総説 肺のスリガラス状結節はいつまで経過観察が必要か 德田敦子 1 How Long Should Lung Pure ground-glass nodules e Followed? Atsuko Tokuda 1 CT 検査にてスリガラス状結節はしばしば認められ その自然史が明らかにされつつある 長期間経過観察すると おおよそ 10~25% のスリガラス状結節がゆっくりと増大する あるいは内部に充実性部分が出現するが 75~90% は不変のままである サイズの増大や 内部に充実性部分が出現することは悪性腫瘍の可能性があることを示唆する スリガラス状結節のほとんどは異型腺腫様過形成や上皮内腺癌であり 微小浸潤癌になるとスリガラス状陰影内部に充実性部分が出現する 異型腺腫様過形成のいくつかは多段階的に上皮内癌 浸潤癌へと進行すると推測されており 現段階ではスリガラス状結節は少なくとも 3 年の経過観察が必要とされているが 3 年間不変の場合 その後いつまで経過を見るべきかは明らかにされていない その場合 現実的には CT 所見のみでなく年齢 パフォーマンス ステイタス等の個別的要素が考慮されるべきと思われる ( 調査研究ジャーナル 2016;5(2):104-110) キーワード : 肺がん CT スリガラス状結節 pure GGN 1. はじめに CT 検査の低線量化が進み 現在任意型検診として行われている低線量 CTによる検診に加え 対策 均一なスリガラス状結節 (pure ground-glass nodules;pure GGN) は長期間の経過観察が必要とされているが その根拠 効果は明らかではない 型検診が検討されつつある 2011 年に米国 National Lung Screening Trial(NLST) により 重喫煙者を対象とした低線量 CT 検査を用いた肺がん検診を行うことは 胸部エックス線検診より20% の肺がん死亡率減少効果があることが報告された 1) しかし要精検率は24.2% と高く 観察期間 6.5 年 ( 中央値 ) で有所見のうち96% は肺癌ではないと判断され 高い偽陽性率 過剰診断 精密検査過程での重篤な合併症等が懸念されている NLSTの結果が示すように CT 検査にて所見があっても 大多数の症例が経過観察にて不変であり 肺がんではない このような症例の経過観察をいつまで続けるべきか なかでも 1 公益財団法人ちば県民保健予防財団連絡先 : 261-0002 千葉市美浜区新港 32-14 公益財団法人ちば県民保健予防財団德田敦子 (E-mail: a-tokuda@kenko-chia.or.jp) (Received 16 May 2016 / Accepted 8 Jun 2016) 2. スリガラス状結節とは薄切 CT(thin-section CT;TS-CT) にて スリガラス状陰影が主体の結節影はスリガラス状結節 (ground-glass nodules;ggn) とよばれる GGNはさらに 均一なスリガラス状陰影のみからなる結節 (pure GGN) と スリガラス状陰影が主体で一部に軟部組織の吸収値を呈するpart-solid GGNに分けられる GGNは軟部組織吸収値を呈する陰影 (solid nodule) に対し susolid noduleとも言われる スリガラス状陰影 (ground-glass opacity;ggo あるいはground-glass attenuation;gga) とは 高分解能 CT 上で 気管支 肺血管辺縁を透見できる程度の肺野濃度の上昇 と定義される 2) 病理学的に肺胞の含気を残した肺胞壁 間質の肥厚や 肺胞腔への炎症性細胞や滲出液などの充満を示唆しており 腫瘍性病変 炎症性疾患 線維化など非特異的所見である 間質性肺炎などでは広範囲にGGOが 104
德田 スリガラス状結節の経過観察 見られることがあるが 30mm以下の結節状をした part-solid GGNやpure GGNが悪性である確率 34 スリガラス状陰影をスリガラス状結節GGNという はsolid noduleが悪性である確率 7 より高く Solid noduleは小さいものは肺内リンパ節や肉芽 またpart-solid GGNが悪性である確率は63 pure GGNが悪性である確率は18 と報告している3 腫であることが多く それらは経過観察しても不変 であり 一方悪性腫瘍の場合は短期の経過観察でも 2011年の新病理分類 International Association for 増大傾向が認められ 侵襲的診断 治療のタイミン the Study of Lung Cancer IASLC American Thorac グを逃しにくい TS-CT検査でGGNを認めた場合 ic Society ATS European Respiratory Society ERS は 異型腺腫様過形成 atypical adenomatous hyper によれば 5mm以下のpure GGNのほとんどは異型 plasia AAH 上 皮 内 腺 癌 adenocarcinoma in 腺腫様過形成である 異型腺腫様過形成や上皮内腺 situ AIS 微小浸潤腺癌 