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わんどふくだ
5 years ago
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1 薬物動態学目次 Ⅰ. 薬物速度論の基礎... 3 Ⅰ-1 薬物速度論序論...3 Ⅰ-2 コンパートメントモデル解析...7 (a) 概論...7 (b) 薬物の排泄の解析 (one-compartment model)...9 (4) 消失経路が複数ある場合...14 (c) 薬物の吸収排泄の解析...16 Ⅰ-3 モーメント解析...22 Ⅰ-4 連続投与時の薬物速度論...26 (a) 点滴静注...26 (b) 反復投与...29 Ⅱ. 臨床薬物速度論 Ⅱ-1 バイオアベイラビリティの評価...35 (a) バイオアベイラビリティ...35 (b) バイオアベイラビリティの算出方法...37 (c) 生物学的同等性...38 Ⅱ-2 2-コンパートメントモデル解析...40 (a) 2-コンパートメントモデル ( 分布消失 )...40 (b) 薬物血漿中濃度データの解析法...41 (c) 薬物排泄速度の解析法...43 (d) ラプラス変換...5 Ⅱ-3 生理学的薬物速度論...45 (a) 生理学的モデル...45 (b) クリアランスの概念...46 (c) アニマルスケールアップ...51 Ⅱ-4 薬理効果の速度論...52 (a) 血漿中濃度と薬効...52 (b) 薬力学的モデル...53 Ⅱ-5 臨床薬物投与計画...55 (a) TDM...55 (b) 薬物血中濃度データ解析...58 (c) 薬物動態パラメータに基づく投与計画...59 [ 1 ]

2 Ⅲ. 薬物体内動態の変動 Ⅲ-1 体内動態の飽和 ( 非線形 )...61 Ⅲ-2 病態時の体内動態...65 (a) 肝疾患...65 (b) 腎疾患...66 (c) 心不全...69 Ⅲ-3 各種生理的条件下...70 (a) 新生児乳児小児胎児...70 (b) 高齢者...71 (c) 妊婦...72 (d) 時間薬理学...73 Ⅲ-4 薬剤耐性...74 (a) 膜耐性...74 (b) 酵素耐性...75 (c) 免疫学的抵抗...77 国試演習問題 79 Excel 薬物動態解析演習 92 [ 2 ]

3 Ⅰ. 薬物速度論の基礎 Ⅰ-1 薬物速度論序論薬物速度論とは生体内に投与された薬物の量的質的な変化の過程を速度論的な手法で定量的に研究する学問を薬物速度論 (pharmacokinetics) と呼ぶ ( 薬物の体内動態を評価するには体内から速く消失するとか吸収が極めて遅いというレベルの話ではいけない ) Pharmacokinetics is the study of the time course of drug and metabolite levels in different fluids, tissues, and excreta, and of the mathematical relationships required to develop models to interpret such data. The discipline of pharmacokinetics has been applied to the clinical pharmacology, drug metabolism, pharmaceutics, and toxicology, and so on. The ultimate goal of pharmacokinetics is the elucidation of relationships between pharmacologic or toxicological response and levels of drugs or their metabolites. The study of the kinetics of absorption, distribution, metabolism, or excretion of drugs may help us to understand the basic mechanisms underlying these processes. Moreover, pharmacokinetics offers an approach to improve and probably to optimize the therapeutic management of individual patients. 薬物速度論の目的 1 体内薬物レベルと薬効あるいは毒性との相関の解明 2 吸収, 分布, 代謝, 排泄 (ADME) 過程の解明 3 新薬開発, 製剤設計, 製剤評価への応用 ( 望ましい体内挙動 ) 4 臨床への応用 - 薬物投与の最適化 ( 安全性有効性 ) アニマルスケールアップ : 動物ヒト in vitro から in vivo: in vitro ( 試験管細胞 ) in situ ( 臓器組織 ) in vivo ( 全身個体 ) [ 3 ]

