以下の低分子量薬物は 組織細胞間液を介して毛細血管及び一部はリンパ管へ移行するが 分子量 5000 以上の高分子量薬物は 毛細血管へ移行しにくく 組織細胞間液に留まった後 リンパ管へ移行する傾向がある 分子量 5000 以上の薬物は 皮下注射すると 分子量が大きいため血管内皮細胞の間隙を通過しにくく 一部はリンパ系に移行するわ生薬 27 新薬
薬物の脂肪組織への分布 ヒトの脂肪組織は 全体積の約 20% を占め 肥満のヒトは50% に達する 脂肪組織は 血管系に乏しいので 薬物の脂肪組織への分布は徐々に起こる 脂溶性に富む薬物は 脂肪組織へ分布しやすい 28 わ生薬
薬物の母乳中への分布 血漿中の薬物は 受動輸送により毛細血管から乳腺細胞に入り タンパク質や脂肪滴と共に母乳中へ移行する 授乳婦が薬物を摂取すると 薬物が母乳中に移行するため 乳児が薬物を摂取することになる 血漿タンパクとの結合率が高い薬物 ( ジアゼパムなど ) は 母乳中への移行性は低い 循環血液中のジアゼパムは 血漿タンパク結合率が高いので 乳汁中への移行は低い 母乳中への薬物の分布は 母乳中濃度と血漿中濃度の比で表される母乳中濃度 / 血漿中濃度の比 <1 移行率は低い母乳中濃度 / 血漿中濃度の比 1 移行率は高い 29 わ生薬
薬物の脳及び脳脊髄液中への分布 (1) 中枢には二つの関門が存在する血液脳関門 (blood-brain barrier, BBB) 血液脳脊髄液関門 (blood-cerebrospinal fluid barrier, BCSFB) これら二つの関門は 循環血液中の薬物の中枢組織への移行を制限する 脳脊髄液から脳組織中への薬物の拡散は非常に制限されており 血液脳関門 (BBB) の表面積は 血液脳脊髄液関門 (BCSFB) の 5000 倍も大きいため 脳組織中の薬物濃度は BBB を介した薬物の透過速度に支配される 30 わ生薬
血液脳関門を介した薬物の脳への移行 (1) BBB の実体 薬物 血液脳関門 (BBB) の実体は 脳毛細血管を構成する内皮細胞である 血液脳関門 (BBB) では 末梢と異なり 内皮細胞はつなぎ目のない筒状の構造を形成し 細胞同士は密着結合で連結している 血液脳関門 (BBB) は 循環血液と脳組織を隔てている 脳毛細血管の断面図 31 わ生薬
血液脳関門を介した薬物の脳への移行 (2) BBB の実体 薬物 脳毛細血管の断面図 循環血液中の薬物が 血液脳関門 (BBB) を透過して脳内に移行するためには 脳毛細血管内皮細胞の細胞膜を透過して 脳細胞間液に到達する必要がある 血液脳関門 (BBB) は脂質膜としての挙動を示すため 血液中で非イオン形で しかも脂溶性が高い薬物ほど脳へ移行しやすい 32 わ生薬
血液脳関門を介した薬物の脳への移行 (2) 血液脳関門 (BBB) を 受動拡散により透過し脳へ移行する薬物の透過速度は 薬物の脂溶性が高いほど また 分子量が小さいほど 大きい 33 わ生薬
血液脳関門を介した薬物の脳への移行 (3) D-グルコースは 血液脳関門 (BBB) を促進拡散の輸送担体であるGLUT1を介して透過し 脳内へ移行する 34 わ生薬
血液脳関門を介した薬物の脳への移行 (4) 乳酸 短鎖脂肪酸 HMG-CoA 還元酵素阻害薬 サリチル酸 バルプロ酸などは 血液脳関門 (BBB) をプロトン勾配を利用する二次性能動輸送担体であるモノカルボン酸トランスポー 35 ター (MCT1) を介して透過し 脳内へ移行する わ生薬新薬
血液脳関門を介した薬物の脳への移行 (5) 循環血液中のレボドパ (L-Dopa) は 血液脳関門にあるNa + 非依存性のアミノ酸輸送担体の働きで 脳実質組織へ移行する 36 わ生薬
血液脳関門を介した薬物の脳への移行 (6) ペプチドやインスリンなどのタンパク質は 血液脳関門 (BBB) に発現する受容体を介したトランスサイトーシス機構により 脳内へ移行する わ生薬新薬 37
血液脳関門を介した薬物の脳からの排出 ビンブラスチン シクロスポリンなどは 血液脳関門 (BBB) を透過して脳に移行した後 BBBに発現する一次性能動輸送担体であるP- 糖タンパク質により 脳から血液中に汲み出されるため 脳への移行性が見かけ上低いと考えられている 脳実質組織中のビンブラスチンは 血液脳関門にあるP- 糖たん白の働きで 血液側 ( 血漿中 ) へ能動輸送される ( 排出される ) わ生薬新薬 38
血液脳脊髄液関門を介した薬物の脳脊髄液中への移行 (1) BCSFB の実体 血液脳脊髄液関門 (BCSFB) の実体は 脈絡叢 ( 脳室の内腔に突出した組織で 脳脊髄液を産生 ) を構成する上皮細胞である 脈絡叢では 上皮細胞が毛細血管を包むように存在する 血液脳脊髄液関門 (BCSFB) は 循環血液と脳脊髄液を隔てている 39 わ生薬