minimally invasive ade 癌は典型的には画像上pure GGNを呈し 微小浸潤 nocarcinoma MIA やlepidic patternを示す浸潤癌 癌 に なる と GGN内 部に 充実 性 部分 が存 在し part- 限局性肺炎 器質化肺炎 限局性線維化巣 感染症 solid GGNを呈し 浸潤性腺癌の場合はsolid nodule などが鑑別にあがるが 良悪の判断が困難で長期間 となるとされている4 異型腺腫様過形成は段階的 の経過観察が必要とされる 特にpure GGNに対し に上皮内癌 浸潤癌へと進行すると推測されている いつ侵襲的生検を試みるか あるいは経過観察とす が その頻度は明らかではない 図1 2 るか一定の見解が得られていない Early Lung Cancer Action Project ELCAP は 3 Pure GGNの自然経過 図1 pure GGN (ａ) 65 歳女性 2008 年 3 月 左上葉に 12 10mm 大のスリガラス状結節を認める (ｂ) 2012 年 10 月スリガラス状結節はやや増 大し 14 11mm 大となる (ｃ) 2016 年 1 月スリガラス状結節は 17 12mm 大に増大した 高分化腺癌の可能性が あり 切除を目的に他院へ紹介となった 今 後は切除の時期を見極めつつさらに経過観察 をする方針となった 8 年の経過である 現 時点で 73 歳であり 切除をすれば確定診断 となるが 切除をしない場合に比し 予後を 改善するかは容易には結論が出せないと思わ れる 105
Pure GGNの自然経過について長期間経過観察した結果が報告されている 病変の選択範囲 増大の判定 大きさの測定法 フォローアップ期間等 均一ではないが 以下にいくつか紹介する ( 表 1) ここで増大する (grow) とはサイズの増加あるいは内部アテニュエーション ( 濃度 ) の増加 充実性部分が出現することを指している Matsugumaらの報告では98のpure GGN 病変のうち 14 病変 (14.2%) が増大し 充実性部分の出現は14 病変のうち9 病変であった 5) 増大あるいは充実性部分が出現した病変は切除され 1 例のAAHを除きすべて腺癌であった Lee らは143 の pure GGN のうち増大は28 病変 (19.6%) でみられ 充実性部分の出現は28 病変のうち11 病変と報告している 6) 彼らはpure GGNが数年間不変であっても 充実性部分が出現し partsolid GGNへと変化した以降は増大速度が速くなるとしている Koayashiらは82のpure GGN 病変のうち 21 病変 (25.6%) が増大し 充実性部分の出現は21 病変のうち13 病変であり 増大したものはすべて3 年以内に増大傾向を示したことから 少なくとも3 年間フォローアップすべきと結論している 7,8) Kakinumaらは439の5mm 以下のpure GGNを経過観察し 45 病変 (10.3%) が増大し 4 病変 (0.9%) が腺癌と診断され その4 病変すべてで充実性部分の出現を認め 充実性部分出現時期は平均 3.6 年であったと報告している 9) Changらは悪性疾患の既往のない89 症例 122 病変のpure GGNのうち12 病変 (9.8%) が有意に増大し 12 病変のうち2 病変は充実性部分が出現したと報告している 10) 増大した症例と増大しなかった症例は 年齢 性別 喫煙歴において有意差を認めず 最初の最大径が大きいほど また充実性部分が出現する場合 有意差を持って陰影が変化したと報告している 増大 12 病変中 11 病変は確定診断がつけられ すべて原発性肺がんの診断となっている 以上をまとめるとpure GGNのうち約 10~25% でサイズの増大あるいは充実性部分が出現する 増大するか不変か見極めるには少なくとも3~4 年は必要 図 2 part-solid GGN 49 歳女性 エックス線検査にて他の部位に異常影を指摘され CT 検査を施行し 右上葉に 4mm 大の充実性部分を伴う 13mm 12mm の partsolid GGN を認めた 経過観察はせず切除となり 肺腺癌 stageⅠa の診断となった 表 1 pure GGN の自然経過 Matsuguma 5) Lee 6) Koayashi 7) Kakinuma 9) Chang 10) 発表年 2013 2013 2013 2015 2013 病変数 98 143 82 439 122 大きさ 4-20mm 7.0mm a ± 3.4mm 30mm 5mm 5.5mm (3-20mm) 経過観察期間 2.4 年 a 3.8 年 4.2 年 6.0 年 4.9 年 不変 84 (85.7%) 115 (80.4%) 61 (74.3%) 394 (89.7%) 110 (90.2%) 増大 14 (14.2%) 28 (19.6%) 21 (25.6%) 45 (10.3%) 12 (9.8%) 内 充実性部分の出現 9 11 13 17 2 a: 平均値 : 中央値 106