4 薬効と薬物血中濃度昔は薬は匙加減と言われ経験に基づいて患者の症状に応じて服用量が決定されており薬物に対する反応 ( 効果毒性 ) は個人によって大きく異なると考えられていたしかし分析機器などの発達により体液中 ( 血液尿など ) の薬物濃度測定が可能となり薬理作用は投与量より血中濃度に強く依存していることが明らかとなったさらに臨床薬理学の研究により血中濃度と臨床効果を比較した結果薬物によっては有効血中濃度域の存在が証明されたしかし多くの薬物において同一投与量であっても個々の患者で血中濃度が大きく異なっていることも明らかとなった薬物投与血中濃度測定体内動態の解析投与計画臨床評価血中濃度測定が必要とされる臨床背景初期治療の時投与剤形投与法を変更した場合患者に生理的病態的変化のある場合薬物相互作用が予想される場合中毒症状が疑われる時 Noncompliance( 服薬違反 ) が疑われる時投与量と効果とに関係が見られない場合薬物速度論の研究方法 (1) コンパートメントモデル解析 (2) モーメント解析 ( モデル非依存的解析 ) (3) 生理学的薬物速度論 [ 4 ]

5 < 薬物動態学関連の数学公式 > [ 対数 ] e= はネピアの数と呼ばれる無理数でこれを底とする対数を自然対数という薬物動態学プリント冊子などでの表記 10 を底 (log 10 x) 常用対数 log x e を底 (log e x) 自然対数 ln x log10 x loge x loge 10log10 x 2.303log10 x log e 10 ln 10 x ln10log10 x 2.303log x 2.303log x [ 微分 ] ' 1 x x log [ 積分 ] f (x) 1 x ' 1 f (x) f '(x) x ' x a a log a (a 0, a 1 ) f '(x) f (x) ' ' ' e x loge f (x) loga x (a 0,a 1) a 1 e 1 x log a x 1 x x x dx C dx loge x C a 1 e dx e C x ax b 1 ax b e dx e C a f (x) g'(x) dx f (x) g(x) f '(x) g(x) dx e a < ラプラス変換 > 数の乗法除法は対数をとることによって加法減法になる関数の微分積分演算はラプラス変換によって代数演算にかえられるラプラス変換表を利用すれば微分方程式を簡単に解くことができる F(s) 0 e st f (t) dt 関数 f (t) に対してこのような F(s) を求めることをラプラス変換するという f(t) を原関数もしくは表関数 F(s) を像関数もしくは裏関数と呼ぶ s はラプラス演算子で複素数となる即ちラプラス変換すると微分方程式を四則演算で取り扱える [ 5 ]

6 代表的なラプラス変換の公式 f (t) 表関数 F(s) 像関数計算内容 1(t) f (t) F 1(s) F2 (s) 関数の和 f 2 a f (t) a F(s) 定係数の積 a a s 定数 f '(t) s F(s) f (0) 微分 e a t 1 s a 指数関数ラプラス変換を用いた解法 : One-compartment model (i.v.) X C, V k X u X : 体内薬物量 X u : 排泄薬物量 V : 分布容積 k : 排泄速度定数体内コンパ - トメント体外コンパ - トメント ( 物質収支式 ) ( ラプラス変換形 ) ラプラス変換 dx k X s X X(0) k X dt X(0) = D (s k) X D D X s k X De kt ラプラス逆変換 [ 6 ]

7 Ⅰ-2 コンパートメントモデル解析 (a) 概論コンパートメント理論薬物の生体内における複雑な動きを記述するには若干抽象化した考え方が必要となるコンパートメントとは薬物が種々の移行過程を経過する中で速度論的に区別できる薬物の存在状態のことで ( 分画, 部分とかいう意味 ) このコンパートメント間を速度定数によってつなぐことにより薬物の生体内での動きを表現するものがコンパートメントモデルである従って異なる部位に存在していても同じ速度で動くのであれば一つにくくって単一のコンパートメントと考えるシンプルな one, two-compartment model までが有用で実用的である < 長所 > 比較的簡単に解析できる時間次元の式が容易に求められる < 短所 > モデル自体に生理学解剖学的な意味が無く実体性に乏しい細かい現象を捉えることが困難実験値の精度が伴わない場合があるコンパートメントモデル解析のための必要条件コンパートメント内の薬物濃度は瞬時に平衡に達するコンパートメント間の薬物の移動は一次速度式に基づく線形条件が成立している ( 飽和に達していない ) 一次速度式 : 物質の変化する速度はその時に存在する物質の量 ( 濃度 ) に比例する dx k X X: 物質の量 t: 時間 k: 一次速度定数 dt 投与様式即時吸収 ( 静脈内瞬時投与 ) 0 次吸収 ( 点滴投与 ) 1 次吸収 ( 経口, 経皮投与, 筋注など ) 反復投与 ( 静脈内投与, 経口投与 ) [ 7 ]