血液脳脊髄液関門を介した薬物の脳脊髄液中への移行 (2) 脈絡叢内の毛細血管内皮細胞は有窓性で 薬物は速やかに透過する 脈絡叢を構成する上皮細胞同士は密着結合で連結し 薬物の脳脊髄液中への移行過程の律速段階として 血液脳脊髄液関門 (BCSFB) を形成している 一部のセフェム系抗生物質は 二次性能動輸送担体であるジペプチド輸送系などにより膜透過することができる 40 わ生薬
血液脳脊髄液関門を介した薬物の脳脊髄液中からの排出 β- ラクタム β- ラクタム系抗生物質は 血液脳脊髄液関門 (BCSFB) の有機アニオン交換輸送系によって 脳脊髄液中から循環血液方向に排出され この輸送系に対する親和性が高い誘導体ほど脳脊髄液中濃度が低い 41 わ生薬
血液胎盤関門を介した薬物の胎児への移行 (1) 母体血から胎児血への薬物の移行は 胎盤で行われる 42 わ生薬
血液胎盤関門を介した薬物の胎児への移行 (2) 血液胎盤関門の実体薬物 薬物は 母体血から絨毛表皮のシンシチオトロホブラスト細胞 基底膜 絨毛間質から胎児毛細血管内皮細胞を経て胎児血へ移行する 血液胎盤関門の実体は 薬物が母体血から胎児血へ移 43 行する際 その透過を制限する層構造である わ生薬
血液胎盤関門を介した薬物の胎児への移行 (3) 薬物 薬物の血液胎盤関門の透過は 薬物の脂溶性に依存した受動拡散により行われる 妊婦の母体と胎児の間の血液胎盤関門のバリアー能はさほど強くなく 非イオン形でかつ脂溶性の高い物質の透過性が高い 母体の循環血液中のワルファリンやデキサメサゾンは 胎児の循環血液中へ 44 移行する ( ワルファリンやデキサメサゾンは脂溶性が高い) わ生薬
血液胎盤関門を介した薬物の胎児への移行 (4) D- グルコース 母体血からのD-グルコースの胎児血への供給は 血液胎盤関門のトロホブラストに発現する促進拡散の輸送担体であるGLUT1 GLUT3を介して行われると考えられて 45 いる わ生薬
その他の関門組織 血液精巣関門は 循環血液から精巣への薬物の移行を制限する 血液網膜関門には 外側血液網膜関門と内側血液網膜関門があり 外側血液網膜関門は 脈絡膜から網膜への薬物の移行を制限し 内側血液網膜関門は 網膜毛細血管から網膜への薬物の移行を制限する 46 わ生薬
第 8 回講義の結論 (1) 薬物の体内分布とは 薬物が脈管系 ( 血管系とリンパ系 ) を介して 体内のある部位から別の部位に可逆的に移動する過程をいう 内皮細胞は 血管やリンパ管の内腔表面を覆い 血液内の物質の選択的透過に関わっている 47 わ生薬
第 8 回講義の結論 (2) 末梢組織の血管内皮細胞は 部分的に薄い窓を形成しているため 毛細血管壁の透過は比較的良好である 脳の毛細血管内皮細胞は 細胞同士が密着結合により連結し 無窓性の被膜を構成するため 薬物は内皮細胞の間隙をほとんど透過できない 48 わ生薬
第 8 回講義の結論 (3) 組織の毛細血管管腔中に達した薬物は 1 毛細血管壁を透過する 2 細胞間液に移行する 3 細胞内へ移行する の三つの移行過程を経て組織細胞内に分布する 毛細血管透過過程では 末梢組織の場合は 分子量 5000 以下で血液中でタンパク質に結合していない非結合形 ( 型 ) の薬物は 受動拡散 ( 濃度勾配に従った下り坂輸送 ) によって細胞間液中に移行すると考えられている ( 自由分子移動仮説 ) 49 わ生薬
第 8 回講義の結論 (4) 静脈内投与された薬物 ( 低分子量薬物 ) は 毛細血管を透過し 組織細胞間液を介して毛細リンパ管壁を透過する 筋肉内投与 皮下投与された薬物のうち 分子量 5000 以下の薬物は 組織細胞間液を介して毛細血管及び一部はリンパ管へ移行するが 分子量 5000 以上の薬物は 組織細胞間液に留まった後 リンパ管へ移行する傾向がある 50 わ生薬
第 8 回講義の結論 (5) 中枢には二つの関門が存在する 血液脳関門 (blood-brain barrier, BBB) 血液脳脊髄液関門 (blood-cerebrospinal fluid barrier, BCSFB) これら二つの関門は 循環血液中の薬物の中枢組織への移行を制限する 51 わ生薬
第 8 回講義の結論 (6) 血液脳関門 (BBB) の実体は 脳毛細血管を構成する内皮細胞である 血液脳関門 (BBB) は 循環血液と脳組織を隔てている 循環血液中の薬物が 血液脳関門 (BBB) を透過して脳内に移行するためには 脳毛細血管内皮細胞 (BBB) の細胞膜を透過して 脳細胞間液に到達する必要がある 52 わ生薬
第 8 回講義の結論 (7) 薬物は 母体血から絨毛表皮のシンシチオトロホブラスト細胞 基底膜 絨毛間質から胎児毛細血管内皮細胞を経て胎児血へ移行する 血液胎盤関門の実体は 薬物が母体血から胎児血へ移行する際 その透過を制限する層構造である 薬物の血液胎盤関門の透過は 薬物の脂溶性に依存した受動拡散により行われる 53 わ生薬