德田 : スリガラス状結節の経過観察 であるといえる しかし2 年以上経過してから増大などの変化を生じたpure GGNについての報告も散見されている GGNの4 年間の経過を追えた症例で 3 年後に既存構造の集束と 内部に濃度上昇域の出現を認め いったん変化が見られたのちに急速に増大し その8ヶ月後には5cm大の低分化腺癌の診断となった症例も報告されている 11) 4. 腫瘍倍化時間 Hasegawa らは肺がん61 例の体積倍化時間 (Volume Douling Time;VDT) を報告している 12) Pure GGNを示す19 例の肺がんの体積倍化時間は平均 813 日 part-solid GGN を示す19 例の肺がんでは平均 457 日 solid noduleを示す肺がん23 例では149 日であった Changらの報告では 増大したpure GGN 12 病変のVDT 中央値は769 日 (330~3,031 日 ) であった 10) 5mm 未満のpure GGNを検討したKakinuma らの報告では切除した5 病変 (4 腺癌 1AAH) の VDTは平均 476 日 (265~887 日 ) 増大したが切除しなかった40 病変のVDTは平均 1,149 日 (271~5,680 日 ) であった 非切除の40 病変は最終 CTでは28の pure GGN 12のpart-solid GGNであり pure GGNの VDTは平均 1,233 日 (±1,095 日 ) part-solid GGNでは平均 836 日 (±758 日 ) であった 9) Leeらはpure GGNとpart-solid GGNのVDTはそれぞれ872±649 日 1,005±732 日であり有意差がなかったとしているが 6) pure GGNはpart-solid GGNよりVDTが有意に長いとする報告がほとんどである 5. 多発性一般には多発するGGNはサイズに大きな違いはなく しばしば他葉や対側肺に認める 多発する susolidな病変がある場合 これらを同時多発か肺内転移かを区別する有効な方法はないが 遺伝学的あるいは組織学的検討からは同時多発と推測されている 13) Leeらもこれらは転移ではなく 起源が異なり多発しているとし 多発するGGNのうち大きなものをひとつ切除することは合理的と述べている 14) 米国から出された Fleischner Society のガイドライ ン 15) でも 多発するGGNを認めた場合 他と比較して悪性の疑いが強い病変 (dominant lesion) の有無により管理方針が異なり dominant lesionが存在する場合は 孤立性のpart-solid nodule と同様の扱いとしている つまり 3ヶ月後に消褪しない場合 特に5mm 以上の充実性部分を持つ病変については生検あるいは切除による確定診断を推奨している ここで dominant lesionの例としては 5mm 以上の充実性部分を有するもの 10mm 以上のpure GGN 辺縁にスピキュラを有するもの 泡状あるいは網状の陰影を示すもの pure GGNあるいは5mm 以下の充実性部分を有するpart-solid noduleで サイズあるいはアテニュエーションの変化を有するものとされている 6.GGNが増大するかどうか予測することは可能か多くのGGNは自然に消失する 特に 境界不明瞭なGGNは自然消失することが多い 消失や増大を予測することは可能であろうか 増大や悪性疾患を示唆するいくつかの因子が報告されている Leeらは最初のサイズが10mm 以上であること 充実性部分が存在すること 65 歳以上であることがサイズ増大に関係すると報告している 6) Matsuguma らはサイズが10mm 以上であることと 肺がんの既往が増大に有意に関係すると報告している 5) また Chang らは最初のサイズと内部の充実性部分の出現が増大と有意に関係すると報告している 10) 2005 年に米国で出されたFleischner Societyのガイドライン 15) でもdominant lesionとして 最初のサイズ スピキュラ 泡状陰影などが挙げられ 悪性を示唆する所見とされている Koayashiらは増大するGGNと増大しないGGNを示す腺癌の遺伝子解析を行った 16) 104のGGNが切除され 75%(104 病変中 78 病変 ) にEGFR K-ras ALK HER2のいずれかの遺伝子変異あるいは再構成を認めた 残りの26 病変は上記 4 種の遺伝子変異 再構成を認めなかった 変異あるは再構成を有するものの中ではEGFR 変異が最も多く (64%) K-ras (4%) HER2(4%) ALK(3%) は低率であった EGFR 変異陽性のGGNは 微小浸潤癌 浸潤癌ある 107