8 代表的なコンパートメントモデル One-compartment model (i.v.) One-compartment model (p.o.) Two-compartment model (i.v.) 分布容積 (distribution volume) 体内に存在する薬物量 X と血漿中薬物濃度 C p との関係を表すための比例定数は分布容積 V d とよばれる分布容積は薬物が血漿中濃度と等しい濃度で他の組織などに分布すると仮定した場合の薬物の分布を表す見かけの容積である ( 実際の容積ではない ) 即ち X=V d C p の関係が成り立つ The total volume of body fluids in which a drug is distributed is known as the apparent volume of distribution (Vd). The volume of distribution may provide useful estimates as to how extensive the toxicant is distributed in the body. クリアランス (clearance) 薬物速度論の領域では臓器の薬物処理能力を示す指標としてクリアランスが広く用いられているクリアランスは単位時間に薬物を含む血漿中のどれだけの容積を除去したかという値で次式の関係が成り立つ ( 消失速度 )=( クリアランス ) ( 血漿中濃度 ) ここで薬物を消失させる器官として身体全体を仮定した場合身体全体の持つクリアランス能力を全身クリアランスと呼び CL tot で表すと次式が成り立つ ( 身体が薬物を循環血漿中から消失させる速度 )=CL tot C p ( 血漿中濃度 ) 両辺を積分し式を変形すると CL tot =D/AUC=k V となる多くの場合薬物は肝臓および腎臓から消失するから CL tot =( 肝クリアランス )+( 腎クリアランス ) となるまたクリアランスの割合は排泄量の割合と等しくなる Clearance is an important pharmacokinetic parameter that describes how quickly drugs are eliminated, metabolized or distributed throughout the body. It can be viewed as the proportionality constant relating the rate of these processes and drug concentration. [ 8 ]

9 (b) 薬物の排泄の解析 (one-compartment model) 最も簡単な薬物速度論的モデルである one-compartment model(i.v.) は次のような仮定の上に成り立っている即ち静脈内に投与された薬物は瞬時に分布可能な体内組織および体液に分布するとともに一次速度式に従って体外へ排泄される体内体外ポンプポンプチューブ試薬瓶フラスコ (50 ml) サンプリング体外コンパートメントスターラー補給用水体内コンパートメント [ 9 ]

10 (1) 薬物血漿中濃度データの解析法 One-compartment model (i.v.) X C, V k X u X : 体内薬物量 X u : 排泄薬物量 V : 分布容積 k : 排泄速度定数体内コンパ - トメント体外コンパ - トメント dx dt k X (1) 初期条件 t=0 のとき X=D ( 投与量 ) X kt De (2) X=V C の関係が成り立つから C D e V kt C 0 e kt C t t 1/ 2 (3) ln C logc D k t ln k t ln C 0 V k D k t log t logc 0 (4) V t1/ 2 (5) k [ 10 ]

Ⅰ One-compartmentmodel( 静脈内急速投与 ) [ シミュレーション実験上の全般的注意点 ] 実習書をよく読み適切な器具 ( フラスコ, メスシリンダー ) を使用するの流速を実際の実験状態に近い位置で別々にしっかりと合わせる ( 最低 3 回 ) 精製水の補給用のチュー

Ⅰ One-compartmentmodel( 静脈内急速投与 ) [ シミュレーション実験上の全般的注意点 ] 実習書をよく読み適切な器具 ( フラスコ, メスシリンダー ) を使用するの流速を実際の実験状態に近い位置で別々にしっかりと合わせる ( 最低 3 回 ) 精製水の補給用のチュー薬物速度論生体内に投与された薬物は吸収分布代謝排泄などの速度を持った過程によってその体内量は経時的に変化していくこのような速度過程に支配されて生じる現象を研究し得られたデータを適切に表現するための数学的モデルを構築するのが薬物速度論 (Pharmacoinetics) である薬物速度論は薬物やその代謝物の生体内での挙動を解明することを目的としている薬物の吸収分布代謝排泄を