いは増大と相関し 上記 4 遺伝子変異がすべて陰性のGGNは増大しない傾向があると報告している EGFRはがん細胞の増殖において必須のがん遺伝子 (driver oncogene) であり GGN 増大の指標となり得 また切除を検討する指標となる しかし GGNの場合 術前に遺伝子変異を知ることは困難である 7. ガイドラインでは Fleischner Society よりCT 検査で見つかった小結節に対する経過観察のガイドラインが示されている 15) ( 表 2) 孤立性のpure GGNのうち 5mm 以下のものは1mm 厚のCTで真のpure GGNか見極めた上で 経過観察は不要としている その理由として これらは典型的にはAAHであり 現時点でAAHが腺癌に移行するかどうか またその頻度は明らかでなく 極めて安定した状態を何年も維持する GGNの倍化時間は3~5 年と推測されており また5mm 以下の小病変の正確な測定法が確立していないため これらをフォローアップすると 膨大な不必要なコスト 放射線曝露を招くからとしている 5mmを超えるGGNは炎症性変化を除外するために 3ヶ月後の再検査を推奨しており 消褪しない場合 は 最低 3 年間の毎年のCT 検査を推奨している これらは典型的にはAAHあるいはAISであり これらを前癌病変か癌かあるいは良性か診断するためには外科的切除によらざるを得ないため 長期間のCT サーベイランスをし サイズの増加あるいはアテニュエーションが増加した場合 外科的切除を検討すべきとしている Pure GGN は多発していることもある 上記 Fleischner Societyのガイドラインでは 5mm 以下の pure GGNが複数個あった場合は2 年後 4 年後のCT を推奨している その中に他と比較して悪性の疑いがある病変 (dominant lesion) がない 5mmを超えるpure GGNは3ヶ月後に再検し 消褪していなければ最低 3 年 1 年ごとのCT 検査を推奨している Dominant lesionがある場合は孤立性のpart-solid nod uleと同様の扱いとし 3ヶ月後に消褪しなければ生検あるいは切除を推奨している 本邦においては 日本 CT 検診学会より CT 検診で見つかったpure GGNの経過観察に関するガイドラインが提示されている 17) 長径が15mmを越える pure GGNは生検による確定診断が推奨されている 最大径が15mm 未満の場合はTS-CTにて3ヶ月後 12 ヶ月後 24ヶ月後と経過観察し ⅰ) 増大あるいは 表 2 Recommendations for the Management of Susolid Pulmonary Nodules Detected at CT : A Statement from the Fleischner Society 15) nodule type Management Recommendations Solitary pure GGNs 5mm >5mm No CT follow-up required Initial follow-up CT at 3 months to confirm persistence then annual surveillance CT for a minimum of 3 years Solitary part-solid nodules Initial follow-up CT at 3 months to confirm pesistence. If persisitent and solid com ponent <5mm, then yearly surveillance CT for a minimum of 3 years. If persisitent and solid component 5mm, then iopsy or surgical resection Multiple susolid nodules Pure GGNs 5mm Pure GGNs >5mm without a dominant lesion(s) Dominant nodule(s) with part-solid or solid component Otain follow-up CT at 2 and 4 years Initial follow-up CT at 3 months to confirm persisitence and then annual surveillane CT for a minimum of 3 years Initial follow-up CT at 3 months to confirm pesisitence. If persisitent, iopsy or surgical resection is recommended, especially for lesions with >5mm solid compo nent 108
德田 : スリガラス状結節の経過観察 濃度上昇の場合 確定診断を試みる ;ⅱ) 内部に 5mm 以上のsolid 成分が出現した場合は確定診断を実施する solid 成分が出現した場合でも最大径 5mm 以下の場合はさらに経過観察する余地はある ; ⅲ)24ヶ月後不変であってもさらに原則として年 1 回の経過観察 CTは必要である との指針が出されている Pure GGN に対する経過観察の方針について 上記 ⅲ)24ヶ月不変であったpure GGNのその後年 1 回の経過観察はいつまで必要なのか あるいは毎年検査する必要があるのか明らかではない 両ガイドラインともpure GGNに充実性部分が出現した場合は 切除を含めたさらなる検査をすすめている 8. まとめ消褪しないGGNは長期間変化しない特徴を持つ前がん病変あるいは肺がんであり 長期間のフォローアップを必要とする いくつかは特にEGFRの変異に誘導され浸潤癌に進行するが その大多数は変化なく経過する 切除する時期を逸しないために 少なくとも3 年の経過観察が必要とされ その後の経過観察も必要とされている これらは 病変が肺がんであるかどうかに視点をおいている 3 年経過をみたあと変化がなければどこで経過観察を終えるかの指針はない 現時点では大きさ等の CT 所見に加え 他の個別的要素を考慮して個々に検討していくのが現実的と思われる つまり 年齢 併存疾患 パフォーマンス ステイタス 放射線被曝による影響 本人の治療についての希望などが考慮されるべきで 一律にガイドラインに乗せにくい要素である Fleischner Societyが5mm 以下のpure GGNを経過観察不要としたのは 極めて安定した病変に膨大なコストと放射線曝露をしないためである Pure GGN を長期間 CT 検査で経過観察することで 検診受診者の肺がん死亡率を減少する効果はあるのか レングスバイアスの問題 つまり非活動 (indolent) の病変 致死的でない肺がんを発見しているのではないか CT 検査の被曝量と医療コストはどうか 受診者の心理的負担 これらの問題は 病変が肺がん であるかどうかと同時に今後検討すべき問題と思われる 引用文献 1)National Lung Screening Trial Research Team, Aerle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365:395-409. 2)Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, et al. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic Imaging. Radiology 2008;246:697-722. 3)Henschke CI, Yankelevitz DF, Mirtcheva R, et al. CT screening for lung cancer: frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules. Am J Roentogenol 2002;178:1053-7. 4)Travis WD, Bramilla E, Noguchi M, et al. International association for the study of lung cancer / american thorac ic society / european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6:244-85. 5)Matsuguma H, Mori K, Nakahara R, et al. Characteristics of susolid pulmonary nodules showing growth during fol low-up with CT scanning. Chest 2013;143: 436-43. 6)Lee SW, Leem CS, Kim TJ, et al. The long-term course of ground-glass opacities detected on thin-section com puted tomography. Respir Med 2013;107: 904-10. 7)Koayashi Y, Fukui T, Ito S, et al. How long should small lung lesions of ground-glass opacity e followed? J Thorac Oncol 2013;8:309-14. 8)Koayashi Y, Mitsudomi T. Management of ground-glass opacities: should all pulmonary lesions with ground-glass opacity e surgically resected? Transl Lung Cancer Res 2013;2:354-63. 9)Kakinuma R, Muramatsu Y, Kusumoto M, et al. Solitary pure ground-glass nodules 5mm or smaller: frequency of growth. Radiology 2015;276:873-82. 10)Chang B, Hwang JH, Choi YH, et al. Natural history of pure ground-glass opacity lung nodules detected y lowdose CT scan. Chest 2013;143:172-8. 11) 斎藤春洋, 山田耕三, 鈴木理恵, 他. 約 2 年以上の経過が追跡可能であった肺腺癌の初回 CT 画像所見の検討. 肺癌 2002;42:573-81. 12)Hasegawa M, Sone S, Takashima S, et al. Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening. Br J Radiol 2000;73:1252-9. 13)Chung JH, Choe G, Jheon S, et al. Epidermal growth factor receptor mutation and pathologic-radiologic correla tion etween multiple lung nodules with ground-glass opacity differentiates multicentric origin from intrapulmo 109
nary spread. J Thorac Oncol 2009;4:1490-5. 14)Lee CT. What do we know aout ground-glass opacity nodules in the lung? Transl Lung Cancer Res 2015;4:656-9. 15)Naidichi DP, Bankier AA, MacMahon H, et al. Recom mendations for the management of susolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2013;266:304-17. 16)Koayashi Y, Mitsudomi T, Sakao Y, et al. Genetic fea tures of pulmonary adenocarcinoma presenting with ground-glass nodules: the differences etween nodules with and without growth. Annals of Oncology 2015; 26:156-61. 17) 肺がん診断基準部会 ( 編 ) 日本 CT 検診学会. 低線量 CT による肺がん検診の肺結節の判定基準と経過観察の考え方第 3 版 2012;1-13. Review Article How Long Should Lung Pure ground-glass nodules e Followed? Atsuko Tokuda 1 -Astract - Pure ground-glass nodules (GGN) on CT are frequently oserved, and their natural history has een well-studied. Approximately 10% 25% of pure GGNs gradually grow or develop their solid components, whereas the other 75% 90% remain unchanged during long-term follow-ups. In the GGN follow-up, imaging features that indicate a risk of malignancy include an increase in size and attenuation, as well as the development of a solid component. Persistent GGNs represent pre invasive atypical adenomatous hyperplasia or adenocarcinoma in situ with indolent growth, some of which are thought to have a multistep progression to invasive adenocarcinoma. While surveillance for at least 3 years is recommended, the length of the follow-up period for pure GGNs after the ini tial 3 years of management remains unclear. To manage these indolent lesions for years, personal factors, such as age and performance status, should e taken into account, in addition to the CT findings. (Chia Survey Res J 2016;5(2):104-110) Keyword: Lung cancer, CT, Ground-glass nodule, Pure GGN 1 Chia Foundation for Health promotion and Disease Prevention 110